CZ20004461A3 - Terapeutické činidlo - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce 1, kde R znamená atom vodíku nebo fluoru, a její farmaceuticky přijatelné soli se používají jako účinné látky k léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou například deprese, úzkostné neurózy, psychózy, pozvolna se vyvíjející dyskinéze, Parkonsonova nemoc, obezita, hypertense, Tourettův syndrom, sexuální dysfunkce, drogový návyk, zneužívání drog, poruchy vědomí, Alzheimerova nemoc, senilní demence, nutkavé chování, návaly úzkosti, poruchy stravování a anorexie, kardiovaskulární a cerebrovaskulámí poruchy, migréna, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, hyperglykemie, zácpa, CO arytmie, poruchy neuroendokrinního systému, stres, hypertrofie prostaty, extrapyramidální symptomy vyvolané drogou a křeče.

Description

Oblast_techn i ky

Vynález se týká nových terapeutických činidel, která mají afinitu k receptorům 5-HTin nebo oti a nebo D2, týká se dále způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití k léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou například deprese, úzkostné neurózy, psychózy (například schizofrenie), pozvolna se vyvíjející dyskinéze, Parkinsonova nemoc, obezita, hypertense, Tourettův syndrom, sexulální dysfunkce, drogový návyk, poruchy vědomí, zneužívání drog, demence, nutkavé a anorexie, karAlzhei měrová nemoc, senilní chování, návaly úzkosti, poruchy stravování diovaskulárni a cerebrovaskulární poruchy, migréna, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, hyperglykemie, zácpa, arytmie, poruchy neuroendokrinního systému, stres, hypertrofie prostaty, extrapyrami dálni symptomy vyvolané drogou a křeče.

Dosavadní stav techniky

V patentovém spise číslo W093/17017 jsou popsány 2-pyrimidinylové sloučeniny substituované [(benzodioxanyl, benzofuranyl a benzopyranyl)alkylaminolalkylem, které mají vasokonstrikční působení. O těchto sloučeninách se dokládá, že jsou vhodné k léčení stavů souvisejících s vasodi 1ataci.

V patentovém spise číslo W095/07274 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce

U-Q — T • · · · kde znamená A znamená methylenovou skupinu nebo atomm kyslíku, B methylenovou skupinu nebo atom kyslíku, g číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4, Rt- atom halogenu, popřípadě substituovanou akylovou skupinu, popřípadě substituovanou akoxyskupinu, popřípadě substituovanou akylthioskupinu, hydroxyacyloxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu alkanoylovou, oxykarbony1ovou, popřípadě na atomu dusíku substituovanou karbamoylovou, karbamoy1methy1ovou, sulfamoylovou nebo sulfamoylmethylovou skupinu a aminoskupinu popřípadě substituuovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nebo dvě sousedící skupiny Ri spolu s atomy uhlíku na které jsou vázány, tvoří kondenzovaný benzenový kruh, R2 znamená atom vodíku, alkylovou nebo alkoxyskupinu, R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo skupinu alkylovou, U znamená alkylenový řetězec popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami, Q znamená dvouvaznou skupinu obecného vzorce Ha, lib nebo líc

-N

N-N—V—N- ( lib )

R= (lla)

Ν' 'X·

V — N- ( llc ) kde znamená V vazbu nebo alkylenový řetězec popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami, VN alkylenový řetězec popřípadě substituovaný jednou nebo několika alkylovými skupinami, X vazbu nebo alkylenový řetězec a X alkylenový řetězec za podmínky, že celkový počet atomů uhlíku ve skupině symbolu X a X je 3 nebo 4, Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a T popřípadě substituovanou aromatickou skupinu obsahující popřípadě jeden nebo několik atomů dusíku, za podmínky, že T neznamená 2-pyrimidinylovou skupinu když A znamená atom kyslíku a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Dokládá se. že tyto sloučeniny jsou vhodné k léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou například deprese, úzkostné neurózy, psychózy (například schizofrenie), pozvolna se vyvíjející dyskinéze, Parkinsonova nemoc, obezita, hypertense, Tourettův syndrom, sexulální dysfunkce, drogový návyk, zneužívání drog, poruchy vědomí, Alzheimerova nemoc, senilní demence, nutkavé chování, návaly úzkosti, poruchy stravování a anorexie, kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy, migréna, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, hyperg1ykemie, zácpa, arytmie, poruchy neuroendokrinni ho systému, stres, hypertrofie prostaty, extrapyrami dální symptomy vyvolané drogou a křeče.

S překvapením se zjistilo, že některé sloučeniny podle světového patentového spisu číslo W095/07274, které avšak nejsou specificky vyjmenované nebo uvedené v příkladech, vykazují zvýšenou aktivitu a také zvýšenou selektivitu ve srovnání se sloučeninami uvedenými v patentovém spisu číslo W095/07274.

