JPH02289551A - ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 」ｌ上辺剋朋分『 本発明は，ビリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改
善剤及び脳機能改善剤として有用な新規ビリミシン誘導
体に関する。

従来少弦藷 特開昭５６−９２８７５号には、４−フェニル−２一（
１−ビペラジニル）キナゾリンが抗うつ作用を有するこ
とが開示されている。米国特許３，　３０５，　５５３
号には、２−（４−メチル−１−ビペラジニル）−４−
フェニルキナゾリンが抗炎症作用、鎮痛作用及び抗アレ
ルギー作用を有することが開示されており，その原料化
合物として２一（４−メチルーｌ−ビペラジニル）−４
−フェニルー５，６，７．８−テトラヒド口キナゾリン
が開示されているが、その薬理作用の記載はない。

一方、米国特許第３，９１５，９７６号には、６，７，
８．９−テトラヒド口−２−（４−メチル−１−ビペラ
ジニル）−４−フェニルー５Ｈ−シクロへブタ［ｄ］ビ
リミジン，６．７−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−
ビペラジニル）−４−フェニルー５　Ｈ−シクロペンタ
［ｄｌピリミジン等の２−（１−ビペラジニル）−４−
フエニルシクロアルカノピリミシン化合物が抗炎症作用
を有するとの記載がある。

また　Ｃｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｂｕｌｌ．，　３１
．　２２５４−２２６１（１９８３）には、４−フェニ
ル−２−（ｌ−ビペラジニル）−５．６，７．８−テト
ラヒド口キナゾリン及び４−フェニルー２−（４−ベン
ジルーｌービペラジニル）−５．６，７．８−テトラヒ
ド口キナゾリンが弱い血糖降下作用を示すことが報告さ
れている。

しかし，これらの２−（１−ビペラジニル）一４−フエ
ニルシクロアルカノビリミシン誘導体に関して、これま
で中枢神経系への作用についての記載あるいは示唆は全
くみあたらない。

が　゛　しようとする 本発明者は、中枢神経系に作用する薬物を鋭意研究した
結果，優れた脳機能改善作用を有するピリミジン誘導体
を見出し，本発明を完成した。

るだめの 本願の第一の発明は、 一般式（１） び ［式中、ｎは３，４．５又は６を意味し，Ｒ２及びＲ３
は同一又は異なって．水素原子，ハロゲン原子，低級ア
ルキル基，ヒドロキシ基．低級アルコキシ基，トリフル
オロメチル基，シアン基，ニトロ基又はアミノ基を意味
し，Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｙは
下記一般式（ａ）．（ｂ）又は（ｃ）を意味し、 Ｒ． Ｒ５ Ｒ８ ＜ａ） （ｂ） （ｃ） ここにおいて、Ｒ１は水素原子，低級アルキル基，ヒド
ロキシ（低級）アルキル基．低級アルコキシ（低級）ア
ルキル基．置換されていてもよいアミノ（低級）アルキ
ル基，置換基を有していてもよいアリール（低級）アル
キル基，シクロアルキル基，低級アルケニル基，低級ア
ルキニル基，アシルオキシ（低級）アルキル基，置換基
を有していてもよいアリールカルボニル（低級）アルキ
ル基，置換基を有していてもよいアリール基，ヘテロア
リール基又はアシル基を意味し、 ＲＩ％，　Ｒｌｌ及びＲ７は同一又は異なって．水素原
子又は低級アルキル基を意味し、 Ｒ８は水素原子，低級アルキル基，ヒドロキシ（低級）
アルキル基，低級アルコキシ（低級）アルキル基，シク
ロアルキル基，低級アルケニル基，置換基を有していて
もよいアリールカルボニル（低級）アルキル基，置換基
を有していてもよいアリール基，ヘテロアリール基又は
アシル基を意味し、ｍは２又は３を意味し，ｋは１又は
２を意味する。］ で表されるビリミジン誘導体又はその酸付加塩を有効成
分とする脳機能改善剤に関する。

本願の第２の発明は、 一般式（Ｉ゛） ［式中、ｎは３，４．５又は６を意味し、Ｒ２及びＲ３
は同一又は異なって，水素原子，ハロゲン原子，低級ア
ルキル基，ヒドロキシ基．低級アルコキシ基，トリフル
オロメチル基，シアノ基．二トロ基又はアミノ基を意味
し，Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を意味し，Ｙ゜
は下記一般式（ａ’）．（ｂ）又は（ｃ）を意味し、 Ｒ５ （ａ゛） （ｂ） （ｃ） ここにおいて，Ｒｔ’は水素原子，低級アルキル基，ヒ
ドロキシ（低級）アルキル基，低級アルコキシ（低級）
アルキル基．置換されていてもよいアミノ（低級）アル
キル基，置換基を有していてもよいアリール（低級）ア
ルキル基，シクロアルキル基，低級アルケニル基，低級
アルキニル基，アシルオキシ（低級）アルキル基，置換
基を有していてもよいアリールカルボニル（低級）アル
キル基，置換基を有していてもよいアリール基，ヘテロ
アリール基又はアシル基を意味し、 Ｒｓ，Ｒ−及びＲ７は同一又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基を意味し、 Ｒ８は水素原子，低級アルキル基，ヒドロキシ（低級）
アルキル基，低級アルコキシ（低級）アルキル基，シク
ロアルキル基，低級アルケニル基，置換基を有していて
もよいアリールカルボニル（低級）アルキル基，置換基
を有していてもよいアリール基，ヘテロアリール基又は
アシル基を意味し，ｍは２又は３を意味し．ｋは１又は
２を意味する。但し，（ｉ）ｎが４で，Ｙ′が式（ａ゜
）で，ｍが２で、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ．，Ｒ５及びＲ６がい
ずれも水素原子であるときは、Ｒｌ’はヒドロキシ（低
級）アルキル基，低級アルコキシ（低級）アルキル基，
置換されていてもよいアミノ（低級）アルキル基，シク
ロアルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，
アシルオキシ（低級）アルキル基，置換基を有していて
もよいアリールカルボニル（低級）アルキル基，置換基
を有していてもよいアリール基，ヘテロアリール基又は
アシル基を意味し，（ｉｉ）　ｎが３，５又は６で、Ｙ
゜が式（ａ゛）で，ｍが２で、Ｒ２，　Ｒ３，　ｌ｛４
，　Ｒ５及びＲ６がいずれも水素原子であるときは，Ｒ
，’は水素原子．ヒドロキシ（低級）アルキル基，低級
アルコキシ（低級）アルキル基，置換されていてもよい
アミン（低級）アルキル基，置換基を有していてもよい
アリール（低級）アルキル基，シクロアルキル基，低級
アルケニル基，低級アルキニル基，アシルオキシ（低級
）アルキル基，置換基を有していてもよいアリールカル
ボニル（低級）アルキル基，置換基を有していてもよい
アリール基，ヘテロアリール基又はアシル基を意味する
。］で表される脳機能改善剤として有用な新規ビリミジ
ン誘導体又はその酸付加塩に関する。

