JP2002517392A - ５ｈｔレセプターに対して親和性を有するｎ−ベンゾジオキサニルメチル−１−ピペリジル−メチルアミン化合物 - Google Patents
５ｈｔレセプターに対して親和性を有するｎ−ベンゾジオキサニルメチル−１−ピペリジル−メチルアミン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
ＲはＨ又はＦを表す式（Ｉ）の化合物及びその調剤学的に認容性の塩、その製造方法及び、鬱病、不安、精神病、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、パニック発作、摂食障害、食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、偏頭痛、非インシュリン依存型糖尿病、高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大症、薬物誘導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のためのその使用が記載されている。
Description
【０００１】 本発明は、５−ＨＴ１Ａ及び／又はα１及び／又はＤ２レセプターに対して親
和性を有する新規治療剤、その製造方法、それを含有する調剤学的組成物及び鬱
病、不安、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥
満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認識障
害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、パニック発作、摂食障害及び食
欲不振、心臓血管及び脳血管障害、偏頭痛、非インシュリン依存型糖尿病、高血
糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大症、薬物誘
導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のためのその使用に関する。
和性を有する新規治療剤、その製造方法、それを含有する調剤学的組成物及び鬱
病、不安、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、肥
満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認識障
害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、パニック発作、摂食障害及び食
欲不振、心臓血管及び脳血管障害、偏頭痛、非インシュリン依存型糖尿病、高血
糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大症、薬物誘
導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のためのその使用に関する。
【０００２】 ＷＯ９３／１７０１７には、血管収縮作用を有する［（ベンゾジオキサニル、
ベンゾフラニル及びベンゾピラニル）アルキルアミノ］アルキル置換された２−
ピリミジニル化合物が記載されている。これらの化合物は血管拡張に関連する症
状の治療のための有用性が特許請求されている。
ベンゾフラニル及びベンゾピラニル）アルキルアミノ］アルキル置換された２−
ピリミジニル化合物が記載されている。これらの化合物は血管拡張に関連する症
状の治療のための有用性が特許請求されている。
【０００３】 ＷＯ９５／０７２７４には、式Ｉ
【０００４】
【化４】
【０００５】 ［式中、Ａはメチレン又は−Ｏ−；Ｂはメチレン又は−Ｏ−；及びｇは０、１、
２、３又は４；Ｒ１はハロ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
れたアルコキシ、場合により置換されたアルキルチオ、ヒドロキシ、アシルオキ
シ、ヒドロキシメチル、シアノ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、場合に
よりＮ−置換されたカルバモイル、カルバモイルメチル、スルファモイル又はス
ルファモイルメチル、場合により１又は２個のアルキル基により置換されたアミ
ノ基、又は２個の隣接するＲ１はこれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合
ベンゾ環；Ｒ２はＨ、アルキル又はアルコキシ；Ｒ３及びＲ４は同じ又は異なり
、Ｈ又はアルキル；Ｕは場合により１以上のアルキルにより置換されたアルキレ
ン鎖；Ｑは式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃの二価の基
２、３又は４；Ｒ１はハロ、場合により置換されたアルキル、場合により置換さ
れたアルコキシ、場合により置換されたアルキルチオ、ヒドロキシ、アシルオキ
シ、ヒドロキシメチル、シアノ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、場合に
よりＮ−置換されたカルバモイル、カルバモイルメチル、スルファモイル又はス
ルファモイルメチル、場合により１又は２個のアルキル基により置換されたアミ
ノ基、又は２個の隣接するＲ１はこれらが結合する炭素原子と一緒になって縮合
ベンゾ環；Ｒ２はＨ、アルキル又はアルコキシ；Ｒ３及びＲ４は同じ又は異なり
、Ｈ又はアルキル；Ｕは場合により１以上のアルキルにより置換されたアルキレ
ン鎖；Ｑは式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃの二価の基
【０００６】
【化５】
【０００７】 （式中、Ｖは結合又は場合により１以上のアルキルにより置換されたアルキレン
鎖；ＶＮは場合により１以上のアルキルにより置換されたアルキレン鎖；Ｘは結
合又はアルキレン鎖及びＸ′はアルキレン鎖、但しＸ及びＸ′中の炭素原子の合
計数は３又は４であり；Ｒ５はＨ又はアルキル）を表し、及びＴは場合により置
換された、場合により１以上のＮ原子を有する芳香族基、但し、Ａが−Ｏ−であ
る場合にＴは２−ピリミジニルではない］の化合物及びその調剤学的に認容性の
塩が、中枢神経系疾患、例えば鬱病、不安、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジ
スキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障
害、薬物中毒、薬物乱用、認識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動
、パニック発作、摂食障害及び食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、非インシュ
リン依存型糖尿病、高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス
、前立腺肥大症、薬物誘導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のための用途を示す
ことが記載されている。
鎖；ＶＮは場合により１以上のアルキルにより置換されたアルキレン鎖；Ｘは結
合又はアルキレン鎖及びＸ′はアルキレン鎖、但しＸ及びＸ′中の炭素原子の合
計数は３又は４であり；Ｒ５はＨ又はアルキル）を表し、及びＴは場合により置
換された、場合により１以上のＮ原子を有する芳香族基、但し、Ａが−Ｏ−であ
る場合にＴは２−ピリミジニルではない］の化合物及びその調剤学的に認容性の
塩が、中枢神経系疾患、例えば鬱病、不安、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジ
スキネジア、パーキンソン病、肥満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障
害、薬物中毒、薬物乱用、認識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動
、パニック発作、摂食障害及び食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、非インシュ
リン依存型糖尿病、高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス
、前立腺肥大症、薬物誘導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のための用途を示す
ことが記載されている。
【０００８】 意想外にＷＯ９５／０７２７４の一般的開示から選択された一定の化合物（特
定の名称又は例示はなされていない）が、ＷＯ９５／０７２７４中に例示された
化合物と比較して高い活性及び高い選択性を示すことが見出された。
定の名称又は例示はなされていない）が、ＷＯ９５／０７２７４中に例示された
化合物と比較して高い活性及び高い選択性を示すことが見出された。
【０００９】 本発明は式Ｉ
【００１０】
【化６】
【００１１】 ［式中、ＲはＨ又はＦを表す］の化合物又はその調剤学的に認容性の塩を提供す
る。
る。
【００１２】 本発明の特定の化合物は、 （Ｓ）−（−）−１−［１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリド
−４−イル］−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イルメチル）メチルアミン 及び （Ｓ）−（−）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−
Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イルメチル）メチルアミン 及びその調剤学的に認容性の塩である。
−４−イル］−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−２−イルメチル）メチルアミン 及び （Ｓ）−（−）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−
Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イルメチル）メチルアミン 及びその調剤学的に認容性の塩である。
【００１３】 本発明の化合物は、レセプター結合アッセイにおいてその選択性及びその優れ
た経口活性のために先行技術において公知の化合物を有利に上回る。
た経口活性のために先行技術において公知の化合物を有利に上回る。
【００１４】 式Ｉの化合物は調剤学的に認容性の酸との塩として存在することができる。こ
のような塩の例は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、メタンス
ルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、
タートレート［例えば（＋）−タートレート、（−）−タートレート又はラセミ
混合物を含めたその混合物］、スクシネート、ベンゾエート及びグルタミン酸の
ようなアミノ酸との塩である。式Ｉの化合物及びその塩は溶媒和物（例えば水和
物）の形で存在することもできる。
のような塩の例は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、メタンス
ルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、
タートレート［例えば（＋）−タートレート、（−）−タートレート又はラセミ
混合物を含めたその混合物］、スクシネート、ベンゾエート及びグルタミン酸の
ようなアミノ酸との塩である。式Ｉの化合物及びその塩は溶媒和物（例えば水和
物）の形で存在することもできる。
【００１５】 式Ｉの特定の化合物及びその塩は１以上の結晶の形で存在することができ、本
発明は各結晶形及びその混合物をも包含する。式Ｉの特定の化合物及びその塩は
溶媒和物、例えば水和物の形で存在することができ、本発明は各溶媒和物及びそ
の混合物をも包含する。
発明は各結晶形及びその混合物をも包含する。式Ｉの特定の化合物及びその塩は
溶媒和物、例えば水和物の形で存在することができ、本発明は各溶媒和物及びそ
の混合物をも包含する。
【００１６】 本発明は同様に、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその塩を調剤学的に認容性
の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する調剤学的組成物を包含する。
の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する調剤学的組成物を包含する。
【００１７】 以後、活性化合物の用語を使用する場合、式Ｉの化合物及びその塩を表す。治
療的用途において、この活性化合物は経口、直腸、腸管外又は局所、有利に経口
で投与することができる。このように本発明の治療的組成物は、経口、直腸、腸
管外又は局所的投与のための公知の調剤学的組成物の全ての形状を取ることもで
きる。このような組成物中に使用するための調剤学的に認容性の担持剤は、薬学
の分野において周知である。本発明の組成物は、活性化合物０．１〜９９質量％
を有することができる。本発明の組成物は一般に単位服用量の形で製造される。
有利に活性成分の単位服用量は１〜５００ｍｇである。この組成物の製造に使用
した付形剤は薬学分野において公知の付形剤である。
療的用途において、この活性化合物は経口、直腸、腸管外又は局所、有利に経口
で投与することができる。このように本発明の治療的組成物は、経口、直腸、腸
管外又は局所的投与のための公知の調剤学的組成物の全ての形状を取ることもで
きる。このような組成物中に使用するための調剤学的に認容性の担持剤は、薬学
の分野において周知である。本発明の組成物は、活性化合物０．１〜９９質量％
を有することができる。本発明の組成物は一般に単位服用量の形で製造される。
有利に活性成分の単位服用量は１〜５００ｍｇである。この組成物の製造に使用
した付形剤は薬学分野において公知の付形剤である。
【００１８】 経口投与のための組成物は本発明の有利な組成物であり、これらは投与のため
の公知の調剤学的形状、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、水性又は油性懸
濁液である。このような組成物の製造のために使用した付形剤は薬学分野では公
知である。錠剤は、活性成分を不活性希釈剤、例えばリン酸カルシウムと、崩壊
剤、例えばコーンスターチの存在で及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム
の存在で混合し、この混合物を公知の方法で錠剤化することにより製造すること
ができる。この錠剤は当業者に公知の方法で本発明の化合物の持続放出を行うよ
うに調製することができる。このような錠剤は、所望の場合に公知の方法で、例
えばセルロースアセテートフタレートの使用により腸溶被覆を施すことができる
。同様に活性化合物を添加付形剤なし又は添加付形剤ありで含有するカプセル剤
、例えば硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンカプセルは、通常の方法により調製する
ことができ、所望の場合に公知の方法で腸溶被覆を施される。錠剤及びカプセル
剤は通常それぞれ活性化合物１〜５００ｍｇを含有する。経口投与のための他の
組成物は、例えば非毒性懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチル−セルロー
スの存在で水性媒体中に活性化合物を含有する水性懸濁液及び適当な植物油、例
えば落花生油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁液を包含する。
の公知の調剤学的形状、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、水性又は油性懸
濁液である。このような組成物の製造のために使用した付形剤は薬学分野では公
知である。錠剤は、活性成分を不活性希釈剤、例えばリン酸カルシウムと、崩壊
剤、例えばコーンスターチの存在で及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム
の存在で混合し、この混合物を公知の方法で錠剤化することにより製造すること
ができる。この錠剤は当業者に公知の方法で本発明の化合物の持続放出を行うよ
うに調製することができる。このような錠剤は、所望の場合に公知の方法で、例
えばセルロースアセテートフタレートの使用により腸溶被覆を施すことができる
。同様に活性化合物を添加付形剤なし又は添加付形剤ありで含有するカプセル剤
、例えば硬質ゼラチン又は軟質ゼラチンカプセルは、通常の方法により調製する
ことができ、所望の場合に公知の方法で腸溶被覆を施される。錠剤及びカプセル
剤は通常それぞれ活性化合物１〜５００ｍｇを含有する。経口投与のための他の
組成物は、例えば非毒性懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチル−セルロー
スの存在で水性媒体中に活性化合物を含有する水性懸濁液及び適当な植物油、例
えば落花生油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁液を包含する。
【００１９】 この活性化合物は付加的付形剤ありで又はなしで顆粒に成形することができる
。この顆粒は患者に直接摂取させることもできるか又はこれは摂取の前に適当な
水性担持剤（例えば水）に添加することもできる。この顆粒は液体媒体中での分
散を促進するために崩壊剤（例えば調剤学的に認容性の、酸及び炭酸塩又は重炭
酸塩とから形成される発泡性のペア）を含有することができる。
。この顆粒は患者に直接摂取させることもできるか又はこれは摂取の前に適当な
水性担持剤（例えば水）に添加することもできる。この顆粒は液体媒体中での分
散を促進するために崩壊剤（例えば調剤学的に認容性の、酸及び炭酸塩又は重炭
酸塩とから形成される発泡性のペア）を含有することができる。
【００２０】 直腸投与に適した本発明の化合物は、このような投与のために公知の調剤形状
、例えばカカオバター又はポリエチレングリコールベースを有する坐剤である。
、例えばカカオバター又はポリエチレングリコールベースを有する坐剤である。
【００２１】 腸管外投与に適した本発明の化合物は、このような投与のために公知の調剤形
状、例えば適当な溶媒中の滅菌懸濁液又は滅菌溶液である。
状、例えば適当な溶媒中の滅菌懸濁液又は滅菌溶液である。
【００２２】 局所適用のための化合物は、本発明の薬理学的活性化合物が分散するマトリッ
クスからなり、その結果前記の化合物の経皮的投与のために皮膚と接触を維持す
される。適当な経皮組成は、薬理学的活性化合物を、局所用付形剤、例えば鉱油
、ワセリン及び／又はワックス、例えばパラフィンワックス又は蜜ろうと、潜在
的経皮促進剤、例えばジメチルスルホキシド又はプロピレングリコールと一緒に
混合することにより製造することができる。また活性化合物を製剤学的に認容性
のクリーム又は軟膏ベース中に分散させることもできる。局所的調製剤中に含ま
れる活性化合物の量は、前記化合物の治療的有効量が、局所的調製剤が皮膚上に
存在することを意図している期間の間に供給されるようにすべきである。
