BG63206B1 - Кондензирани тиазолови производни с афинитет към 5-нт рецептори - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която А е S(0)p или 0, р има стойност 0, 1 или 2, g - 0, 1, 2, 3 или 4, n - 2 или 3 и R1, R2, R3, R4 и R5 са в даден случай заместители. Тези съединения са полезни за лечение на депресия, безпокойство, психози, късна дискинезия, затлъстяване, лекарствена зависимост, злоупотреба с лекарства, смущения в познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, исхемия на мозъка, натрапчиво-компулсивно поведение, панически атаки, социофобия, смущения в храненето и анорексия, инсулинонезависим захарен диабет, хипергликемия и стрес.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови заместени дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазоли и дихидро-5Нтиазоло[3,2-а]пиримидини, които имат афинитет към 5-ΗΤι_Α рецептори и които инихибират повторно свързване от невроните на 5-хидрокситриптамин и/или норадреналин, до методи за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат и до използването им за лечение на смущения на централната нервна система, например депресия, безпокойство, психози (например шизофрения), късна дискинезия, затлъстяване, лекарствена зависимост, злоупотреба с лекарства, смущения в познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, исхемия на мозъка, натрапчиво-компулсивно поведение, панически атаки, социофобия, смущения в храненето и анорексия, инсулиннезависим захарен диабет, хипергликемия и стрес.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Share С. J. и Shadbolt R. S. описват някои дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазолови съединения с антидепресивна активност, Journal of Medical Chemistry, 1971, vol 14 №10, p.977-982, като тези съединения са по-малко активни и по-токсични, отколкото имидазолините, също описани в документа.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула (I)

включително техните фармацевтично приемливи соли, в която

А е S(O)_P или О, р е 0, 1 или 2, g е 0, 1, 2, 3 или 4, η е 2 или 3,

Ri е а) халоген, Ь) алкилова група^съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкоксигрупа,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с един или повече халогенни атоми, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група ? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, h) циано, i) алканоилова група? съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група ? съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми,

I) сулфамоилова или сулфамоилметилова група, всяка от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми? или т) аминогрупа?, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, като заместителите Ri са еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4,

R₂, R3 и R₄ независимо един от друг означават водород или алкилова група? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми и

R₅ е а) халоген, Ь) алкилова група?съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми? в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкоксигрупа?съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка една от тях съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с един или повече халогенни атоми, е) хидрокси,

f) ацилоксигрупа ?съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група?съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми,

h) циано, i) алканоилова група?съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група ? съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи^съдържащи 1 до 3 въглеродни атоми, I) сулфамоилова или сулфамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи^всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, т) аминогрупа^в даден случай заместена с една или две алкилови групи^ всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, или п) водород.

В една група съединения с формула (I), А е S(O)_P или Q, р е 0, 1 или 2, g е 0, 1, 2, 3 или 4, η е 3, Ri е а) халоген, Ь) алкилова група _? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкоксигрупа?съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с една или повече халогенни групи, d) алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка от тях съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с една или повече халогенни атоми, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа^ съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, h) циано, i) алканоилова група^съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, I) сулфамолова или сулфамоилметилова група, всяка в даден

I случай N-заместена c една или две алкилови групи^ всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или т) аминогрупа, в даден случай заместена с една или две алкилови групи^всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, Ri заместителите са еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4, R2, R3 и R₄ независимо един от друг са водород или алкилова група^ съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми и Rs е водород, халоген или алкилова група₇съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми.

Предпочитани съединения от тази група са тези с формула (I), в която А е S(O)_P, р е 0, g е 0 или 1, η е 3, Ri е халоген, алкоксигрупа^,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или циано и R₂, R3, R₄ и R5 са всички водород. Особено предпочитани съединения от тази група са, когато А е S(O)p или О, р е 0, g е 3 и R2, R3, R₄ и R5 всички са водород.

В една група предпочитани съединения с формула (I), А е S(O)_P, р е 0, 1 или 2, g е 0, 1 ,2, 3 или 4, η е 2, Ri а) халоген, Ь) е алкилова група^ съдържаща 1 до 3 въглеродни . атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) е алкоксигрупа^съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) е алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка една от тях съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с една или повече халогенни групи, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група^съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, h) циано, i) алканоилова група^ съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група, съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми,

I) сулфамоилова или сулфамоилметилова група,всяка в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или т) аминогрупа, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, Ri заместителите id всички еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4, R2, R3 и R4 независимо един от друг са водород или алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай завестени с един или повече халогенни атоми и R5 е водород, халоген или алкилова група,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с една или повече халогенни атоми. За предпочитане р е 0.