式（１）及び式（■゛）で表される化合物の塩としては
，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩．硫酸塩，リ
ン酸塩等の無機酸塩、及びマレイン酸塩，シュウ酸塩，
フマル酸塩．クエン酸塩，酒石酸塩，乳酸塩，安息香酸
塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式
（Ｉ）及び式（Ｉ゛）の化合物、あるいはこれらの塩は
水和物の形で存在することもあるので、これらの永和物
も本発明の化合物及び本発明で用いられる化合物に包含
される（以下、単に本発明に係る化合物と記す）． 式（１）及び式（■′）で表される化合物が不斉炭素を
含む場合、立体異性体、その混合物及びラセミ体は本発
明に係る化合物に包含される．本明細書における用語を
以下に説明する．「低級」とは特にことわらない限り、
１〜６個の炭素原子を意味する。低級アルキル基又は低
級アルキル部分は，直鎖状でも分枝鎖状でもよい．「低
級アルキル基」の具体例としては．メチル，エチル，プ
ロビル，イソブロビル，ブチル，イソブチル，ペンチル
，ヘキシル等が挙げられる。

「ハロゲン原子」とは，フッ素，塩素，臭素，ヨウ素を
意味する。「低級アルコキシ基」の具体例としては、ア
ルキル部分がメチル，エチル，プロビル，イソブロビル
，ブチル，イソブチルであるものが挙げられる．「ヒド
ロキシ（低級）アルキル基」の具体例としては、２−ヒ
ドロキシエチル，２−ヒドロキシブ口ビル，３−ヒドロ
キシブ口ビル，２，３−ジヒドロキシブ口ビル，４−ヒ
ドロキシブチル，２−ヒドロキシブチル等が挙げられる
．「低級アルコキシ（低級）アルキル基」の具体例とし
ては、２−メトキシエチル，２−メトキシブ口ビル，３
−メトキシブ口ビル，２，３−ジメトキシブ口ビル，４
−メトキシブチル，２−メトキシブチル等が挙げられる
．「置換されていてもよいアミノ（低級）アルキル基」
とは、非置換，モノ置換もしくはジ置換の低級アルキル
アミノ基によって置換されていてもよい低級アルキル基
を意味し、具体例としては，メチルアミノエチル．ジメ
チルアミノエチル，ジエチルアミンエチル等が挙げられ
る．「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８のものを
意味し、例えばシクロプロビル，シクロブチル，シクロ
ベンチル，シクロヘキシル，シクロへブチル，シクロオ
クチル等が挙げられる。

「低級アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個有する
炭素数３〜６のものを意味し、例えばアリル，ブロペニ
ル，ブテニル等が挙げられる．「低級アルキニル基」と
は，炭素数３〜６個のものを意味し、例えばプロパルギ
ル等が挙げられる。

「アリール基」又はアリール部分とは、例えばフェニル
，ナフチル等が挙げられる．「ヘテロアリール基」又は
ヘテロアリール部分とは、窒素原子，酸素原子又はイオ
ウ原子を少なくとも１個含む単環性又は二環性のものを
意味し，例えばフリル，チェニル，ビリジル．ピリミジ
ル，イソキノリル等が挙げられる．「置換基を有してい
てもよいアリール基」又は置換基を有していてもよいア
リール部分とは、アリール部分が非置換のものあるいは
１〜２個のハロゲン原子、低級アルキル基，ヒドロキシ
基，低級アルコキシ基，トリフルオ口メチル基，シアノ
基，ニトロ基又はアミノ基で置換されているものを意味
し，例えばフェニル，２−３一又は４−フルオロフエニ
ル，２−　３一又は４−クロロフェニル，２．４−２．
５−又は２．６−ジフルオ口フェニル，２−　３一又は
４−メチルフェニル，２−　３−又は４−メトキシフェ
ニル，　２　＋，　３−又は４−トリフルオ口メチルフ
ェニル等が挙げられる．「置換基を有していてもよいア
リール（低級）アルキル基」とは、置換基を有していて
もよいアリール部分が上述のものと同じものを意味し、
例えばベンジル．２−，３一又は４−フルオロベンジル
，２−　３一又は４−クロロベンジル，２．４−　’２
．５−又は２，６一ジフルオ口ベンジル，２−　３一又
は４−メチルベンジル，２−　３−又は４−メトキシベ
ンジル，２−，３一又は４−トリフルオロメチルペンジ
ル等が挙げられる．「置換基を有していてもよいアリー
ルカルボニル（低級）アルキル基」とは．置換基を有し
ていてもよいアリール部分が上述のものと同じものを意
味し，例えば２−ベンゾイルエチル，３−（４−フルオ
ロベンゾイル）プロビル等が挙げられる．「アシル基」
又はアシル部分とは、低級アルカノイル基，シクロアル
キル力ルポニル基，ハロゲン原子．低級アルキル又は低
級アルコキシで置換されていてもよいベンゾイル基又は
ヘテロアリール部分が上述のへテロアリールと同じもの
であるヘテロアリール力ルボニル基を意味し，例えば、
ホルミル，アセチル，プロビオニル，シクロヘキサン力
ルボニル．ペンゾイル，４一フルオロベンゾイル，ニコ
チノイル．イソニコチノイル，フロイル，テノイル等が
挙げられる．「アシルオキシ（低級）アルキル基」とは
、アシル部分が上述のアシルと同じものを意味し，例え
ばアセチルオキシエチル，ベンゾイルオキシエチル等が
挙げられる． 一般式（１）で表される化合物のうちで好適な化合物と
しては．Ｙが式（ａ）である化合物及びその塩が挙げら
れる． さらに好適な化合物は．Ｒ１が水素原子，Ｃ１一０８ア
ルキル基．Ｃ３Ｃ８シクロアルキル基，又はヒドロキシ
Ｃ２−０６アルキル基であり，Ｒ２及びＲ３の一方が水
素原子で、もう一方が水素原子，ハロゲン原子，低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基
である化合物及びその塩が挙げられる． さらに好適な化合物は、ｎが３，５又は６であり、ｍが
２であり、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、もう一方
が水素原子又はフッ素原子であり，Ｒ，及びＲ８が共に
水素原子である化合物及びその塩が挙げられる． さらに好適な化合物は、 一般式（１−ａ） （式中，ｎ”は３，５又は６を意味し，Ｒ，■は水素原
子Ｉ　Ｃｔ二０６アルキル基，Ｃ３Ｃ８シクロアルキル
基又はヒドロキシＣ２　　Ｃａアルキル基を意味する．
） で表される化合物及びその塩が挙げられる。

