KR20010052526A - 5-ｈｔ 수용체에 대해 친화성이 있는ｎ-벤조디옥사닐메틸-1-피페리딜-메틸아민 화합물 - Google Patents

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네일 위샤트
앨런 마틴 버취
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독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스
크놀 아게
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Abstract

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 제조방법 및 우울증, 불안증, 정신병, 파킨슨병, 비만, 고혈압, 투렛 증후군, 성기능 장애, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박증, 공황 발작, 식이 장애, 식욕 감퇴, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 편두통, 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 장애, 갑상선 비대증, 약물로 인한 추체외로 증후군 또는 경련의 치료에 있어서 그의 용도가 기재되어 있다.
＜화학식 I＞
(식 중, R은 H 또는 F임).

Description

5-ＨＴ 수용체에 대해 친화성이 있는 Ｎ-벤조디옥사닐메틸-1-피페리딜-메틸아민 화합물{N-Benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine Compounds having Affinity for 5-HT Receptors}
본 발명은 5-HT1A및(또는) α1및(또는) D2수용체에 대해 친화성이 있는 신규 치료제, 그의 제조방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 중추 신경계 질환, 예컨대 우울증, 불안증, 정신병 (예, 정신 분열증), 지발성 디스키네시아, 파킨슨병, 비만, 고혈압, 투렛 증후군, 성기능 장애, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박증, 공황 발작, 식이 장애 및 식욕 감퇴, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 편두통, 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 장애, 스트레스, 갑상선 비대증, 약물로 인한 추체외로 증후군 및 경련의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
WO93/17017에는 혈관수축 활성이 있는 [(벤조디옥사닐, 벤조푸라닐 및 벤조피라닐)알킬아미노]알킬 치환된 2-피리미디닐 화합물이 기재되어 있다. 이들 화합물은 혈관확장-관련 증상의 치료에 유용한 것으로 청구되어 있다.
WO95/07274에는 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이 중추 신경계 질환, 예컨대 우울증, 불안증, 정신병 (예, 정신 분열증), 지발성 디스키네시아, 파킨슨병, 비만, 고혈압, 투렛 증후군, 성기능 장애, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박증, 공황 발작, 식이 장애 및 식욕 감퇴, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 장애, 스트레스, 갑상선 비대증 및 경련의 치료에 유용한 것으로 개시되어 있다.
상기 식에서, A는 메틸렌 또는 -O-이고, B는 메틸렌 또는 -O-이고, g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R1은 할로, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬티오, 히드록시, 아실옥시, 히드록시메틸, 시아노, 알카노일, 알콕시카르보닐, 임의로 N-치환된 카바모일, 카바모일메틸, 술파모일 또는 술파모일메틸, 1 또는 2개의 알킬기로 임의로 치환된 아미노기이거나, 또는 인접한 2개의 R1기가 자신이 결합된 탄소원자와 함께 융합 벤젠 고리를 형성하고, R2는 H, 알킬 또는 알콕시이고, R3및 R4는 동일 또는 상이하며 H 또는 알킬이고, U는 하나 이상의 알킬기로 임의로 치환된 알킬렌쇄이고, Q는 화학식 2a, 2b 또는 2c의 2가 기를 나타내고,
식 중, V는 결합 또는 하나 이상의 알킬로 임의로 치환된 알킬렌쇄이고, VN은 하나 이상의 알킬로 임의로 치환된 알킬렌쇄이고, X는 결합 또는 알킬렌쇄이고 X'는 알킬렌쇄이되, 단 X 및 X'에서 전체 탄소수는 3 또는 4이고, T는 하나 이상의 N 원자를 임의로 함유한 임의로 치환된 방향족기를 나타내되, 단 A가 -O-일 때 T는 2-피리미디닐이 아니다.