Podstata _vyná,1ezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

kde znamená symbol R atom vodíku nebo fluoru, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou: (S)-(-)-l-[l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperid-4-yl]-N-(7-tri- f1uormethyl-2,3-di hydro-1,4-benzodioxi n-2-y1methy1)methylami n a

(S)-(-)-l-[l-(2-methoxyf enyl)piper id-4-yl]-M-(7-tr i f1uormethy1 - 2,3-d i hydro- 1,4-benzodioxi n- 2-y1 methyl)methy1am i n a jejich farmaaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodnější než sloučeniny známé ze stavu techniky pro svoji selektivitu v testech vázáni na receptor a pro svoji vyšší orální aktivitu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Jakožto příklady takových solí se uvádějí hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty (například (+)-tartráty, (-)-tartráty a jejich směsí). sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, napříklaed s kyselinou glutamovou. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být ve formě solvátů (například hydrátů).

Některé sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a vynález zahrnuje všechny krystalické formy a jejich směsi. Některé sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů, například hydrátů a vynález se vztahuje na každý solvát a jejich směsi.

farmaceutických prostředků obsahumnožství sloučeniny obecného vzorce farmaceuticky kompatibilním ředidlem

Vynález se týká také jících terapeuticky účinné I nebo její soli spolu s nebo nosičem.

Zde použitý výraz obecného vzorce I nebo účinné sloučeniny se týká sloučeniny její soli. V terapeutickém použití může být účinná sloučenina podávána orálně, rektálně, parenterálně nebo topicky, s výhodou orálně. Terapeutické prostředky podle vynálezu mohou tedy mít formu jakýchkoli farmaceutických prostředků pro orální, rektální, parenterální nebo topické podávání. Farmaceuticky kompatibilní nosiče, vhodné k použití v takových prostředcích, jsou ve farmaceutickém oboru známé. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat hmotnostně 0, 1 až 99 % účinné sloučeniny. Prostředky podle vynálesu se připravují obvykle ve formě jednotkových dávek. Jednotková dávka účinné složky je s výhodou 1 až 500 mg. Použitými excipienty pro přípravu těchto prostředků jsou excipienty známé ve farmaceutickém oboru.

Prostředky pro orální podání jsou výhodnými prostředky podle vynálesu a jsou ve snámých farmaceutických formách pro takové podání, například jako tablety, kapsle, sirupy a suspense ve vodě nebo v oleji. Použitými excipienty při přípravě těchto prostředků jsou excipienty snámé ve farmaceutickém oboru. Tablety se mohou připravovat smísením účinné sloučeniny s inertním rozpouštědlem, jako je fosforečnan vápenatý v přítomnosti desintegračních činidel, například kukuřičného škrobu a mazadel, například stearátu hořečnatého a tabletováním směsi snámým způsobem. Tablety se mohou formulovat spůsobem snámým pracovníkům v oboru k zajištění trvalého uvolňování sloučenin podle vynálesu. Takové tablety mohou být případně opatřeny enterickými povlaky snámými způsoby, například použitím acetátftalátu celulósy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, se mohou připravovat o sobě známými způsoby a opatřovat popřípadě enterickými povlaky snámým spůsobem. Tablety a kapsle mohou obsahovat obvykle 1 as 500 mg účinné sloučeniny. Jako prostředky k orálnímu podání se příkladně uvádějí vodné suspense obsahující účinnou sloučeninu ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspensačního činidla, jako je natriumkarboxymethylce1ulósa a olejové suspense obsahující sloučeninu podle vynálesu ve vhodném rostlinném oleji na6 příklad v arašídovém oleji.

Účinná sloučenina může být formulována jako granule s přídavnými excipienty nebo bez nich. Granule může pacient požívat přímo, nebo se mohou před požitím vnášet do vhodného kapalného nosiče (například vody). Granule mohou obsahovat desintegrační činidla (například farmaceuticky vhodnou šumivou směs kyseliny a uhličitanové nebo hydrogenuhličitanové soli) k usnadnění dispergace v tekutém prostředí.

Prostředky podle vynálezu, vhodné k rektálnímu podání, jsou známé farmaceutické formy pro takové podání, například čípky s kakaovým máslem nebo na bázi po1yethy1eng1yko1u.

Prostředky podle vynálezu, vhodné k patrenterálnímu podání, jsou známé farmaceutické formy pro takové podání, například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle .

