MX2007002248A - Triazolobenzodiazepinas y su uso como antagonistas de vasopresina. - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula (I) (ver Fórmula (I)), o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R representa H, alquilo C1-6, SO2R1, SO2NR1R2, o COR1; R1 y R2 representan independientemente alquilo C1-6; y el Anillo A representa un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo; pueden ser útiles en el tratamiento de ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo), retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), mittlesmerchz, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) y enfermedad de Raynaud.

Description

TRIAZOLOBENZODIAZEPINAS Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles en terapia y a procedimientos para la preparación de los mismos. Se refiere también a intermedios usados en la preparación de dichos compuestos, a composiciones que contienen dichos compuestos y a sus usos. Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacéuticas útiles. Pueden usarse para tratar agresividad, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareo), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, cardiopatía, retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, cardiopatía isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, mittlesmerchz (dolor durante la ovulación), neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino), enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis. Son de particular interés las siguientes enfermedades o trastornos: ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo), retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), mittlesmerchz, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) y enfermedad de Raynaud. En particular, presentan actividad antagonista de vasopresina y pueden usarse en el tratamiento de dismenorrea (primaria y secundaria). Hay una gran necesidad insatisfecha en el área de los trastornos menstruales y se estima que hasta el 90% de todas las mujeres que tienen la menstruación se ven afectadas en algún grado. Hasta el 42% de las mujeres faltan al trabajo o a otras actividades debido al dolor menstrual y se ha estimado que se pierden aproximadamente 600 millones de horas de trabajo al año en Estados Unidos como consecuencia de ello (coste de aproximadamente 2 mil millones de $ en productividad perdida). El dolor menstrual en el abdomen inferior está provocado por la hiperactividad miometrial y flujo sanguíneo uterino reducido. Estos cambios patofisiológicos dan como resultado dolor abdominal que se difunde a la espalda y las piernas. Esto puede dar como resultado que las mujeres sientan náuseas, que tengan dolores de cabeza y que padezcan insomnio. Esta afección se denomina dismenorrea y puede clasificarse como dismenorrea primaria o secundaria. La dismenorrea primaria se diagnostica cuando no se identifica una anormalidad que provoque la afección. Esto afecta hasta al 50% de la población femenina. Cuando está presente un trastorno ginecológico subyacente, tal como endometriosis, enfermedad inflamatoria pélvica (PID), fibroides o cánceres, se diagnosticará dismenorrea secundaria. La dismenorrea secundaria se diagnostica sólo en aproximadamente el 25% de las mujeres que padecen dismenorrea. La dismenorrea puede ocurrir junto con menorragia, que representa aproximadamente el 12% de las remisiones a departamentos de pacientes externos de ginecología. Actualmente, las mujeres que padecen dismenorrea primaria se tratan con fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) o con la pildora anticonceptiva oral. En los casos de dismenorrea secundaria puede realizarse cirugía para corregir el trastorno ginecológico subyacente. Las mujeres que padecen dismenorrea tienen niveles de vasopresina en circulación que son mayores que los observados en mujeres sanas en el mismo momento del ciclo menstrual. La inhibición de las acciones farmacológicas de la vasopresina, en el receptor de vasopresina uterino, pueden evitar la dismenorrea. De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres o amidas de los mismos, en la que R representa H, alquilo C1-6, S02R1, S02NR1R2, o COR1; R1 y R2 representan independientemente alquilo Ci-6; y el Anillo A representa un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo. Los grupos alquilo que contienen el número requerido de átomos de carbono, excepto cuando se indica, pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. En una realización preferida Los aspectos preferidos de la definición de los compuestos de fórmula (I) anterior son los siguientes: (i) compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en los que R es alquilo Ci-6; (ii) compuestos de acuerdo con el aspecto (i) en los que R es metilo; (iii) compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en los que R es H; (iv) compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en los que R es SO2R1; (v) compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en los que R es COR1; (vi) compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en los que R es SO2NR1R2; (vii) compuestos de acuerdo con cualquiera de los aspectos (iv) a (vi) en los que R1 es metilo; (viii) compuestos de acuerdo con el aspecto (vi) en los que R2 es metilo; (ix) compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o con cualquiera de los aspectos (i) a (viii) en los que el Anillo A es fenilo. (x) compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o con cualquiera de los aspectos (i) a (viii) en los que el Anillo A es piridinilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son: 8-Cloro-1 -(4-piridin-2-ilpiperidin-1 -il)-5,6-dihidro-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepina; 8-Cloro-5-metil-1-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepina; 8-Cloro-5-(metilsulfonil)-1-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepina; 8-Cloro-5-metil-1 -(4-fenilpiperidin-1 -il)-5,6-dihidro-4/-/-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepina; 8-Cloro-1 -(4-fenilpiperidin-1 -il)-5,6-dihidro-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepina; 8-Cloro-5-(metilsulfonil)-1 -(4-fenilpiperidin-1 -il)-5,6-dihidro-4/- - [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepina; 5-Acetil-8-cloro-1 -(4-fenilpiperidin-1 -il)-5,6-dihidro-4H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepina; y 8-Cloro-/V,/V-d¡met¡l-1 -(4-fen¡lpiper¡din-1 -il)-4H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a][1 ,4]benzodiazepin-5(6H)-sulfonamida. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y bases de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, D- y L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- y L-tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Una sal particularmente adecuada es el derivado besilato de los compuestos de la presente invención.

Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases, que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Para una revisión sobre las sales adecuadas véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania (2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseado, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y puede recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado. Los compuestos de la invención pueden existir en ambas formas no solvatada y solvatada. El término "solvato" se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua. Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, en contraste con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.

También se incluyen complejos dei fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto de 1975). En lo sucesivo en este documento todas las referencias a compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables incluyen las referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en este documento, polimorfos, profármacos, e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautomeros) como se define posteriormente en este documento y compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente. También dentro del alcance de la invención están los denominados "profármacos" de los compuestos de fórmula (I). Así, ciertos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en o al cuerpo, pueden convertirse en los compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos". Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, sustituyendo las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los especialistas en la técnica como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I). También dentro del alcance de la invención están los metabolitos de los compuestos de fórmula (I) cuando se forman in vivo. Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede ocurrir isomería tautomérica ('tautomería'). Se deduce que un único compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. Se incluyen también las sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada y cromatografía. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiomeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, HPLC quiral. Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que los compuestos de fórmula (I) contengan un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1 -feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereómeros pueden convertirse en el o los enantiomeros puros correspondientes por medios bien conocidos por una persona especialista. Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil compuesta por un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene del 0 al 50% de isopropanol, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente el 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato da la mezcla enriquecida. Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994). La presente invención incluye también todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) en el que uno o más átomos se han reemplazado por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para incluir en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno tales como 2H y 3H, de carbono tales como 11C, 13C y 4C, de nitrógeno tales como 3N y 15N, de oxígeno tales como 150, 170 y 180, de fósforo tales como 32P, de azufre tales como 35S, de flúor tales como 8F, de yodo tales como 123l y 125l, y de cloro tales como 36CI. Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármaco y/o sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 4C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fácil medio de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semi-vida in vivo o menores necesidades de dosificación, y por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 1 1C, 18F, 50 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse, en general, mediante técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos usando los reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar isotópicamente sustituido, por ejemplo, D2O, d6-acetona y d6-DMSO. De acuerdo con la presente invención se proporciona también un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I), que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un catalizador ácido; en la que el anillo A y R son como se han definido anteriormente. De acuerdo con la presente invención se proporciona también un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I), que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un catalizador ácido, seguido de acoplamiento con un haluro (IV) en el que el anillo A y R son como se han definido anteriormente. De acuerdo con la presente invención se proporciona también un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I), que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un aldehido o cetona (V) R=0 (V) en el que el anillo A y R son como se han definido anteriormente.

De acuerdo con la presente invención se proporciona también un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I), que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) (XVII) con un compuesto de fórmula (IX) en la que el anillo A y R son como se han definido anteriormente.