クスからなり、その結果前記の化合物の経皮的投与のために皮膚と接触を維持す
される。適当な経皮組成は、薬理学的活性化合物を、局所用付形剤、例えば鉱油
、ワセリン及び／又はワックス、例えばパラフィンワックス又は蜜ろうと、潜在
的経皮促進剤、例えばジメチルスルホキシド又はプロピレングリコールと一緒に
混合することにより製造することができる。また活性化合物を製剤学的に認容性
のクリーム又は軟膏ベース中に分散させることもできる。局所的調製剤中に含ま
れる活性化合物の量は、前記化合物の治療的有効量が、局所的調製剤が皮膚上に
存在することを意図している期間の間に供給されるようにすべきである。
【００２３】 本発明の化合物は、外部供給源から例えば静脈内注入による連続的注入により
、又は体内に位置する化合物の供給源から投与することもできる。内部供給源は
注入すべき化合物を含有し例えば浸透により連続的に放出さする埋込リサーバ及
び（ａ）例えば著しく不足する水溶性誘導体、例えばドデカノエート塩又はエス
テルの形の注入すべき化合物の製剤学的に認容性の油中の懸濁液又は溶液の形の
ような液体又は（ｂ）注入すべき化合物用の例えば合成樹脂又はワックス状材料
の埋込支持体の形の固体であるインプラントを含める。この支持体は全ての化合
物を含有する単一体又は各々が分散されるべき化合物の一部を含有する一連の複
数体であってよい。内部供給源中に存在する活性化合物の量は、各化合物の治療
上有効な量が長時間にわたり交付されるような量であるべきである。
、又は体内に位置する化合物の供給源から投与することもできる。内部供給源は
注入すべき化合物を含有し例えば浸透により連続的に放出さする埋込リサーバ及
び（ａ）例えば著しく不足する水溶性誘導体、例えばドデカノエート塩又はエス
テルの形の注入すべき化合物の製剤学的に認容性の油中の懸濁液又は溶液の形の
ような液体又は（ｂ）注入すべき化合物用の例えば合成樹脂又はワックス状材料
の埋込支持体の形の固体であるインプラントを含める。この支持体は全ての化合
物を含有する単一体又は各々が分散されるべき化合物の一部を含有する一連の複
数体であってよい。内部供給源中に存在する活性化合物の量は、各化合物の治療
上有効な量が長時間にわたり交付されるような量であるべきである。
【００２４】 ある処方物中では、本発明の化合物を、例えば流体エネルギーミリングにより
得られるような非常に小さい寸法の粒子の形で使用するのが有利であり得る。
得られるような非常に小さい寸法の粒子の形で使用するのが有利であり得る。
【００２５】 本発明の組成物中で、活性化合物は、所望の場合には他の相容性の薬物学的活
性成分と関連させることができる。
性成分と関連させることができる。
【００２６】 治療的有効量の式Ｉの化合物又はその塩を含有する製剤学的組成物は、ヒトの
鬱病、不安、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、
肥満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認識
障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、パニック発作、摂食障害、食
欲不振、心臓血管及び脳血管障害、偏頭痛、非インシュリン依存型糖尿病、高血
糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大症、薬物誘
導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のために使用することができる。このような
治療において投与された活性化合物の正確な量は、因子の数、例えば、患者の年
齢、症状の重さ、過去の病歴に依存し、及び投与する医師の正常な裁量の範囲内
で、１日あたり投与される活性化合物の量は、１日の間に１回又は複数回で一回
又は分割量で投与して１〜１０００ｍｇ、特に５〜５００ｍｇの範囲にある。
鬱病、不安、精神病（例えば分裂症）、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、
肥満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認識
障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、パニック発作、摂食障害、食
欲不振、心臓血管及び脳血管障害、偏頭痛、非インシュリン依存型糖尿病、高血
糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大症、薬物誘
導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のために使用することができる。このような
治療において投与された活性化合物の正確な量は、因子の数、例えば、患者の年
齢、症状の重さ、過去の病歴に依存し、及び投与する医師の正常な裁量の範囲内
で、１日あたり投与される活性化合物の量は、１日の間に１回又は複数回で一回
又は分割量で投与して１〜１０００ｍｇ、特に５〜５００ｍｇの範囲にある。
【００２７】 式Ｉの化合物の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターとの相互
作用する能力は、試験管内でトリチウム化されたリガンドが５−ＨＴレセプター
、特に５−ＨＴ１Ａレセプターとの結合を阻害する前記化合物の能力を測定する
次の試験により立証した。
作用する能力は、試験管内でトリチウム化されたリガンドが５−ＨＴレセプター
、特に５−ＨＴ１Ａレセプターとの結合を阻害する前記化合物の能力を測定する
次の試験により立証した。
【００２８】 体重１５０〜２５０ｇのオスCharles River CDラットの脳からの海馬組織を、
氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）測定の場合２５℃で、
１：４０ｗ／ｖ）中にホモジナイズドし、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分
離した。このペレットを同様の緩衝液に再度ホモジナイズドし、３７℃で１０分
間インキュベートし、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。この最終的
なペレットを４ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ Ｌ−アスコルビン酸及び１０μＭ
パルギリンヒドロクロリド（６．２５ｍｇ組織湿潤重量／ｍｌに相当）を含有
する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中に再懸濁させ、即座に結
合アッセイに使用した。この懸濁液のアリコート（４００μｌ；２．５ｍｇ組織
湿潤重量／ｍｌに相当）を、リガンド（５０μｌ；２ｎＭ）及び蒸留水（５０μ
ｌ；全て結合）又は５−ＨＴ（５０μｌ；１０μＭ；非特異的結合）又は試験化
合物（５０μｌ；１０- ６Ｍの単一の濃度又は１０- １１〜１０- ３Ｍに変動する
１０種の濃度）を有する試験管に添加した。リガンドは［３Ｈ］８−ヒドロキシ
−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）であり
、この混合物を２５℃で３０分間インキュベートし、その後、急速濾過によりイ
ンキュベーションを終了した。
氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）測定の場合２５℃で、
１：４０ｗ／ｖ）中にホモジナイズドし、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分
離した。このペレットを同様の緩衝液に再度ホモジナイズドし、３７℃で１０分
間インキュベートし、４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。この最終的
なペレットを４ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ Ｌ−アスコルビン酸及び１０μＭ
パルギリンヒドロクロリド（６．２５ｍｇ組織湿潤重量／ｍｌに相当）を含有
する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中に再懸濁させ、即座に結
合アッセイに使用した。この懸濁液のアリコート（４００μｌ；２．５ｍｇ組織
湿潤重量／ｍｌに相当）を、リガンド（５０μｌ；２ｎＭ）及び蒸留水（５０μ
ｌ；全て結合）又は５−ＨＴ（５０μｌ；１０μＭ；非特異的結合）又は試験化
合物（５０μｌ；１０- ６Ｍの単一の濃度又は１０- １１〜１０- ３Ｍに変動する
１０種の濃度）を有する試験管に添加した。リガンドは［３Ｈ］８−ヒドロキシ
−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）であり
、この混合物を２５℃で３０分間インキュベートし、その後、急速濾過によりイ
ンキュベーションを終了した。
【００２９】 濾紙を氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥した。この濾紙をバイア
ル中に打ち抜き、シンチレーション液を添加し、液体シンチレーション計数法に
より放射能を測定した。トリチウム化されたリガンドの特異的結合の置換率を試
験化合物の単一濃度（１０- ６Ｍ）について計算した。次いで置換曲線を、この
化合物の濃度領域を用いて１０- ６Ｍでのトリチウム化されたリガンドの特異的
結合の５０％以上が置き換わったこの化合物について作成した。特異的結合の５
０％阻害する濃度（ＩＣ５０）がこの曲線から得られた。阻害係数Ｋｉは次の式
により計算される：