놀랍게도, WO95/07274에 일반적으로 개시되었으나 구체적으로 명명되고 설명되지 않았던 것들로부터 선택된 특정 화합물이 WO95/07274에 설명된 화합물에 비해 증가된 활성 및 증가된 선택성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명은 R이 H 또는 F인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 구체적인 화합물은 (S)-(-)-1-[1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리드-4-일]-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)메틸아민 및 (S)-(-)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)메틸아민 및 그의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 화합물은 수용체 결합 분석시 나타난 그의 선택성 및 그의 우수한 경구 활성 때문에 종래의 공지 화합물보다 유용하다.
화학식 I의 화합물은 제약상 허용가능한 산과의 염으로 존재할 수 있다. 이러한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄술폰산염, 질산염, 말레인산염, 아세트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 주석산염 [예, (+)-주석산염, (-)-주석산염 또는 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물], 숙신산염, 벤젠산염 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 용매화물 (예컨대 수화물) 형태로도 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각 결정 형태 및 그들의 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 특정 화합물 및 그의 염은 용매화물, 예컨대 수화물 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각 용매화물 및 그들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 조성물도 포함한다.
이후 사용되는 용어 "활성 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 치료에 사용될 때, 활성 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 국소, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료용 조성물은 임의의 공지된 제약 조성물 형태로 경구, 직장, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 사용하기에 적합한 제약상 허용가능한 담체는 제약 업계에 널리 공지된 것이다. 본 발명의 조성물은 0.1 내지 99 중량%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제조된다. 활성 성분의 바람직한 단위 투여량은 1 내지 500 mg이다. 이들 조성물 제조에 사용되는 부형제는 제약 업계에 공지된 부형제이다.
경구 투여용 조성물이 본 발명의 바람직한 조성물이고, 이들은 경구 투여에 있어 공지된 약제 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 시럽제 및 수성 또는 오일 현탁제이다. 이들 조성물 제조에 사용되는 부형제는 제약 업계에 공지된 부형제이다. 정제는 옥수수 전분과 같은 붕괴제 및 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제의 존재하에 활성 화합물을 인산칼슘과 같은 비활성 희석제와 혼합하고 이 혼합물을 공지된 방법으로 정제화함으로써 제조할 수 있다. 정제는 본 발명의 화합물을 지속적으로 방출하게끔 당업자에게 공지된 방법으로 제제화될 수 있다. 경우에 따라, 이러한 정제에 공지된 방법으로, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 장용 코팅할 수도 있다. 마찬가지로, 부형제를 첨가한 또는 첨가하지 않은 활성 화합물-함유 캡슐제, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제도 통상적인 방법으로 제조할 수 있고, 경우에 따라, 공지된 방법으로 장용 코팅할 수도 있다. 정제 및 캡슐제 각각은 통상적으로 활성 성분 1 내지 500 mg을 함유할 수 있다. 경구 투여용의 다른 조성물로는 예를 들어 소듐 카르복시메틸-셀룰로스와 같은 무독성 현탁화제의 존재하에 수성 매질 중에 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁제, 및 낙화생유와 같은 적합한 식물유 중에 본 발명의 화합물을 함유하는 오일 현탁제가 포함된다.
활성 화합물은 부형제를 첨가 또는 비첨가하여 과립으로 제제화될 수 있다. 과립을 환자에게 직접 투여할 수도 있고, 또는 투여하기 전에 적합한 액상 담체 (예, 물)에 첨가할 수도 있다. 과립은 액상 매질 중에서의 분산을 촉진시키는 붕괴제 (예, 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 제조된 제약상 허용가능한 기포성 커플)를 함유할 수도 있다.
직장 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 공지된 약제 형태, 예컨대 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜 염기가 함유된 좌약 형태이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 공지된 약제 형태, 예컨대 적합한 용매 중의 무균 현탁제 또는 무균 용액제 형태이다.
국소 투여용 조성물은 본 발명의 약리 활성 화합물을 피하로 투여하기 위해 화합물과 피부와의 접촉을 유지하게끔 화합물이 분산되어 있는 매트릭스를 포함한다. 적합한 피하 투여용 조성물은 약리 활성 화합물과 국소적 비히클, 예를 들어 광유, 석유 및(또는) 왁스, 예컨대 파라핀 왁스 또는 밀랍과 함께, 잠재적 경피 촉진제, 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 프로필렌 글리콜을 혼합하여 제조될 수 있다. 별법으로, 활성 화합물을 제약상 허용가능한 크림 또는 연고 기재에 분산시킬 수 있다. 국소 투여 제제에 함유된 활성 화합물의 양은 국소 투여 제제가 피부에 머무르는 시간 동안 치료적 유효량의 화합물이 전달되는 정도의 양이어야 한다.