От тази група се предпочитат съединения, когато р е 0, g е 0 или 1, Ri е халоген, алкоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или циано, R2, R3, R4 и R5 всички са водород и η е 2. Особено предпочитани съединения от тази група са, когато р е 0, g е 0 или 1, Ri е халоген, алкоксигрупа₉съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или циано, R₂, R3, R4 и R5 са всички водород, η е 2 и когато g е 1, заместителят Ri е на 5-то място в бензо[Ь]тиофеновата пръстенна система. Изключително предпочитани съединения от тази група са, когато реО, η е 2, де 0 или 1, R2, R3, R4 и Rs са всички водород и когато g е 1, Ri е хлоро, флуоро, метокси или циано. Най-предпочитани съединения от тази

Ί група са, когато р е 0, η е 2, g е 0 или 1, R₂, R3, R4 и R5 са всички водород и когато g е 1, заместителят Ri е на 5-то място в беноз[Ь]-тиофеновата пръстенна система.

В друга група предпочитани съединения с формула (I), А е О, g е 0, 1, 2, 3 или 4, η е 2, Ri а) халоген, Ь) е алкилова група ^съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) е алкоксигрупа? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) е алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка една от тях съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с една или повече халогенни групи, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, h) циано, i) алканоилова група? съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група? съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група,, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми,

I) сулфамоилова или сулфамоилметилова група?всяка в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми? или т) аминогрупа, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, Rj заместителите са всички еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4, R₂, R3 и R4 независимо един от друг са водород или алкилова група? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай завестени с един или повече халогенни атоми и Rs е водород, халоген или алкилова група съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми.

Предпочитани съединения от тази група са, когато η е 2, g е 0 или 1, Ri е халоген, алкоксигрупа^съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или цианогрупа, R₂, R3, R4 и R5 са всички водород и η е 2. Особено предпочитани съединения от тази група са, когато п е 2, g е 0 или 1, Ri е халоген, алкоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или циано, R₂, R3, R4 и R5 са всички возород, η е 2 и когато g е 1, заместителят Ri е на

5-то място в бензо[Ь]фурановия пръстен. Изключително предпочитани съединения в тази група са тези, когато η е 2, R₂, R3, R4 и R₅ са всички водород и g е 0.

Съединенията с формула (I) могат да съществуват като соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери за такива соли са хидрохлориди, хидробромиди, сулфати, метансулфонати, нитрати, малеати, ацетати, нитрати, фумарати, тартарати (напр. ( + )-тартарат, (-)-тартарат или техни смеси, включително рацемични смеси), сукцинати, бензоати и соли с аминокиселини като глутамова киселина. Съединенията с формула (I) и техни соли могат да съществуват под форма на солвати (например хидрати).

Някои съединения с формула (I) имат един или повече хирални центрове и съществуват в различни оптично активни форми. Когато съединенията с формула (I) съдържат един хирален център, съединенията съществуват в две енантиомерни форми и настоящото изобретение включва и двата енантиомера и смеси от енантиомери. Енантиомерите могат да се разделят по известни на специалистите методи, например чрез образуване на диастереоизомерни. соли, които могат да се разделят, например чрез, кристализация; образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да се разделят, например чрез кристализация, газово-течна или течна хроматография, или

----- X газово-течна или течна хроматография в хирална обстановка, например върху хирален носител като силициев диоксид със свързана хирална лиганда или в присъствие на хирален разтворител. Ясно е, че когато желаният енантиомер е превърнат в друга форма на химическо съществуване по една от процедурите за разделяне,описани по-горе, е необходим друг етап на отделяне на желаната енантиомерна форма. Алтернативно, отделни енантиомери могат да се синтезират чрез асиметрични синтези^като се използват оптично активни реагенти, субстрати, катализатори или разтворители, или чрез превръщане на единия енантиомер в другия чрез асиметрична трансформация.

Когато съединението с формула (I) съдържа повече от един хирален център, то може да съществува в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните двойки могат да се разделят по известни на специалистите методи, например чрез хроматография или кристализация и отделните енантиомери от всяка двойка могат да се разделят^ както е описано по-горе. Настоящото изобретение включва всички диастереоизомери на съединенията' с формула (I) и техни смеси.