ル中に打ち抜き、シンチレーション液を添加し、液体シンチレーション計数法に
より放射能を測定した。トリチウム化されたリガンドの特異的結合の置換率を試
験化合物の単一濃度（１０- ６Ｍ）について計算した。次いで置換曲線を、この
化合物の濃度領域を用いて１０- ６Ｍでのトリチウム化されたリガンドの特異的
結合の５０％以上が置き換わったこの化合物について作成した。特異的結合の５
０％阻害する濃度（ＩＣ５０）がこの曲線から得られた。阻害係数Ｋｉは次の式
により計算される：
【００３０】
【数１】
【００３１】 式中［リガンド］は使用したトリチウム化されたリガンドの濃度であり、ＫＤは
リガンドについての平衡解離定数である。
リガンドについての平衡解離定数である。
【００３２】 式Ｉの化合物とアドレノセプター結合部位との相互作用する能力は、試験管内
でアドレノセプター、特にα１−アドレノセプターと結合するトリチウム化され
たリガンドを阻害する前記化合物の能力を測定する次の試験により立証した。
でアドレノセプター、特にα１−アドレノセプターと結合するトリチウム化され
たリガンドを阻害する前記化合物の能力を測定する次の試験により立証した。
【００３３】 体重１５０〜２５０ｇのオスCharles River CDラットの脳からの完全な皮質組
織を、氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６、２５℃で；１：４０ｗ
／ｖ）中にホモジナイズドし、４℃で１０分間１０００ｇで遠心分離した。この
上澄液を４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。この最終的なペレットを
５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６、１２．５ｍｇ組織湿潤重量／ｍｌに相
当）中に再懸濁させ、即座に結合アッセイに使用した。この懸濁液のアリコート
（４００μｌ；５ｍｇ組織湿潤重量／ｍｌに相当）を、リガンド（５０μｌ；０
．１ｎＭ）及び蒸留水（５０μｌ；全て結合）又はペントールアミン（５０μｌ
；５μＭ；非特異的結合）又は試験化合物（５０μｌ；１０- ６Ｍの単一の濃度
又は１０- １１〜１０- ３Ｍに変動する１０種の濃度）を有する試験管に添加した
。リガンドは［７−メトキシ−３Ｈ］ピラゾジンであり、この混合物を３０℃で
３０分間インキュベートし、その後、急速濾過によりインキュベーションを終了
した。
織を、氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６、２５℃で；１：４０ｗ
／ｖ）中にホモジナイズドし、４℃で１０分間１０００ｇで遠心分離した。この
上澄液を４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。この最終的なペレットを
５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．６、１２．５ｍｇ組織湿潤重量／ｍｌに相
当）中に再懸濁させ、即座に結合アッセイに使用した。この懸濁液のアリコート
（４００μｌ；５ｍｇ組織湿潤重量／ｍｌに相当）を、リガンド（５０μｌ；０
．１ｎＭ）及び蒸留水（５０μｌ；全て結合）又はペントールアミン（５０μｌ
；５μＭ；非特異的結合）又は試験化合物（５０μｌ；１０- ６Ｍの単一の濃度
又は１０- １１〜１０- ３Ｍに変動する１０種の濃度）を有する試験管に添加した
。リガンドは［７−メトキシ−３Ｈ］ピラゾジンであり、この混合物を３０℃で
３０分間インキュベートし、その後、急速濾過によりインキュベーションを終了
した。
【００３４】 濾紙を氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥した。この濾紙をバイア
ル中に打ち抜き、シンチレーション液を添加し、液体シンチレーション計数法に
より放射能を測定した。トリチウム化されたリガンドの特異的結合の置換率を試
験化合物の単一濃度（１０- ６Ｍ）について計算した。次いで置換曲線を、この
化合物の濃度領域を用いて１０- ６Ｍでのトリチウム化されたリガンドの特異的
結合の５０％以上が置き換わったこの化合物について作成した。特異的結合の５
０％阻害する濃度（ＩＣ５０）がこの曲線から得られた。阻害係数Ｋｉは次の式
により計算される：
ル中に打ち抜き、シンチレーション液を添加し、液体シンチレーション計数法に
より放射能を測定した。トリチウム化されたリガンドの特異的結合の置換率を試
験化合物の単一濃度（１０- ６Ｍ）について計算した。次いで置換曲線を、この
化合物の濃度領域を用いて１０- ６Ｍでのトリチウム化されたリガンドの特異的
結合の５０％以上が置き換わったこの化合物について作成した。特異的結合の５
０％阻害する濃度（ＩＣ５０）がこの曲線から得られた。阻害係数Ｋｉは次の式
により計算される：
【００３５】
【数２】
【００３６】 式中［リガンド］は使用したトリチウム化されたリガンドの濃度であり、ＫＤは
リガンドについての平衡解離定数である。
リガンドについての平衡解離定数である。
【００３７】 式Ｉの化合物とドーパミンレセプターとの相互作用する能力は、試験管内でド
ーパミンレセプター、特にＤ２ドーパミンレセプターと結合するトリチウム化さ
れたリガンドを阻害する前記化合物の能力を測定する次の試験により立証した。
ーパミンレセプター、特にＤ２ドーパミンレセプターと結合するトリチウム化さ
れたリガンドを阻害する前記化合物の能力を測定する次の試験により立証した。
【００３８】 体重１４０〜２５０ｇのオスCharles River CDラットの脳からの線条体組織を
、氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７、２５℃で測定して）中にホ
モジナイズドし、１０分間４００００ｇで遠心分離した。このペレットをトリス
塩緩衝液（アスコルビン酸６ｍＭを添加したＮａＣｌ １２０ｍＭ、ＫＣｌ ５
ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２ｍＭ及びＭｇＣｌ２ １ｍＭを含有するトリス−ＨＣｌ緩
衝液５０ｍＭ、２５℃で測定した場合にｐＨ７．７）中に再懸濁させ、再び１０
分間で４００００ｇで遠心分離した。この最終的なペレットを−８０℃で貯蔵し
た。各試験の前に、ペレットをトリス塩緩衝液（２ｍｇ組織湿潤重量／ｍｌに相
当）中に再懸濁させた。この懸濁液のアリコート（７２０μｌ；１．４４ｍｇ組
織湿潤重量／ｍｌに相当）を、リガンド（４０μｌ；１ｎＭ）及びトリス塩緩衝
液（４０μｌ；全て結合）又はスピロペリドール（４０μｌ；１０μＭ；非特異
的結合）又は試験化合物（４０μｌ；１０- ６Ｍの単一の濃度又は１０- １１〜１
０- ３Ｍに変動する６種の濃度）を有する試験管に添加した。リガンドはトリチ
ウム化された（Ｓ）−スルピリドであり、この混合物を４で４０分間インキュベ
ートし、その後、急速濾過によりインキュベーションを終了した。
、氷冷した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．７、２５℃で測定して）中にホ
モジナイズドし、１０分間４００００ｇで遠心分離した。このペレットをトリス
塩緩衝液（アスコルビン酸６ｍＭを添加したＮａＣｌ １２０ｍＭ、ＫＣｌ ５
ｍＭ、ＣａＣｌ２ ２ｍＭ及びＭｇＣｌ２ １ｍＭを含有するトリス−ＨＣｌ緩
衝液５０ｍＭ、２５℃で測定した場合にｐＨ７．７）中に再懸濁させ、再び１０
分間で４００００ｇで遠心分離した。この最終的なペレットを−８０℃で貯蔵し
た。各試験の前に、ペレットをトリス塩緩衝液（２ｍｇ組織湿潤重量／ｍｌに相
当）中に再懸濁させた。この懸濁液のアリコート（７２０μｌ；１．４４ｍｇ組
織湿潤重量／ｍｌに相当）を、リガンド（４０μｌ；１ｎＭ）及びトリス塩緩衝
液（４０μｌ；全て結合）又はスピロペリドール（４０μｌ；１０μＭ；非特異
的結合）又は試験化合物（４０μｌ；１０- ６Ｍの単一の濃度又は１０- １１〜１
０- ３Ｍに変動する６種の濃度）を有する試験管に添加した。リガンドはトリチ
ウム化された（Ｓ）−スルピリドであり、この混合物を４で４０分間インキュベ
ートし、その後、急速濾過によりインキュベーションを終了した。
【００３９】 濾紙を氷冷したトリス−ＨＣｌ緩衝液で洗浄し、乾燥した。この濾紙をバイア
ル中に打ち抜き、シンチレーション液を添加し、約２０時間放置して、シンチレ
ーション分光分析により測定した。トリチウム化されたリガンドの特異的結合の
置換率を試験化合物の単一濃度（１０- ６Ｍ）について計算した。次いで置換曲
線を、この化合物の濃度領域を用いて１０- ６Ｍでのトリチウム化されたリガン
ドの特異的結合の５０％以上が置き換わったこの化合物について作成した。特異
的結合の５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）がこの曲線から得られた。
ル中に打ち抜き、シンチレーション液を添加し、約２０時間放置して、シンチレ
ーション分光分析により測定した。トリチウム化されたリガンドの特異的結合の
置換率を試験化合物の単一濃度（１０- ６Ｍ）について計算した。次いで置換曲
線を、この化合物の濃度領域を用いて１０- ６Ｍでのトリチウム化されたリガン
ドの特異的結合の５０％以上が置き換わったこの化合物について作成した。特異
的結合の５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）がこの曲線から得られた。
【００４０】 阻害係数Ｋｉは次の式により計算される：
【００４１】
【数３】
【００４２】 式中［リガンド］は使用したトリチウム化されたリガンドの濃度であり、ＫＤは
リガンドについての平衡解離定数である。
リガンドについての平衡解離定数である。