特に好適な化合物は、式（１−ａ）においてＲ　．１１
が水素原子，Ｃ．−Ｃ３アルキル基又はヒドロキシエチ
ル基である化合物及びその塩が挙げられる。

最も好適な化合物は、式（トａ）においてＲ，′゛が水
素原子である化合物及びその塩が挙げられる。

これらの化合物は具体的には，２−（１−ビペラジニル
）−４−（４−フルオロフェニル）−６．７−ジヒドロ
−５Ｈ−シクロペンタピリミジン，２−（１−ピペラジ
ニル）−４−　（４−フルオロフェニル）−６．７，８
．９−テトラヒドロー５Ｈ−シクロへブタピリミジン及
び ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５．６，７，８，９，ｔｏ−ヘキサヒド口シク口
オクタビリミジンである。

一方，一般式（Ｉ゛）で表される化合物のうちで好適な
化合物としては、Ｙ゛が式（ａ゛）である化合物及びそ
の塩が挙げられる。

さらに好適な化合物は、Ｒ，゜が水素原子，Ｃ０Ｃｏア
ルキル基，０３Ｃ８シクロアルキル基，又はヒドロキシ
Ｃ２Ｃ＝１アルキル基であり，Ｒ２及びＲ３の一方が水
素原子で，もう一方が水素原子，ハロゲン原子，低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基
である化合物及びその塩が挙げられる． さらに好適な化合物は，ｎが３．５又は６であり、ｍが
２であり、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、もう一方
が水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ５及びＲ．が共に
水素原子である化合物及びその塩が挙げられる． さらに好適な化合物は，上記式（１−ａ）で表される化
合物及びその塩が挙げられる． 特に好適な化合物は、式（１−ａ）においてＲ，゜゛が
水素原子，Ｃ１　Ｃａアルキル基又はヒドロキシエチル
基である化合物及びその塩が挙げられる。