Някои съединения с формула (I) могат да съществуват в различни тавтомерни форми или като различни геометрични изомери и настоящото изобретение включва всеки тавтомер и/или геометричен изомер на съединения с формула (I) и техни смеси.

Някои съединения с формула (I) могат да съществуват в различни стабилни конформационни форми, които могат да се разделят. Например, ако R₄ и/или R5 са обемни групи, те могат да ограничат въртенето около една или повече проста връзки или повече връзки, в зависимост от етеричното пречене. Торзионната асиметрия^дължаща се на ограничената ротация около асиметричната проста връзка, например поради етеричното пречене или деформация на пръстена, може да позволи разделяне на различните конформери. Настоящото изобретение включва всеки конформационен изомер на съединенията с формула (I) и техни смеси.

Някои съединения с формула (I) и техни соли могат да съществуват в повече от една кристална форма и настоящото изобретение включва всяка кристална форма и техни смеси. Някои съединения с формула (I) и техни соли могат да съществуват под форма на солвати, например хидрати,и настоящото изобретение включва всеки солват и техни смеси.

Ясно е, че съединенията с формула (I), в които g е 0, заместителят Ri не присъства и всички места за заместване в бензеновия пръстен са заети с водород. Освен това Ph във формулата означава фенил, а Ме означава метил.

Специфични съединения с формула (I) са:

3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,6-дихидроимидазо [2,1-Ь]тиазол,

3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,7-дихидро-5Н11 тиазоло[3,2-а]пиримидин,

3-(бензо[Ь]фуран-3-ил)-5,6-дихидроимидазо [2,1-Ь]тиазол,

3-(бензо[Ь]фуран-3-ил)-6,7-дихидро-5Нтиазоло[3,2-а] пиримидин,

3-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,6- дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол,

3-(5-метоксибензо[Ь]тиофен-3-ил )-5,6дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол,

3-(5-флуоробензо[Ь]тиофен-3-ил )-5,6дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол,

3-(5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол-3-ил)бензо [Ь]тиофен-5-карбонитрил и техни фармацевтично приемливи соли.

Настоящото изобретение се отнася и до фармацевтични състави?съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или тяхна сол, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.

Както е използвано тук, означението активно съединение” се отнася до съединение с формула (I) или негова сол. За терапевтича употреба активното съединение може да се прилага орално, ректално, парентерално или локално, за предпочитане орално. Така терапевтичните състави от настоящото изобретение могат да бъдат под форма на какъвто и да е известен фармацевтичен състав за орално, ректално, парентерално или локално прилагане. Подходащи фармацевтично приемливи носители за използване в такива състави са добре известни в областта на фармацията. Съставите съгласно изобретението могат да съдържат 0,1 до 99 % тегл. активно съединение. Съставите съгласно изобретението най-общо се приготвят в единична дозирана форма. За предпочитане единичната доза на активния компонент е 1-500 mg. Ексципиентите,използвани за приготвяне на тези състави^ са известни ексципиенти в областта на фармацията.

Съставите за орално прилагане са предпочитани състави съгласно изобретението и те са известни фармацевтични форми за такова прилагане, например таблети, капсули и водни или маслени суспензии.

Ексципиентите^ използвани за тези състави^ са известни в областта на фармацията ексципиенти. Таблети могат да се приготвят чрез смесване на активното съединение с инертен разредител като калциев фосфат, в присъствие на дезинтегриращи средства, например царевично нишесте и смазващи средства, например магнезиев стеарат и таблетиране на сместа по известни методи. Таблетите могат да се приготвят по известен на специалистите начин, така че да се получи подържащо освобождаване на съединението съгласно настоящото изобретение. Такива таблети, ако се желае, могат да бъдат осигурени с ентерални покрития по известни методи, например чрез използване на целулозен ацетат фталат. Подобно, капсули _?например твърди и меки желатинови капсули, съдържащи активното съединение със или без допълнителни ексципиенти^могат да се получат по общоприети начини и, ако се желае, да се осигурят с ентерални покрития по известни начини. Обичайно всяка една от таблетите и капсулите съдържа 1 до 500 mg активно съединение. Други състави за орално прилагане включват, чз например, водни суспензии,съдържащи активното съединение във водна среда в присъстие на нетоксично суспендиращо средство като натриева карбоксиметилцелулоза и маслени суспензии } съдържащи съединение съгласно настоящото изобретение и подходящо растително масло, например фъстъчено масло.