【００４３】 例１、２及び比較例Ａの最終生成物のそれぞれに対する５−ＨＴ１Ａ及びＤ２ 結合についての前記の試験において得られたＫｉ値を次の表１に示した。重要な
のは、この分野においてα１レセプター拮抗作用が重大な副作用、例えば高血圧
症、鎮静作用、性機能不全を生じさせることが公知であることである。このよう
に、Ｄ２及び５−ＨＴ１Ａレセプターと優先的に相互作用するが、α１レセプタ
ーとは相互作用が弱い化合物はが有利である。
のは、この分野においてα１レセプター拮抗作用が重大な副作用、例えば高血圧
症、鎮静作用、性機能不全を生じさせることが公知であることである。このよう
に、Ｄ２及び５−ＨＴ１Ａレセプターと優先的に相互作用するが、α１レセプタ
ーとは相互作用が弱い化合物はが有利である。
【００４４】
【表１】
【００４５】 マウスにおけるアポモルフィン−誘導性クライミングの拮抗作用 体重１８〜３５ｇ（最大範囲１０ｇ）オスのマウス１０匹のグループを試験化
合物又は対照付形剤でｐｏ投与により処理した。３０分後にこれらのマウスにア
ポモルフィン（０．８８ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射した。アポモルフィン注射直後
にこれらのマウスを試験ケージ中に置き、各マウスのクライミング運動を１０及
び２０分で簡単な０〜２の簡単な順位付けスケールで測定した。
合物又は対照付形剤でｐｏ投与により処理した。３０分後にこれらのマウスにア
ポモルフィン（０．８８ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射した。アポモルフィン注射直後
にこれらのマウスを試験ケージ中に置き、各マウスのクライミング運動を１０及
び２０分で簡単な０〜２の簡単な順位付けスケールで測定した。
【００４６】 この試験化合物のＥＤ５０値（対照の評点の５０％を生じる投与量）及び９５
％信頼限界を計算した。ＥＤ５０値は遊離塩基当量として計算し、表２中に比較
例Ａと並べて示した。本発明の化合物は、前記の化合物よりも経口でより高い能
力を示した。より高い能力の化合物は治療的ターゲットではない器官に関して全
身の毒性作用を引き起こすことが少ないため有利である。
％信頼限界を計算した。ＥＤ５０値は遊離塩基当量として計算し、表２中に比較
例Ａと並べて示した。本発明の化合物は、前記の化合物よりも経口でより高い能
力を示した。より高い能力の化合物は治療的ターゲットではない器官に関して全
身の毒性作用を引き起こすことが少ないため有利である。
【００４７】
【表２】
【００４８】 式Ｉの化合物の製造方法を記載する。この方法も本発明のもう一つの態様であ
る。この方法は有利に大気圧で、０〜２００℃の範囲内、有利に２０〜１５０℃
の範囲内の温度で実施される。置換基は記載のない限り式Ｉの定義と同様である
。
る。この方法は有利に大気圧で、０〜２００℃の範囲内、有利に２０〜１５０℃
の範囲内の温度で実施される。置換基は記載のない限り式Ｉの定義と同様である
。
【００４９】 式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【００５０】
【化７】
【００５１】 ［式中、Ｚは脱離基を表す］の化合物、例えばトルエン−４−スルホニルオキシ
を式ＩＩＩ
を式ＩＩＩ
【００５２】
【化８】
【００５３】 ［式中、Ｒは前記したものを表す］の化合物と、場合により適当な溶剤又は溶剤
混合物の存在で、例えば炭化水素、例えばトルエン又は極性溶剤、例えばジメチ
ルホルムアミド又はこれらの混合物の存在で、場合により塩基、例えば炭酸カリ
ウムの存在で、０〜２５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造できる
。
混合物の存在で、例えば炭化水素、例えばトルエン又は極性溶剤、例えばジメチ
ルホルムアミド又はこれらの混合物の存在で、場合により塩基、例えば炭酸カリ
ウムの存在で、０〜２５０℃の範囲内の温度で反応させることにより製造できる
。
【００５４】 本発明は、次の実施例により詳説するが、これは単に例にすぎない。これらの
例の最終生成物は１以上の次の手段により特性決定した：気−液クロマトグラフ
ィー；高速液体クロマトグラフィー；元素分析、核磁気共鳴スペクトル分析及び
赤外線スペクトル分析。
例の最終生成物は１以上の次の手段により特性決定した：気−液クロマトグラフ
ィー；高速液体クロマトグラフィー；元素分析、核磁気共鳴スペクトル分析及び
赤外線スペクトル分析。
【００５５】 例１ Ａ部 ａ） ５−フルオロ−２−ニトロフェノール（２５．０ｇ）の無水ジメチルホル
ムアミド（１００ｍｌ）中の溶液を、１時間にわたり攪拌しながら、水素化ナト
リウム（鉱油中６０％の分散液７．０ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２５０
ｍｌ）中の懸濁液に窒素下で滴加した。この混合物を１時間攪拌し、次いで、ヨ
ードメタン（１０．０ｍｌ）をこの混合物に滴加した。次いで、この混合物を攪
拌し、３．５時間蒸気浴中で加熱した。さらにヨードメタン（２．５ｍｌ）を添
加し、この混合物を９５〜１００℃で１時間攪拌し、次いで一晩中冷却した。濃
アンモニア水溶液（１５．０ｍｌ；Ｓ．Ｇ． ０．８８０）を滴加し、この混合
物を１５分間攪拌した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で塩基性
にした水（１．５ｌ）中へ注ぎ込み、ジクロロメタン（４×４００ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させる
と、液体が得られ、これをエーテル（５００ｍｌ）中に溶かし、水、食塩で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させると、油状物が得られ、これを再びエーテル中に
溶かし、前洗浄及び乾燥プロセスを繰り返すと、油状物が得られ、これを石油エ
ーテル（ｂ．ｐ． ６０〜８０℃）と共に砕き、及び一晩中放置した。生じた固
体を濾過により捕集し、真空中で乾燥させると４−フルオロ−２−メトキシニト
ロベンゼンが得られた。この構造は１Ｈ ｎｍｒで確認した。
ムアミド（１００ｍｌ）中の溶液を、１時間にわたり攪拌しながら、水素化ナト
リウム（鉱油中６０％の分散液７．０ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（２５０
ｍｌ）中の懸濁液に窒素下で滴加した。この混合物を１時間攪拌し、次いで、ヨ
ードメタン（１０．０ｍｌ）をこの混合物に滴加した。次いで、この混合物を攪
拌し、３．５時間蒸気浴中で加熱した。さらにヨードメタン（２．５ｍｌ）を添
加し、この混合物を９５〜１００℃で１時間攪拌し、次いで一晩中冷却した。濃
アンモニア水溶液（１５．０ｍｌ；Ｓ．Ｇ． ０．８８０）を滴加し、この混合
物を１５分間攪拌した。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で塩基性
にした水（１．５ｌ）中へ注ぎ込み、ジクロロメタン（４×４００ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させる
と、液体が得られ、これをエーテル（５００ｍｌ）中に溶かし、水、食塩で洗浄
し、乾燥し、濾過し、蒸発させると、油状物が得られ、これを再びエーテル中に
溶かし、前洗浄及び乾燥プロセスを繰り返すと、油状物が得られ、これを石油エ
ーテル（ｂ．ｐ． ６０〜８０℃）と共に砕き、及び一晩中放置した。生じた固
体を濾過により捕集し、真空中で乾燥させると４−フルオロ−２−メトキシニト
ロベンゼンが得られた。この構造は１Ｈ ｎｍｒで確認した。
【００５６】 ｂ） ４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン（２３．７ｇ）の工業用加メ
チルエタノール（４０ｍｌ）中の溶液を周囲温度で触媒として炭素上１０％パラ
ジウムを用いて水素化した。水素の理論的吸収後に、混合物を濾過して触媒を除
去し、濾液を蒸発させると４−フルオロ−２−メトキシアニリンが油状物として
得られた。
チルエタノール（４０ｍｌ）中の溶液を周囲温度で触媒として炭素上１０％パラ
ジウムを用いて水素化した。水素の理論的吸収後に、混合物を濾過して触媒を除
去し、濾液を蒸発させると４−フルオロ−２−メトキシアニリンが油状物として
得られた。
【００５７】 ｃ） ４−フルオロ−２−メトキシアニリン（５．７ｇ）及び４−カルバモイル
−１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジウムクロリド（２２．４ｇ、ＷＯ９
５／０７２７４中に記載されたように製造）及びメタノール（３５０ｍｌ）の混
合物を攪拌し、２時間還流させながら沸騰させた。この混合物を氷水浴中で冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると固体が得られ、これを沸騰アセトン
（９００ｍｌ）と一緒に砕いた。この混合物を冷却し、生成物を濾過により捕集
し、アセトンで洗浄すると、４−カルバモイル−１−（４−フルオロ−２−メト
キシフェニル）ピリジニウムクロリドが得られた。
−１−（２，４−ジニトロフェニル）ピリジウムクロリド（２２．４ｇ、ＷＯ９
５／０７２７４中に記載されたように製造）及びメタノール（３５０ｍｌ）の混
合物を攪拌し、２時間還流させながら沸騰させた。この混合物を氷水浴中で冷却
し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させると固体が得られ、これを沸騰アセトン
（９００ｍｌ）と一緒に砕いた。この混合物を冷却し、生成物を濾過により捕集
し、アセトンで洗浄すると、４−カルバモイル−１−（４−フルオロ−２−メト