最も好適な化合物は、式（トａ）においてＲ　．　Ｉ　
Ｉが水素原子である化合物及びその塩が挙げられる。

これらの化合物は具体的には、２−（１−ビベラジニル
’）　−４−　（４−フルオロフェニル）−６．７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン， ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−６．７，８．９−テトラヒドロー５Ｈ−シクロへ
ブタビリミジン及び ２−（１−ビペラジニル）−４−　（４−フルオロフェ
ニル）−５．６，７，８，９．１０−へキサヒド口シク
口オクタビリミジンである．（以下余白） 本発明の化合物（■”）は、新規化合物であり，例えば
以下の方法により製造することができる．（１）　一般
式（　ＩＩ） （式中，Ｘは脱離原子又は脱離基を意味し、Ｒ２，Ｒ３
，Ｒ４及びｎは前掲に同じものを意味する．） で表される化合物と一般式（Ｉｌｌａ）　，　　（　Ｉ
ｌｌｂ）又は（Ｉｌｌｃ） （式中，ＲＩ　　　Ｒａ，　Ｒｕ，Ｒ７，Ｒｓ，ｋ及び
ｍは前掲に同じものを意味する．） で表される化合物とを反応させることにより一般式（■
゜）で表される化合物を得ることができる．式（　ＩＩ
）においてＸで表される脱離原子又は脱離基とは，反応
条件下に式（Ｉｌｌａ）　，　　（　Ｉｌｌｂ）又は（
Ｉｌｌｃ）の化合物のＮＨ部分の水素原子と共にＨＸの
形で脱離し得る原子又は基を意味し，例えば塩素，臭素
，ヨウ素のようなハロゲン原子，メチルチオ，エチルチ
オのような低級アルキルチオ基、メタンスルホニルのよ
うな低級アルキルスルホニル基，メタンスルホニルオキ
シのような低級アルキルスルホニルオキシ基，ベンゼン
スルホニルオキシ，ｐ一トルエンスルホニルオキシのよ
う（Ｉｌｌａ） （Ｉｌｌｂ） なアリールスルホニルオキシ基が挙げられる．一般式（
　ＩＩ）で表される化合物と一般式（Ｉｌｌａ）（Ｉｌ
ｌｂ）又は（Ｉ　Ｉ　Ｉｃ）で表される化合物との反応
は，無溶媒下又は適当な溶媒中で行われる．溶媒の具体
例としては、トルエン，キシレンのような芳香族炭化水
素、メチルエチルケトンのようなケトン類，ジオキサン
，ジグライムのような工一テル類、エタノール，イソブ
ロビルアルコール，ブタノールのようなアルコール類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる．本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム，重炭酸
カリウムのような重炭酸アルカリ、トリエチルアミンの
ような第三アミンが挙げられるが、一般式（Ｉｌｌａ）
，　　（Ｉ夏ｌｂ）又は（Ｉｌｌｃ）で表される化合物
の過剰量で兼ねることもできる．なお、一般式（　Ｉｌ
ｌａ）　，　　（　Ｉｌｌｂ）又は（Ｉｌｌｃ）で表さ
れる化合物が水和物の形で存在する場合には、その形で
使用することもできる．反応温度は通常４０〜２００゜
Ｃである．原料化合物（　ＩＩ）は参考例１〜２９に示
した方法あるいはこれに準じた方法により製造すること
ができる． （２）Ｒ．’が水素原子である本発明の化合物（■゜）
は、 一般式（１’−１） （式中，Ｒ＋＋’はアリール部分が低級アルキル基，低
級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよ
いベンジル基あるいはペンジルオキシカルボニル基を意
味し，　Ｒ２，　Ｒ３，Ｒ　４，　Ｒａｔ　Ｒａｉｌ　
ｍ及びｎは前掲に同じものを意味する．》 で表される化合物を加水素分解することにより、製造す
ることができる． 一般式（夏“−１）で表される化合物の加水素分解は，
常法，例えばエタノール等のアルコール類を溶媒として
用い，常温常圧での接触還元を実施することにより行う
ことができる．一般式（Ｉ”一ｌ）で表される化合物は
（１）の製造法により、又は５Ｒ１１′がペンジルオキ
シ力ルボニル基である化合物（　１’−１）は、Ｒ　ｔ
　ｔ”がメチル基又は置換されていてもよいベンジル基
である化合物から常法により得ることができる． （３）Ｒｔ”が水素原子である本発明の化合物（Ｉ゜）
は，さらに，一般式（１’−２）？式中，Ｒ１■゛はメ
チル基あるいはアリール部分が低級アルキル基，低級ア
ルコキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいベ
ンジル基を意味し，Ｒ２，　Ｒ３１　Ｒ４９　Ｒｒｓ．
　Ｒ８１ｍ及びｎは前掲に同じものを意味する．）で表
される化合物をクロルギ酸エステル類と反応させること
により得られる一般式（Ｉ”−３）（式中、Ｒｌ３”は
エトキシカルボニル基，１一クロルエトキシ力ルボニル
基を意味し、Ｒ　２　，Ｒ　３１　Ｒ４ｔ　Ｒａ，　Ｒ
ａｗ　ｍ及びｎは前掲に同じものを意味する．） で表される化合物，あるいは一般式（■”−４）Ｒ８ することができる。一般式（１’−２’）及び（１’−
４）で表される化合物はく１）の製造法により得ること
ができる． （４）Ｒ．’が水素原子以外の基である本発明の化合物
は，一般式（１’−５） （式中、Ｒ　１４’はアシル基を意味し、Ｒ，，Ｒ３，
Ｒ　４ｔ　ＲｆＳｌ，Ｒａｇ　Ｉｎ及びｎは前掲に同じ
ものを意味する．〉 で表される化合物を加水分解することにより，製造する
ことができる． 一般式（１’−３）及び（じ−４）で表される化合物の
加水分解は、常法、例えば水に混和するエタノール等の
適当な溶媒を用い，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム
等の塩基，又は塩酸．硫酸等の酸の存在下、通常加熱す
ることにより行うことができる．式（１’−３）におい
てＲ　１３゜が１−クロロエトキシ力ルボニル基である
化合物の加水分解は、例えばメタノール中、通常加熱す
ることにより実施Ｒ６ （式中、Ｒ２１　Ｒ３，Ｒ４，　Ｒａｙ　Ｒｅ，　ｍ及
びｎは前掲に同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（ＴＶ） Ｒ　＋Ｉ！ｌ　−　Ｚ　　　　　　　（　ＩＶ）（式中
、２はアルコールの反応性残基を意味し．Ｒ　ＩＦＩ’
は水素原子以外の前掲のＲ．　　と同じものを意味する
．） で表される化合物とを反応させることにより、製造する
ことができる． 式Ｚで表されるアルコールの反応性エステル残基として
は、例えば塩素，臭素，ヨウ素のようなハロゲン原子，
メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニ
ルオキシ基，ベンゼンスルホニルオキシ，Ｐ一トルエン
スルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基
が挙げられる．一般式（ｆ’−５）で表される化合物と
一般式（ＩＶ）で表される化合物との反応は、通常．適
当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例としては、ベンゼン
，トルエン，キシレンのような芳香族炭化水素、メチル
エチルケトンのようなケトン類，ジオキサンのようなエ
ーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる
．本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基の具
体例としては、（１）の製造法の部分で述べた具体例を
そのまま挙げることができる．反応温度は通常３０〜１
５０℃である． 一般式（１’−５）で表される化合物は（１）〜（３）
の製造法により得ることができる．一般式（１）で表さ
れる化合物は、上記（１）〜（４）にボした方法，ある
いは公知の方法で製造することができる． 上記各製法により生成する一般式（１）及び（■゛）で
表される本発明に係る化合物は常法に従って単離，精製
される． 本発明に係る化合物は、原料化合物の選定，反応・処理
条件等により遊離塩基もしくは塩又は水和物の形で得ら
れる．塩は常法、例えば水酸化アルカリのような塩基で
処理することにより遊離塩基に変えることができる．一
方、遊離塩基は常法に従って各種酸と処理することによ
り塩に導くことができる． 本発明に係る化合物は、動物を用いた種々の実験的記憶
障害に対し優れた改善作用を示し、低酸素状態の動物に
対しては脳保護作用による優れた延命効果を有する．さ
らに，セロトニン（　５　−　ＨＴ２）受容体に選択的
な強い結合作用及び脳内セロトニン代謝物（５−Ｈ　Ｉ
　ＡＡ）増加作用，あるいは抗レセルビン作用も示すの
で，本発明に係る化合物は種々の脳機能障害の治療に用
いることができる． 即ち、本発明に係る化合物はアルツハイマー型痴呆，脳
血管性痴呆，その他種々の原因による痴呆あるいは脳変
性疾患、基質性又は機能性脳障害に対し、脳機能改善薬
として極めて有用である．スコポラミンあるいはシクロ
へキシミドで誘発゜される行動障害及び記憶障害に対し
て優れた改善作用を示す本発明に係る化合物としては、
例えば次の化合物及びその生理的に許容される塩が挙げ
られる． ２−（１−ビペラジニル）−４−フェニルー６．７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジン，２−（１−ビ
ペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６．７
−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジン， ２−（ｌ−ビベラジニル）−４−フェニルー６．７，８
．９−テトラヒド口−５Ｈ−シクロへブタビリミジン， ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−６．７，８．９−テトラヒド口−５Ｈ−シクロへ
ブタビリミジン， ２−（ｌ−ビペラジニル）−４−フェニルー５，６，７
，８，９．１０−へキサヒド口シク口オクタビリミジン
， ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５．６，７，８，９．１０−へキサヒド口シク口
オクタビリミジン及び ２−（ｌ−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５．６，７．８−テトラヒド口キナゾリン セロトニン（５−ＨＴ２）受容体に選択的に強い結合作
用を示すと共に、脳内セロトニン代謝物増加作用を示す
本発明に係る化合物としては、例えば次の化合物及びそ
の生理的に許容される塩が挙げられる． ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジ
ン， ２−（ｌ−ビベラジニル）−４−　（４−フルオロフェ
ニル）−６．７，８．９−テトラヒド口−５Ｈ−シクロ
へブタビリミジン及び ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５．６，７．８，９．１０−へキサヒド口シク口
オクタビリミジン 以下に、本発明に係る代表的な化合物についての薬理実
験の結果を示し，これらの化合物の有用性を明らかにす
る． （以下余白） ＬＬｆＬｕ　　スコボラミンにより誘発される運動過多
の抑制作用 １群５匹のＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２２−２８　
ｇ）を用い，スコボラミンにより誘発される運動過多に
対する試験化合物の拮抗作用を検討した．この試験では
，アセチルコリン神経賦活作用を有する化合物は陽性効
果を示す． 試験化合物をマウスに経口投与し、９０分後に測定ケー
ジ（２５　Ｘ　３５　Ｘ　３０　ＣＯＩ）に１匹ずつ入
れた．それから３０分後に臭化水素酸スコボラミン（１
　ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、その直後から３０分間
の運動量をＡｎｉｍｅｘ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｍｅｔｅ
ｒにて測定した．スコポラミン運動過多が完全に拮抗さ
れた場合を！００％とし、各試験化合物の拮抗作用の％
を算出した．結果を第１表に示す． （以下余白） 第１表 スコボラミン誘発運動過多の抑制作用 第１表（続き） 評Ｊ験］対一一２，　　　スコボラミンにより誘発され
る自発的交替行動障害の改善作用 アセチルコリン神軽機能低下に基づく記憶障害のモデル
として、スコボラミンによる自発的交替行動障害モデル
を用い，試験化合物の効果を検討した． １群１５〜２５匹のＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（　２
２−２８ｇ）に臭化水素酸スコボラミン（１　ｍｇ／ｋ
ｇ）並びに試験化合物を腹腔内投与し，３０分後よりＴ
迷路（通路の幅５　ｃｍ，長さ２５　ｃｍ，高さ１０　
ａｍ，スタートボックス及び左右のゴールボックスの入
口にギロチンドアを設置）における左右ゴールボックス
選択試行を８回連続して行った．マウスは左右ゴールボ
ックスを交互に選択する傾向を習性として有するが、ス
コボラミンを投与した動物では直前試行と同じゴールボ
ックスに入る回数が増加する（自発的交替行動障害）．
この自発的交替行動障害が通常レベルまで改善された場
合を１００％とし，各試験化合物の改善作用の％を算出
した．結果を第２表に示す。