Твърди орални дозирани форми могат да се приготвят по известен на специалистите от областта начин, така че да се осигури подържащо освобождаване на активното съединение. Ентерално покритите твърди дозирани форми, съдържащи състави съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат полезни в зависимост от природата на активното съединение. Различни материали, например шеллак и/или захар,могат да се включат в покритието или по друг начин да се модифицира физичната форма на оралната дозирана форма. Например, таблети или пилюли, могат, ако се желае, да се осигурят с ентерално покритие по известни методи, например чрез използване на целулозен ацетат фталат и/или хидроксипропилметилцелулозен фталат.

Капсули и/или каплети (например твърди или меки капсули), съдържащи активното съединение (със или без добавка на ексципиенти като мазнини или масла), могат да се получат по известен начин и, ако се желае, да се осигурят с ентерално покритие по известен начин. Съдържанието на капсулата и/или каплетата може да се приготви, като се използват известни методи за получаване на подържащо освобождаване на активното съединение.

Течни орални дозирани форми, съдържащи състави съгласно настоящото изобретение,могат да бъдат еликсир, . и суспензия и/или сироп (например водни суспензии^съдържащи активното съединение във водна среда в присъствие на нетоксично суспендиращо средство (като натриева карбоксиметилцелулоза) и/или маслени суспензии_лсъдържащи активното съединение в подходящо растително масло (като фъстъчено масло и/или слънчогледово масло). Течните орални дозирани форми могат да съдържат също едно или повече подслаждащи средства, вкусови средства, консерванти и/или техни смеси.

Активното съединение може да се приготви като гранули със или без добавка на ексципиенти. Гранулите могат да се поглъщат директно от пациента или те могат да се добавят към подходящ течен носител (например вода) преди поглъщане. Гранулите могат да съдържат разпадащи средства (например фармацевтично приемлива ефервесцентна двойка^ образувана от киселина и карбонатна или бикарбонатна сол), за да се улесни диспергирането в течната среда.

За предпочитане всяка от горните дозирани орални форми съдържа от около 1 mg до около 1000 mg, повече за предпочитане от около 5 mg до около 500 mg (например 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg или 400 mg) активно съединение.

Състави съгласно изобретението ₉ подходящи за ректално прилагане^ са известните фармацевтични форми за такова прилагане, например, супозитории на база твърда мазнина, полусинтетичен глицерид, кокосово масло и/или полиетиленгликол.

Фармацевтичните състави могат също да се прилагат парентерално (например подкожно, мускулно, кожно и/или венозно [като инжектиране и/или инфузия]) под форма на известни фармацевтични дозирани форми за парентерално прилагане (например стерилни суспензии във водна и/или маслена среда и/или стерилни суспензии в подходящи разтворители, например изотонични с кръвта на дадения пациент). Парентералните дозирани форми могат да се стерилизират (например чрез микрофилтриране и/или като се използват подходящи стерилизиращи средства [като етиленоксид]). В даден случай към парентералната дозирана форма могат да се прибавят един или повече от следните фармацевтично приемливи помощни средства подходящи за парентерално прилагане: локални анестетици, консерванти, буфериращи средства и/или техни смеси. Парентералните форми могат да се съхраняват в подходящи запечатани контейнери (например ампули и/или флакони) до използването им. За подобряване на стабилността по време на съхранение парентералната дозирана форма може да се замрази след напълване на контейнера и течността (например вода) да се отстрани при намалено налягане.

Фармацевтичните състави могат да се прилагат назално в известни фармацевтични форми за такова прилагане (например спрей, аерозоли, небулизирани разтвори и/или прахове). Обединени дозирани системи, известни на специалистите в областта (например аерозоли и/или инхалери)₇могат да се използват.

Фармацевтичните състави могат да се прилагат в устната кухина (например под езика ) в познати фармацевтични форми за такова прилагане (например бавно разтварящи се таблети, дъвки, настилки, таблети със захарна обвивка, пастили, гели, пасти, води за уста, за плакнене и/или прахове).