De acuerdo con la presente invención se proporciona también un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I), que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVIII) (XVIII) con un compuesto de fórmula (IX), (IX) en la que el anillo A y R son como se han definido anteriormente. De acuerdo con la presente invención se proporciona también un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I), que comprende: desproteger un compuesto de fórmula (XXVIII) seguido de ciclación del producto resultante con base; en la que el Anillo A, R, Prot y GS son como se han definido anteriormente. A menos que se proporcione otra cosa en este documento: WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC significa ?,?'-diciclohexilcarbodiimida; HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidrato; PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio; PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio; HBTU significa hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de 2-cloro-1 -metilpiridinio; KHMDS significa bis(trimetilsilil)amiduro potásico; base de Hunig significa N-etildüsopropilamina; Et3N significa trietilamina; HMDS significa hexametildisilazano; Dba significa dibencilidenacetona; Boc significa terc-butoxicarbonilo; CBz significa benciloxicarbonilo; p-TSA significa ácido p-toluenosulfónico; TBAF significa fluoruro de tetra-butil amonio; TBDMSCI significa terc-butildimetilclorosilano; TMSCI significa clorotrimetilsilano; MsCI significa cloruro de metanosulfonilo; NaBH(OAc)3 significa triacetoxiborohidruro sódico; MeOH significa metanol, EtOH significa etanol, y EtOAc significa acetato de etilo, Et2O significa éter dietílico; THF significa tetrahidrofurano y DCM significa diclorometano, DMF significa A/,A/-dimetilformamida; MeOTs significa 4-metilbencenosulfonato de metilo; AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético; Me significa metilo, Et significa etilo; Cl significa cloro; y OH significa hidroxi. Los siguientes esquemas ilustran la preparación de compuestos de fórmula (I), en los que el Anillo A y R son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa.

ESQUEMA 1.1 Etapa (a): se hace reaccionar oxadiazol (II) en presencia de un catalizador ácido para dar el compuesto de fórmula (I). Típicamente la reacción se realiza calentando los materiales de partida a temperaturas elevadas, tales como de 50 a 150°C, durante de 1 a 48 horas con un catalizador ácido adecuado tal como p-TSA, ácido trifluoroacético o un catalizador de ácido de Lewis tal como cloruro de magnesio, usando opcionalmente un disolvente tal como xileno, tolueno o tetrahidrofurano. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1.2.

Z es halo, típicamente Cl ESQUEMA 1.2 Los compuestos adecuados para usar como compuesto (IV) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía. Etapa (b): la reacción de la amina (III) con el compuesto (IV) puede realizarse mediante procedimientos convencionales. Cuando R = SO2R1 o SO2NR1 R2 entonces, típicamente, el acoplamiento puede realizarse usando: (i) un cloruro de sulfamilo/sulfonilo (IV) y amina (III) con un exceso de aceptor de ácido, en un disolvente adecuado. Acilación: R = -COR1 , Z = Cl (i) Un exceso de cloruro de ácido (IV) (generado in situ), 1 eq. de la amina (III), opcionalmente con un exceso de amina terciaria tal como Et3N, base de Hunig o NMM, en DCM o THF, sin calentamiento durante de 1 a 24 horas. Las condiciones preferidas son: amina (V), 1 .2 eq. R1COCI en Et3N en DCM a 0°C durante 45 minutos. O (ii) la amina (III) puede tratarse con un anhídrido (R1CO)2O opcionalmente con un exceso de amina terciaria tal como Et3N, base de Hunig o NMM, en DCM o THF y calentarse durante de 1 a 24 horas. Las condiciones preferidas son: amina (III), 1 .2 eq. anhídrido (R1CO)2O, 1 .5 eq. Et3N en diclorometano a 0°C durante 2 horas.

Alquilación: R = alquilo (opcionalmente sustituido), Z = halo (preferiblemente Br o I) La alquilación del compuesto (III) puede realizarse por reacción con un agente de alquilación adecuado, RZ en presencia de una amina terciaria adecuada (NMM, Et^N o base de Hunig) o base de metal alcalino (K2CO3> Cs2CO3) en un disolvente adecuado (MeCN, DMF), opcionalmente con calentamiento a de 30 a 120°C. Las condiciones preferidas son: amina (III), 1 .5 eq. Mel, 2.0 eq. K2CÜ3 en MeCN durante 2 horas a temperatura ambiente. Como alternativa, cuando R = alquilo, los compuestos (I) pueden prepararse mediante la ruta mostrada en el Esquema 1 .3.

ESQUEMA 1.3 Los compuestos adecuados para usar como compuesto (V) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía. Etapa (c): la amina (III) se hace reaccionar con un exceso de aldehído/cetona adecuados en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, para dar el compuesto de formula (I). Esta reacción puede realizarse: (i) agitando los materiales de partida a temperaturas tales como de 20°C a 80°C, durante 1 a 48 horas en un disolvente adecuado tal como diclorometano, o, (ii) calentando la amina (III) con exceso de compuesto (V) con un catalizador de ácido de Lewis adecuado tal como tetracloruro de titanio o tetraisopropóxido de titanio a temperaturas tales como de 50°C a 100°C en un disolvente adecuado tal como dicloroetano o etanol, durante de 1 a 18 horas. Seguido por la reducción de las especies intermedias imina/iminio con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro sódico, o hidrogenolisis sobre un catalizador adecuado, tal como óxido de platino o paladio sobre carbono. Los compuestos adecuados para usar como compuestos (II) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1.4 a continuación.

(Vil) (VIII) GS representa un grupo saliente, típicamente halo, y preferiblemente cloro o bromo.

ESQUEMA 1.4 Los compuestos adecuados para usar como compuestos (VIII) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando metodología convencional: por ejemplo, reducción de benzonitrilos o nitrobencenos. Etapa (d): el compuesto (VII) se hace reaccionar con un exceso de compuesto (VIII) para dar el compuesto (II), opcionalmente en presencia de un exceso de base, tal como trietilamina, base de Hunig o NMM o carbonato potásico como aceptor de protones, opcionalmente en presencia de un catalizador (por ejemplo, Nal) en un disolvente de alto punto de ebullición adecuado tal como THF, tolueno o DMF a temperaturas de 50°C a 100°C, durante de 1 a 48 horas. Los compuestos adecuados para usar como compuesto (VII) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1.5.

X = OH o halo, (preferiblemente Cl); GS = grupo saliente, (típicamente halo, preferiblemente cloro o bromo) ESQUEMA 1.5 El compuesto (X) está disponible en el mercado o se conoce en la bibliografía. Etapa (e): La reacción de la hidrazida (IX) con el compuesto (X) puede realizarse mediante procedimientos convencionales. El acoplamiento puede realizarse usando: (i) un cloruro de acilo (X) y la hidrazida (IX) con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado; o (ii) el ácido (X) con un agente de acoplamiento convencional y la hidrazida (IX), opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado. Típicamente las condiciones son las siguientes: (i) cloruro de ácido (X) (generado in situ), un exceso de hidrazida (IX), opcionalmente con un exceso de amina terciaria tal como Et3N, base de Hunig o NMM, en DCM o THF, sin calentamiento durante de 1 a 24 horas; o, (¡i) el ácido (X), WSCDI / DCC y HOBT / HOAT, un exceso de la hidrazida (IX), con un exceso de NMM, Et3N, base de Hunig en THF, DCM o THF, a temperatura ambiente durante de 4 a 48 horas; O, (üi) el ácido (X), PYBOP® / PyBrOP® / reactivo de Mukaiyama, un exceso de la hidrazida (IX), con un exceso de NMM, Et3N, base de Hunig en THF, DCM o THF, a temperatura ambiente durante de 4 a 24 horas. Etapa (f): La ciclación del compuesto (XI) puede realizarse en las condiciones de deshidratacion adecuadas, a temperaturas elevadas durante hasta 18 horas. Típicamente, se usan agentes deshidratantes tales como ácido polifosfórico, oxicloruro de fósforo, anhídrido tríflico a temperaturas de 20 a 120°C, durante de 5 minutos a 12 horas. Opcionalmente, la reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como piridina, y los disolventes adecuados, tales como diclorometano y acetonitrilo. Como alternativa, el oxadiazol (VIII) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento de Rigo et. al. Synth. Commun. 16 (13), 1665, 1986. Los compuestos adecuados para usar como compuestos (IX) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse como se muestra en el Esquema 1 .6.

ESQUEMA 1.6 Los compuestos (XII) y (Xlla) están disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografía o pueden prepararse por metodología convencional. Etapa (g): la amina (XII) y la hidrazina protegida (Xlla), en la que prot es típicamente Boc, pueden acoplarse para dar compuesto (XIII), típicamente calentando en un disolvente de alto punto de ebullición durante de 1 a 48 horas, tal como alcohol isopropílico o THF. Después se retira "prot" usando metodología convencional como se describe en la Etapa (h) para dar (IX). Etapa (h) La desprotección de los compuestos de fórmula (XIII) puede realizarse usando metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. Wuts". Las condiciones preferidas cuando "Prot" es BOC son: HCI 4 M en exceso / dioxano, en dioxano durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Una ruta alternativa para el compuesto (IX) se muestra a continuación en el Esquema 1.7: Ra es típicamente alquilo C-|.2 ESQUEMA 1.7 Etapa (g): el éster (XIV) puede hacerse reaccionar con hidrazina en un disolvente adecuado, tal como metanol, a una temperatura elevada para proporcionar la hidrazida (IX). Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 .8 a continuación: alquilo d-C4, típicamente ferc-butilo, metilo o etilo ESQUEMA 1.8 Cuando R = H: Etapa (i): los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse mediante un acoplamiento intra-molecular del aminoácido (XV), con un agente de acoplamiento de amida convencional, opcionalmente con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado. Típicamente, el aminoácido (XV), WSCDI/DCC y HOBT/HOAT con exceso de amina terciaria tal como NMM, EtaN, base de Hunig en THF, DCM o THF, a temperatura ambiente durante de 4 a 48 horas. Cuando Rb = alquilo C C4: Etapa (i): los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse mediante ciclación catalizada por base del amino éster (XV) realizada típicamente a temperatura ambiente o menor durante de 1 a 5 horas. Típicamente, se usan bases tales como terc-butóxido potásico, etóxido sódico o cloruro de isopropil magnesio a o por debajo de 20°C en un disolvente adecuado tal como tetra h id rotura no o etanol durante de 1 a 5 horas.