Prostředky k topickému podání sestávají z matrice, ve které jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu dispergovány, takže sloučeniny jsou udržovány ve styku s pokožkou k předávání sloučenin transdermálně. Vhodný transdermální prostředek se může připravit smísením farmaceuticky účinné sloučeniny s topickým nosičem, jako je minerální olej, petrolát a/nebo vosk, například parafinový vosk nebo včelí vosk, spolu s potenciálním transdermálnim urychlovačem, jako je dimethy1 sul fox id nebo propylenglykol. Alternativně mohou být účinné sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky vhodném krému nebo masti. Množství účinné sloučeniny, obsažené v topickém prostředku, má být takové, aby bylo uvolněno terapeuticky účinné množství sloučeniny během doby, po kterou má být topický prostředek na pokožce.

Prostředky podle vynálezu se mohou podávat také kontinu• ·

ální infuzí buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infuzí nebo ze zdroje sloučeniny umístěné uvnitř těla. Vnitřními zdroji jsou implanované zásobníky obsahující sloučeninu určenou k infuzí, která je trvale uvolňována například osmosou a pomocí implantátů, které mohou být (a) tekuté, jako suspense nebo roztoky sloučeniny určené k infu2i ve farmaceuticky přijatelném oleji například ve formě velmi mírně ve vodě rozpustného derivátu, jako je dodekanoátová sůl nebo ester nebo (b) pevné, například ve formě implantovaného nosiče, například syntetické pryskyřice nebo materiálu podobného vosku, pro Nosičem může být jediné těleso veškerou sloučeninu nebo řada několika těles.. z nichž každé obsahuje část předávané sloučeniny. Množství účinné sloučeniny, obsažené ve vnitřním zdroj i, má být takové, aby se terapeuticky účinné množství sloučeniny podávalo dlouhodobě .

sloučeninu určenou k infuzi obsahuj icí

V některých prostředcích může být výhodné použít sloučenin podle vynálezu ve formě částic velmi malého rozměru, jakých se dosahuje například mletím fluidní energií.

V prostředcích podle vynálezu může být účinná sloučenina popřípadě spojena s jinými kompatibilními farmakologicky aktivními složkami.

Farmaceutických prostředků obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli může být použito k léčení nemocí jako jsou deprese, úzkostné neurózy, psychosy (například schizofrenie), pozvolna se vyvíjející dyskinéze, Parkinsonova nemoc, obezita, hypertense, Tourettův syndrom, sexulální dysfunkce, drogový návyk, zneužívání drog, poruchy vědomí, Alzheimerova nemoc, senilní chování, návaly úzkosti, poruchy stravování demence, nutkavé a anorexie, kardiovaskulární a cerebrovaskulárni poruchy, migréna, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, hyperglykemie, zácpa, arytmie,

Q poruchy neuroendokrinního systému, stres, hypertrofie prostaty, extrapyrami dální symptomy vyvolané drogou a křeče u lidí. Ačkoli přesné množství účinné sloučeniny, podávané při takovém léčení, závisí na řadě činitelů, například na věku pacienta, závažnosti stavu a na minulé léčebné historii a vědy závisí na zdravém úsudku ošetřujícího lékaře, je množství účinné sloučeniny podané na den 1 až 1000 mg, s výhodou 5 až 500 mg v jedné nebo v několika dávkách jednou nebo několikrát za den.

Schopnost interakce sloučenin obecného vzorce I s recepceptory 5-hydroxytryptami nu (5-HT) dokládá test schopnosti sloučenin bránit vazbě tritiovaného ligandu na receptory 5-HT in vitro a zejména na receptory 5-HTm.

Hypokampální tkáně mozku samců krys Charles River CD o hmotnosti 150 až 250 g se homogenizují v ledovém pufru 50 mM Tris-HCl (hodnota pH 7,7 měřená při teplotě 25 C, 1^:40 hmotnost/objem) a odstřeďují se po dobu 10 minut při 30 000 g při o

teplotě 4 C. Peleta se znovu homogenizuje v tomtéž pufru, o

inkubuje se po dobu 10 minut při teplotě 37 C a odstřeďuje se o

při 30 000 g 10 minut při teplotě 4 C. Konečná peleta se znovu suspenduje v 50 nM pufru Tris-HCl (hodnota pH 7,7) obsahujícím 4 nM chloridu vápenatého, 0,1 % L-askorbové kyseliny a 10 jjM pargy 1 i nhydrochl or i du (ekvivalent 6,25 mg mokré hmotnosti tkáně/ml) a použije se okamžitě ke zkoušce vázání. Podíly (400 jj 1 , ekvivalent 2,5 mg mokré hmotnosti tkáň/zkumavka) této suspenze se přidá do zkumavek obsahujících ligand (50 jj 1 , 2 nM) a destilovanou vodu (50 jjl , totální vazba), 5-HT (50 jjl, 10 jjM, nespecifická vazba) nebo zkoušenou sloučeninu (50 jjl při jediné koncentraci 10~^ώ M nebo při 10 koncentracích 10'¹¹ až 10*³ M) . Ligandem je [³H]8-hydroxy-2-( dipropy1amino)tetralin ([³H]8 - OH-DPAT) a směs se inkubuje 30 minut při teplotě 25 o

C a inkubace se ukončí rychlou filtrací.