Съставите за локално прилагане могат да съдържат матрица, в която са диспергирани фармакологично активните съединения съгласно настоящото изобретение, така че съединенията се държат в контакт с кожата, за да се приложат съединенията трансдермално. Подходящ трансдермален състав може да се приготви чрез смесване на фармацевтично активно съединение с локални вехикули като минерално масло, вазелин и/или восък, например парафинов восък или пчелен восък, заедно с потенциални трансдермални ускорители като диметилсулфоксид или пропиленгликол. Алтернативно, активните сединения могат да се диспергират във фармацевтично приемлива основа за крем или помада. Количеството на активното съединение^ съдържащо се във формата за локално прилагане, трябва да бъде такова, че терапевтично ефективно количество от съединението да се разпредели за период от време, за което е предвидено формата за локално прилагане да бъде върху кожата.

Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат също и чрез непрекъсната инфузия било от външен източник, например чрез интравенозна инфузия, било от източник на съединението^ поставен в тялото. Вътрешният източник включва имплантиране на резервоари^ съдържащи съединението за инфузия, която се осъществява непрекъснато, например чрез осмоза и импланти, които могат да бъдат (а) течни като суспензия или разтвор във фармацевтично приемливо масло на съединението за инфузия, например във форма на много умерено разтворимо производно, като додеканоатна сол?или (Ь) твърдо вещество под форма на имплантиран носител, например синтетично смолисто вещество или восъкообразен материал, за да може да се провежда инфузия на съединението. Носителят може да бъде едно тяло?съдържащо всички съединения, или серия от няколко тела, всяко съдържащо част от съединението, което да се освобождава. Количеството на активното съединение във вътрешния източник трябва да бъде такова, че терапевтично ефективното количество на съединението да се освобождава за дълъг период от време.

В някои форми за прилагане е предимство съединенията съгласно изобретението да се използват под форма на частици с много малки размери, например, както са получени при смилане в струйна мелница.

В съставите съгласно настоящото изобретение активното съединение може, ако се желае, да се свърже с други фармакологично приемливи активни компоненти.

Настоящото изобретение се отнася до използване на съединения с формула (I) като лекарствени средства.

Фармацевтичните състави_fсъдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I),могат да се използват за лечение на депресия, безпокойство, психози (например шизофрения), късна дискинезия, затлъстяване, лекарствена зависимост, злоупотреба с лекарства, смущения в познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, исхемия на мозъка, натрапчивокомпулсивно поведение, панически атаки, социофобия, смущения в храненето и анорексия, инсулиннезависим захарен диабет, хипергликемия и стрес у хора. Определянето на количеството на активно съединение за прилагане при такова лечение зависи от редица фактори, например от пациента, тежестта на състоянието и предишното лечение и като цяло е в силата на свободата на действие на лекуващия лекар. Количеството на активно съединение,прилагано на ден, е в границите от 1 до 1000 mg, за предпочитане 5 до 500 mg, давани на отделни или разделни дози един или повече пъти дневно.

Друг аспект на настоящото изобретение е използване на съединенията с формула (I) за производство на лекарствени средства за лечение на депресия, безпокойство, психози (например шизофрения), късна дискинезия, затлъстяване, лекарствена зависимост, злоупотреба с лекарства, смущения в познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, исхемия на мозъка, натрапчиво-компулсивно поведение, панически атаки, социофобия, смущения в храненето и анорексия, инсулин независим захарен диабет, хипергликемия и стрес у хора.

Настоящото изобретение се отнася и до метод за

лечение на	депресия, безпокойство, психози (например
шизофрения),	късна дискинезия, затлъстяване, лекарствена
зависимост,	злоупотреба с лекарства, смущения в

познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, исхемия на мозъка, натрапчиво-компулсивно поведение, панически атаки, социофобия, смущения в храненето и анорексия, инсулиннезависим захарен диабет, хипергликемия и стрес у хора, който се състои в прилагане на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) към пациенти, които се нуждаят от това.

По-долу е описан методът за получаване на

...19 съединенията с формула (I). Процесите за предпочитане се водят при атмосферно налягане.

Съединенията с формула (I) могат да се получат чрез дехидратиране на съединения с формула (II)

i (ID в която A, Ri, R2,

R3, R4, R5, g и n са дефинирани по-горе, в присъствие на киселина, например оцетна или сярна киселина, при температура в границата 0-200°С, за предпочитане в границата 20-150°С

Съединенията с формула (II) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (III)

(CR2R₃)n (III)

в която R2, R3 и η имат горните значения, със съединение с формула (IV) ___ .COCHR4Z

X. ^т в която Ζ е отцепваща се група, например халоген като бромо и A, Ri, R4, R5 и g имат горните значения, при температура в границата от 0-200°С, в присъствие на разтворител, например етанол?и в даден случай в присъствие на киселина, например оцетна киселина, за предпочитане при нагряване при температура в границата от 20-150°С.