본 발명의 화합물은 정맥내 주입과 같은 외부 공급원으로부터 또는 신체내 위치한 화합물 공급원으로부터 연속 주입함으로써 투여될 수 있다. 내부 공급원으로는 예를 들어 삼투압에 의한 연속적인 방출을 통해 주입될 화합물을 함유한 이식된 저장소 및 (a) 예를 들어 도데칸산염 또는 에스테르와 같은 매우 조금 수용성인 한 형태로 주입될 화합물의 제약상 허용가능한 오일 중의 현탁제 또는 용액제와 같은 액체 또는 (b) 주입될 화합물을 위한 이식된 지지체, 예컨대 합성 수지 또는 왁스성 물질 형태의 고체일 수 있는 이식편이 포함된다. 지지체는 모든 화합물을 함유한 단일체 또는 전달될 화합물의 일부를 각각 함유한 다수체일 수 있다. 내부 공급원에 존재하는 활성 화합물의 양은 치료적 유효량의 화합물이 장시간에 걸쳐 전달되는 정도의 양이어야 한다.
일부 제제에서는, 본 발명의 화합물을 예를 들어 유체 에너지 분쇄에 의해 수득된 매우 소형 입자 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은 경우에 따라 다른 배합가능한 약리 활성 성분과 함께 사용될 수 있다.
치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 제약 조성물은 인간에서 우울증, 불안증, 정신병 (예, 정신 분열증), 지발성 디스키네시아, 파킨슨병, 비만, 고혈압, 투렛 증후군, 성기능 장애, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박증, 공황 발작, 식이 장애, 식욕 감퇴, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 편두통, 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 장애, 스트레스, 갑상선 비대증, 약물로 인한 추체외로 증후군 및 경련의 치료에 사용될 수 있다. 치료시 투여되는 활성 화합물의 정확한 양은 인자들의 수, 예컨대 환자의 연령, 증상의 심각성 및 과거 병력에 따라 달라질 것이며, 항상 담당 의사의 정확한 사려에 따라 결정되며, 활성 화합물의 1일 투여량은 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg 범위로 단일 투여하거나 하루에 1회 이상 나누어 투여할 수 있다.
5-히드록시트립타민 (5-HT) 수용체와 상호작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은, 시험관 내에서 삼중수소화 리간드가 5-HT 수용체, 특히 5-HT1A수용체에 결합하는 것을 억제하는 화합물의 능력을 나타내는 하기 시험에 의해 입증되었다.
체중 150 내지 250 g의 수컷 챨스 리버 (Charles River) CD 래트 뇌로부터의 해마상 조직을 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액 (25℃에서 측정시 pH 7.7, 1:40 w/v) 중에 균질화하고, 4℃에서 10분 동안 30,000 g에서 원심분리하였다. 펠렛을 상기 완충액 중에 재균질화하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 4℃에서 10분 동안 30,000 g에서 원심분리하였다. 최종 펠렛을 4 mM CaCl2, 0.1% L-아스코르브산 및 10 μM 파르길린 (pargyline) 염산염을 함유한 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.7) (1 ml 당 조직의 습윤 중량 6.25 mg에 해당)에 재현탁시키고, 즉시 결합 분석에 이용하였다. 분취량 (400 ㎕, 튜브 당 조직의 습윤 중량 2.5 mg에 해당)의 현탁액을 리간드 (50 ㎕, 2 nM) 및 증류수 (50 ㎕, 전체 결합) 또는 5-HT (50 ㎕, 10 μM, 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕, 10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-3M 범위의 10가지 농도)를 함유한 튜브에 첨가하였다. 리간드는 [3H]8-히드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린 ([3H]8-OH-DPAT)이었고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 급속 여과하여 인큐베이션을 종결하였다.