キシフェニル）ピリジニウムクロリドが得られた。
【００５８】 ｄ） ｃ）からの生成物（１３．２ｇ）、ギ酸アンモニウム（２６．６ｇ）及び
炭素上１０％パラジウム（６．６ｇ）を窒素下で攪拌し、その間に工業用加メチ
ルエタノール（２５０ｍｌ）を添加した。この混合物を強力に攪拌し、窒素下で
３．５時間還流させながら沸騰させ、昇華したギ酸アンモニウムを水と共に反応
中へ洗浄して戻した。この混合物を冷却し、次いで、工業用加メチルエタノール
、酢酸エチル及び水で洗浄する濾過により濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、
残留物を水（１ｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）との間に分配した。この混合
物を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にした。水層を分離し、酢酸エチ
ル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し、濾過し
、蒸発させると、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４
−カルボキサミドが得られた。
炭素上１０％パラジウム（６．６ｇ）を窒素下で攪拌し、その間に工業用加メチ
ルエタノール（２５０ｍｌ）を添加した。この混合物を強力に攪拌し、窒素下で
３．５時間還流させながら沸騰させ、昇華したギ酸アンモニウムを水と共に反応
中へ洗浄して戻した。この混合物を冷却し、次いで、工業用加メチルエタノール
、酢酸エチル及び水で洗浄する濾過により濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、
残留物を水（１ｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）との間に分配した。この混合
物を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で強アルカリ性にした。水層を分離し、酢酸エチ
ル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し、濾過し
、蒸発させると、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４
−カルボキサミドが得られた。
【００５９】 ｅ） ｄ）からの生成物（１０．４ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中
に懸濁させ、攪拌しながら水素化アルミニウムリチウム（３．４ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１００ｍｌ）中の懸濁液に窒素下で氷水浴中で滴加した。この混合
物を氷水中で１．５時間攪拌し、次いで１９時間周囲温度で攪拌した。水（２０
ｍｌ）を反応混合物に注意深く添加して、続いて５Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍ
ｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次いでエーテ
ル（７００ｍｌ）で洗浄する濾過により濾過した。濾液を分離し、有機相を乾燥
し、濾過し及び蒸発させると、ゴム状物が得られ、これをジクロロメタン（１０
０ｍｌ）と共に砕き、若干の固体を除去するために濾過した。濾液を蒸発させる
と油状物が得られ、これを移動層としてメタノール、引き続きメタノール／トリ
エチルアミン（１０：１）を用いるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。適当なフラクションを捕集し、合わせ、蒸発させると１−（
４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−メチルアミンが得られ
た。
に懸濁させ、攪拌しながら水素化アルミニウムリチウム（３．４ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１００ｍｌ）中の懸濁液に窒素下で氷水浴中で滴加した。この混合
物を氷水中で１．５時間攪拌し、次いで１９時間周囲温度で攪拌した。水（２０
ｍｌ）を反応混合物に注意深く添加して、続いて５Ｍ水酸化ナトリウム（２０ｍ
ｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次いでエーテ
ル（７００ｍｌ）で洗浄する濾過により濾過した。濾液を分離し、有機相を乾燥
し、濾過し及び蒸発させると、ゴム状物が得られ、これをジクロロメタン（１０
０ｍｌ）と共に砕き、若干の固体を除去するために濾過した。濾液を蒸発させる
と油状物が得られ、これを移動層としてメタノール、引き続きメタノール／トリ
エチルアミン（１０：１）を用いるシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。適当なフラクションを捕集し、合わせ、蒸発させると１−（
４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−メチルアミンが得られ
た。
【００６０】 Ｂ部 ａ） ヘキサメチレンテトラアミン（４７．５ｇ）を少しずつ４−トリフルオロ
メチルフェノール（５０ｇ）のトリフルオロ酢酸（６８０ｍｌ）中の撹拌溶液に
添加し、この混合物を中還流温度で２４時間加熱した。冷却後に、水（３５５ｍ
ｌ）、引き続き水性硫酸（５０％ｖ／ｖ、１９０ｍｌ）を添加し、この反応混合
物を周囲温度で４時間撹拌した。酸性の水相をジエチルエーテル（３×５００ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸（５Ｍ、３×５００ｍｌ）、次いで
水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶剤を減圧下で
除去し、残留物を、石油エーテル（ｂ．ｐ． ４０〜６０℃）及び酢酸エチルの
４：１混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。適当な
フラクションを合わせ、溶剤を減圧下で除去すると５−トリフルオロメチル−２
−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｇ）が明るいピンク色の固体として得られ
た。
メチルフェノール（５０ｇ）のトリフルオロ酢酸（６８０ｍｌ）中の撹拌溶液に
添加し、この混合物を中還流温度で２４時間加熱した。冷却後に、水（３５５ｍ
ｌ）、引き続き水性硫酸（５０％ｖ／ｖ、１９０ｍｌ）を添加し、この反応混合
物を周囲温度で４時間撹拌した。酸性の水相をジエチルエーテル（３×５００ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩酸（５Ｍ、３×５００ｍｌ）、次いで
水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶剤を減圧下で
除去し、残留物を、石油エーテル（ｂ．ｐ． ４０〜６０℃）及び酢酸エチルの
４：１混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。適当な
フラクションを合わせ、溶剤を減圧下で除去すると５−トリフルオロメチル−２
−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｇ）が明るいピンク色の固体として得られ
た。
【００６１】 ｂ） （Ｒ）−グリシジル−４−トルエンスルホネート（２４ｇ）、５−トリフ
ルオロメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ）及び炭酸カリウム（
１６ｇ）のジメチルホルムアミド（５５０ｍｌ）中の混合物を撹拌し、６０℃で
７２時間加熱した。冷却後に、食塩（１．５ｌ）を添加し、生じた混合物をエー
テル（４×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を食塩水（２×５
００ｍｌ）、次いで水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
残留物を、石油エーテル（ｂ．ｐ． ４０〜６０℃）及び酢酸エチルの３：１混
合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）
−５−トリフルオロメチル−２−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンズアルデ
ヒド（１８．７ｇ）が黄色油状物として得られた。
ルオロメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ）及び炭酸カリウム（
１６ｇ）のジメチルホルムアミド（５５０ｍｌ）中の混合物を撹拌し、６０℃で
７２時間加熱した。冷却後に、食塩（１．５ｌ）を添加し、生じた混合物をエー
テル（４×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を食塩水（２×５
００ｍｌ）、次いで水（５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
残留物を、石油エーテル（ｂ．ｐ． ４０〜６０℃）及び酢酸エチルの３：１混
合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）
−５−トリフルオロメチル−２−（２，３−エポキシプロポキシ）ベンズアルデ
ヒド（１８．７ｇ）が黄色油状物として得られた。
【００６２】 ｃ） 前記の反応からの生成物（１８．７ｇ）及び３−クロロペルオキシ安息香
