HRP20010005A2

HRP20010005A2 - N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-ht receptors

Info

Publication number: HRP20010005A2
Application number: HR20010005A
Authority: HR
Inventors: Neil Wishart; Alan Martin Birch
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 2001-01-02
Publication date: 2001-12-31
Also published as: KR20010052526A; GB9811879D0; WO1999062902A1; NO20006041L; BR9910927A; BG104988A; EP1087964A1; HUP0102233A2; TR200003569T2; ID27067A; JP2002517392A; AR018622A1; SK17602000A3; IL139552A0; CN1304408A; CO5021190A1; CA2333756A1; NO20006041D0; PL344594A1; AU4369599A

Description

Predloženi izum odnosi se na nova terapeutska sredstva koja imaju afinitet za 5-HT1A i/ili α i/ili D2 receptore, na postupke za njihovu proizvodnju, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže i na njihovu upotrebu za liječenje poremećaja središnjeg nervnog sistema, na primjer depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije), tardivne diskinezije, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Tourette-ovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od lijekova, zloupotrebe droga, kognitivnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-kompulzivnog ponašanja, napada panike, poremećenog uzimanja hrane, anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, migrene, diabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, hiperglikemije, konstipacije, aritmije, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate, s lijekovima induciranih ekstrapiramidalnih simptoma ili spazmičnosti.

U WO 93/17017 su opisani [(benzodioksanil, benzofuranil i benzopiranil)alkilamino]alkil supstituirani 2-pirimidinilni spojevi koji imaju vazokonstriktorsko djelovanje. Ti spojevi su predmet patentne zaštite kao spojevi koji se mogu upotrijebiti za liječenje stanja povezanih s vazodilacijom.

U WO 95/07274 su opisani spojevi formule I

[image]

i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj formuli A je metilen ili -О-; В je metilen ili -O-; i g je 0, 1, 2, 3 ili 4; R1 predstavlja, halogen, prema potrebi supstituirani alkil, prema potrebi supstituirani alkoksi, prema potrebi supstituirani alkiltio, hidroksi, aciloksi, hidroksimetil, cijano, alkanoil, alkoksikarbonil, prema potrebi N-supstituirani karbamoil, karbamoilmetil, sulfamoil ili sulfamoilmetil, amino skupinu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije alkilne skupine, ili dvije susjedne R1 skupine zajedno s ugljikovim atomima na koje su povezane tvore fuzionirani benzolni prsen; R2 je H, alkil ili alkoksi; R3 i R4, koji su jednaki ili različiti, predstavljaju H, ili alkil; U je alkilenski lanac prema potrebi supstituiran s jednim ili više alkila; Q predstavlja dvovalentu skupinu formule IIa, IIb ili IIc

[image]

u kojoj V je veza ili alkilenski lanac prema potrebi supstituiran s jednim ili više alkila; VN je alkilenski lanac prema potrebi supstituiran s jednim ili više alkila; X je veza ili alkilenski lanac i X’ je alkilenski lanac, pod uvjetom da ukupni broj s ugljikovim atomima u X i X’ iznosi do 3 ili 4; R5 je H, ili alkil; i Т predstavlja prema potrebi supstituiranu aromatsku skupinu koja prema potrebi sadrži jedan ili više N atoma, pod uvjetom da Т nije 2-pirimidinil ako A predstavlja -O-;

kao spojevi koji se mogu upotrijebiti za liječenje poremećaja središnjeg nervnog sistema, na primjer depresije, anksioznosti, psihoza ( na primjer šizofrenije), tardivne diskinezije, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Tourette-ovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od lijekova, zloupotrebe droga, kognitivnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-kompulzivnog ponašanja, napada panike, poremećenog uzimanja hrane, anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, diabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, hiperglikemije, konstipacije, aritmije, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate, s lijekovima induciranih ekstrapiramidalnih simptoma ili spazmičnosti.

Iznenađujuće je pronađeno da određeni spojevi odabrani iz opće publikacije WO 95/07274, ali koji tamo nisu specifično imenovani ili pokazani primjerom, pokazuju povišeno djelovanje i također povišenu selektivnost u usporedbi sa spojevima čiji primjeri su navedeni u WO 95/07274.

Predloženi izum daje spojeve formule I

[image]

uključiv njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojoj formuli R predstavlja H ili F.

Specifični spojevi predloženog izuma jesu:

(S)-(-)-1-[1-(4-fluor-2-metoksifenil)piperid-4-il]-N-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil)-metilamin

i

(S)-(-)-l-[l-(2-metoksifenil)piperid-4-il]-N-(7-tri-fluormetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil)metilamin

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Spojevi predloženog izuma su povoljniji od spojeva poznatih iz stanja tehnike zbog njihove selektivnosti u pokusima vezanja receptora i njihovog boljeg oralnog djelovanja.