Etapa (¡): Formación de Tioamida La tionación de la amida (XVI) usando un agente de tionación adecuado (por ejemplo, reactivo de Lawesson, P4Si0), y opcionalmente en presencia de una base tal como Na2CO3, en un disolvente adecuado tal como THF a entre 0°C y temperatura ambiente, proporciona el compuesto (XVII).

Etapa (k): Formación de Tioimidato El tratamiento de la tioamida (XVII) con una base fuerte tal como KO'Bu O LDA, en un disolvente adecuado tal como THF o éter, seguido de inactivación de anión formado mediante un agente metilante adecuado tal como Mel, p-tosilato de Me, proporciona el tioimidato (XVIII).

Etapa (I): Formación de Triazol El tioimidato (XVIII) se trata con la hidrazida (IX) en un disolvente adecuado, típicamente etanol a temperatura elevada para proporcionar el compuesto de fórmula (I), opcionalmente en presencia de un ácido catalizado tal como TFA o p-TSA. Etapa (m): La tioamida (XVII) se trata con la hidrazida (IX) en un disolvente adecuado, típicamente n-butan-1-ol a temperatura elevada para proporcionar el compuesto de fórmula (I), opcionalmente en presencia de un ácido catalizado tal como TFA o p-TSA. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse alternativamente de acuerdo con el Esquema 1 .9 a continuación: Prot = BOC; Prot* = TBDMS; GS = OMs; OTs ESQUEMA 1.9 Etapa (n): el compuesto de fórmula (XIX) se protege con un grupo protector adecuado, (por ejemplo el grupo íerc-butilsililo), usando 1 eq. de TBDMSCI, 1 ,1 eq., de ¡midazol en un disolvente de alto punto de ebullición adecuado tal como THF a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Etapa (o): el compuesto (XX) se hace reaccionar con tiofosgeno para dar el compuesto (XXI), opcionalmente en un disolvente adecuado tal como THF, tolueno o DMF a temperatura ambiente durante aproximadamente 24 horas. Condiciones preferidas: 1 eq. del compuesto (XX), 1 eq. de tiofosgeno en THF a temperatura ambiente durante 24 horas.

Etapa (p): Formación de Tioamida El tratamiento del isotiocíanato (XXI) con la amina (XXII), en un disolvente adecuado tal como EtOH a temperatura ambiente durante de 1 a 72 horas, proporciona la tioamida (XXIII). Condiciones preferidas: 1 eq. del compuesto (XXII), 1 eq. de isotiocíanato en EtOH a temperatura ambiente durante 48 horas.

Etapa (q): Esta formación de tioimidato puede realizarse como se describe en la Etapa (k). Condiciones preferidas: 1 eq. del compuesto (XXIII), 1 eq. de KO'Bu, 1 eq. de MeOTs en THF a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. Etapa (r): El tioimidato (XXIV) se trata con hidrazida (XXV) (sintetizada fácilmente tratando su amino éster protegido correspondiente con hidrazina como se describe en la Etapa (h)), para proporcionar el compuesto de fórmula (XXVI). Condiciones preferidas: 1 eq. de tioimidato (XXIV), 1 .85 eq. de hidrazida (XXV) en n-butan-1-ol a 120°C en presencia de AcOH catalítico. Etapa (s): El tratamiento del compuesto (XXVI) con TBAF, en un disolvente adecuado tal como THF a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, proporciona el compuesto de fórmula (XXVII). Etapa (t): el compuesto (XVII) se convierte en (XVIII) por tratamiento del compuesto (XVII) con MsCI o TsCI, en presencia de una base adecuada tal como base de Hunig o piridina en un disolvente adecuado tal como diclorometano, a de 0°C a 25°C durante de 5 a 120 minutos. Las condiciones preferidas son: 1 eq. del compuesto (XVII), 1.5 eq. de base de Hunig, 1 .2 eq. de MsCI o TsCI en diclorometano a 0°C durante 30 minutos. Etapa (u): el compuesto de fórmula (XXVIII) se desprotege en primer lugar calentando a temperaturas elevadas, tales como de 30 a 50°C, durante de 2 a 24 horas con ácidos tales como HCI o TFA en un disolvente adecuado tal como dioxano o DCM. La delación para dar los compuestos de fórmula (I) se consigue después por tratamiento con base tal como Et3N o Na2CO3 en un disolvente adecuado tal como dioxano acuoso.

Los compuestos adecuados para usar como compuestos (XV) se conocen en la bibliografía o pueden prepararse usando metodología convencional, por ejemplo véase C. Apfel et al., J. Med. Chem. 44(12), 1847-1852, 2001 , CP. Lang et al., documento WO 2002008228, F. Ishikawa, J. Med. Chem. 28(10), 1387-93, 1985 o Uskokovic, M. et. al., Journal of Organic Chemistry (1965), 30(9), 31 1 1 -14. Resultará evidente para los especialistas en la técnica que puede ser necesario proteger y desproteger los grupos funcionales sensibles durante la síntesis de un compuesto de fórmula (I). Esto puede conseguirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991 . Los compuestos de la presente invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, en particular son útiles en el tratamiento de numerosas afecciones incluyendo agresividad, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareo), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, cardiopatía, retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, cardiopatía isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, mittlesmerchz, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino), enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis, trastorno del sueño, lesión de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital, urolitiasis. Es particularmente de interés la dismenorrea (primaria o secundaria), más particularmente, la dismenorrea primaria. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de dismenorrea que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que sufre ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo), retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), mittlesmerchz, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud. Se proporciona también el uso de los compuestos como medicamento y el uso de los compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo), retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), mittlesmerchz, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud, particularmente dismenorrea. Los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones sólidos, polvos, o películas mediante procedimientos tales como precipitación, cristalización, secado por congelación, secado por pulverización, o secado evaporativo. También puede usarse secado por microondas o radiofrecuencia para este propósito. Pueden administrarse solos o en combinación con uno o más compuestos distintos de la invención o en combinación con uno o más fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos). Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con un anticonceptivo oral. Como alternativa, pueden administrarse en combinación con un inhibidor de PDE5. Pueden administrarse también en combinación con un dador de NO. Como alternativa, pueden administrarse en combinación con L-arginina, o como una sal arginato. Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en combinación con un inhibidor de COX.

En general, se administrarán en forma de una formulación junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se usa en este documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del excipiente dependerá en un alto grado de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación resultarán fácilmente evidentes para los especialistas en la técnica. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edición (Mack Publishing Company, 1995). Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar tragar, de manera que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente circulatorio directamente desde la boca.

Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen articulados, líquidos, o polvos, pastillas (incluyendo las rellenas de líquido), chicles, multi- y nano-particulados, geles, solución sólida, liposoma, películas (incluyendo muco-adhesivos), óvulos, pulverizadores y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como rellenos en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas pueden prepararse también mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo o a partir de un sello. Los compuestos de la invención pueden usarse también en formas de dosificación de disolución rápida, de disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, H (6), 981-986 de Liang y Chen (2001 ). Para las formas de dosificación en comprimido, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir del 1 % en peso al 80% en peso de la forma de dosificación, más típicamente del 5% en peso al 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos generalmente contienen un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetil celulosa sódica, carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Generalmente, el disgregante comprenderá del 1 % en peso al 25% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 20% en peso, de la forma de dosificación. Los aglutinantes generalmente se usan para conferir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropil celulosa y hidroxipropil metilcelulosa. Los comprimidos pueden contener también diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato. Los comprimidos pueden comprender también opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y sustancias de deslizamiento tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender del 0.2% en peso al 5% en peso del comprimido, y las sustancias de deslizamiento pueden comprender del 0.2% en peso al 1% en peso del comprimido. Los comprimidos generalmente contienen también lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden del 0.25% en peso al 10% en peso, preferiblemente del 0.5% en peso al 3% en peso, del comprimido. Otros posibles ingredientes incluyen anti-oxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascaradores del sabor. Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% del fármaco, de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0.25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante. Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas pueden granularse alternativamente en húmedo, en seco, o en estado fundido, congelarse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de los comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede estar encapsulada. La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 ", de H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-69 8-X). Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Las formulaciones de liberación modificada adecuadas para los propósitos de la invención se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6,106,864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas recubiertas pueden encontrarse en Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1 -14 (2001 ). El uso de chicle para conseguir la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente al torrente circulatorio, al músculo, o a un órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutáneo. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente a un pH de 3 a 9), aunque para algunas aplicaciones, pueden formularse más adecuadamente en forma de solución no acuosa estéril o en una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos.