Filtry se promyjí ledovým pufrem Tris-HCl a vysuší se.

Filtry se vytlačí do lékovek, přidá se scintilačni kapalina a radioaktivita se zjistí načítáním scintiláce kapaliny. Procentový posun specifické vazby tritiovaného ligandu se vypočte pro jedinou koncentraci (ΙΟ^-6 M) zkoušené sloučeniny. Křivky posunu se pak vytvoří pro sloučeniny, které posunuly >50 % specifické vazby tritiovaného ligandu při 10^-6 11 pomocí rozsahu koncentrací sloučeniny. Z dává 50% inhibicí specifické Ki se pak vypočte ze vzorce

IC50 _Ki = 1 + ( t 1 igandl )/K_D) kde [ligand] je koncentrace Kd je rovnovážná disociační křivky se určí koncentrace, která vazby (IC50)· Součinitel inhibice použitého tritiovaného 1 igandu a konstanta pro ligand.

Schopnost interakce sloučenin obecného vzorce I s místy vazby adrenoceptoru dokládá následující test schopnosti sloučenin bránit vazbě tritiovaného ligandu na adrenoceptory in vitro a zejména na cři-adrenoceptory.

Celé kortikální tkáně mozku samců krys Charles River CD o hmotnosti 150 až 250 g se homogenizuji v ledovém pufru 50 mM Tris-HCl (hodnota pH 7,6, při teplotě 25 C, 1=40 hmotnost/obβ jeE) a odstřeďují se 10 minut při 1000 g při teplotě 4 C. Suo pernatant se odstřeďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 Ca při 30000g. Peleta se znovu homogenizuje v pufru 50 mM TrisHCl, hodnota pH 7,6 (1=40 hmotnost/objem) a odstřeďuje se při o

000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 C. Konečná peleta se znovu suspenduje v 50 nM pufru Tris-HCl, hodnota pH 7,6 (ekvivalent 12,5 mg mokré hmotnosti tkáně/ml) a použije se okamžitě ke zkoušce vázání. Podíly (400 μΐ, ekvivalent 5 mg mokré hmotnosti tkáň/zkumavka) této suspenze se přidá do zkumavek obsahujících ligand (50 pl, 0,1 nM) a destilovanou vodu (50 }jl, totální vazba) nebo fentolamin (50 yl, 5 yM, nespecifická vaz10 ba) nebo zkoušenou sloučeninu (50 jul při jediné koncentraci 10~^ó M nebo při 10 koncentracích 10¹¹ až ΙΟ’³ M). Ligandem je t7-methoxy-³H]prazosin a směs se inkubuje 30 minut při teplotě e

Ca inkubace se ukončí rychlou filtrací.

Filtry se promyjí ledovým pufrem Tris-HCl a vysuší se. Filtry se vytlačí do lékovek, přidá se scinti lační kapalina a radioaktivita se zjistí načítáním scintilace kapaliny. Procentový posun specifické vazby tritiovaného ligandu se vypočte pro jedinou koncentraci (10⁶ M) zkoušené sloučeniny. Křivky posunu se pak vytvoří pro sloučeniny, které posunuly >50 % specifické vazby tritiovaného ligandu při 10“⁶ M pomocí rozsahu koncentrací sloučeniny. Z křivky se určí koncentrace, která dává 50% inhibici specifické vazby (IC50). Součinitel inhibice Ki se pak vypočte ze vzorce

ICso _Ki =--1 + (tli gand 1 ) / Kj>) kde [ligand] je koncentrace použitého tritiovaného ligandu a Kd je rovnovážná disociační konstanta pro ligand.

Schopnost interakce sloučenin obecného vzorce I s receptory dopaminu dokládá následujícím test schopnosti sloučenin bránit vazbě tritiovaného ligandu na receptory dopaminu in vitro a zejména na receptory dopaminu Dz Striatální tkáně mozku samců krys Charles River CD o hmotnosti 140 až 250 g se homogenizují v ledovém pufru 50 mM Triso

HCI (hodnota pH 7,7 měřeno při teplotě 25 C) a odstřeďuji se 10 minut při 40 000 g. Peleta se znovu suspenduje v Tris-solném pufru (50 mM Tris-HCl, obsahujícím 120 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného, 2 mM chloridu vápenatého a 1 mM chloridu horečnatého s přísadou 6 mM kyseliny askorbové (hodo nota pH 7,7 měřeno při teplotě 25 C) a znovu se odstřeďuje • · · * při 40 000 g po dobu 10 minut. Konečná peleta se uloží při teplotě -80 °C. Před každým testem se peleta znovu suspenduje v Tris solném pufru (ekvivalent 2 mg mokré hmotnosti tkáně/ml). Podíly (720 μ 1, ekvivalent k 1,44 mg mokré hmotnosti tkáně/ zkumavku) této suspense se pak přidají do zkumavek obsahujících ligand (40 jjl, 1 n!í) Tris solný pufr (40 μ 1 , totální vazba) nebo spiroperidol (40 μ1, 10 ntl, nespecifická vazba) nebo testovanou sloučeninu (40 jjl při jediné koncentraci 10^_e>M nebo při šesti koncentracích 10'¹¹ až 1Q~⁴ 11) . Ligand se tritiuje β