Spojevi formule I mogu postojati kao soli s farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Primjeri takovih soli uključuju hidrokloride, hidrobromide, sulfate, metan-sulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartarate [npr. (+)-tartarate, (-)-tartarate ili njihove smjese uključiv racemične smjese], sukcinate, benzoate i soli s amino kiselinama kao što je glutaminska kiselina. Spojevi formule I i njihove soli mogu postojati u obliku solvata (na primjer hidrata).

Određeni spojevi formule I i njihove soli mogu postojati u više od jednog kristalnog oblika i predloženi izum uključuje svaki kristalni oblik i njihove smjese. Određeni spojevi formule I i njihove soli mogu također postojati u obliku solvata, na primjer hidrata, i predloženi izum uključuje svaki solvat i njihove smjese.

Predloženi izum također uključuje farmaceutske pripravke koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I ili njegove soli zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za razređivanje ili nosačem.

Kako se ovdje rabi, pojam aktivan spoj odnosi se na spoj formule I ili njegovu sol. U terapeutskoj upotrebi, aktivan spoj može se dati oralno, rektalno, parenteralno ili površinski, ponajprije oralno. Tako terapeutski pripravci predloženog izuma mogu imati bilo koji oblik poznatih farmaceutskih pripravaka za oralnu, rektalnu, parenteralnu ili površinsku aplikaciju. Farmaceutski prihvatljivi nosači prikladni za upotrebu u takovim pripravcima su poznati u farmaciji. Pripravci izuma mogu sadržavati 0,1-99 mas. % aktivnog spoja. Pripravci izuma mogu se općenito proizvesti u obliku jediničnog doziranja. Prednosno jedinično doziranje aktivnog sastojka je 1-500 mg. Pomoćna sredstva upotrijebljena za proizvodnju tih pripravaka su pomoćna sredstva poznata u farmaciji.

Pripravci za oralnu aplikaciju su prednosni pripravci izuma i oni su poznati farmaceutski oblici za takovu aplikaciju, na primjer tablete, kapsule, sirupi i vodene ili uljne suspenzije. Pomoćna sredstva koja se upotrebljavaju za proizvodnju tih pripravaka su pomoćna sredstva koja su poznata u farmaciji. Tablete se mogu proizvesti miješanjem aktivnog spoja s inertnim sredstvom za razređivanje, kao što je kalcijev fosfat, u prisutnosti sredstava za dezintegraciju, na primjer kukuruznog škroba, i sredstava za podmazivanje, na primjer magnezijevog stearata, i tabletiranjem smjese poznatim metodama. Tablete se mogu formulirati na stručnjaku pozant način tako da se dobije trajno oslobađanje spojeva predloženog izuma. Takove tablete se mogu, po želji, opremiti s enteričkim prevlakama poznatim metodama, na primjer upotrebom celuloznog acetat ftalata. Slično, kapsule, na primjer tvrde ili meke želatinske kapsule, koje sadrže aktivan spoj sa ili bez dodanih pomoćnih tvari, mogu se proizvesti na uobičajen način, i po želji, opremiti s enteričkim prevlakama na poznat način. Svaka tableta ili kapsula može uobičajeno sadržavati 1 do 500 mg aktivnog spoja. Drugi pripravci za oralno davanje uključuju, na primjer, vodene suspenzije koje sadrže aktivan spoj u vodenom mediju u prisutnosti netoksičnog suspenzijskog sredstva kao što je natrij karboksimetil-celuloza, i uljne suspenzije koje sadrže spoj predloženog izumu u prikladnom bilnom ulju, na primjer u arahidnom ulju.

Aktivan spoj može se formulirati u granule sa ili bez dodatnih pomoćnih tvari. Pacijent može granule uzeti izravno ili se one prije uzimanja mogu dodati k prikladnom tekućem nosaču (na primjer vodi). Granule mogu sadržavati sredstva za dezintegranciju (na primjer farmaceutski prihvatljiv pjeneći par dobiven od kiseline i karbonatne ili bikarbonatne soli) da se olakša disperziju u tekućem mediju.

Pripravci izuma prikladni za rektalnu apliakciju su poznati farmaceutski oblici za takovu aplikaciju, na primjer, čepići s kakao maslacom ili na osnovi polietilen glikola.

Pripravci izuma prikladni za parenteralno davanje su poznati farmaceutski oblici za takovo davanje, na primjer sterilne suspenzije ili sterilne otopine u prikladnom otapalu.