여과물을 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 여과물을 유리병에 넣고, 신틸레이션 (scintillation) 유체를 첨가하고, 액체 신틸레이션 계수기로 방사능을 측정하였다. 삼중수소화 리간드의 특이적 결합에 대한 치환%를 단일 농도 (10-6M)의 시험 화합물에 대해 계산하였다. 다음, 10-6M에서 삼중수소화 리간드의 특이적 결합을 50% 이상 치환시킨 이들 화합물에 대하여 화합물의 농도 범위를 이용하여 치환 곡선을 만들었다. 이 곡선으로부터 특이적 결합의 50% 억제율을 달성하는 농도 (IC50)를 구하였다. 다음, 억제 계수 Ki를 하기 식을 이용하여 계산하였다.
식 중, [리간드]는 사용된 삼중수소화 리간드의 농도이고, KD는 리간드에 대한 평형 해리 상수이다.
아드레날린 수용체 결합 부위와 상호작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은, 시험관 내에서 삼중수소화 리간드가 아드레날린 수용체, 특히 α1-아드레날린 수용체에 결합하는 것을 억제하는 화합물의 능력을 나타내는 하기 시험을 통해 입증되었다.
체중 150 내지 250 g의 수컷 챨스 리버 CD 래트 뇌로부터의 전체 피질 조직을 빙냉 50 mM 트리스-HCl (25℃에서 pH 7.6, 1:40 w/v) 중에 균질화하고, 4℃에서 10분 동안 1000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 4℃에서 10분 동안 30,000 g에서 원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.6, 1:40 w/v) 중에 재균질화하고, 4℃에서 10분 동안 30,000 g에서 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.6, 1 ml 당 조직의 습윤 중량 12.5 mg에 해당)에 재현탁시키고, 즉시 결합 분석에 이용하였다. 분취량 (400 ㎕, 튜브 당 조직의 습윤 중량 5 mg에 해당)의 현탁액을 리간드 (50 ㎕, 0.1 nM) 및 증류수 (50 ㎕, 전체 결합) 또는 펜톨라민 (pentolamine) (50 ㎕, 5 μM, 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (50 ㎕, 10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-3M 범위의 10가지 농도)를 함유한 튜브에 첨가하였다. 리간드는 [7-메톡시-3H]피라조신이었고, 혼합물을 30℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 급속 여과하여 인큐베이션을 종결하였다.
여과물을 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 여과물을 유리병에 넣고, 신틸레이션 유체를 첨가하고, 액체 신틸레이션 계수기로 방사능을 측정하였다. 삼중수소화 리간드의 특이적 결합에 대한 치환%를 단일 농도 (10-6M)의 시험 화합물에 대해 계산하였다. 다음, 10-6M에서 삼중수소화 리간드의 특이적 결합을 50% 이상 치환시킨 이들 화합물에 대하여 화합물의 농도 범위를 이용하여 치환 곡선을 만들었다. 이 곡선으로부터 특이적 결합의 50% 억제율을 달성하는 농도 (IC50)를 구하였다. 다음, 억제 계수 Ki를 하기 식을 이용하여 계산하였다.
식 중, [리간드]는 사용된 삼중수소화 리간드의 농도이고, KD는 리간드에 대한 평형 해리 상수이다.
도파민 수용체와 상호작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은, 시험관 내에서 삼중수소화 리간드가 도파민 수용체, 특히 D2도파민 수용체에 결합하는 것을 억제하는 화합물의 능력을 나타내는 하기 시험을 통해 입증되었다.