(S)-sulpiridem a směs se inkubuje 40 minut při teplotě 4 C a inkubace se ukončí rychlou filtrací.

Filtry se promyjí ledovým pufrem Tris-HCl a vysuší se. Filtry se vytlačí do lékovek, přidá se scintilační kapalina a ponechá se 20 hodin před načítáním scintilační spektrofotometrií. Procentový posun specifické vazby tritiovaného ligandů se vypočte pro jedinou koncentraci (10“M) zkoušené sloučeniny. Křivky posunu se pak vytvoří pro sloučeniny, které posunuly >50 % specifické vazby tritiovaného ligandů při 10'⁰ M poraocí rozsahu koncentraci sloučeniny. Z křivky se určí koncentrace, která dává 50% inhibici specifické vazby (ICso) Součinitel inhibice Ki se pak vypočte ze vzorce

ICso

Xi = + ([1igand])/Kp) kde [ligand! je koncentrace použitého tritiovaného ligandů a Kd je rovnovážná disociační konstanta pro ligand.

Hodnoty Ki, získané při uvedených testech pro vazbu 5-HTm, cíi a D2 každého z finálních produktů podle příkladu 1, 2 a porovnávacího příkladu A, jsou uvedeny v tabulce I. Z tabulky vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu mají významně nižší afinitu pro cíi adrenoceptor než sloučeniny dříve popsané. To je významné, jelikož v oboru je známo, že antagonismus * · di receptoru vyvolává vážné vedlejší účinky, jako jsou hypotenze, sedativní působení a sexuální dysfunkce. Jsou tedy výhodné sloučeniny reagující přednostně s receptory D2 a 5-HTia při menší interakci s di receptory.

Tabulka I

Příklad č.	Hodnota Ki (níl) pro
5-HTm	Dzs	0:1
1	23	65	183
2	31	54	404
A	22	44	53

Antagonismus šplhání myší vyvolaného aposnorfinem

Skupiny 10 samců myší o hmotnosti 13 až 35 g (maximální rozdíl 10 g) se ošetří testovanou sloučeninou nebo kontrolním nosičem podáním do konečníku. Po 30 minutách se myším podá subkutánní injekcí apomorfin (0,38 mg/kg). Bezprostředně po apomofrinové injekci se myši přemístí do zkušebních klecí a posuzuje se šplhací chování myší po 10 a 20 minutách na jednoduchém 0-2 příčkovém žebříčku.

Vypočtou se hodnoty ED50 (dávka apůsobující 50 % kontrolní hodnoty) pro testované sloučeniny a 95% konfidenční meze. Hodnoty ED50 se vypočtou jako ekvivalenty volné zásady a jsou uvedeny v tabulce II vedle porovnávacího příkladu A. Sloučeniny podle vynálezu jsou mocnější orálně než dříve popisované sloučeniny. Výhodou mocnějších sloučenin je, še vyvolávají s menší pravděpodobností systemické toxikologické účinky na orgánech, které nejsou terapentickým cílem.

• « · ·

Tabulka II

Příklad

ED50 (mg/kg)

Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Příprava se provádí s výhodou za tlaku okolí při o o teplotách 0 až 200 C, s výhodou 20 až 150 C. Pokud není uvedeno jinak, jsou substituenty uvedeny u obecného vzortce I.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II f₃c oq^ kde znamená Z uvolňovanou skupinu, například toluen-4-sulfonyl oxyskupi nu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,

<111) kde R má shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo směsí rozpouštědel, například uhlovodíku, jako toluenu nebo polárního rozpouštědla, například dimethylformamidu, nebo jejich směsi, popřípadě v přítomnosti zásady například uhličitanu draselného při teplotě O až 250 C.