Pripravci za površinsku apliakciju mogu uključiti matricu u kojoj su farmakološki aktivni spojevi predloženog izuma dispergirani tako da se spojevi drže u dodiru s kožom, tako da se spojevi apliciraju transdermalno. Prikladan transdermalni pripravak može se proizvesti miješanjem farmaceutski aktivnog spoja s površinskim vehiklom, kao što je mineralno ulje, petrolatum i/ili vosak, na primjer parafinski vosak ili pčelinji vosak, zajedno s potencijalnim transdermalnim ubrzivačem kao što je dimetil sulfoksid ili propilen glikol. Alternativno, aktivni spojevi se mogu dispergirati u farmaceutski prihvatljivoj osnovi za kremu ili pomast. Količina aktivnog spoja sadržana u površinskoj formulaciji mora biti takova da se terapeutksi učinkovita količina spoj isporuči tijekom vremenskog perioda predviđenog za držanje površinske formulacije na koži.

Spojevi predloženog izuma mogu se također dati trajnom infuzijom iz vanjskog izvora, na primjer intravenskom infuzijom ili iz izvora spoja postavljenog u tijelu. Unutarnji izvor uključuje ugrađene spremnike koji sadrže spoj koji se želi infuzirati, koji se trajno oslobađa na primjer osmozom, a implantat koji može biti (a) tekućina kao suspenzija ili otopina u farmaceutski prihvatljivom ulju spoja koji se želi infuzirati na primjer u obliku derivata vrlo skromne topivosti u vodi, kao što je dodekanoatna sol ili ester ili (b) krutina u obliku ugrađene podloge, na primjer od sintetičke smole ili voštanog materijala, za spoj koji se želi infuzirati. Podloga može biti jedno tijelo koje sadrži cijeli pripravak ili niz tijela od kojih svako sadrži dio spoja koji se želi predati. Količina aktivnog spoja prisutna u unutarnjem izvoru mora biti takova da se terapeutski učinkovitu količinu spoja preda tijekom dugog vremenskog perioda.

U nekim formulacijama može biti korisno upotrijebiti spojeve predloženog izuma u obliku čestica vrlo male veličine, na primjer one koju se dobije mljevenjem energijom fluida.

U pripravcima predloženog izuma aktivan spoj može, po želji, biti udružen s drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima.

Farmaceutski pripravci koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I ili njegove soli mogu se upotrijebiti za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza (na primjer šizofrenije), tardivne diskinezije, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Tourette-ovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od lijekova, zloupotrebe droga, kognitivnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-kompulzivnog ponašanja, napada panike, poremećenog uzimanja hrane, anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, migrene, diabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, hiperglikemije, konstipacije, aritmije, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate, s lijekovima induciranih ekstrapiramidalnih simptoma ili spazmičnosti u ljudi. Dok točna količina aktivnog spoja koju se daje za takovo liječenje ovisi o brojnim faktorima, na primjer o starosti pacijenta, ozbiljnosti stanja i ranijoj medinskoj povijesti i uvijek je u okviru oprezne prosudbe nadležnog liječnika, količina aktivnog spoja koju se aplicira dnevno kreće se u rasponu od 1 do 1000 mg, ponajprije 5 do 500 mg datih u jednostrukoj ili u podijeljenim dozama jednom ili više puta tijekom dana.

Sposobnost spojeva formule I da stupaju u interakciju s 5-hidroksitriptamin (5-HT) receptorima pokazana je slijedećim ispitivanjem koje pokazuje sposobnost spojeva da inhibiraju vezanje triciranog liganda na 5-HT receptore in vitro i posebno na 5-HT1A receptore.

Hipokampalno tkivo iz mozga mužjaka štakora Charles River CD težine između 150-250 g homogenizira se u ledeno hladnom puferu 50 mM Tris-HCl (pH 7,7) (mjereno pri 25°C 1:40 masa/volumen) i centrifugira se 10 minuta 4°C i pri 30.000 g. Talog se ponovno homogenizira u istom puferu, inkubira se 10 minuta pri 37°C i centrifugira 10 minuta pri 30.000 g i pri 4°C. Krajnji talog se ponovno suspendira u puferu 50 mM Tris-HCl (pH 7,7) koji sadrži 4 mM CaCl2, 0,1% L-askorbinske kiseline i 10 μM pargilin hidroklorida (ekvivalent za 6,25 mg mokro vaganog tkiva/ml) i odmah se koristi za ispitivanje vezanja. Alikvoti (400 μl; ekvivalent za 2,5 mg mokro vaganog tkiva/epruveti) te suspenzije se doda u epruvete koje sadrže ligand (50 μl; 2 nM) i destiliranu vodu (50 μl; ukupno vezanje) ili 5-HT (50 μl; 10 μМ; nespecifično vezanje) ili ispitni spoj (50 μl; pri jednoj koncentraciji od 10-6 M ili pri 10 koncentracija u rasponu od 10-11 do 10-3 M). Ligand je bio [3H]8-hidroksi-2-(dipropilamino)tetralin ([3H]8-OH-DPAT) i smjesu se inkubira 30 minuta pri 25°C, a zatim se inkubaciju završi brzom filtracijom.