第２表　スコボラミンにより誘発される自発的交替行動
障害の改善作用 杓実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

（以下余白） 区験拠−１　シクロへキシミドにより銹発される受動的
回避反応障害の改善作用 シクロへキシミドは動物に健忘を起こさせることが知ら
れている．そこで、マウスの受動的回避反応を指標にし
てシクロへキシミドの健忘惹起作用に対する試験化合物
の効果を検討した．ｌ群１５〜２０匹のＳｔｄ−ｄｄＹ
系雄性マウス（２７−３３ｇ）を用いステップダウン型
受動的回避反応測定装置（３０　Ｘ　３０　Ｘ　５０　
ｃｍ，グリッドの床の中央に４Ｘ４Ｘ４ｃｍのプラット
ホームを設置）にて訓練並びに保持試行を行った．訓練
試行では、マウスをプラットホームの上にのせ、マウス
が床グリッド上に降りた直後から１５秒間電撃ショック
（ｌ　Ｈｚ，　０．５　ｓｅｃ，　６０　ＶＩＩＧ）を
与えた．保持試行（訓練の２４時間後）では、マウスを
再びプラットホーム上にのせ、床グリッド上に降りるま
での時間（ステップダウン潜時）を測定した．シクロへ
キシミド（６０　ｍｇ／ｋｇ．　ｓ．ｃ．）並びに試験
化合物（ｉ．ｐ．）は訓練試行の終了直後に投与した．
シクロヘキシミドを投与した動物は、保持試行における
ステップダウン潜時が著しく短縮する（健忘作用）．こ
の潜時短縮が通常レベルにまで改善された場合を１００
％とし、各試験化合物の改善作用の％を算出した．結果
を第３表に示す。

（以下余白） 第３表　シクロへキシミドにより誘発される受動的回避
反応障害の改善作用 零）実施例１の化合物を意味する（以下同じ）．（以下
余白） ！　　亜硝酸ナトリウムによる低酸素致死の延命作用 亜硝酸ナトリウムは血中のヘモグロビンをメトヘモグロ
ビンにすることによって貧血性低酸素状態を引き起こし
、脳細胞機能が低下し，生命維持に必要な脳幹部機能が
低下することにより動物は死に至る。そこで亜硝酸ナト
リウム投与による致死に対する延命作用を指標に試験化
合物の効果を検討した． 一群２０匹のＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２５〜３０
ｇ）を用い試験化合物（１０　ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投
与し，２時間後に致死量の亜硝酸ナトリウム（２２５　
ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し，死亡までの時間を測定し
た。対照群の生存時間に対する試験化合物の延命率の％
を算出した． 実施例ｌの化合物の延命率は３６．７％であった。

（以下余白） 成験拠−５　ドパミンＤ２＋セロトニン８１．８２及び
アドレナリンα１受容体結合作 用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏレセブターパインディングアッセ
イ） １．　Ｃｒｅｅｓｅら［Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，　４６，　３７７（１９７７）参照］　，　
Ｓ．　Ｊ．　Ｐｅｒｏｕｔｋａら［Ｍｏｌ．　Ｐｈａｒ
ｍ−ｃｏｌ．，　１６，　６８７　（１９７９）参照］
　，　Ｊ．　Ｅ．　Ｌｅｙｓｅｎら［Ｍｏｌ．　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，　２１，　３０１　（１９８２）参照
］及びＤ．　Ｃ．　Ｕ’Ｐｒｉｃｈａｒｄら［Ｍｏｌ．
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　１３，４５４　（１９７７
）参照］の方法に準拠し、それぞれドーパミンＤ２，セ
ロトニンＳｌ．Ｓ２及びアドレナリンα、受容体結合試
験を行った。

受容体標本としてラット脳より調製した粗シナブトゾー
ム膜分画を、また、標識リガンドとして、［３Ｈ］スピ
ペロン（Ｄ２），［３Ｈ］セロトニン（８１），［３Ｈ
］ケタンセリン（Ｓ２）及び［３Ｈ］ＷＢ−４１０１（
α１）を用いた。受容体標本とそれぞれの標識リガンド
を含む緩衝液（最終容量ｌｍｌ）を種々の濃度の被検薬
存在下で一定時間インキユベーションした後、受容体に
結合した放射性リガンドをセルフハーベスター（ブラン
デル社製）を用いてフィルター上に分離した。フィルタ
ー上の放射活性を液体シンチレーションカウンターによ
り測定して全結合量を求めた．また、同時に測定した非
標識リガンド［スビベロン（Ｄ２），セロトニン（Ｓ＋
）．メチセルジド（Ｓ２）及びブラゾシン（αＩ）コ過
剰存在下での結合量を非特異的結合量とし、これを全結
合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。試
験化合物が標識リガンドの特異的結合を５０％抑制する
濃度をプロビット法により算出し、結果を第４表に示す
。

（以下余白） 第４表　ドパミンＤ２，セロトニンＳ１，Ｓ２及びアド
レナリンα，受容体結合作用 （以下余白） 区験■−１　　脳内モノアミン代謝物増加作用１群５四
のＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２５−３０　ｇ）を用
い，試験化合物の脳内モノアミン代謝物増加作用を検討
した．この効果は，主として各々のモノアミンの受容体
阻害の程度を表すものと考えられている． 試験化合物の経口投与２時間後に脳を摘出し，ＩＮギ酸
一アセトンでホモゲカイズした後、冷却遠沈して上清を
得た。これを窒素ガスで蒸発乾固した後，ロ．旧Ｎ酢酸
に溶解し、電気化学検出器付高速液体クロマトグラフィ
ーにて，ドバミンの代謝物である３，４−ジヒドロキシ
フェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ），ホモバニリン酸（ＨＶＡ
），ノルアドレナリンの代謝物である３−メトキシ−４
一ヒドロキシフェニルエチレングリコール（ＭＯＰＥＧ
）及びセロトニンの代謝物である５−ヒドロキシインド
ール−３−酢酸（５−ＨＩ　ＡＡ）濃度を測定した．試
験薬による各々のモノアミン代謝物増加の％（対照＝１
００）を算出し，第５表に示す。

第５表 脳内モノアミン代謝物増加作用 区肱拠−ユ　　抗レセルビン作用 １群５匹のＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２２−２５　
ｇ）を用い，レセルビンによる体温降下に対する試験化
合物の拮抗作用を検討した．本試験は、従来より抗うつ
剤の検定法として汎用されている方法である． レセルビン（５　ｍｇ／ｋｇ）を皮下に、試験化合物を
経口的に投与し、４時間後に体温を測定した。