• *

·*»··♦ * , • · · ·* 9 9 • · » · * • · · 9 · _β ’ * · · · f • · * · >·· · »

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Konečné produkty jsou vždy charakterizovány jedním nebo několika dalšími způsoby- plynovoukapalinovou chromatografií, vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií, elementární analýzou, nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií a infračervenou spektroskopií.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Část A

a) Roztok 5-f1uor-2-nitrofeno1u (25,0 g) v suchém dimethylformám idu (100 ml) se za míchání při kape během jedné hodiny do suspense natriurahydridu (7,0 g 60% disperse v minerálním oleji) v suchém dimethylformamidu (250 ml) v prostředí dusíku. Směs se míchá po dobu jedné hodinu, do směsi přikape jodomethan (10,0 ml). Směs se míchá a zahřívá na parní lázni 3,5 hodin. Přidá se další jodomethan (2,5 ml) a směs se míchá při teplotě 95 až 100 C po dobu jedné hodiny a nechá se vychladnout přes nc. Přikape se koncentrovaný vodný roztok amoniaku (15,0 ml, specifická hmotnost 0,880) a směs se míchá 15 minut. Směs se vlije do vody (1,5 1), alkal i zuje se vodným roztokem hydroxidu sodného (5M) a extrahuje se dichlormethanem (4x400 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou, a zbylá kapalina se rozpustí vodou, solankou, vysuší se a vysuší se, zfiltrují a odpaří v etheru (500 ml), promyje se zfiltruje a odpaří se za získání oleje, který se opět rozpustí v etheru, předchozí promývání a sušení se opakuje a zbylý olej se trituruje s petroletherem o teplotě varu 60 až 80 C a nechá se stát přes noc. Získaná pevná látka se odfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 4-fluor-2-methoxynitrobenzen. Struktura se potvrdí ^ΧΗ nmr.

b) Roztok 4-f1uor-2-methoxynitrobenzenu (23,7 g) v průmyslovém methy1 ováném lihu (400 ml) se hydrogenuje při teplotě okolí v přítomnosti palladia na uhlí jako katalyzátoru. Po absorpci teoretického množství vodíku se směs zfiltruje k odstranění katalyzátoru a filtrát se odpaří, čímž se získá 4-f1uor-2-met hoxyanilin v podobě oleje.

c) Směs 4-f1uor-2-methoxyani 1 i nu (5,7 g) a 4-karbamoy1 - i-(2.4-dinitrofenyDpyridiniuuchloridu (22,4 g připraveného podle patentového spisu číslo W095/07274) a methanolu (350 ml) se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se ochladí na ledové lázni a zfiltruje se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a pevná látka se trituruje s vroucím acetonem (900 ml). Směs se promyje acetonem, nechá vychladnout a produkt se odfiltruje čímž se získá 4-karbamoy1 - 1 - ( 4-f1uor-2-met hoxyf eny 1 ) pyr idi niuaich 1 or i d .

d) Produkt ze stupně c) (13,2 g), aaoniuBforaát (26,6 g) a 10% palladium na uhlí (6,6 g) se míchá v prostředí dusíku za přidání průmyslového methyI ováného lihu (250 ml). Směs se intenzivně míchá a vaří se pod zpětným chladičem 3.5 hodiny v prostředí dusíku a se sub 1 i mo váným amon i umformátem se vlije- zpět do reakční nádoby s vodou. Směs se nechá vychladnout, zfiltruje se přes filtrační prostředek promytý průmyslovým methyl ováným lihem, ethylacetátem a vodou. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (1 1) a ethylacetát (500 ml) . Směs se silně alkalizuje 511 roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (3x500 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší, sf i 1truj í a odpaří, čímž se získá 1 -(4-f1uor-2-methoxyfeny1)pi»er i d i n-4-karboxam i d.

e) Produkt ze stupně d) (10,4 g) se suspenduje v tetrahydrofuranu (300 ml) a přidá se po částech za míchání do suspense 1ithiumaluminiumhydridu (3,4 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) v prostředí dusíku na ledové lázni). Směs se míchá v lázni le dové vody 1,5 hodin a pak se míchá po dobu 19 hodin pří teplo tě okolí. Opatrně se do reakční směsi

511 roztok hydroxidu sodného (20 ml) přidá voda (20 ml), pak a voda (40 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny, zfiltruje přes filtrační prostředek promytý etherem (700 ml). Filtrát se oddělí, organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá guma, která se trituruje s dichlormethanem (100 ml) a zfiltruje se k odstranění pevné fáze. Filtrát se odpaří za vzniku oleje, který se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu a následně směsi methanol/triethylamin (10=1) jako mobilní fáze. Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá l-(4-fluor-2-methoxyfenyl)piperidin-4-methylaffiin.