Filteri se isperu s ledeno hladnim puferom Tris-HCl i osuše. Filteri se utisnu u vijale, doda se scintilacijsku tekućinu i radioaktivnost se utvrdi pomoću tekućinskog scintilacijskog brojača. Postotak premještanja specifičnog vezanja triciranog liganda se izračuna za jednu koncentraciju (10-6 M) ispitnog spoja. Zatim se izrade krivulje premještanja dobivene za one spojeve koji su premjestili >50% specifičnog vezanja triciranog liganda pri 10-6 M upotrebom raspona koncentracija spojeva. Koncentracija koja je dala 50% inhibicije specifičnog vezanja (IC50) dobivena je iz kruvulje. Zatim je izračunat koeficijent inhibicije Ki pomoću formule

[image]

u kojoj [ligand] je koncentracija upotrijebljenog triciranog liganda i KD je ravnotežna konstantna disocijacije za tekućinu.

Sposobnost spojeva formule I da ulaze u interakciju s adrenoceptorskim mjestima vezanja pokazana je slijedećim ispitivanjem koje pokazuje sposobnost spojeva da inhibiraju vezanje triciranog liganda na adrenoceptore in vitro, a posebno na α1-adrenoceptor.

Cjelokupno kortikalno tkivo iz mozgova mužjaka Charles River CD štakora težine između 150-250 g homogenizirano je u ledeno hladnom puferu 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 (pri 25°C; 1:40 masa/volumen) i centrifugirano 10 minuta pri 1000 g i pri 4°C. Supernatant je centrifugiran 10 minuta pri 30.000 g 4°C. Talog je ponovno homogeniziran u 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 (1:40 masa/volumen) i centrifugiran 10 minuta pri 30.000 g pri 4°C. Krajnji talog je ponovno suspendiran u 50 mM Tris-HCl, pH 7,6 (ekvivalent za 12,5 mg vlažno vaganog tkiva/ml) i upotrijebljen odmah za ispitivanje vezanja. Alikvoti (400 μl; ekvivalent za 5 mg mokro vaganog tkiva/epruveti) te suspenzije je dodan epruvetama u kojima se je nalazio ligand (50 μl; 0,1 nM) i destilirana voda (50 μl: ukupno vezanje) ili fentolamin (50 μl; 5 μM; nespecifično vezanje) ili ispitni spoj (50 μl; pri jednoj koncentraciji od 10-6 M ili pri 10 koncentracija u rasponu od 1011 – 10-3 М). Ligand je bio [7-metoksi-3H]prazosin i smjesa je inkubirana 30 minuta pri 30°C. Zatim je inkubacija prekinuta brzom filtracijom.

Filteri se isperu s ledeno hladnim puferom Tris-HCl i osuše. Filteri se uguraju u vijale, doda se scintilacijsku tekućinu i radioaktivnost se odredi pomoću tekućinskog scintilacijskog brojača. Postotak premještanja specifičnog vezanja triciranog liganda se izračuna za jednu koncentraciju (10-6 M) ispitnog spoja. Zatim su izrađene krivulje premještanja dobivene za one spojeve koji su premjestili ≥50% specifičnog vezanja triciranog liganda pri 10-6 M upotrebom raspona koncentracija spoja. Koncentracija koja daje 50% inhibicije specifičnog vezanja (IC50) dobivena je iz krivulje. Zatim je koeficijent inhibicije Ki izračunat pomoću formule

[image]

u kojoj [ligand] je koncentracija upotrijebljenog triciranog liganda, a KD ravnotežna konstanta disocijacije za tekućinu.

Sposobnost spojeva formule I da stupaju u interakciju s dopamin receptorima pokazana je pomoću slijedećeg ispitivanja koje pokazuje sposobnost spojeva da inhibiraju vezanje triciranog liganda na dopamin receptore in vitro, a posebno na D2 dopamin receptore.

Strijarno tkivo iz mozga mužjaka Charles River CD štakora težine između 140-250 g homogenizira se u ledeno hladnom puferu 50 mM Tris-HCl (pH 7,7 mjereno pri 25°C) i centrifugira 10 minuta pri 40.000 g. Talog se ponovno suspendira u puferu Tris soli (pufer 50 mM Tris-HCl koji sadrži 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 i 1 mM MgCl2 s dodatkom 6 mM askorbinske kiseline; pH 7,7 mjereno pri 25°С), i ponovno se centrifugira 10 minuta pri 40.000 g. Krajnji talog se pohrani pri -80°C. Prije svakog ispitivanja talog se ponovno suspendira u puferu Tris soli (ekvivalent za 2 mg mokro vaganog tkiva/ml). Alikvoti (720 μl; ekvivalent za 1,44 mg mokro vaganog tkiva/epruveti) te suspenzije se zatim dodaju u epruvete u kojima se nalazi ligand (40 μl; 1 nM) i pufer Tris soli (40 μl; ukupno vezanje) ili spiroperidol (40 μl; 10 nM; nespecifično vezanje) ili ispitni spoj (40 μl; pri jednoj koncentraciji od 10-6 M ili pri 6 koncentracija u rasponu od 10-11 do 10-4 М). Ligand je bio tricirani (S)-sulpirid i smjesa je inkubirana 40 minuta pri 4°C. Zatim je inkubacija završena s brzom filtracijom.