Съединенията с формула (IV), в която Z е халоген, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (V)

COCH₂R₄

в която A, Ri, R4, R5 и g имат горните значения, с халогениращо средство, например бромиращо средство като фенилтриметиламониев трибромид или меден(П)бромид, при температура в границата от 0-200°С, в присъствие на разтворител, например тетрахидрофуран, за предпочитане в границата от

20-150°С.

Съединенията с формула (IV), в която Z е хлоро^ могат да се получат чрез взаимодействие на на съединение с формула (VI) (Ri)g

R₅ (VI) в която A, Ri, R₅ и g имат горните значения, със съединение с формула R4CH(CI)COCI, в присъствие на

Люисова киселина, например алуминиев(Ш)хлорид или калаен(17)хлорид, в подходящ разтворител, при температура в границата от -20-150°С.

Съединенията с формула (V) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (VII) (VII)

2.1,

в която A, R₁₍ R₅ и g имат горните значения, с металиращо средство, например бутиллитий, и след това ацилиращо средство, например съединение с формула R4CH2CONMe2, в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран, при температура в границата -60-150°С.

Съединенията с формула (V) могат да се получат също чрез взаимодействие на съединение с формула (VI) със съединение с формула R4CH2COCI, в присъствие на Люисова киселина, например алуминиев(Ш)хлорид или калаен(1У)хлорид, в подходящ разтворител, при температура в границата от -20150°С.

Съединенията с формула (V), в които А е О и R5 е Н могат да се получат чрез нагряване на съединение с формула (VIII)

(VIII) в която А, R-ι, R5 и g имат горните значения, с диметилформамид диметилацетал, при температура в границата 0-150°С и след това охлаждане на реакционната смес с борен трибромид.

Съединенията с формула (V), в която А е S и R4 и R5 са Н могат да се получат по методи ^описани в K.C.Majumdar и B.S. Thyagarajan, Internationaljournal of Sulphur Chemistry, A, 1972, 2, 67 и 93, както е посочено по-нататък:

Съединенията с формула (V), в които А е S и R₄ и Rs са Н и Ri и g са дефинирани по-горе, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (IX)

(IX) в която g е 0, 1, 2, 3 или 4, с концентрирана сярна киселина, при температура в границата

50-100°С, в разтворител, например оцетна киселина, при температура в границата 90-95°С.

Съединенията с формула (IX) могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула (X)

(X) в която Rf и g са дефинирани по-горе, с основа, например натриев хидроксид, в разтворител, например дихлорометан, при температура в границата 20150°С.

Съединенията с формула (X) могат да се получат чрез нагряване на съединение с формула (XI)

(XI)

ΞΞ1—CH₂OPh в която Ri и g са дефинирани по-горе, в присъствие на подходящ разтворител, например хлороформ, при температура в границата 20-150°С, за предпочитане в границата 80-90°С.

Съединенията с формула (XI) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XII)

в която Ri и g са дефинирани по-горе, с окисляващо средство, например т-хлоропероксибензоена киселина, в разтворител, например хлороформ, при температура в границата 0-40°С.

Съединенията с формула (XII) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула (XIII)

ХСН₂---ΞΞΞΞ- -CH₂OPh (XIH) в която X е отцепваща се група, например халоген като хлоро, със съединение с формула (XIV)

в която Ri и g са дефинирани по-горе, в присъствие на основа, например калиев хидроксид, в разтворител, например смес от етанол и вода, при температура в границата 20-150°С.

Съединенията с формула (XIII) могат да се получат чрез взаимодействие на 1,4-дихлорбут-2-ин с фенол, в присъствие на основа, например калиев хидроксид, в разтворител, например смес от етанол и вода, при температура в границата 20-150°С.

Способността на съединенията с формула (I) да си взаимодействат с 5-хидрокситриптамин (5-НТ) рецептори е демонстрирано със следващия тест, който определя способността на съединенията да инхибират свързването на белязани с тритий лиганди, с 5-НТ рецептори in vitro и поспециално с 5-HTia рецептори.