La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede realizarse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica. La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el procesado adecuado, por ejemplo, usando dispersiones de alta energía secadas por pulverización (véase el documento WO 01/47495) y/o usando las técnicas de formulación apropiadas, tales como el uso de agentes que potencian la solubilidad. Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semi-sólido, o líquido tixotrópico para la administración en forma de un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de PGLA. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía tópica a la piel o a la mucosa, por vía dérmica o transdérmica. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos finos, apositos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse también potenciadores de la penetración - véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999). Otros medios de administración tópica incluyen suministro por iontoforesis, electroporación, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (solo, o mezclado, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula de componentes mezclados, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una pulverización de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una neblina fina), o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.

El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del compuesto activo, el propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Antes de usar en una formulación en suspensión de polvo seco, el producto farmacéutico se microniza a un tamaño adecuado para suministrar por inhalación (típicamente menor de 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molino de chorro en espiral, molino de chorro de lecho fluido, procesado de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por pulverización. Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blísteres y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en forma de monohidrato, preferiblemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de 1 µg a 20 mg del compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar de 1 µ? a 100 µ?. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol. Los aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarina sódica, pueden añadirse a estas formulaciones de la invención destinadas a administración inhalada/intranasal. Las formulaciones para administración inhalada/intranasal pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli-DL-láctico-coglicólico (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao en una base de supositorio tradicional, aunque pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada.

Los compuestos de la invención pueden administrarse también directamente al ojo o al oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina isotónica, de pH ajustado, estéril. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, pol¡(alcohol vindico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metil celulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, pueden incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones pueden suministrarse también por iontoforesis. Las formulaciones para administración ocular/aural pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida o programada. Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles tales como ciclodextrina o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente.

Los complejos fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente útiles para la mayor parte de formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse tanto complejos de inclusión como de no inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente o solubilizador. Las usadas más habitualmente para estos propósitos son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de las cuales pueden encontrarse en las Solicitudes de Patente Internacional N° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148. Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, pueden combinarse convenientemente en la forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones. De esta manera, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, botella dividida, o envase de lámina de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el envase tipo blíster familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. 4 El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las distintas composiciones a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar por separado una de las composiciones contra la otra. Para ayudar en la conformidad, el kit típicamente comprende orientaciones para la administración y puede proporcionarse con una de las denominadas ayudas de memoria. Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invención típicamente estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal, dependiendo del modo de administración. La dosis diaria total puede administrarse en una única dosis o en dosis divididas a lo largo del día. Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyo peso está fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos. Como se usa en este documento, los términos "tratando" y "tratar", significan aliviar los síntomas, eliminar la causa en una base temporal o permanente, o evitar o ralentizar la aparición de síntomas. El término "tratamiento" incluye alivio, eliminación de la causa (en una base temporal o permanente) de, o prevención de síntomas y trastornos asociados con la dismenorrea primaria y/o secundaria. El tratamiento puede ser un pre-tratamiento así como un tratamiento al comienzo de los síntomas.

Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse en los ensayos mostrados a continuación: 1 .0 Ensayo de Unión al Filtro VI A 1.1 Preparación de Membranas Se realizaron ensayos de unión al receptor sobre membranas celulares preparadas a partir de células CHO que expresan de forma estable el receptor V A humano, (CHO-hV A). La línea celular CHO-hV1A fue proporcionada amablemente con el permiso de comercialización por Marc Thibonnier, Dept. de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-hV A se mantuvieron de forma rutinaria a 37°C en atmósfera humidificada con CO2 al 5% en mezcla de nutrientes DMEM/Hams F12 suplementada con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM y 400 pg/ml de G418. Para la producción a granel de sedimentos celulares, las células CHO-hV1A adherentes se cultivaron hasta confluencia del 90-100% en frascos rotativos de 850 cm2 que contenían un medio de Mezcla Nutriente DMEM/Hams F12 suplementada con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM y HEPES 1 5 mM. Las células CHO-hViA confluyentes se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS), se recuperaron en PBS enfriado con hielo y se centrifugaron a 1 ,000 rpm. Los sedimentos celulares se almacenaron a -80°C hasta su uso. Los sedimentos celulares se descongelaron sobre hielo y se homogeneizaron en tampón de preparación de membrana compuesto por Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM y suplementado con un cóctel inhibidor de proteasa, (Roche). El homogeneizado celular se centrifugó a 1000 rpm, 10 min, 4°C y el sobrenadante se retiró y se almacenó sobre hielo. El sedimento restante se homogeneizó y se centrifugó como en el caso anterior. Los sobrenadantes se combinaron y se centrifugaron a 25,000 x g durante 30 min a 4°C. El sedimento se resuspendió en tampón de congelación compuesto por Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM y glicerol al 20% y se almacenó en pequeñas alícuotas a -80°C hasta su uso. La concentración de proteína se determinó usando reactivo Bradford y BSA como patrón.