Filteri se isperu s ledeno hladnim puferom Tris-HCl i osuše. Filteri se uguraju u vijale, doda se scintilacijsku tekućinu i odlože se približno 20 sati prije zbrajanja pomoću scintilacijskog spektrofotometra. Postotak premještanja specifičnog vezanja triciranog liganda izračunat je za jednu koncentraciju (10-6 M) ispitnog spoja. Zatim su izrađene krivulje premještanja za područje koncentracija za one spojeve koji su premjestili ≥50% specifičnog vezanja triciranog liganda pri 10-6M. Koncentracija koja je dala 50% inhibicije specifičnog vezanja (IC50) dobivena je iz krivulje. Zatim je koeficijent inhibicije Ki izračunat pomoću formule

[image]

u kojoj [ligand] je koncentracija upotrijebljenog triciranog liganda, a KD je ravnotežna konstanta disocijecije za tekućinu.

Ki vrijednosti dobivene u gornjim ispitivanjima za vezanje 5-HT1A, αa i D2, za svaki od krajnjih proizvoda iz primjera 1, 2, i iz usporedbenog primjera A, dati su dolje u tablici I. Iz tih podataka jasno je da spojevi predloženog izuma imaju značajno niži afinitet za α1 adrenoceptor nego ranije opisani spojevi. To je važno, jer je u struci poznato da antagonizam prema α1 receptoru posreduje ozbiljne sporedne efekte kao što je hipotenzija, umirenje i seksualna disfunkcija. Stoga su, dakle, bolji oni spojevi koji stupaju u interakciju ponajprije s D2 i 5-HT1A receptorima, i koji imaju nižu interakciju s α1 receptorima.

Tablica 1

[image]

Antagonizam penjanja induciran s apomorfinom kod miševa

Skupine po 10 miševa mužjaka težine 18-35 g (maksimalni raspon 10 g) primile su ispitni spoj ili kontrolni vehikl p.o. aplikacijom. 30 minuta kasnije, miševima je supkutano ubrizgan apomorfin (0,88 mg/kg). Neposredno nakon injekcije apomorfina miševi su stavljeni u ispitne kaveze i ponašanje u smislu penjanja za svakog miša je ocijenjeno nakon 10 i nakon 20 minuta na jednostavnoj ljestvici s rasponom 0-2.

Izračunate su vrijednosti ED50 (doza koja uzrokuje 50% od kontrolnog rezultata) za ispitne spojeve i 95%-tne granice pouzdanosti. ED50 vrijednosti su izračunate kao ekvivalenti slobodne baze i dati su u tablici 2 uz usporedbeni primjer A. Spojevi predloženog izuma su oralno jači od prethodno opisanih spojeva. Jači spojevi su bolji jer je manje vjerojatno da će oni izazvati sistemske toksikološke efekte na organima koji nisu cilj terapije.

[image]

Sad će biti opisani postupci za proizvodnju spojeva formule I. Ovi postupci predstavljaju daljnji aspekt predloženog izuma. Postupci se povoljno izvode pod atmosferskim tlakom i pri temperaturi u rasponu od 0-200°C, ponajprije u rasponu od 20-150°C. Ako nije navedeno drugačije, supstituenti su definirani kao gore za formulu I.

Spojevi formule I mogu se proizvesti reakcijom spoja formule

[image]

u kojoj Z predstavlja otpusnu skupinu, na primjer toluen-4-sulfoniloksi, sa spojem formule III

[image]

u kojoj je R definiran kao prethodno, prema potrebi u prisutnosti prikladnog otapala ili mješavine otapala, na primjer ugljikovodika, npr. toluena, ili polarnog otapala, npr. dimetilformamida, ili njihove mješavine, prema potrebi u prisutnost baze, na primjer kalijevog karbonata pri temperaturi u rasponu od 0 - 250°C.

Izum se ilustrira sa slijedećim primjerima koji su dati samo kao primjer. Krajnji proizvod svakog od tih primjera karakteriziran je s jednim ili više slijedećih postupaka: plinsko-tekućinska kromatografija; visoko učinska tekućinska kromatografija; elementarna analiza, nuklearna magnetska rezonancija, spektroskopija i infracrvena spectroskopija.