Хипокампусна тъкан от мозъка на мъжки плъхове Sprague-Dawley (Charles River; порядък на теглото 150-250 д) се хомогенизира в ледено студен 50 mM Tris-HCI буфер (pH 7,7, измерено при 25°С, 1:40 т/о)? и се центрофугира при 30 000 д, при 4°С, в продължение на 10 минути. Пелетите се хомогенизират повторно в същия буфер, инкубират се при 37°С в продължение на 10 минути и се центрофугират при 30 000 д, при 4°С, в продължение на 10 минути. Крайните пелети се суспендират отново в 50 mM Tris-HCI буфер (pH 7,7)?съдържащ 4 mM CaCh, 0,1% L-аскорбинова киселина и 10 μΜ паргилин хидрохлорид (еквивалентен на 6,25 mg мокро тегло от тъканта/ml) и се използват незабавно в опита за свързване.

Аликвотни части (400 μΙ; еквивалент на 2,5 mg мокро тегло от тъкан/епруветка) от този мембранен препарат се прибавят към епруветки ? съдържащи [³Н]8-хидрокси-2(дипропиламино)тетралин ([³H]8-OH-DPAT; 50 μΙ; 2пМ) и дестилирана вода (50 μΙ;ο6ιηο свързване), или 5-НТ (50 μΙ; 10 μΜ; неспецифично свързване), или изпитваното съединение (50 μΙ; в единствена концентрация от 10’⁶ М или 10 концентрации? подредени от 10'¹¹ до 10’³ М) и се инкубират при 25°С в продължение на 30 минути. Инкубацията завършва чрез бързо филтриране под вакуум през филтри Skatron 11734?

като се използва Skatron Cell Harvester. Филтрите се промиват с ледено студен 50 mM Tris-HCI буфер, pH 7,7 (при 25°С, условия за промиване 9,9,0) и се сушат. Изрязани от филтърна хартия дискове се поставят във флакони, прибавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се измерва чрез течностно сцинтилационно броене.

Процентът на изместване на специфичното свързване на белязаните с тритий лиганди се изчислява за единица концентрация (10*^еМ) от изпитваното съединение. Построяват се кривите на изместване за тези съединения, които изместват > 50% от специфичното свързване на лигандите_; белязани с тритий при 10'⁶М, като се използва поредица от концентрации от съединението.От кривата се отчита концентрацията, която дава 50% инхибиране на специфичното свързване (IC50)· След това се изчислява коефициентът на инхибиране (Ki), като се използва формулата:

1С_{50 к}. ₌ ----------------1+([лиганд]/Ко в която [лиганд] е концентрацията на използваната белязана с тритий лиганда и Ко равновесната дисоциационна константа за лигандата.

Способността на съединенията с формула (I) да взаимодействат със сайтовете на повторно свързване на 5хидрокситриптамин (5-НТ) се показва със следващия опит, който определя способността на съединението да инхибира повторното свързване на 5-НТ in vitro.

Челна корова тъкан от мозъци на мъжки плъхове

Sprague-Dawley (Charles River, порядък на теглото 150-250 g) се хомогенизира в ледено студена 0,32М захароза (1:10 т/о)* като се използва задвижван от мотор тефлонов пестик (разлика в диаметрите на хавана и пестика 0,5 mm). Ядрата и клетъчните отломки се отстраняват чрез центрофугиране при 1,500 g при 4°С в продължение на 10 минути. Пелетите (Pi) се отстраняват и надутаечната течност се центрофугира при 30 000 g при 4°С за 10 минути. Суровите синаптозомни пелети (Рг) се суспендират отново в буфер на Krebs-Henseleit (еквивалентен на 8,3 mg мокро тегло от тъканта/ml).

Суровите синаптозоми се инкубират в разклащана водна баня при 37°С в продължение на 15 минути. След това, аликвотни части (150 μΙ; еквивалентно 1,25 mg мокро тегло на тъканта/епруветка) се прибавят към епруветки,съдържащи 275 μΙ Krebs-Henseleit буфер и 50 μΙ Krebs-Henseleit буфер (тотално свързване) или 50 μΙ от изпитваното съединение (в единствена концентрация 10'⁶ М или 10 концентрации в порядък от 10'¹¹- 10‘³М) или 50 μΙ зимелдин (10‘⁵М;

неспецифично свързване). Свързването започва с прибавянето на 25 μΐ прясно приготвен [³Н]5-НТ (2 пМ), последвано от турбинно разбъркване, и се продължава за 5 минути при 37°С в разклащана водна баня. Свързването се завършва чрез филтриране под вакуум през филтри Scatron 11734, като се използва Scatron cell harvester. След това филтрите се промиват с 8 ml ледено студен разтвор на натриев хлорид. Изрязват се кръгчета филтърна хартия и се поставят във флакончета, прибавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се измерва чрез сцинтилационно броене в течност.