체중 140 내지 250 g의 수컷 챨스 리버 CD 래트 뇌로부터의 선조 조직을 빙냉 50 mM 트리스-HCl 완충액 (25℃에서 측정시 pH 7.7) 중에 균질화하고, 10분 동안 40,000 g에서 원심분리하였다. 펠렛을 트리스염 완충액 (6 mM 아스코르브산이 첨가된 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2및 1 mM MgCl2을 함유한 50 mM 트리스-HCl 완충액 (25℃에서 측정시 pH 7.7)에 재현탁시키고, 10분 동안 40,000 g에서 다시 원심분리하였다. 최종 펠렛을 -80℃에서 저장하였다. 각 시험 전에, 펠렛을 트리스염 완충액 (1 ml 당 조직의 습윤 중량 2 mg에 해당)에 재현탁시켰다. 분취량 (720 ㎕, 튜브 당 조직의 습윤 중량 1.44 mg에 해당)의 현탁액을 리간드 (40 ㎕, 1 nM) 및 트리스염 완충액 (40 ㎕, 전체 결합) 또는 스피로페리돌 (spiroperidol) (40 ㎕, 10 nM, 비특이적 결합) 또는 시험 화합물 (40 ㎕, 10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-4M 범위의 6가지 농도)를 함유한 튜브에 첨가하였다. 리간드는 삼중수소화 (S)-술피리드였고, 혼합물을 4℃에서 40분 동안 인큐베이션한 후, 급속 여과하여 인큐베이션을 종결하였다.
여과물을 빙냉 트리스-HCl 완충액으로 세척하고 건조시켰다. 여과물을 유리병에 넣고, 신틸레이션 유체를 첨가하고, 약 20분 동안 방치한 후, 분광광도계로 계수하였다. 삼중수소화 리간드의 특이적 결합에 대한 치환%를 단일 농도 (10-6M)의 시험 화합물에 대해 계산하였다. 다음, 10-6M에서 삼중수소화 리간드의 특이적 결합을 50% 이상 치환시킨 이들 화합물에 대하여 화합물의 농도 범위를 이용하여 치환 곡선을 만들었다. 이 곡선으로부터 특이적 결합의 50% 억제율을 달성하는 농도 (IC50)를 구하였다. 다음, 억제 계수 Ki를 하기 식을 이용하여 계산하였다.
식 중, [리간드]는 사용된 삼중수소화 리간드의 농도이고, KD는 리간드에 대한 평형 해리 상수이다.
실시예 1, 2 및 비교예 A의 각 최종 생성물의 5-HT1A및 D2의 결합에 관한 상기 시험에서 수득한 Ki값을 하기 표 1에 나타내었다. 이 데이타로부터 본 발명의 화합물이 종래 개시된 화합물들보다 α1아드레날린 수용체에 대한 친화성이 상당히 더 낮다는 것을 분명히 알 수 있다. α1수용체 길항작용이 저혈압, 진정 작용 및 성기능 장애와 같은 심각한 부작용을 매개하는 것으로 알려져 있다는 점에서 이러한 사실은 중요한 것이다. 따라서, α1수용체와는 덜 상호작용하는 반면, D2및 5-HT1A수용체와는 우선적으로 상호작용하는 화합물이 유리하다.
실시예번호 5-HT1A에 대한Ki값 (nM) D2에 대한Ki값(nM) α1에 대한Ki값(nM)
1 23 65 183
2 31 54 404
A 22 44 53
＜마우스에서 아포모르핀 오름 (climbing) 거동의 길항작용＞
체중 18 내지 35 g의 수컷 마우스 10마리의 군집에 시험 화합물 및 대조 비히클을 경구 투여하였다. 30분 후, 마우스에게 아포모르핀 (0.88 mg/kg)을 피하 주입하였다. 아포모르핀 주입 직후, 마우스를 시험 우리에 넣고, 각 마우스의 오름 거동을 10분 및 20분에 간단히 0 내지 2 등급으로 평가하였다.
시험 화합물에 대한 ED50값 (대조값의 50%를 일으키는 투여량) 및 95% 신뢰한계를 계산하였다. ED50값을 유리 염기 당량으로 계산하였고, 이를 비교예 A와 함께 표 2에 나타내었다. 본 발명의 화합물은 경구 투여시 종래 개시된 화합물보다 효능이 있다. 치료 표적이 아닌 기관에 대해서는 이행 독성 효과를 덜 유발하기 때문에 보다 효능이 있는 화합물이 유리하다.