La línealidad de la proteína seguido de estudios de unión a saturación se realizaron sobre cada nuevo lote de membrana. La concentración de la membrana se eligió para que diera una unión específica sobre la porción lineal de la curva. Los estudios de unión a saturación se realizaron después usando diversas concentraciones de [3H]-arginina vasopresina, [3H]-AVP (0.05 nM - 100 nM) y se determinaron Kd y Bmax. Los compuestos se ensayaron por sus efectos sobre la unión de [3H]-AVP a membranas CHO-hViA, (3H-AVP; actividad específica 65.5 C¡ / rnmoles; NEN Life Sciences). Los compuestos se solubilizaron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se diluyeron a la concentración de trabajo de DMSO al 10% con tampón de ensayo que contenía Tris-HCI 50 mM, pH 7.4, gCI2 5 mM y BSA al 0.05%. 25 µ? del compuesto y 25 µ? de [3H]-AVP, (concentración final a o por debajo de la Kd determinada para el lote de membrana, típicamente 0.5 nM - 0.6 nM) se añadieron a una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocilios. La reacción de unión se inició por adición de 200 µ? de membrana y las placas se agitaron suavemente durante 60 min a temperatura ambiente. La reacción se terminó mediante filtración rápida usando un Recolector Celular Filtermate (Packard Instruments) mediante una Placa UniFilter de 96 pocilios GF/B que se había pre-empapado en polietilenimina al 0.5% para evitar la adhesión de los péptidos. Los filtros se lavaron tres veces con 1 mi de tampón de lavado enfriado con hielo que contenía Tris-HCI 50 mM pH 7.4 y MgCI2 5 mM. Las placas se secaron y se añadieron 50 µ? de Microscint-0 (Packard Instruments) a cada pocilio. Las placas se sellaron y se contaron en una Microplaca de Contador de Centelleo TopCount (Packard Instruments). La unión no específica (NSB) se determinó usando d(CH2)5Tyr(Me)AVP (rj3-mercapto- , -ciclopentametilenpropionilo.O-Me-Tyr^Arg^-vasopresina) (pMCPVP) 1 µ? no marcado, (Sigma). Los datos de unión del radioligando se analizaron usando una ecuación logística de cuatro parámetros con el min forzado al 0%. La pendiente se ajustó libremente y estaba entre -0.75 y -1 .25 para las curvas válidas. La unión específica se calculó restando el cpm de la NSB medio del cpm Total medio. Para los compuestos de ensayo la cantidad de ligando unido al receptor se expresó como % unido = (cpm de la muestra - cpm de NSB medio )/cpm de la unión específica x 100. El % unido se representó frente a la concentración del compuesto de ensayo y se ajustó a una curva sigmoidea. La constante de disociación de inhibición (K¡) se calculó usando la ecuación de Cheng-Prusoff: , = CI5o/(1 +[L]/ d) donde [L] es la concentración de ligando presente en el pocilio y Kd es la constante de disociación del radioligando obtenida del análisis de la representación Scatchard. 2.0 Ensayo Funcional de VIA; Inhibición de movilización de Ca2+ mediada por AVP / VIA-R mediante FLIPR (Lector de Placa de Imágenes Fluorescentes) (Molecular Devices) La liberación intracelular de calcio se midió en células CHO-hViA usando FLIPR, que permite la detección rápida de calcio después de la activación del receptor. La línea celular CHO-hV A fue proporcionada amablemente con el permiso de comercialización por Marc Thibonnier, Dept de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. Las células CHO-V1A se mantuvieron de forma rutinaria a 37°C en atmósfera humidificada con CO2 al 5% en mezcla de nutrientes DMEM/Hams F12 suplementada con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM y 400 pg/ml de G418. En la tarde antes del ensayo las células se colocaron en placas a una densidad de 20,000 células por pocilio en placas negras estériles de 96 pocilios con fondos transparentes para permitir la inspección de las células y las medidas de fluorescencia desde el fondo de cada pocilio. El tampón de lavado que contenía solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) y probenecid 2.5 mM y colorante de carga compuesto por medio de cultivo celular que contenía Fluo-3-?? 4 µ? (disuelto en DMSO y ácido plurónico), (Molecular Probes) y probenecid 2.5 mM se preparó nuevo en el día de ensayo. Los compuestos se solubilizaron en DMSO y se diluyeron en tampón de ensayo compuesto por DPBS que contenía DMSO al 1 %, BSA al 0.1 % y concentración 2.5 mM de probenecid. Las células se incubaron con 100 µ? de colorante de carga por pocilio durante 1 hora a 37°C en atmósfera humidificada con CO2 al 5%. Después de cargar el colorante las células se lavaron tres veces en 100 µ? de tampón de lavado usando un lavador de placa Denley. Se dejaron 100 µ? de tampón de lavado en cada pocilio. Se midió la fluorescencia intracelular usando FLIPR. Las lecturas de fluorescencia se obtuvieron en intervalos de 2 s, añadiendo 50 µ? del compuesto de ensayo después de 30 s. Se tomaron después 55 medidas adicionales a intervalos de 2 s para detectar cualquier actividad agonista del compuesto. Después se añadieron 50 µ? de arginina vasopresina (AVP) de manera que el volumen de ensayo final fue de 200 µ?. Se recogieron lecturas de fluorescencia adicionales a intervalos de 1 s durante 120 s. Las respuestas se midieron como intensidad de fluorescencia máxima del pico (IF). Para la caracterización farmacológica se restó una IF basal de cada respuesta de fluorescencia. Para las curvas de respuesta a la dosis de AVP, cada respuesta se expresó como un % de la respuesta a la mayor concentración de AVP en esa fila. Para las determinaciones de Cl50, cada respuesta se expresó como un % de la respuesta a AVP. Los valores de CI5o se convirtieron al valor de Kb modificado usando la ecuación de Cheng-Prusoff que tiene en cuenta la concentración del agonista, [A], la CE50 del agonista y la pendiente. Kb = CI5o/(2+[A]/A5o]n)1/n-1 donde [A] es la concentración de AVP, A50 es la CE50 de AVP a partir de la curva de respuesta a la dosis y n = pendiente de la curva de respuesta a la dosis de AVP. Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, tienen una mayor duración de acción, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más estables, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos, o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica antecedente. Por lo tanto, la invención proporciona: (i) un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de fórmula (I) o un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento; (v) el uso de un compuesto de fórmula (I) o de un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de agresividad, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareo), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, cardiopatía, retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, cardiopatía isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, mittiesmerchz, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyaculacion precoz, parto prematuro (pretérmino), enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis; (vi) uso como en el apartado (v) en el que la enfermedad o trastorno es ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo), retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), mittiesmerchz, preclampsia, eyaculacion precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud; (vii) uso como en el apartado (v) en el que la enfermedad o trastorno es dismenorrea (primaria y secundaria); (viii) un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar agresividad, enfermedad de Alzheimer, anorexia nerviosa, ansiedad, trastorno de ansiedad, asma, aterosclerosis, autismo, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), cataratas, enfermedad del sistema nervioso central, isquemia cerebrovascular, cirrosis, trastorno cognitivo, enfermedad de Cushing, depresión, diabetes mellitus, dismenorrea (primaria y secundaria), emesis (incluyendo mareo), endometriosis, enfermedad gastrointestinal, glaucoma, enfermedad ginecológica, cardiopatía, retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), isquemia, cardiopatía isquémica, tumor pulmonar, trastorno de micción, mittlesmerchz, neoplasma, nefrotoxicidad, diabetes no dependiente de insulina, obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, hipertensión ocular, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino), enfermedad pulmonar, enfermedad de Raynaud, enfermedad renal, insuficiencia renal, disfunción sexual masculina o femenina, choque séptico, trastorno del sueño, lesión de la médula espinal, trombosis, infección del tracto urogenital o urolitiasis que incluye tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con un derivado o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (ix) un procedimiento como en el apartado (vii) en el que la enfermedad o trastorno es ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo), retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), mittlesmerchz, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud; (x) un procedimiento como en el apartado (vii) en el que la enfermedad o trastorno es dismenorrea (primaria y secundaria); (xi) uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un anticonceptivo oral para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria); (xii) uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de PDE5 para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria); (xiii) uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un dador de NO para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria); (xiv) uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con L-arginina para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria); (xv) uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de COX para tratar la dismenorrea (primaria y/o secundaria). La invención se ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos: PREPARACION 1 4-Piridin-2-ilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo Se añadió polvo de cinc (10.50 g, 160.60 mmoles) a ácido clorhídrico 2 M (25 mi) y la suspensión resultante se agitó durante 20 minutos. Después se filtró y se lavó con agua (10 mi), etanol (10 mi), éter dietílico (10 mi) y se secó en un horno de vacío durante 24 horas. El cinc secado se suspendió en /V,A/-dimetilformamida (50 mi) y se añadió 1 ,2-dibromoetano (277 µ?, 3.21 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 65°C durante 5 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió cloruro de trimetilsililo (406 µ?, 3.2 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se añadió lentamente una solución de 4-yodopiperidin-1 -carbox¡lato de tere-butilo (Synlett, 4, 379, 1998) (10 g, 32.1 mmoles) e hidroquinona (177 mg, 0.05 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 mi), seguido de calentamiento a 150°C durante 30 minutos. Después se añadió 2-bromopiridina (3.06 mi, 32.10 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 mi), seguido de Pd2(dba)3 al 5% en moles (1 .44 g, 1 .57 rnmoles), P-(2-furil)3 al 10% en moles (747 mg, 3.22 mmoles) y la reacción se calentó a 65°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se diluyó con agua (500 mi). Después se extrajo con éter dietílico (2 x 250 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío dando el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter dietílico:pentano (50:50-100:0) como eluyente dio el producto en forma de un aceite amarillo, 1 .9 g (23%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .45 (9 H, s), 1 .72 (2 H, m), 1 .93 (2 H, m), 2.70-2.95 (3 H, m), 4.26 (2 H, m), 7.07-7.20 (2 H, m), 7.63 (1 H, m), 8.54 (1 H. dd).

PREPARACION 2 A una solución agitada del compuesto de la preparación 1 (2,04 g, 7,79 mmoles) en dioxano (20 mi) se le añadió solución de HCI 4 M/dioxano (10 mi) y la reacción se dejó en agitación durante 27 horas a temperatura ambiente. Después se añadió metanol (10 mi) seguido de solución de HCI 4 M/dioxano (5 mi) y la reacción se agitó durante 3 horas más. El disolvente se retiró al vacío y el polvo amarillo resultante se trituró con acetato de etilo. El residuo se suspendió después en diclorometano (10 mi) y se añadió una solución diluida de amoniaco. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío dando el producto del título en forma de un aceite de color granate, 1 .27 g (100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .70-1 ,80 (2 H, m), 1 .90-2.00 (2 H, m), 2.78-2.90 (3 H, m), 3.20-3.50 (2 H, m), 7.10-7.30 (2 H, m), 7.60 (1 H, m), 8.50 (1 H, m). EMBR: m/z IQPA +163 [MH+].

PREPARACION 3 2-({rferc-But¡l(dimetil)sil¡noxi)metil)-4-cloroanilina A una solución agitada de 2-amino-5-clorofenilmetanol (1 1 .1 g, 70.4 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) se le añadió imidazol (5.27 g, 77.5 mmoles), seguido de la adición cuidadosa de terc-butildimetilclorosilano (10.62 g, 70.4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. Después se añadieron imidazol (528 mg, 7.75 mmoles) y terc-butildimetilclorosilano (1 .06 g, 7.03 mmoles). Después de 1 hora el sólido se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico (2 x 20 mi) y el filtrado se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío dando el producto en forma de un aceite pardo, 18.83 g (98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.07 (6 H, s), 0.90 (9 H, s), 4.63 (2 H, s), 6.60 (1 H, d), 7.01 (1 H, d), 7.05 (1 H, m); EMBR: m/z IQPA +272[MH+].