レセルビンによる体温降下が完全に拮抗された場合を１
００％とし、各試験化合物の拮抗作用の％を算出した．
結果を第６表に示す。

（以下余白） り実施例１の化合物を意味する（以下同じ）．（以下余
白） 第６表 抗レセルビン作用 区腋Ｎｕ　　急性毒性 一群５匹のＳｔｄ−ｄｄＹ系雄性マウス（２５−３０　
ｇ）を用い，０．５％トラガント溶液に溶解又は懸濁し
た試験化合物１．２及び９をそれぞれ経口投与（２００
　Ｈ／ｋｇ）　Ｌ．投与後７日間にわたり死亡の有無を
観察したが、いずれの試験化合物を投与したマウスにも
死亡例はなかった． （以下余白） 宰）実施例１４の化合物を意味する（以下同じ）．（以
下余白） 本発明に係る化合物の投与経路としては、経口投与．非
経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが経口投
与が好ましい．投与量は，化合物の種類．投与方法，患
者の症状・年齢等により異なるが、通常０．旧〜５０　
ｍｇ／ｋｇ／日，好ましくは０．旧〜５　ｍｇ／ｋｇ／
日である。本発明に係る化合物は通常，製剤用担体と混
合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体とし
ては、製剤分野において常用され、かつ本発明に係る化
合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例え
ば乳糖，ブドウ糖，マンニトール．ソルビトール，デキ
ストリン，シクロデキストリン，デンブン，白糖，メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウ
ム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナト
リウム．ヒドロキシブ口ビルデンブン，カルポキシメチ
ルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセル
ロース，ゼラチン，アラビアゴム，ブルラン，ヒドロキ
シブ口ビルセルロース，低置換度ヒドロキシブ口ビルセ
ルロース，ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース，ボリ
ビニルビロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケ
イ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，トラガント
，ベントナイト，ビーガム，カルボキシビニルボリマー
，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫
酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル
，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，
マクロゴール，植物油，ロウ，ブロビレングリコール，
水等が挙げられる．剤型としては、錠剤．カプセル剤，
顆粒剤，細粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，
坐剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製
される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の
適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また
錠剤，顆粒剤，細粒剤は周知の方法でコーティングして
もよい．注射剤の場合には、本発明に係る化合物を水に
溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水ある
いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく，また緩衝剤や保
存剤を添加してもよい。これらの製剤はまた，治療上価
値ある他の成分を含有していてもよい。

本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例，
実施例及び製剤例を挙げるが、本発明はこれら実施例等
に限定されるものではない．なお、化合物の同定は元素
分析，マス・スペクトル，■Ｒスペクトル，ＵＶスペク
トル，ＮＭＲスペクトル等により行った． また、以下の参考例及び実施例において記載の簡略化の
ために次の略号を使用することもある．Ｅｔ：エチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ａ　：エタノール ＡＣ：ア七トニトリル Ｄ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅ　：ジエチルエーテル ＥＡ：酢酸エチル Ｈｘ：ヘキサン ｌＰ：イソブロビルアルコール Ｍ　：メタノール ＭＣ：塩化メチレン ＰＥ：石油エーテル なお、参考例及び実施例中の融点のところで示したカツ
コ内の溶媒は．再結晶溶媒を意味する。

参考拠−ユ ４−（４−フルオロフェニル）−５．６，７．８−テト
ラヒド口−２（ＩＨ）一キナゾリノンの製造： ２−（４−フルオロペンゾイル）シクロへキサノン１４
ｇ，尿素７．６　ｇ，濃塩酸８　ｍｌ，エタノール４０
　ｍｌの混合物を８時間加熱還流する。冷後．水で希釈
し、塩化メチレンで洗浄した後、水層を炭酸カリウムで
塩基性とし、析出した結晶を濾取する，Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドーエタノールから再結晶して目的物９．
６ｇを得る。

融点　２４８〜２５３゜Ｃ １λ桝一スニュ１ 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して第７表に示す化合物を得る。

第７表 参　　　　１５ ４−（４−フルオロフェニル）−６−メチルー５．６，
７．８−テトラヒド口−２（ＩＨ）一キナゾリノンの製
造： 対応する原料化合物を用い，参考例１と同様に反応・処
理して目的物を得る。

融点　２４０〜２４５゜Ｃ（エタノール）１考拠一ユｌ ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミシンの製造： ４−（４−フルオロフェニル）−１．５，６．７−テト
ラヒド口−２Ｈ−シクロペンタビリミシン−２−オン１
４．３　ｇにオキシ塩化燐６０　ｍｌを加え、５時間加
熱還流する。冷後、クロロホルム１００　ｍｌで希釈し
、その溶液を氷水中に２０分で滴下する。３０分間攪拌
した後、有機層を分取、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧で留去する．残渣をトルエンに溶解し
、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、トルエ
ンで溶出する部分を集め、エタノールから再結晶して目
的物１３．８　ｇを得る．融点　ｔｏｅ〜１０７゜Ｃ参
　例　１７〜２８ 対応する原料化合物を用い，参考例１６と同様に反応・
処理して第８表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第８表 参ノ月舛−」Ｌ旦 ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）一〇一メチ
ル−５．６，７．８−テトラヒドロキナゾリンの製造： 対応する原料化合物を用い、参考例１６と同様に反応・
処理して目的物を得る。

融点　１０６〜１０８゜Ｃ（エタノール）（以下余白） 実迦■１−１ ２−（ｌ−ビペラジニル）−４−　（４−フルオロフェ
ニル）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミ
ジンの製造： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミシン５．０　ｇ，
無水ビペラジン８．８　ｇ，ヨウ化カリウム　３．３ｇ
及びトルエン５０　ｍｌの混合物を５時間加熱還流する
。冷後，反応液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧で濃縮する。残渣にエタノールを加え、不溶物を濾去
、濾液にマレイン酸のメタノール溶液を加え、マレイン
酸塩とした後．メタノールから再結晶して目的物のマレ
イン酸塩４．０ｇを得る． 融点　１８５〜１８６℃ 夾胤桝一ユ ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−６．７，８．９−テトラヒドロー５Ｈ−シクロへ
ブタビリミジンの製造：２−クロロ−４−（４−フルオ
ロフェニル）一６，７，８．９−テトラヒド口−５Ｈ−
シクロへブタビリミジン１．７　ｇ，無水ビペラジン２
．１ｇ及びジオキサン１２　０１１の混合物を３時間６
０°Ｃで加熱する。減圧で溶媒を留去した後，水を加え
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧で濃縮する。残渣にイソブロバノー
ルを加え，不溶物を濾去、濾液にマレイン酸のエタノー
ル溶液を加え，マレイン酸塩とした後、メタノール及び
イソブロビルアルコールの混合溶媒から再結晶して目的
物のマレイン酸塩１．４ｇを得る。融点　２０２〜２０
３゜Ｃ実潰１二』』２ 対応する原料化合物を用い，実施例１と同様に反応・処
理して第９表に示す化合物を得る。