실시예 ED50(mg/kg)
1 1
2 1.8
A 5
이제 화학식 I의 화합물의 제조방법을 설명할 것이다. 이 제조방법은 본 발명의 또다른 면에 해당한다. 이 방법은 주위 압력에서 0 내지 200℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 치환기는 달리 언급하지 않는 한 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
임의로 적합한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 탄화수소 (예, 톨루엔) 또는 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드) 또는 이들의 혼합물의 존재하에, 임의로 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 0 내지 250℃ 범위의 온도에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
식 중, Z는 이탈기, 예컨대 톨루엔-4-술포닐옥시이고, R은 상기 정의된 것과 같다.
본 발명은 단지 설명을 위해 주어진 하기 실시예를 통해 설명된다. 각 실시예의 최종 생성물은 하나 이상의 하기 방법, 가스-액체 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 원소 분석, 핵자기 공명 분광법 및 적외선 분광법에 의해 특성화하였다.
＜실시예 1＞
단계 A
a) 질소 하에 건조 디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 5-플루오로-2-니트로페놀 (25.0 g) 용액을 건조 디메틸포름아미드 (250 ml) 중의 수소화나트륨 현탁액 (광유 중의 60% 현탁액 7.0 g)에 1 시간에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄 (10.0 ml)을 혼합물에 적가하였다. 다음, 혼합물을 교반하고, 스팀욕에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 추가의 요오도메탄 (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 95 내지 100℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 밤새 저온으로 냉각시켰다. 진한 암모니아 수용액 (15.0 ml, S.G. 0.880)을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액 (5M)에 의해 염기성화된 물 (1.5 L)에 붓고, 디클로로메탄 (4 x 400 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 물, 염수로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켜 액체를 수득하였고, 이 액체를 에테르 (500 ml)에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조, 여과 및 증발시켜 오일을 수득하였고, 이 오일을 다시 에테르에 용해시키고, 상기와 같이 세척하고, 건조시켜 오일을 수득하였고, 이 오일을 석유 에테르 (비점 60 내지 80℃)를 이용하여 분쇄하고, 밤새 정치시켰다. 수득된 고체를 여과를 통해 수집하고, 감압하에 건조시켜, 4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠을 수득하였다.1H nmr로 구조를 확인하였다.
b) 공업용 메틸화 주정 (spirit) (400 ml) 중의 4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠 (23.7 g) 용액을 주위 온도에서 촉매로 목탄 상의 10% 팔라듐을 이용하여 수소첨가하였다. 수소의 이론적 흡수 후에, 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켜 4-플루오로-2-메톡시아닐린 오일을 수득하였다.
c) 4-플루오로-2-메톡시아닐린 (5.7 g) 및 4-카바모일-1-(2,4-디니트로페닐)피리디늄 클로라이드 (22.4 g, WO95/07274에 기재된 것과 같이 제조됨) 및 메탄올 (350 ml)의 혼합물을 교반하고, 환류하에 2 시간 동안 끓였다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 고체를 수득하고, 이 고체를 끓는 아세톤 (900 ml)을 이용하여 분쇄하였다. 혼합물을 저온으로 냉각시키고, 생성물을 여과를 통해 수집하고 아세톤으로 세척하여, 4-카바모일-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리디늄 클로라이드를 수득하였다.
d) c)로부터의 생성물 (13.2 g), 포름산암모늄 (26.6 g) 및 목탄 상 10% 팔라듐 (6.6 g)을 질소하에 교반하고, 이 동안 공업용 메틸화 주정 (250 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 강력 교반하고, 환류하에 질소하에 3.5 시간 동안 승화된 포름산암모늄과 함께 끓이고, 반응 용기로 다시 옮겨 물로 세척하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과기를 통해 여과하고, 공업용 메틸화 주정, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 (1 L)과 에틸 아세테이트 (500 ml) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 5M 수산화나트륨 용액을 이용하여 강한 알칼리성으로 만들었다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출액을 건조, 여과 및 증발시켜, 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복사미드를 수득하였다.