PREPARACION 4 ferc-Butilf(5-cloro-2-isotiocianatobencil)oxndimetilsilano A una solución de anilina de la preparación 3 (85.9 g, 316 mmoles) en diclorometano (500 mi) se le añadió trietilamina (76.5 mi, 549 mmoles) y la solución al completo se enfrió a -6°C. Después se añadió tiofosgeno (23.3 mi, 305.8 mmoles) gota a gota durante 2.5 horas. Una vez completada la adición, la solución se lavó con agua (450 mi), después con salmuera (100 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío dando el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando pentano como eluyente, dio el producto en forma de un aceite amarillo, 81.9 g (83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.14 (6 H, s), 0.95 (9 H, s), 4.74 (2 H, s), 7.13 (1 H, d), 7.21 (1 H, dd), 7.48 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +314[MH+].

PREPARACION 5 A 2-((fterc-Butil(dimetil)silil1oxi}^ 1-carbotioamida A una solución agitada del compuesto de la preparación 2 (1 .39 g, 8.57 mmoles) en etanol (30 mi) se le añadió el compuesto de la preparación 4 (2.69 g, 8.57 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 66 horas. El disolvente se retiró al vacío dando el residuo bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano y después acetato de etilo como eluyente dando el producto deseado, 3.35 g (82%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.07 (6 H, s), 0.88 (9 H, s), 1 .93 (2 H, m), 2.08 (2 H, m), 3.06 (1 H, m), 3.24 (2 H, m), 4.64 (2 H, s), 4.88 (2 H, m), 7.10-7.21 (3 H, m), 7.29 (1 H, dd), 7.66 (1 H, dd), 7.82 (1 H, d), 8.42 (1 H, s), 8.66 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +476 [MH+].

PREPARACION 6 ácido A/-r2-({[ferc-but¡l(dimetil)silil1oxi)metil)-4-clorofenil1-4-piridin-2- ilpiperidin-1 -carbimidotioico A una solución del compuesto de la preparación 5 (3.32 g, 6.97 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se le añadió terc-butóxido potásico (862 mg, 7.68 mmoles). Después de 10 minutos se añadió p-tolueno sulfonato de metilo (1 .30 g, 6.97 mmoles). Después de 10 minutos más el análisis por TLC mostró que aún quedaba material de partida, de manera que se añadió p-toluenosulfonato de metilo adicional (1 19 mg, 0.64 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 minutos más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se separó, el disolvente se retiró al vacío y el residuo formó un azeótropo con diclorometano dando el producto en forma de un aceite con rendimiento cuantitativo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.08 (6 H, s), 0.94 (9 H, s), 1 .86 (2 H, m), 2.00 (2 H, m), 2.06 (3 H, s), 2.95 (1 H, m), 3.05 (2 H, m), 4.40 (2 H, m), 4.58 (2 H, s), 6.72 (1 H, d), 7.09 (1 H, dd), 7.14 (1 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.41 (1 H, d), 7.64 (1 H, m), 8.55 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +490 [MH+].

PREPARACION 7 2-Hidrazino-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo A una solución agitada de (íerc-butiloxicarbonil)glicinato de metilo (8.54 g, 45.1 mmoles) se añadió hidrazina hidrato (4.4 mi, 90.5 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (100 mi) y agua (100 mi). Las fases se separaron, la fase acuosa se evaporó al vacío hasta un pequeño volumen y se extrajo con metanol al 5%/diclorometano (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío dando el producto en forma de un sólido cristalino blanco, 5.27 g (62%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.44 (9 H, s), 3.80 (2 H, d), 5.1 1 (1 H, s a).

PREPARACION 8 (r4-r2-((fferc-Butil(dimetil)siiinoxi metil -clorofenil1-5-í4-piridin-2- ilpiperidin-l-il H-l ^^-triazol-S-inmetillcarbamato de tere-butilo A una solución agitada del compuesto de la preparación 6 (3.42 g, 6.97 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió el compuesto de la preparación 7 (2.62 g, 14.0 mmoles) seguido de ácido trifluoroacético (0.28 mi, 3.63 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se basificó con solución diluida de amoniaco (20 mi) y después se añadió diclorometano (50 mi). Las fases se separaron. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y después diclorometano:metanol (95:5) como eluyente dando el producto deseado en forma de una espuma blanca, 1 .44 g (34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.06 (6 H, 2 x s), 0.89 (9 H, s), 1 .34 (9 H, s), 1 .72 (2 H, m), 1.80 (1 H, m), 1 .96 (1 H, m), 2.74-2.87 (2 H, m), 3.09 (1 H, m), 2.36 (1 H, m), 2.55 (1 H, m), 4.18 (2 H, d), 4.38 (1 H, d), 4.55 (1 H, d), 5.20 (1 H, m), 7.10-7.15 (2 H, m), 7.18 (1 H, d), 7.40 (1 H, m), 7.58-7.65 (2 H, m), 8.51 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +613[MH+].

PREPARACION 9 (r4-f4-Cloro-2-(hidroximetil)fenil1-5-(4-piridin-2-ilpiperidin-1 -il)-4H-1 ,214- triazol-3-il1metil}carbamato de terc-butilo A una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 8 (1.42 g, 2.32) en tetrahidrofurano (50 mi) se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (646 mg, 2.31 mmoles). Después de 40 minutos se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío dando el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (90:10:1 ) dio el producto deseado, 929 mg (80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .24 (9 H, s), 1 .47-1 .60 (1 H, m), 1 .61-1 .74 (2 H, m), 1 .78-1.87 (1 H, m) 2.64-2.75 (2 H, m), 2.93-3.04 (1 H, m), 3.19 (1 H, m), 3.48 (1 H, m), 4.10 (2 H, m), 4.28 (1 H, d), 4.36 (1 H, d), 5.70 (1 H, m), 7.00-7.05 (2 H, m), 7.1 1 (1 H, d), 7.33 (1 H, dd), 7.52 (1 H, m), 7.63 (1 H, m), 8.39 (1 H, m). MBR: m/z IQPA +499[MH+].

PREPARACION 10 2-r3-(r(ferc-Butoxicarbonil)aminoTmetil}-5-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)-4H- 1 ,2,4-triazol-4-ill-5-clorobencil metanosulfonato A una solución agitada del compuesto de la preparación 9 (1 .89 g, 3.79 mmoles) en diclorometano (50 mi) a 0°C se le añadió trietilamina (792 µ?, 5.68 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (352 µ?, 4.54 mmoles). Después de 30 minutos de agitación, se añadieron segundas porciones de trietilamina (792 µ?, 5.68 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (352 µ?, 4.54 mmoles). Después de 15 minutos más la reacción se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se concentró al vacío dando el residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano.metanol (95:5) como eluyente dando el producto en forma de una espuma blanca, 660 mg (30%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .34 (9 H, s), 1 .65 (1 H, m), 1.72-1 .87 (2 H, m), 1 .96 (1 H, d a), 2.74-2.86 (2 H, m), 2.99 (3 H, s), 3.14 (1 H, m), 3.23 (1 H, d a), 3.61 (1 H, d a), 4.21 (2 H, d), 5.00 (1 H, d), 5.12 (1 H, d), 5.24 (1 H, m), 7.10-7.17 (2 H, m), 7.32 (1 H, d), 7.53 (1 H, dd), 7.60-7.67 (2 H, m), 8.52 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +577[MH+].

PREPARACION 11 A/-(terc-butoxicarbonil)-/V-metilglicinato de etilo A una solución agitada de A/-metilglicinato de etilo (10 g, 65.1 mmoles) en diclorometano (100 mi) se le añadió trietilamina (9.1 mi, 65.3 mmoles) (que hizo que se formara un precipitado blanco). El sólido se filtró, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (14.08 g, 64.5 mmoles) al filtrado y la mezcla de reacción se agitó durante 66 horas. La reacción se lavó después con agua (2 x 100 mi), salmuera (50 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración al vacío dio el producto en forma de un aceite, 14.51 g (100%).

H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .27 (3 H, 2 x t), 1 .44 (9 H, 2 x s), 2.92 (3 H, 2 x s), 3.91 (2 H, d), 4.18 (2 H, m); EMBR: m/z IQPA +218[MH+].

PREPARACION 12 Ester terc-butílico del ácido hidrazinocarbonilmetil-metil-carbámico A una solución agitada del compuesto de la preparación 1 1 (14.5 g, 65.1 mmoles) en etanol (100 mi) se le añadió hidrazina hidrato (3.20 mi, 65.2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de este tiempo se añadió una segunda porción de hidrazina hidrato (3.20 mi, 65.2 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas más. El disolvente se evaporó al vacío dando el residuo bruto. Éste se repartió entre éter dietílico y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío dando el producto en forma de un sólido blanco, 10.44 g (79%). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .45 (9 H, s), 2.93 (3 H, s), 3.20 (2 H, s a), 3.87 (2 H, s); PREPARACION 13 AM2-(frterc-butil(dimetil)silil1oxi)meti^ carbotioamida A una solución del compuesto de la preparación 4 (2 g, 6.37 mmoles) en éter dletíllco se le añadió 4-fenilpiperidina (957 mg, 6.37 mmoles) y la mezcla se agitó durante 66 horas. Se añadió 4-fenil piperidina (63 mg, 0.42 mmoles) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo formó un azeótropo con diclorometano dando el producto en forma de una espuma, 2.91 g (98%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.08 (6 H, s), 0.88 (9 H, s), .82 (2 H, m), 1 .96 (2 H, m), 2.84 (1 H, m), 3.17 (2 H, m), 4.66 (2 H, s), 4.89 (2 H, m), 7.17 (1 H, d), 7.19-7.38 (6 H, m), 7.83 (1 H, d), 8.40 (1 H, s a); EMBR: m/z IQPA +475[MH+].