（以下余白） 第９表 Ｒ２ 実茄Ｕ ２−（４−ｎ−プロビル−１−ビベラジニル）−４−　
（４−フルオロフェニル）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−
シクロペンタビリミジンの製造：２−（１−ビペラジニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−６．７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジン１．５　ｇ，　ｎ−
プロビルブロミド０．９３　ｇ，炭酸カリウムｌ　ｇｔ
　ヨウ化カリウム０．８３ｇ及びメチルエチルケトン３
０　ｍｌの混合物を５時間加熱還流させる．反応液を減
圧で濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出し，水洗，無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する．残渣
をトルエンに溶解し、シリカゲル力ラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチルで溶出する部分を集め、マレイ
ン酸のエタノール溶液を加え，マレイン酸塩とし，エタ
ノールから再結晶して目的物のマレイン酸塩１ｇを得る
．融点　１８７〜１８８°Ｃ夫殿対−１１ ２−（１−ビベラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５．６，７．８−テトラヒドロキナゾリンの製造
： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５．６，
７．８−テトラヒド口キナゾリン２．６　ｇ，無水ビベ
ラジン４．３　ｇ，ヨウ化カリウム１．ｆ３　ｇ及びト
ルエン４０　ｍｌの混合物を５時間加熱還流する．冷後
，反応液を水洗，無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧で濃
縮する。残渣にエタノールを加え，不溶物を濾去，濾液
にフマル酸のメタノール溶液を加え、フマル酸塩とした
後，メタノールから再結晶して目的物のフマル酸塩・３
／４水和物２．４ｇを得る． 融点　１１５〜１１７℃ 夾茄』口」辷ヱ土１ 対応する原料化合物を用い，実施例１４と同様に反応・
処理して第１０表及び第１１表に示す化合物を得る． （以下余白） 第１０表 第１０表（続き） （以下余白） 第１１表 Ｆ （以下余白） 火遊ＬＬ−１旦 ２−　［４−　（２−フロイル）一１−ビベラジニル］
　−４−　（４−フルオロフェニル）−６．７−ジヒド
ロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジンの製造：２−（Ｉ−
ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６．
７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジン１．０　
ｇ，　２−フランカルボン酸０．３８　ｇ，　　１　−
　（３−ジメチルアミノプロビル）−３−エチル力ルポ
ジイミド塩酸塩０．７９　ｇ及びクロロホルム４０　ｍ
ｌの混合物を室温で２時間攪拌した後、反応液を水洗，
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。

残渣をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付す。トルエンー酢酸エチル（９：１）で溶
出する部分を集め、エタノールから再結晶して目的物　
０．６２ｇを得る．　融点　１２４〜１２５゜Ｃ（エタ
ノール）火旌［ ２−　［４−　［３−　（４−フルオロベンゾイル）ブ
ロビル］−１−ビペラジニル］　−４−　（４−フルオ
ロフエニル）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
ビリミジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１３と同様に反応・
処理して目的物のマレイン酸塩を得る．融点　１６８〜
１７０゜Ｃ（エタノール）火鳳郵−ユユ ２−　［４−　（２−ビリミジル）一１−ビベラジニル
］−４−（４−フルオロフェニル）−６．７−ジヒドロ
ー，５　Ｈ−シクロペンタビリミジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１４と同様に反応・
処理して目的物を得る． 融点　２０４〜２０６゜Ｃ（メタノールーアセトン）夫
旌拠一ま１ ２−（１−ホモビペラジニル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−：／クロベンタビ
リミジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１４と同様に反応・
処理して目的物のマレイン酸塩を得る。

融点　２０７〜２０９°Ｃ（エタノールーメタノール）
火旌拠一ま遣 ２−（４−メチル−１−ホモビペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−シク
ロペンタビリミジンの製造：対応する原料化合物を用い
、実施例１４と同様に反応・処理して目的物を得る． 融点　７８〜７９゜Ｃ（アセ．トニトリル）火施１没 ２−　［４−　（２−メトキシエチル）一１−ビペラジ
ニル）−４−（４−フルオロフェニル）−６．７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１３と同様に反応・
処理して目的物のシュウ酸塩を得る．融点　２２８〜２
３０゜Ｃ（メタノール）犬胤拠一ｉユ ２−　［４−　（２−ジメチルアミノエチル）−１−ビ
ペラジニル］　一４−　（３−メチルフェニル）−５．
６，７．８−テトラヒド口キナゾリンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１３と同様に反応・
処理して目的物のジマレイン酸塩を得る。

融点　ｌ９ロ〜１９１　’Ｃ　（メタノール）尖胤皿一
ｉ又 ２−（シスー３，５−ジメチル−４−メチル−１−ビペ
ラジニル）−４−　（３−メチルフェニル）−５．６，
７．８−テトラヒド口キナゾリンの製造： ２−（シスー３．５−ジメチル−１−ビベラジニル）−
４−（３−メチルフェニル）−５．６，７，８−テトラ
ヒド口キナゾリン１．３ｇ，ギ酸１３ｍｌ及び３７％ホ
ルマリン水溶液［３．５　ｍｌの混合物を１時間加熱攪
拌する．冷後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性と
し、クロロホルムで抽出する．抽出液を飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧で乾燥する．残
渣を酢酸エチルに溶解し、シレカゲルク口マトグラフィ
ーに付し．酢酸エチルで溶出する部分を集め，フマル酸
のエタノール溶液を加えてフマル酸塩とした後，メタノ
ールーエタノールから再結晶して目的物のフマル酸塩０
．８ｇを得る．　融点　２１２〜２１４゜Ｃ実迦Ｕ ２−　［　（１−エチル−２−ビロリジニル）メチル］
アミノ−４−フェニルー５，６，７．８−テトラヒド口
キナゾリンの製造： 対応する原料化合物を用い５実施例１４と同様に反応・
処理して目的物を得る． 融点９８〜９９℃（アセトニトリル） 夾旌拠一五１ ２−　［　（１−ベンジルー４−ビペリジニル）アミノ
］−４−フェニルー５，６，７．８−テトラヒド口キナ
ゾリンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１４と同様に反応・
処理して目的物のシマレイン酸塩を得る。