Cásí

a) Do míchaného roztoku. 4-trif1uormethy1 feno1u (50 g) v trifluoroctové kyselině (680 ml) se po částech přidá hexamethylentetrasiin (47,5 g) a směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Po vychladnutí se přidá voda (355 ml), pak vodná sírová kyselina (objemově 50%', 190 ml) a reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě okolí. Kyselá vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí kyselinou chlorovodíkovou (511, 3x 500 ml) a vodou (500 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití jako elučního činidla směsi 4=1 petroletheru (o teplotě varu 40 až o

C) a ethylacetátu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 5-trifluormethyl-2-hydroxybenzaldehyd (25 g) v podobě světle růžové pevné látky.

b) Směs (R)-glycidyl-4-toluensulfonátu (24 g), 5-trifluormethyl-2-hydroxybenzaldehydu (20 g) a uhličitanu draselného • · · · • · · · W • · · · · ·· · · ··· · ( 16 g) v dimethy1 formám idu (550 ml) se míchá za ohřevu na 60 C po dobu 72 hodin. Po vychladnutí se přidá solanka (1,5 1) a výsledná směs se extrahuje etherem (4x500 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou (2x500 ml) a vodou (500 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Zbytek se vyčistí bleskovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla směsi 3:1 petroletheru (o teplotě varu 40 až 60 C) a ethylacetátu, čímž se získá (R)-5-trif1uormethyl-2-(2, 3-epoxypropoxy)benza1dehyd (18,7 g) v podobě žlutého oleje.

c) Směs produktu z předchozí reakce (18,7 g) a 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (57 až 86%, 48,7 g) v dichlormethanu (1 1) se udržuje- po dobu 24 hodin na teplotě zpětného toku, nechá se vychladnout na teplotu okolí. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x700 ml), vodou (2x700 ml) a solankou (700 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá surový (R)-5-trifluormethyl-2-(2,3-epoxypropoxy)fenylformát (16,7 g).

d) Směs produktu z předchozí reakce (16,7 g), tetrahydrofuranu (220 ml) a nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného <175 ml) se míchá intenzivně po dobu 24 hodin při teplotě okolí. Přidá se voda (500 ml) a organická fáze se odstraní. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x300 ml) a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního čio nidla 4:1 směsi 1:1 petroletheru (o teplotě varu 40 až 60 C) a ethylacetátu. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraň í sníženého tlaku, čímž se získá (S) - 7-trif1uormethy1 - 2,3-d i hydro - 1,4-benzodi ox i n-2-ylmethano 1 žlutého oleje.

e) Roztok 4-toluensulfonylchloridu (9,6 g) (60 ml) se přikape do roztoku produktu z (12 g) v podobě v dichlormethanu předchozí reakce • · · · (10,7 g) a 4-dimethy1aminopyridinu (6,7 g) v dichlormethanu (90 ml) při teplotě O až 5 C. Směs se míchá po dobu čtyři hodiny při teplotě okolí, načeš se nechá stát po dobu 18 hodin. Roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5M, 2x300 ml), vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá (R)- 7-trif1uormethy1 2,3-di hydro-1,4~ benzodioxin-2-ylmethy1 -4-toluensu1fonát (15,5 g) v podobě bílé pevné látky.

Část C

4-To 1 ue-nsul fonát z částí B (e) (4,3 g) , methylamín části A (e) (2,4 g) uhličitan drase1ný (2.4 g) , toluen (80 ml) a dimethylformamid (30 ml) se chladičem po dobu 24 hodin.

.'«les míchá a vaří se pod zpětným se nechá vychladnout, vlije se do vody (1,5 1) a extrahuje se ethylacetátem (3x350 ml).

Spojené organické extrakty se extrahují 511 kyselinou chlorovodíkovou (3x250 ml). Spojené kyselinové extrakty se alkalizují 5h' roztokem hydroxidu sodného a extrahují se ethylacetátem (3x250 ml), organické extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří za získáni cleje. Tento olej se rozpustí v etheru (100 ml) a vysuší se uhličitanem draselným. Směs se zfiltruje a odpaří se, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako ©lučního činidla systému ethy1acetát/petro1eťner o teplotě tání 60 až

B

C (9:1). Příslušné frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá oranžový olej, který se rozpustí v etheru (100 ml) a roztokem se nechá po dobu 15 minut probublávat plynný chlorovodík. Vytvořená sraženina se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 80 C, čímž se získá (S)-(-)-1 -[1 -(4-fluor-2-methoxyfeny1)p i per id-4-yl]-N-(7-trifluormethy1-2.3-di hydro-1,4benzodioxin-2-ylmethy1)methy1amindihydrochlorid o teplotě tání 230 až 231 °C.

• · · ·

Př í k 1 ad 2

Směs 1 -[1 -(2-methoxyfeny1)pi per id~4-y 1 ]methyalami nu (3.3 g, připraveného podle patentového spisu číslo W095/07274).