PREPARACION 14 ácido A/-| 2-({fferc-Butil(dimetil)silil1oxi}metil)-4-clorofenin-4-fenilpiperidin- 1-carbimidotioico A una solución agitada del compuesto de la preparación 13 (2.88 g, 6.06 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) se le añadió íerc-butóxido potásico (692 mg, 6.17 mmoles). Después de 10 minutos se añadió p-toluenosulfonato de metilo (1 .15 g, 6.2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta dar el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando pentano:acetato de etilo (95:5) como eluyente dio el producto puro en forma de un aceite, 2.87 g (97%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.12 (6 H, s), 0.94 (9 H, s), 1 .75 (2 H, m), 1 .92 (2 H, m), 2.07 (3 H, s), 2.77 (1 H, m), 3.01 (2 H, m), 4.40 (2 H, m), 4.60 (2 H, s), 6.74 (1 H, d), 7.1 1 (1 H, m), 7.1 1 (1 H, dd), 7.20-7.25 (3 H, m), 7.30-7.35 (2 H, m), 7.42 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +489[MH+], PREPARACION 15 fr4-f2-(frterc-butil(dimet¡0silinoxi}m il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il1metil}metilcarbamato de tere-butilo A una solución agitada del compuesto de la preparación 14 (2.75 g, 5.62 mmoles) y el compuesto de la preparación 12 (1 .16 g, 5.72 mmoles) en alcohol n-butíl¡co (20 mi) se le añadió ácido acético (0.5 mi, 8.73 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 14 horas. Después se añadió más hidrazida (558 mg, 2.74 mmoles). Después de 1 .5 horas más la reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío dando el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y después diclorometano:metanol (95:5) dio el producto en forma de un aceite amarillo, 2.23 g (63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.08 (6 H, s), 0.93 (9 H, s), 1 .1 7-1 .33 (9 H, s), 1 .46-1 .88 (4 H, m), 2.59 (1 H, m), 2.76 (3 H, s), 2.81 (1 H, m), 3.06 (1 H, m), 3.34 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 4.25 (2 H, d), 4.60 (2 H, m), 7.07-7.1 5 (3 H, m), 7.19 (1 H, d), 7.30 (2 H, m), 7.36 (1 H, dd), 7.67 (1 H, s a).

PREPARACION 16 {f4-f4-cloro-2-(hidroximetiQfenin-5-(4-fe^ iHmetil}metilcarbamato de tere-butilo A una solución agitada del compuesto de la preparación 15 (2.23 g, 3.50 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio trihidrato (1 .14 g, 3.60 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas a 0°C. La reacción se diluyó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 mi) y se continuó agitando durante 10 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo usando acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío dando el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente dio el producto en forma de una espuma blanca, 1 .17 g (64%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.31 (9 H, s), 1.48-1.92 (4 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.68-2.90 (4 H, m), 3.05 (1 H, m), 3.33 (1 H, m), 3.48 (1 H, m), 4.32 (2 H, s), 4.42 (2 H, m), 7.08-7.18 (3 H, m), 7.20 (1 H, d), 7.26 (2 H, m), 7.41 (1 H, m), 7.71 (1 H, d).

PREPARACION 17 Metanosulfonato de 2-r3-{[(terc-butoxicarbonil) (metil)amino1metil}-5-(4- fenilpiperidin-1 -¡Q-4H-1 ,2,4-triazol-4-il1-5-clorobencilo A una solución agitada del compuesto de la preparación 16 (1.15 g, 2.25 mmoles) en diclorometano (50 mi) se le añadió trietilamina (376 µ?, 2.70 mmoles). La solución se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (174 µ?, 2.25 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 .5 horas. La reacción se calentó después a 20°C y se añadieron trietilamina (376 µ?, 2.70 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (174 µ?, 2.25 mmoles). Después de 1 ,5 horas más la reacción se lavó con agua (2 x 20 mi) y después con salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente dio el producto en forma de una espuma blanca 91 1 mg (69%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.26 (9 H, s), 1 .65 (2 H, m), .78-2.00 (2 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.71 -2.86 (4 H, m), 2.95 (3 H, s), 3.06 (1 H, m), 3.28 (1 H, m), 3.54 (1 H, m), 4.25-4.45 (2 H, m), 4.96 (1 H, d), 5.12 (1 H, d), 7.13 (3 H, m), 7.18 (1 H, d), 7.25 (2H, m), 7.48 (1 H, d), 7.62 (1 H, s).

PREPARACION 18 Y PREPARACION 19 {r4-[2-({fterc-butil(dimetil)silinoxi}m il)-4H-1 ,2^-triazol-3-il1metil}carbamato de tere-butilo (r4-f4-cloro-2-(h¡droximetinfen¡n-5-(4-fenilpiperid¡n-1 -il)-4/-/-1 l2,4-triazol-3-il1metil}carbamato de tere-butilo A una solución agitada del compuesto de la preparación 14 (6.4 g, 13.08 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) se le añadió el compuesto de la preparación 7 (4.58 g, 24.2 mmoles) y ácido trifluoroacético (1 mi, 12.98 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió después a 20°C y se añadió una solución de amoniaco 0.88 (20 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacio dando el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y después diclorometano:metanol (95:5) proporcionó el producto deseado de la preparación 18, 2.70 g (34%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0.07 (6 H, 2 x s), 0.93 (9 H, s), 1 .38 (9 H, s), 1 .58-1 .85 (4 H, m), 2.60 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 3.07 (1 H, m), 3.32 (1 H, m), 3.58 (1 H, m), 4.08 (2 H, m), 4.38 (1 H, d), 4.66 (1 H, d), 5.18 (1 H, s a), 7.10-7.20 (4 H, m), 7.25 (2H, m), 7.40 (1 H, m), 7.63 (1 H, s); EMBR: m/z IQPA +613[MH+]. La elusión adicional produjo el compuesto de la preparación 19, 2.7 g (34%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 .33 (9 H, s), 1 .52 (1 H, m), 1 .63 (1 H, m), 1 .68 (1 H, m), 1 .87 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.79 (1 H, m), 3.07 (1 H, m), 3.1 7 (1 H, m), 3.55 (1 H, m), 3.91 (2 H, d), 4.39 (2 H, s), 5.54 (1 H, m), 5.69 (1 H, m), 7.13 (2 H, m), 7.20 (1 H, d), 7.25 (3 H, m), 7.44 (1 H, dd), 7.71 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +498[MH+].

PREPARACION 20 Metanosulfonato de 2-f3-{f(ferc-butoxicarbonii)aminolmetil)-5-(4- fenilpiperidin-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol-4-il]-5-clorobencilo A una solución agitada del compuesto de la preparación 19 (3.47 g, 6.89 mmoles) en diclorometano (100 mi) se le añadió trietilamina(1.44 mi, 10.33 mmoles). La solución se enfrió a 0°C y se añadió anhídrido metanosulfonico (1 .44 g, 8.24 mmoles) en diclorometano (5 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó con agua, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío dando el producto, 3.74 g (94%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1 .35 (9 H, s), 1 .50-1 .57 (1 H, m), 1 .65-1 .74 (2 H, m), 1 .85-1 .92 (1 H, m), 2.56-2.65 (1 H, m), 2.80-2.89 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 3.06-3.15 (1 H, m), 3.25-3.31 (1 H, m), 3.56-3.75 (1 H, m), 3.89-3.92 (2 H, m), 4.20-4.24 (2 H, m), 5.02 (1 H, d), 5.13 (1 H, d), 7.14-7.22 (3 H, m), 7.28-7.31 (1 H, m), 7.36-7.38 (1 H, m), 7.53-7.56 (1 H, dd), 7.67 (1 H, s).

EJEMPLO 1 8-Cloro-1-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-m^ a1T1 ,4]benzodiazepina A una solución agitada del compuesto de la preparación 10 (650 mg, 1 .13 mmoles) en dioxano (30 mi) se le añadió HCI 4 M/dioxano (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El sólido blanco obtenido se repartió entre solución de amonio y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5) como eluyente dio el producto en forma de un sólido cristalino blanco, 752 mg (59%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .87-1 .98 (4 H, m), 2.85 (1 H, m), 3.00 (2 H, m), 3.52 (2 H, m), 3.82 (2 H, s), 3.87 (2 H, s), 7.09-7.20 (2 H, m), 7.42-7.52 (2 H, m), 7.63 (1 H, m), 7.74 (1 H, d), 8.55 (1 H, d).