融点　１６２〜１８３゜Ｃ（エタノール）ｌ徂五−１ カプセル剤 ２−（１−ビペラジニル）−４−フェニルー６，７，８
．９−テトラヒド口−５Ｈ−シクロへブタビリミジン・ マレイン酸塩　　　　　　　・・・・・・・・・・　１
０　　ｇトウモロコシデンブン　　・・・・・・・・・
・　５２　　ｇ乳糖　　　　・・・・・・・・・・１０
　ｇ結晶セルロース　　　　　・・・・・・・・・・　
２５　　ｇヒドロキシブ口ビルセルロース　・・・・　
２ｇ軽質無水ケイ酸　　　　　・・・・・・・・・・　
０．５８ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・・・
　０．５ｇ常法に従って，上記成分を混和し、顆粒状と
したものをカプセル！０００個に充填し、１個１００Ｉ
ｌｇのカプセル剤を製造する． 覧股皿一ユ 錠剤 ２−（ｌ−ビベラジニル）−４−（４−フル才口フェニ
ル）−６．７−シヒドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジ
ン・ マレイン酸塩　　　　　　・・・・・・−・・・　１０
　　ｇトウモロコシデンブン　　・・・・・・・・・・
　１５　　ｇ乳糖　　　　・・・・・・・・・・３０　
ｇ結晶セルロース　　　　　・・・・・・・・・・　３
０　　ｇヒドロキシブ口ビルセルロース　・・・・　５
ｇ低置換度ヒトロキシブｕビルセルロース　　・・・・
　・・・・　・・　　　１０　　　　ｇ常法に従って、
上記成分を混和造粒後．軽質無水ケイ酸，ステアリン酸
マグネシウムを加えた後１錠あたり生薬１０　ｍｇを含
む錠剤とする。

ｌ剋■−１ 散剤 ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフエニ
ル）−６．７，８．９−テトラヒド口−５Ｈ−シクロへ
ブタビリミジン・ マレイン酸塩　　　　　　・・・・・・・・・・　１０
　　ｇトウモロコシデンブン　　・・・・・・・・・・
　ｌｆ３８　　ｇ乳糖　　　　・・・・・・・・・・３
００　ｇヒドロキシブ口ピルセルロース　・・・・　２
０　　ｇ常法に従って、上記成分を混和，造粒、整粒後
，軽質無水ケイ酸を適量加え５０倍敗とする。

讐剋拠一１ 注射剤 ２−（１−ビペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−６．７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタビリミジ
ン・ マレイン酸塩　　　　　　　・・・・・・・・・・　　
１０　　ｇＤ−ソルビトール　　　　・・・・・・・・
・・　４５　　ｇＩＮマレイン酸又は１Ｎ水酸化 ナｌ−リウム水溶液　　　　・・・・・・・・・・　適
量注射用蒸留水　　　　　　・・・・・・・・・・　適
量全量　１０００　ｍｌ 生薬及びＤ−ソルビトールを注射用蒸留水と混和し，Ｉ
Ｎマレイン酸又はＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
溶解し、ｐＨを４．０に調整した後、ボアサイズ０．２
２μｍのメンプランフィルターを通して濾過し、１０　
ｍｌをアンプルに充填熔閉し、１２１゜Ｃで２０分間高
圧蒸気滅菌し、溶液注を製造する。

賢剋Ｍ−５ 凍結乾燥剤 ２−（１−ビベラジニル）−４−　（４−フルオロフェ
ニル）−６．７，８．９−テトラヒド口−５Ｈ−シクロ
へブタビリミジン・ マレイン酸塩　　　　　　・・・・・・・・・・　　ｌ
ロ　ｇＤ−マンニトール　　　　・・・・・・・・・・
　４５ｇＩＮマレイン酸又はＩＮ水酸化 ナトリウム水溶液　　　　−・・・・・・・・・　適量
注射用蒸留水　　　　　　・・・・・・・・・・　適量
全量　１０００　ｍｌ 主薬及びＤ−マンニトールを注射用蒸留水と混和し、Ｉ
Ｎマレイン酸又はＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
溶解し、ｐＨを４．０に調整した後、ボアサイズ０．２
２μｍのメンプランフィルターを通して濾過し、１０　
ｍｌをバイアルに充填しゴム栓を半打栓後、予備凍結、
−５０゜Ｃで一次乾燥，−２０゜Ｃで二次乾燥、２０゜
Ｃの条件で凍結乾燥し、チャンバー内打栓後取り出し、
フリップオフキャップをして凍結乾燥製剤を製造する。

特許出願人　大日本製薬株式会社 代　理　人　　坪井　有四郎

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは３、４、５又は６を意味し、Ｒ＿２及びＲ
   ＿３は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリ
   フルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を
   意味し、Ｒ＿４は水素原子又は低級アルキル基を意味し
   、Ｙは下記一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）を意味し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ここにおいて、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、ヒ
   ドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）
   アルキル基、置換されていてもよいアミノ（低級）アル
   キル基、置換基を有していてもよいアリール（低級）ア
   ルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級
   アルキニル基、アシルオキシ（低級）アルキル基、置換
   基を有していてもよいアリールカルボニル（低級）アル
   キル基、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロ
   アリール基又はアシル基を意味し、 Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７は同一又は異なって、水素原
   子又は低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿８は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級
   ）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、シ
   クロアルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してい
   てもよいアリールカルボニル（低級）アルキル基、置換
   基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又
   はアシル基を意味し、ｍは２又は３を意味し、ｋは１又
   は２を意味する。］ で表されるピリミジン誘導体又はその酸付加塩を有効成
   分とする脳機能改善剤。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは３、４、５又は６を意味し、Ｒ＿２及びＲ
   ＿３は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、トリ
   フルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基又はアミノ基を
   意味し、Ｒ＿４は水素原子又は低級アルキル基を意味し
   、Ｙ’は下記一般式（ａ’）、（ｂ）又は （ｃ）を意味し、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ’）▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ここにおいて、Ｒ＿１’は水素原子、低級アルキル基、
   ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級
   ）アルキル基、置換されていてもよいアミノ（低級）ア
   ルキル基、置換基を有していてもよいアリール（低級）
   アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、低
   級アルキニル基、アシルオキシ（低級）アルキル基、置
   換基を有していてもよいアリールカルボニル（低級）ア
   ルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、ヘテ
   ロアリール基又はアシル基を意味し、 Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７は同一又は異なって、水素原
   子又は低級アルキル基を意味し、 Ｒ＿８は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級
   ）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、シ
   クロアルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してい
   てもよいアリールカルボニル（低級）アルキル基、置換
   基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又
   はアシル基を意味し、ｍは２又は３を意味し、ｋは１又
   は２を意味する。但し、 （ｉ）ｎが４で、Ｙ’が式（ａ’）で、ｍが２で、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６がいずれも水素
   原子であるときは、Ｒ＿１’はヒドロキシ（低級）アル
   キル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、置換され
   ていてもよいアミノ （低級）アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基、アシルオキシ（低級）アルキ
   ル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル（
   低級）アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
   基、ヘテロアリール基又はアシル基を意味し、（ｉｉ）
   ｎが３、５又は６で、Ｙ’が式（ａ’）で、ｍが２で、
   Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６がいずれも
   水素原子であるときは、Ｒ＿１’は水素原子、ヒドロキ
   シ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキ
   ル基、置換されていてもよいアミノ（低級）アルキル基
   、置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキル
   基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
   ニル基、アシルオキシ （低級）アルキル基、置換基を有していてもよいアリー
   ルカルボニル（低級）アルキル基、置換基を有していて
   もよいアリール基、ヘテロアリール基又はアシル基を意
   味する。］ で表されるピリミジン誘導体又はその酸付加塩。