(R)-7-trifluormethy1 - 1,4-benzodioxan-2-y1methy1 - 4-toluensulf o nátu (3,0 g) , uhličitanu draselného (2,5 g) , toluenu (22 ml) a dimethylformamidu (10 ml) se vaří po dobu 1S hodin pod zpětným chladičem za míchání. Směs se nechá vychladnout, vlije se do vody (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (2x200 ml) a kyselé extrakty se alkalizují koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahují se ethylacetátem (200 ml). Tyto organické extrakty se vysuší, zfiltrují a odpaří, čímž se získá olej, který se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za pomoci systému ethylacetát/methanol (95=5) jako mobi 1ní fáze, čímž se získá olej, kterým se nechá probublávat- plynný chlorovodík jako podle příkladu 1. Získá se ( S) (-)-1-11-(2-methoxyf eny1)-p i per id-4-yl]-H-(7-trifluormethy1 2 , 3 -di hydro-1.4-bsnzotíioxin-2-ylmethyl)methy1am i ndi hydrochlorid o teplotě tání 243 až 245 C za rozkladu.

Porovnávací příklad ň

Způsobem popsaným v patentovém spise číslo W095/07274 se př i prav í (S) - (- )-11- (7- chlor - 1,4-bsnzod i oxan- 2 - ylmethyl )-1-(1(2-methoxyfeny1)pi per id-4-y1)methy1amin (známý také jako (S)-( -)-H-(7-chlor-2,3 - d i hydro-1,4-benzcdioxi n-2-methyl)-1-(1-(2methoxyf enyl)pi per i d-4-y1)methylam i n) .

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny jatslné sol i jako středků k léčení obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přiúčinné látky pro výrobu farmaceutických prochorob centrálního nervového systému.

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELthiY SVOPČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

PETR KALENSKÝ

ATTORNEY AT LAW

Claims (9)

1. PATENTOVÉ

   Sloučenina obecného vzorce I

   TV

   NÁROKY ( I) kde znamená R znamená atom vodíku nebo fluoru a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je (S)-(-)-l-[l-(4-fluor- 2-methoxyfeny1)piperid-4-yl]-N-(7-trif1uormethy1 - 2,3-d i hydro-1,4-benzod i ox i n-2-y1methy1)methy1am i n a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kterou je (S)-(-)-l-[l-(2-methoxyf enyl)-pi per id-4-yl1-N-(7-trifl uormethyl-2, 3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl-methyl)methylamin a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
4. 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím. že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
5. 5. Způsob léčení léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou například deprese, úzkostné neurózy, psychózy, pozvolna se vyvíjející dyskinéze, Parkinsonova nemoc, obezita, hypertense, Tourettův syndrom, sexulální dysfunkce, drogový návyk, zneužívání drog, poruchy vědomí, Alzheimerova nemoc, senilní demence, nutkavé chování, návaly úzkosti, poruchy stravování a anorexie, kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy, migréna, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, hy21 • · perglykemie, zácpa, arytmie, poruchy neuroendokr i nn i ho systému, stres, hypertrofie prostaty, extrapyrami dální symptomy vyvolané drogou a křeče, vyznačující se tím, že se pacientům, kteří to potřebují, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 3.
6. 6. Způsob podle nároku 5 k léčení schizofrenie.
7. 7. Způsob podle nároku 5 k léčení úzkosti.

   g v y z n a č i va.

   Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 3. ující se tím, ze se jí používá jako léSloučenína obecného vzorce I podle nároku 1 až 3, vyznačuj i c i se tím, že se jí používá jako léčiva k léčení léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou například deprese, úzkostné neurózy, psychózy, pozvolna se vyvíjející dyskinéze, Parkinsonova nemoc, obezita, hyvyk, zneužívání drog, poruchy vědomí. Slsheissrova nemoc, senilní demence, nutkavé chování, návaly úzkosti, poruchy stravování a anorexie, kardiovaskulární a cerebrovaskulárni poruch/, migréna, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, hyperglykemie, zácpa, arytmie, poruchy neuroendokrinníhc systému, stres, hypertrofie prostaty, extrapyrami dá]ni symptomy vyvolané drogou a křeče.
8. 10. Použiti sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 k výrobě léčiv k léčení léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou například deprese, úzkostné neurózy, psychózy, pozvolna se vyvíjející dyskinéze, Parkinsonova nemoc, obezita, hypertense, Tourettův syndrom, sexulální dysfunkce, drogový návyk, zneužívání drog, poruchy vědomí, Alzheimerova nemoc, senilní demence, nutkavé chování, návaly úzkosti, póru22 chy stravování a anorexie, kardiovaskulární a cerebrovaskulární poruchy, migréna, diabetes mellitus nezávislá na inzulínu, hyperglykemie, zácpa, arytmie, poruchy neuroendokrinního systému, stres, hypertrofie prostaty, extrapyramidální symptomy vyvolané drogou a křeče.
9. 11. Způsob přípravý sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, šese nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II .0

   Ό

   Z (II ) kde Z znamená uvolňovanou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R má v nároku 1 uvedený význam, popřípadě v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, popřípadě v přío tomnosti zásady, při teplotě 0 aš 250 C.