e) d)로부터의 생성물 (10.4 g)을 테트라히드로푸란 (300 ml)에 현탁시키고, 질소하에 빙수욕에서 교반하면서 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 수소화알루미늄리튬 (3.4 g) 현탁액에 일부씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 빙수욕에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 ml)에 이어서 5M 수산화나트륨 용액 (20 ml) 및 물 (40 ml)을 주의해서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 여과기를 통해 여과시키고, 에테르 (700 ml)를 이용하여 세척하였다. 여과액을 분리하고, 유기 상을 건조, 여과 및 증발시켜, 검을 수득하고, 이 검을 디클로로메탄 (100 ml)을 이용하여 분쇄하고, 여과하여 일부 고체를 제거하였다. 여과액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 이동상으로 메탄올에 이어 메탄올/트리에틸아민 (10:1)을 이용하여 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 합하고 증발시켜, 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리딘-4-메틸아민을 수득하였다.
단계 B
a) 헥사메틸렌테트라민 (47.5 g)을 트리플루오로아세트산 (680 ml) 중의 4-트리플루오로메틸페놀 (50 g)의 교반된 용액에 일부씩 나누어 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (355 ml)에 이어 수성 황산 (50% v/v, 190 ml)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 산성 수성 상을 디에틸 에테르 (3 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 염산 (5M, 3 x 500 ml)에 이어 물 (500 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 (비점 40 내지 60℃) 및 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물로 용출시키면서 실리카 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 감압하에 제거하여, 밝은 핑크색 고체의 5-트리플루오로메틸-2-히드록시벤즈알데히드 (25 g)를 수득하였다.
b) 디메틸포름아미드 (550 ml) 중의 (R)-글리시딜 4-톨루엔술포네이트 (24 g), 5-트리플루오로메틸-2-히드록시벤즈알데히드 (20 g) 및 탄산칼륨 (16 g)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 염수 (1.5 L)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에테르 (4 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 에테르 추출액을 염수 (2 x 500 ml)에 이어 물 (500 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (비점 40 내지 60℃) 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물로 용출시키면서 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일의 (R)-5-트리플루오로메틸-2-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈알데히드 (18.7 g)를 수득하였다.
c) 디클로로메탄 (1 L) 중의 상기 반응 생성물 (18.7 g) 및 3-클로로퍼옥시벤젠산 (57 내지 86%, 48.7 g)의 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (3 x 700 ml), 물 (2 x 700 ml) 및 염수 (700 ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 미정제 (R)-5-트리플루오로메틸-2-(2,3-에폭시프로폭시)페닐 포르메이트 (16.7 g)을 수득하였다.
d) 상기 반응 생성물 (16.7 g) 및 테트라히드로푸란 (220 ml) 및 포화 탄산칼륨 수용액 (175 ml)의 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 강력 교반하였다. 물 (500 ml)을 첨가하고, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 300 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 (비점 40 내지 60℃) 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 4:1 내지 1:1의 구배로 용출시키면서 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 용매를 감압하에 제거하여, 황색 오일의 (S)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메탄올 (12 g)를 수득하였다.
e) 0 내지 5℃에서 디클로로메탄 (60 ml) 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (9.6 g)의 용액을 디클로로메탄 (90 ml) 중의 상기 반응 생성물 (10.7 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (6.7 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 다음, 18 시간 동안 정치시켰다. 용액을 묽은 염산 (5M, 2 x 300 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 백색 고체의 (R)-7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸 4-톨루엔술포네이트 (15.5 g)을 수득하였다.