EJEMPLO 2 8-Cloro-5-metil-1-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)-5.6-dihidro-4A/- G1 ,2,41triazolof4,3-airi ,41benzodiazepina A una solución agitada del compuesto del ejemplo 1 (100 mg, 0.26 mmoles) en diclorometano (3 mi) se le añadió formaldehído (solución acuosa al 37%, 142 µ?, 1 .75 mmoles) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (55 mg, 0.26 mmoles). La solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (20 mg, 0.09 mmoles). Después de 10 minutos, se añadió solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se evaporó al vacio dando el residuo bruto que formó un azeótropo dos veces con acetato de etilo y después éter dietílico proporcionando el producto deseado, 63 mg (61 %) en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .94 (4 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.85 (1 H, m), 3.01 (2 H, m), 3.46 (2 H, m), 3.52 (2 H, m), 3.62 (2 H, s), 7.15 (1 H, dd), 7.19 (1 H, d), 7.43-7.50 (2 H, m), 7.64 (1 H, m), 7.74 (1 H, d), 8.55 (1 H, d).

EJEMPLO 3 8-Cloro-5-(metilsulfonil)-1-(4-piridin-2^ [1 ,2,41triazolo[4,3-a]f1 ,41benzodiazepina A una solución agitada del compuesto del ejemplo 1 (100 mg, 0.26 mmoles) en diclorometano (3 mi) se le añadió trietilamina (54.4 µ?, 0.39 mmoles) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (24 µ?, 0.31 mmoles). La reacción se agitó durante 45 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (5 mi) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró al vacío dando el residuo bruto que formó un azeótropo con acetato de etilo dando el producto en forma de un sólido cristalino, 78 mg (65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.86-2.22 (4 H, m), 2.99 (3 H, s), 3.03-3.27 (3 H, m), 3.60 (2 H, m), 4.40 (4 H, m), 7.72 (1 H, m), 7.82 (1 H, m), 7.85-7.99 (3 H, m), 8.05 (1 H, m), 8.53 (1 H, m); EMBR: m/z IQPA +459[MH+].

EJEMPLO 4 8-Cloro-5-metil-1 -(4-fenilpiperidin-1 -il)-5,6-dihidro-4H-M .2,41triazoloí4,3- alH ,4lbenzodiazepina A una solución agitada del compuesto de la preparación 17 (91 1 mg, 1.54 mmoles) en dioxano (20 mi) se le añadió ácido clorhídrico 4 M/dioxano (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se añadió dioxano (20 mi). La mezcla se enfrió después en un baño de hielo y se ajustó a pH 9 usando trietilamina. Después se calentó a 50°C durante 24 horas. El disolvente se retiró al vacío dando el residuo bruto que se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 0 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y después d¡clorometano:metanol (95:5) como eluyente dio el producto deseado en forma de un sólido cristalino blanco, 343 mg (57%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .68-1 ,94 (4 H, m), 2.47 (3 H, s), 2.66 (1 H, m), 2.98 (2 H, m), 3.37-3.53 (4 H, m), 3.60 (2 H, s), 7.21 (3 H, m), 7.31 (2 H, m), 7.47 (2 H, m), 7.72 (1 H, d).

EJEMPLO 5 8-Cloro-1 -(4-fenilpiperidin-1 -ÍI)-5,6H dihidro-4H-n,2,41triazolor4,3- alH ,41benzodiazepina A una solución agitada del compuesto de la preparación 20 (3.74 g, 6.49 mmoles) en dioxano (50 mi) se le añadió HCI 4 M/dioxano (26 mi) y la reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre diclorometano e hidróxido sódico 2 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta dar una goma amarilla. El residuo bruto se redisolvió en tetrahidrofurano (100 mi), se añadió trietilamina (2.72 mi, 9.76 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se basificó con solución 2 M de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío dando el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y después diclorometano/metanol/amoniaco 0.8 (90:10:1 ) dio el producto deseado, 670 mg (27%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.72-1 .94 (4 H, m), 2.66 (1 H, m), 3.00 (2 H, m), 3.58 (2 H, m), 3.81 (2 H, s) 3.87 (2 H, s), 7.21 (3 H, m), 7.31 (2 H, m), 7.45-7.54 (2 H, m), 7.72 (1 H, d).

EJEMPLO 6 8-Cloro-5-(metilsulfonil)-1-(4-fenilp¡peridin-1-il)-5,6-dihidro-4H- [1 ,2,41triazoloí4,3-ain ,41benzodiazepina A una solución agitada del compuesto del ejemplo 5 (200 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añadió trietilamina (110 µ?, 0.79 mmoles). La reacción se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (48.9 µ?, 0.63 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se diluyó con 2 agua (5 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacio y formó un azeótropo con acetato de etilo dando el producto en forma de un sólido cristalino blanco, 196 mg (76%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .60-1 .98 (4 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.84-3.13 (5 H, m), 3.48 (2 H, s), 4.01-4.59 (4 H, m), 7.08-7.40 (5 H, m), 7.56 (1 H, d), 7.60 (1 H, s), 7.76 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +480[MH+].

EJEMPLO 7 5-Acetil-8-cloro-1-(4-fenilpiperidin-1-in-5,6-dihidro-4fí-ri,214ltriazolor413- a][1 ,41benzodiazepina A una solución agitada del compuesto del ejemplo 5 (200 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (5 mi) se le añadió trietiiamina (110 µ?, 0.79 mmoles). La solución se enfrió a 0°C y se añadió anhídrido acético (59.6 µ?, 0.63 mmoles). La mezcla de reacción se agitó después durante 1 hora, antes de diluirla con agua (10 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo formó un azeótropo con acetato de etilo dando el producto en forma de un sólido blanco, cristalino, 206 mg (93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 .60-1 .97 (4 H, m), 2.20 (3 H, s), 2.67 (1 H, m), 3.00 (2 H, m), 3.48 (2 H, m), 4.28-4.80 (4 H, m), 7.07-7.40 (5 H, m), 7.40-7.60 (2 H, m), 7.79 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +444[MH+].

EJEMPLO 8 8-Cloro-A/,A/-dimetil-1-(4-fenilpiperidin-1-il)-4H-ri,2,41triazolor4,3- aU1 ,41benzodiazepin-5(6H)-sulfonamida A una solución agitada del compuesto del ejemplo 5 (270 mg, 0.71 mmoles) en diclorometano (20 mi) se le añadió trietilamina (1 18.8 µ?, 0.86 mmoles) seguido de cloruro de dimetilsulfamoílo (84 µ?, 0.78 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El cloruro de dimetilsulfamoílo (84 µ?, 0.78 mmoles) se añadió después y la reacción se agitó durante 72 horas más. La reacción se diluyó con agua (20 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío dando el residuo bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y después diclorometano:metanol (95:5) como eluyente dio el producto en forma de un sólido cristalino blanco, 217 mg (63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.60-1.95 (4 H, m), 2.67 (1 H, m), 2.86 (6 H, s), 3.01 (2 H, m), 3.48 (2 H, m), 4.03-4.50 (4 H, m), 7.21 (3 H, m), 7.32 (2 H, m), 7.53 (1 H, m), 7.59 (1 H, d), 7.74 (1 H, d); EMBR: m/z IQPA +487[MH+].

EJEMPLO 9 Todos los compuestos ejemplificados anteriormente mostraron un valor de Ki de menos de 30 nM cuando se ensayaron en el ensayo 1.0 (ensayo de unión al filtro V1A) como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de compuestos específicos se ilustran en la cuadro 1 a continuación.

CUADRO 1 N° de Ejemplo Ki (nM) 3 0.62 6 0.17 8 0.36

Claims (8)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I), 0) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres o amidas del mismo, en la que R representa H, alquilo C -6, S02R1, SO2NR1R2, o COR1; R1 y R2 representan independientemente alquilo C1-6; y el Anillo A representa un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa metilo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 representa metilo. 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el Anillo A representa fenilo. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el Anillo A representa piridinilo. 6.- El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de ansiedad, enfermedad cardiovascular (incluyendo angina, aterosclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca, edema, hipernatremia), dismenorrea (primaria y secundaria), endometriosis, emesis (incluyendo mareo), retraso del crecimiento intrauterino, inflamación (incluyendo artritis reumatoide), mittlesmerchz, preclampsia, eyaculación precoz, parto prematuro (pretérmino) o enfermedad de Raynaud. 7.- Uso de acuerdo con la reivindicación 6, para el tratamiento de dismenorrea (primaria o secundaria). 8.- Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.