酸（５７〜８６％、４８．７ｇ）のジクロロメタン（１ｌ）中の混合物を、２４
時間還流下で加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この混合物を水性飽和炭酸水
素ナトリウム（３×７００ｍｌ）、水（２×７００ｍｌ）及び食塩水（７００ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を蒸発させると粗製の
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−２−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニ
ルホルメート（１６．７ｇ）が得られた。
酸（５７〜８６％、４８．７ｇ）のジクロロメタン（１ｌ）中の混合物を、２４
時間還流下で加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この混合物を水性飽和炭酸水
素ナトリウム（３×７００ｍｌ）、水（２×７００ｍｌ）及び食塩水（７００ｍ
ｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を蒸発させると粗製の
（Ｒ）−５−トリフルオロメチル−２−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニ
ルホルメート（１６．７ｇ）が得られた。
【００６３】 ｄ） 前記の反応からの生成物（１６．７ｇ）、テトラヒドロフラン（２２０ｍ
ｌ）及び飽和炭酸カリウム水溶液（１７５ｍｌ）の混合物を周囲温度で２４時間
強力に撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、有機相を除去した。水相を酢酸エ
チル（３×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を石油エーテル（ｂ．ｐ． ４０〜６０
℃）及び酢酸エチルの４：１から１：１へ勾配する混合物で溶離するシリカゲル
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを
集め、溶剤を減圧下で除去すると、（Ｓ）−７−トリフルオロメチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタノール（１２ｇ）が黄色油
状物として得られた。
ｌ）及び飽和炭酸カリウム水溶液（１７５ｍｌ）の混合物を周囲温度で２４時間
強力に撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、有機相を除去した。水相を酢酸エ
チル（３×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶剤を減圧下で除去し、残留物を石油エーテル（ｂ．ｐ． ４０〜６０
℃）及び酢酸エチルの４：１から１：１へ勾配する混合物で溶離するシリカゲル
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを
集め、溶剤を減圧下で除去すると、（Ｓ）−７−トリフルオロメチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタノール（１２ｇ）が黄色油
状物として得られた。
【００６４】 ｅ） ４−トルエンスルホニルクロリド（９．６ｇ）のジクロロメタン（６０ｍ
ｌ）中の溶液を、前記の反応からの生成物（１０．７ｇ）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（６．７ｇ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）中の溶液に０〜５℃で滴
加した。この混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで１８時間放置した。この
混合物を希塩酸（５Ｍ、２×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶剤を減圧下で除去すると、（Ｒ）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ４−トルエン−スルホネー
ト（１５．５ｇ）が白色固体として得られた。
ｌ）中の溶液を、前記の反応からの生成物（１０．７ｇ）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（６．７ｇ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）中の溶液に０〜５℃で滴
加した。この混合物を周囲温度で４時間攪拌し、次いで１８時間放置した。この
混合物を希塩酸（５Ｍ、２×３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶剤を減圧下で除去すると、（Ｒ）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ４−トルエン−スルホネー
ト（１５．５ｇ）が白色固体として得られた。
【００６５】 Ｃ部 Ｂ部（ｅ）からの４−トルエンスルホネート（４．３ｇ）、Ａ部（ｅ）からの
メチルアミン（２．４ｇ）、炭酸カリウム（２．４ｇ）、トルエン（８０ｍｌ）
及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を撹拌し、還流下で２４時間沸騰させた
。この混合物を冷却し、水（１．５ｌ）中に注ぎ込み、次いで酢酸エチル（３×
３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５Ｍ塩酸（３×２５０ｍｌ）で
抽出し、この有機抽出物を）乾燥し、濾過し、蒸発させると油状物が得られた。
この油状物をたエーテル（１００ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウムで乾燥した。
この混合物を濾過し、蒸発させると油状物が得られ、これを移動層として酢酸エ
チル／石油エーテル、ｂ．ｐ． ６０〜８０℃（９：１）を用いるシリカゲルの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを捕
集し、合わせ、蒸発させるとオレンジ色油状物が得られ、これをエーテル（１０
０ｍｌ）中に溶かし、塩化水素ガスをこの溶液に１５分間バブリングした。生じ
た沈殿物を濾過により捕集し、真空下で８０℃で２３時間乾燥すると、（Ｓ）−
（−）−１−［１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イ
ル］−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イルメチル）メチルアミン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ． ２３０
〜２３１℃が得られた。
メチルアミン（２．４ｇ）、炭酸カリウム（２．４ｇ）、トルエン（８０ｍｌ）
及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を撹拌し、還流下で２４時間沸騰させた
。この混合物を冷却し、水（１．５ｌ）中に注ぎ込み、次いで酢酸エチル（３×
３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５Ｍ塩酸（３×２５０ｍｌ）で
抽出し、この有機抽出物を）乾燥し、濾過し、蒸発させると油状物が得られた。
この油状物をたエーテル（１００ｍｌ）中に溶かし、炭酸カリウムで乾燥した。
この混合物を濾過し、蒸発させると油状物が得られ、これを移動層として酢酸エ
チル／石油エーテル、ｂ．ｐ． ６０〜８０℃（９：１）を用いるシリカゲルの
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションを捕
集し、合わせ、蒸発させるとオレンジ色油状物が得られ、これをエーテル（１０
０ｍｌ）中に溶かし、塩化水素ガスをこの溶液に１５分間バブリングした。生じ
た沈殿物を濾過により捕集し、真空下で８０℃で２３時間乾燥すると、（Ｓ）−
（−）−１−［１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イ
ル］−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオ
キシン−２−イルメチル）メチルアミン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ． ２３０
〜２３１℃が得られた。
【００６６】 例２ １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン（３
．３ｇ、ＷＯ９５／０７２７４中に記載されたように製造した）、（Ｒ）−７−
トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ４−トルエ
ンスルホネート（３．０ｇ）、炭酸カリウム（２．５ｇ）、トルエン（２２ｍｌ
）及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を、還流下で１８時間攪拌し
ながら沸騰させた。この混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を希塩酸（２×２００ｍｌ）で洗浄し、
酸性抽出物を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチル（２００
ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させると油状物が得