단계 C
단계 B (e)로부터의 4-톨루엔술포네이트 (4.3 g), 단계 A (e)로부터의 메틸아민 (2.4 g), 탄산칼륨 (2.4 g), 톨루엔 (80 ml) 및 디메틸포름아미드 (30 ml)을 교반하고, 환류하에 24 시간 동안 끓였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (1.5 L)에 부은 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 350 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 5M 염산 (3 x 250 ml)으로 추출하였다. 합한 산성 추출액을 5M 수산화나트륨 용액 으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 ml)로 추출하고, 유기 추출액을 건조, 여과 및 증발시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 에테르 (100 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과 및 증발시켜 오일을 수득하고, 이 오일을 이동상으로 에틸 아세테이트/석유 에테르 (비점 60 내지 80℃) (9:1)를 이용하여 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고 합하고 증발시켜, 오랜지색 오일을 수득하고, 이 오일을 에테르 (100 ml)에 용해시키고, 염화수소 가스를 15분 동안 용액에 버블링하였다. 형성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 감압하에 80℃에서 23 시간 동안 건조시켜, (S)-(-)-1-[1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리드-4-일]-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)메틸아민 디히드로클로라이드 (융점 230 내지 231℃)를 수득하였다.
＜실시예 2＞
1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]메틸아민 (3.3 g, WO95/07274에 기재된 것에 따라 제조), (R)-7-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-2-일메틸 4-톨루엔 술포네이트 (3.0 g), 탄산칼륨 (2.5 g), 톨루엔 (22 ml) 및 디메틸포름아미드 (10 ml)의 혼합물을 교반하면서 환류하에 18 시간 동안 끓였다. 혼합물을 냉각시키고 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출액을 묽은 염산 (2 x 200 ml)로 세척하고, 산성 추출액을 진한 수산화나트륨 용액을 염기성화한 다음, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하였다. 유기 추출액을 건조, 여과 및 증발시켜 오일을 수득하였고, 이 오일을 이동상으로 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였고, 이 오일을 실시예 1에 기재된 것과 같이 염화수소 가스로 처리하여, (S)-(-)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)메틸아민 디히드로클로라이드 (융점 243 내지 245℃, 분해)를 수득하였다.
＜비교예 A＞
(S)-(-)-N-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1-(1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일)메틸아민 ((S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)-1-(1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일)메틸아민으로도 알려져 있음)을 WO95/07274에 기재된 것과 같이 제조하였다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
    ＜화학식 I＞
    (식 중, R은 H 또는 F임).
  2. 제1항에 있어서, (S)-(-)-1-[1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페리드-4-일]-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)메틸아민 및 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, (S)-(-)-1-[1-(2-메톡시페닐)피페리드-4-일]-N-(7-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일메틸)메틸아민 및 그의 제약상 허용가능한 염인 화합물.
  4. 치료적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물과 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  5. 우울증, 불안증, 정신병, 파킨슨병, 비만, 고혈압, 투렛 증후군, 성기능 장애, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박증, 공황 발작, 식이 장애, 식욕 감퇴, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 편두통, 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 장애, 스트레스, 갑상선 비대증, 약물로 인한 추체외로 증후군 또는 경련을 앓고 있는 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료방법.
  6. 제5항에 있어서, 정신 분열증을 치료하는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 불안증을 치료하는 것인 방법.
  8. 약제로 사용되는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  9. 우울증, 불안증, 정신병, 지발성 디스키네시아, 파킨슨병, 비만, 고혈압, 투렛 증후군, 성기능 장애, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박증, 공황 발작, 식이 장애, 식욕 감퇴, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 편두통, 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 장애, 스트레스, 갑상선 비대증, 약물로 인한 추체외로 증후군 또는 경련 치료용 약제로 사용되는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물.
  10. 우울증, 불안증, 정신병, 지발성 디스키네시아, 파킨슨병, 비만, 고혈압, 투렛 증후군, 성기능 장애, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 강박증, 공황 발작, 식이 장애, 식욕 감퇴, 심혈관 및 뇌혈관 질환, 편두통, 인슐린 비의존성 진성당뇨병, 과혈당증, 변비, 부정맥, 신경내분비계 장애, 스트레스, 갑상선 비대증, 약물로 인한 추체외로 증후군 및 경련 치료용 약제 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 임의로 적합한 용매 또는 용매 혼합물의 존재하에 임의로 염기의 존재하에 0 내지 250℃ 범위의 온도에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    ＜화학식 II＞
    ＜화학식 III＞
    (식 중, Z는 이탈기이고, R은 상기 정의된 것과 같음).
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