Primjer 1

Dio A

a) Otopinu od 5-fluor-2-nitrofenola (25,0 g) u suhom dimetilformamidu (100 ml) doda se kap po kap uz miješanje tijekom 1 sata k suspenziji natrijevog hidrida (7,0 g 60%-tne disperzije u mineralnom ulju) u suhom dimetilformamidu (250 ml) pod dušikom. Smjesu se miješa 1 sat i zatim se kap po kap u smjesu doda jodmetan (10,0 ml). Zatim se smjesu miješa i grije 3,5 sata na parnoj kupelji. Doda se još jodmetana (2,5 ml) i smjesu se miješa 1 sat pri 95-100°C i zatim se pusti hladiti preko noći. Kap po kap doda se koncentriranu vodenu otopinu amonijaka (15,0 ml; S.G. 0,880) i smjesu se miješa 15 minuta. Smjesu se prelije u vodu (1,5 l), zaluži s vodenom otopinom natrijevog hidroksida (5 M) i ekstrahira s diklormetanom (4 x 400 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, osuše, profiltriraju i ispare, čime se dobije tekućinu koju se otopi u eteru (500 ml), ispere s vodom, sa zas. otopinom NaCl, osuši, profiltrira i ispari, čime se dobije ulje koje se ponovno otopi u eteru i prethodno ispiranje i sušenje se ponovi, čime se dobije ulje koje se triturira s petrol eterom, vrelište 60-80oC, i pusti se stajati preko noći. Kruti proizvod se skupi filtracijom i osuši u vakuumu, čime se dobije 4-fluor-2-metoksinitrobenzen. Struktura je bila potvrđena s 1H NMR.

b) Otopinu 4-fluor-2-metoksinitrobenzena (23,7 g) u industrijski metiliranom spiritu (400 ml) se hidrogenira pri sobnoj temperaturi upotrebom 10%-tnog paladija na ugljenu kao katalizatora. Kad se potroši teorijsku količinu vodika, smjesu se profiltrira da se odstrani katalizator i filtrat se ispari, čime se dobije 4-fluor-2-metoksianilin kao ulje.

c) Mješavinu 4-fluor-2-metoksianilina (5,7 g) i 4-karbamoil-1-(2,4-dinitrofenil)piridinijevog klorida (22,4 g, proizvedenu kako je opisano u WO 95/07274) i metanola (350 ml) miješa i kuha 2 sata pod refluksom. Smjesu se ohladi na kupelji led-vode i profiltrira. Filtrat se ispari pod smanjenim tlakom, čime se dobije krutu tvar koju se triturira s kipućim acetonom (900 ml). Smjesu se pusti ohladiti i proizvod se skupi filtracijom i ispere s acetonom, čime se dobije 4-karbamoil-1-(4-fluor-2-metoksifenil)piridinijev klorid.

d) Proizvod iz c) (13,2 g), amonijev format (26,6 g) i 10%-tni paladij na ugljenu (6,6 g) miješaju se pod dušikom pri čemu se doda industrijski metilirani spirit (250 ml). Smjesu se snažno miješa i kuha 3,5 sata pod refluksom u atmosferi dušika, pri čemu se sublimirani amonijev format ispire natrag u reakcijsku posudu s vodom. Smjesu se pusti ohladiti i zatim se profiltrira ispirući s industrijski metiliranim špiritom, etil acetatom i vodom. Filtrat se ispri pod smanjenim tlakom i ostatak se podijeli između vode (11) i etil acetata (500 ml). Smjesu se jako zaluži s 5M otopinom natrijevog hidroksida. Vodeni sloj se odvoji i ekstrahira s etil acetatom (3 x 500 ml). Sjedinjeni ekstrakti u etil acetatu se osuše, profiltriraju i ispare, čime se dobije 1-(4-fluor-2-metoksifenil)piperidin-4-karboksamid.

e) Proizvod iz d) (10,4 g) se suspendira u tetrahidro-furanu (300 ml) i doda se u obrocima s miješanjem k suspenziji litij aluminijevog hidrida (3,4 g) u tetrahidro-furanu (100 ml) pod dušikom u kupelji led-vode. Smjesu se miješa 1,5 sata na kupelji led-vode, zatim se miješa 10 sati pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se oprezno doda vodu (20 ml), zatim 5M otopinu natrijevog hidroksida (20 ml) i vodu (40 ml). Smjesu se miješa 1 sat i zatim se profiltrira ispirući s eterom (700 ml). Filtrat se rastavi i organsku fazu se osuši, profilterira i ispari, čime se dobije gumu koju se triturira s diklorometanom (100 ml) i profiltrira da se odstrani dio krute tvari. Filtrat se ispari, čime se dobije ulje koje se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela upotrebom metanola i zatim metanol/trietilamina (10:1) kao mobilne faze. Odgovarajuće frakcije se skupe, pomiješaju i ispare, čime se dobije 1-(4-fluor-2-metoksifenil)piperidin-4-metilamin.