られ、これを移動層として酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いるシリカ
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると油状物が得られ、これ
を塩化水素ガスで例１に記載したと同様に処理すると、（Ｓ）−（−）−１−［
１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（７−トリフルオロ
メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）メチ
ルアミン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ． ２４３〜２４５℃（分解）が得られた
。
．３ｇ、ＷＯ９５／０７２７４中に記載されたように製造した）、（Ｒ）−７−
トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル ４−トルエ
ンスルホネート（３．０ｇ）、炭酸カリウム（２．５ｇ）、トルエン（２２ｍｌ
）及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を、還流下で１８時間攪拌し
ながら沸騰させた。この混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ込み、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を希塩酸（２×２００ｍｌ）で洗浄し、
酸性抽出物を濃水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチル（２００
ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させると油状物が得
られ、これを移動層として酢酸エチル／メタノール（９５：５）を用いるシリカ
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると油状物が得られ、これ
を塩化水素ガスで例１に記載したと同様に処理すると、（Ｓ）−（−）−１−［
１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（７−トリフルオロ
メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）メチ
ルアミン ジヒドロクロリド、ｍ．ｐ． ２４３〜２４５℃（分解）が得られた
。
【００６７】 比較例Ａ （Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル）−１−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル）メチルアミ
ン（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−メチル）−１−（１−（２−メチルオキシフェニル）ピペリド−
４−イル）メチルアミンとして公知）はＷＯ９５／０７２７４に記載されたよう
に製造した。
チル）−１−（１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル）メチルアミ
ン（（Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−メチル）−１−（１−（２−メチルオキシフェニル）ピペリド−
４−イル）メチルアミンとして公知）はＷＯ９５／０７２７４に記載されたよう
に製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｐ 9/06 9/12 9/12 13/08 13/08 15/00 15/00 25/00 25/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 // Ｃ０７Ｄ 319/20 Ｃ０７Ｄ 319/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C022 KA05 4C063 AA01 BB09 CC82 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 GA02 GA07 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA29 ZA36 ZA42 ZA66 ZA81 ZC35 ZC39 ZC41
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、ＲはＨ又はＦを表す］の化合物及びその調剤学的に認容性の塩。
- 【請求項２】 （Ｓ）−（−）−１−［１−（４−フルオロ−２−メトキシ
−フェニル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−メチルアミン及びそ
の調剤学的に認容性の塩。 - 【請求項３】 （Ｓ）−（−）−１−［１−（２−メトキシフェニル）−ピ
ペリド−４−イル］−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）メチルアミン及びその調剤学的に認容
性の塩。 - 【請求項４】 治療上有効量の請求項１から３までのいずれか１項記載の式
Ｉの化合物を調剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と一緒に含有する調剤学的組
成物。 - 【請求項５】 治療上有効量の請求項１から３までのいずれか１項記載の式
Ｉの化合物を患者に投与することよりなる、鬱病、不安、精神病、パーキンソン
病、肥満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物中毒、薬物乱用、
認識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、パニック発作、摂食障害
、食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、偏頭痛、非インシュリン依存型糖尿病、
高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大症、薬
物誘導性錐体外路症候群又は痙攣の治療方法。 - 【請求項６】 分裂症の治療のための請求項５記載の方法。
- 【請求項７】 不安の治療のための請求項５記載の方法。
- 【請求項８】 医薬として使用するための請求項１から３までのいずれか１
項記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項９】 鬱病、不安、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病
、肥満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物中毒、薬物乱用、認
識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、パニック発作、摂食障害、
食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、偏頭痛、非インシュリン依存型糖尿病、高
血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大症、薬物
誘導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のための医薬として使用するための請求項
１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項１０】 鬱病、不安、精神病、遅発性ジスキネジア、パーキンソン
病、肥満、高血圧、トゥーレット症候群、性的機能障害、薬物中毒、薬物乱用、
認識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、パニック発作、摂食障害
、食欲不振、心臓血管及び脳血管障害、偏頭痛、非インシュリン依存型糖尿病、
高血糖症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の疾患、ストレス、前立腺肥大症、薬
物誘導性錐体外路症候群又は痙攣の治療のための医薬の製造のための請求項１か
ら３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項１１】 式ＩＩ 【化２】 ［式中、Ｚは脱離可能基を表す］の化合物を、式ＩＩＩ 【化３】 ［式中、Ｒは前記したものを表す］の化合物と、場合により適当な溶剤又は溶剤
混合物中で、場合により塩基の存在で、０〜２５０℃の範囲内の温度で反応させ
る、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9811879.7A GB9811879D0 (en) | 1998-06-03 | 1998-06-03 | Therapeutic agents |
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| PCT/EP1999/003648 WO1999062902A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-05-26 | N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-ht receptors |
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