Dio B

a) Heksametilentetramin (47,5 g) doda se u obrocima k miješanoj otopini 4-trifluormetilfenola (50 g) u trifluor-octenoj kiselini (680 ml) i smjesu se grije 24 sata pri temperaturi refluksa. Kad se ohladi, doda se vodu (355 ml) i zatim vodenu sumpornu kiselinu (50% v/v, 190 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi. Kiselu vodenu fazu se ekstrahira s dietil eterom (3 х 500 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa solnom kiselinom (5M, 3 x 500 ml), zatim s vodom (500 ml) i osuše preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela ispirući sa 4:1 mješavinom petrol etera (vrelište 40-60°C) i etil acetatom. Odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije 5-trifluormetil-2-hidroksibenzaldehid (25 g) kao svjetlo ružičasta kruta tvar.

b) Mješavinu (R)-glicidil 4-toluensulfonata (24 g), 5-trifluormetil-2-hidroksibenzaldehida (20 g) i kalijevog karbonata (16 g) u dimetilformamidu (550 ml) miješa se i grije 72 sata pri 60oC. Kad se ohladi, doda se konc. otopinu NaCl (1,5 l) i dobivenu smjesu se ekstrahira s eterom (4 x 500 ml). Sjedinjeni eterski ekstrakti se isperu sa zas. otopinom NaCl (2 x 500 ml), zatim s vodom (500 ml) i osuše preko magnezijevog sulfata. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s 3:1 mješavinom petrol etera (vrelište 40-60oC) i s etil acetatom, čime se dobije (R)-5-trifluormetil-2-(2,3-epoksipropoksi)benzaldehid (18,7 g) kao žuto ulje.

c) Mješavinu proizvoda iz prethodne reakcije (18,7 g) i 3-klorperoksibenzojeve kiseline (57-86%, 48,7 g) u diklor-metanu (1 l) grije se 24 sata pod refluksom, zatim se pusti ohladiti na sobnu temperaturu. Smjesu se ispere sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (3 x 700 ml), vodom (2 x 700 ml) i sa zas. otopinom NaCl (700 ml), zatim se osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se ispari, čime se dobije sirov (R)-5-triflurometil-2-(2,3-epoksipropoksi)fenil format (16,7 g).

d) Mješavinu proizvoda iz prethodne reakcije (16,7 g), tefrahidrofurana (220 ml) i zasićene vodene otopine kalijevog karbonata (175 ml) miješa se snažno 24 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (500 ml) i organsku fazu se odstrani. Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom (3 x 300 ml) i sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom i ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela ispirući s gradijentom 4:1 do 1:1 mješavine petrol etera (vrelište 40-60°C) i etil acetata. Odgovarajuće frakcije se sjedine i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije (S)-7-trifluormetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetanol (12 g) kao žuto ulje.

e) Otopinu 4-toluensulfonil klorida (9,6 g) u diklor-metanu (60 ml) doda se kap po kap k otopini proizvoda iz prethodne reakcije (10,7 g) i 4-dimetilaminopiridina (6,7 g) u diklorometanu (90 ml) pri temp. između 0-5°C. Smjesu se miješa 4 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se pusti stajati 18 sati. Otopinu se ispere s razrijeđenom solnom kiselinom (5M, 2 x 300 ml), osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani pod smanjenim tlakom, čime se dobije (R)-7-trifluormetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil 4-toluen-sulfonata (15,5 g) kao bijela kruta tvar.

Dio С

4-totuensulfonat iz dijala В (e) (4,3 g), metilamin iz dijela (e) (2,4 g), kalijev karbonat (2,4 g), toluen (80 ml) i dimetitformamid (30 ml) miješaju se i kuhaju 24 sata pod refluksom. Smjesu se pusti ohladiti, prelije se u vodu (1,5 l) i zatim se ekstrahira u etil acetat (3 x 350 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se ekstrahiraju s 5M solnom kiselinom (3 x 250 ml). Sjedinjeni kiseli ekstrakti se zaluže s 5M otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahiraju s etil acetatom (3 x 250 ml) i ti organski ekstrakti se osuše, profiltriraju i ispare čime se dobije ulje. To ulje se otopi u eteru (100 ml) i osuši preko kalijevog karbonata. Smjesu se profiltrira i ispari čime se dobije ulje koje se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela upotrebom etil acetat/petrol etera, vrelište 60-80°C (9:1) kao mobilne faze. Odgovarajuće frakcije se skupe, sjedine, i ispare, čime se dobije narančasto ulje koje se otopi u eteru (100 ml) i kroz otopinu se pusti 15 minuta plinoviti klorovodik. Nastali talog se skupi filtracijom i suši 23 sata pod vakuumom pri 80°C, čime se dobije (S)-(-)-1-[1-(4-fluoro-2-metoksifenil)piperid-4-il]-N-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil)-metilamin dihidroklorid, talište 230-231 °C.

Primjer 2

Mješavinu 1-[1-(2-metoksifenil)piperid-4-il]metilamina (3,3 g, proizvedenog kako je opisano u WO 95/07274), (R)-7-trifluormetil-1,4-benzodioksan-2-ilmetil 4-toluen sulfonata (3,0 g), kalijevog karbonata (2,5 g), toluena (22 ml) i dimetilformamida (10 ml) kuha se 18 sati pod refluksom uz miješaje. Smjesu se ohladi, prelije se u vodu (100 ml) i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s razrijeđenom solnom kiselinom (2 x 200 ml) i kiseli ekstrakti se zaluže s koncentriranom otopinom natrijevog hidroksida i zatim se ekstrahiraju s etil acetatom (200 ml). Ti organski ekstrakti se osuše, profiltriraju i ispare, čime se dobije ulje koje se očisti vakuumskom kromatografijom na stupcu silika gela upotrebom etil acetat/metanola (95:5) kao mobilne faze, čime se dobije ulje koje se obradi s plinovitim klorovodikom kako je opisano u primjeru 1, čime se dobije (S)-(-)-1-[1-(2-metoksifenil)piperid-4-il]-N-(7-triflurometil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil)metilamin dihidroklorid, talište 243-245°C uz raspadanje.

Usporedbeni primjer A

(S)-(-)-N-(7-klor-1,4-benzodioksan-2-itmetil}-1-(1-(2-metoksifenil)piperid-4-il)metilamin (također poznat kao (S)-(-)-N-(7-klor-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-metil)-1-(1-(2-metoksifenil)piperid-4-il)metilamin) proizveden je kako je opisano u WO 95/07274.

Claims

1. Spojevi formule I [image] uključiv njihove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeni time, da u gornjoj formul R predstavlja H ili F.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je to (S)-(-)-1-[1-(4-fluor-2-metoksi-fenil)piperid-4-il]-N-(7-trifluormetil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil)-metilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je to (S)-(-)-1-[1-(2-metoksifenil)-piperid-4-il]-N-(7-trifluor-metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-ilmetil)metilamin i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja formule I prema bilo kojem zahtjevu 1-3, zajedno s farmaceutski prihvatljivim sredstvom za rezređivanje ili nosačem.

5. Metoda za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Tourette-ovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od lijekova, zloupotrebe droga, kognitivnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-kompulzivnog ponašanja, napada panike, poremećenog uzimanja hrane, anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, migrene, diabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, hiperglikemije, konstipacije, aritmije, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate, s lijekovima induciranih ekstrapiramidalnih simptoma ili spazmičnosti, naznačena time, da uključuje davanje pacijentu kojem je to potrebno terapeutski učinkovite količine spoja formule I prema bilo kojem zahtjevu 1-3.

6. Metoda prema zahtjevu 5, naznačena time, da se primjenjuje za liječenje šizofrenije.

7. Metoda prema zahtjevu 5, naznačena time, da se primjenjuje za liječenje anksioznosti.

8. Spoj formule I prema bilo kojem zahtjevu 1-3, naznačen time, da se on upotrebljava kao lijek.

9. Spoj formule I prema bilo kojem zahtjevu 1-3, naznačen time, da se on upotrebljava kao lijek za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Tourette-ovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od lijekova, zloupotrebe droga, kognitivnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-kompulzivnog ponašanja, napada panike, poremećenog uzimanja hrane, anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, migrene, diabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, hiperglikemije, konstipacije, aritmije, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate, s lijekovima induciranih ekstrapiramidalnih simptoma ili spazmičnosti.

10. Upotreba spoja formule I prema bilo kojem zahtjevu 1-3, naznačena time, da se on upotrebjava kao lijek za liječenje depresije, anksioznosti, psihoza, Parkinsonove bolesti, debljine, hipertenzije, Tourette-ovog sindroma, seksualne disfunkcije, odvikavanja od lijekova, zloupotrebe droga, kognitivnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, senilne demencije, opsesivno-kompulzivnog ponašanja, napada panike, poremećenog uzimanja hrane, anoreksije, kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih poremećaja, migrene, diabetesa melitusa koji ne ovisi o inzulinu, hiperglikemije, konstipacije, aritmije, poremećaja neuroendokrinog sistema, stresa, hipertrofije prostate, s lijekovima induciranih ekstrapiramidalnih simptoma ili spazmičnosti.

11. Postupak za proizvodnju spojeva formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje reakciju spoja formule II [image] u kojoj Z predstavlja otpusnu skupinu, sa spojem formule III [image] u kojoj je R definiran kao prethodno, prema potrebi u prisutnosti prikladnog otapala ili mješavine otapala, prema potrebi u prisutnosti baze, pri temperaturi u rasponu od 0-250oC.