Способността на съединенията с формула (I) да взаимодействат със сайтовете за свързване на норадреналин се показва със следващия опит, който определя способността на съединенията да инхибират свързването на норадреналин in vitro.

Челна корова тъкан от мозъците на мъжки плъхове Sprague-Dawley (Charles River; порядък на теглото 150-250 д) се хомогенизира в ледено студена 0,32 М захароза (1:10 т/о), като се използва задвижван от мотор тефлонов пестик (разлика между диаметрите на хавана и пестика 0,5 mm). Ядрата и клетъчните отломки се отстраняват чрез центрофугиране при 1,500 g при 4°С в продължение на 10 минути. Пелетите (Pi) се отстраняват и надутаечната течност се центрофугира при 30 000 g при 4°С в продължение на 10 минути. Суровите синаптозомни пелети (Рг) се суспендират повторно в Krebs-физиологичен буфер (еквивалент на 16,7 mg мокро тегло на тъканта/ml.)

Суровите синаптозоми се инкубират в разклащана водна баня при 37°С в продължение на 15 минути. След това, аликвотни части (150 μΙ; еквивалент на 2,5 mg мокро тегло от тъканта/епруветка) се прибавят към епруветки ^съдържащи 275 μΙ Krebs-физиологичен буфер и 50 μΙ Krebs-физиологичен буфер (тотално свързване), или 50 μΙ от изпитваното съединение (в единствена концентрация от 10'⁶М или 10 концентрации в порядък от 10’¹¹ - 10‘³М) , или 50 μΙ дезипрамин (10‘⁵М; неспецефично свързване). Свързването започва с прибавянето на 25 μΙ прясно приготвен [³Н]норадреналин (10 пМ), последвано от турбинно разбъркване и се продължава 5 минути при 37°С на разклащана водна баня. Свързването завършва чрез филтриране под вакуум през филтри Whatman GF/В, като се използва Brandell cell harvester. След това филтрите се промиват с 8 ml ледено студен разтвор на натриев хлорид. Изрязани дискове от филтърна хартия се поставят във флакончета, прибавя се сцинтилационна течност и радиоактивността се определя чрез сцинтилационно броене в течност.

За двата опита на свързване на 5-НТ и свързване на норадреналин, процентът на инхибиране на специфичното свързване на белязаните с тритий лиганди се изчислява за единица концентрация (10'⁶М) от изпитваното съединение. След това се построяват кривите на инхибиране за тези съединения, които инхибират £50% от специфичното свързване на белязаните с тритий лиганди при 10'⁶М.като се използват поредица от концентрации от изпитваното съединение. Концентрацията, която дава 50% инхибиране на специфичното свързване (IC50) * се получава от кривата. Константата на инхибиране (Kj) се изчислява , като се използува формулата :

IC50 _к. ₌-----------------1 + ([лиганд]/Кт в която [лиганд] е концентрацията на използваните белязани с тритий лиганди и Km е афинитетът на свързващия сайт към лигандата.

Kj стойностите (пМ)?получени в горните опити за 5НТ_1А свързване и 5-НТ и NA свързване за всеки от крайните продукти от примерите 1 до 8 тук по-нататък, са дадени в таблица (I) по-долу. Стойностите са средни от три независими измервания, освен ако е посочено друго. Цифрите % са за % на изместване при 10 ® М.

ТАБЛИЦА I.

Пример №	5-НТм	5-НТ свързване	NA свързване
1	81	12,7	2,8
2	340	305	40
3	118	84	41
4	321	881*	117**
5	40,7	8,7	13
6	37,5	22	51
7	66%*	36	5,4
8	467	530	NT

* стойността е средна от две независими определяния ** стойността е резултат от едно определяне

NT не е изпитвано

Тези типове активност са показателни за съединение?полезно за лечение на смущения в централната нервна система, по-специално депресия и безпокойство. Съединенията с формула (I) притежават подобрен фармакологичен профил в сравнение със съединенията, известни в областта.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се илюстрира със следващите примери.Крайният продукт на всеки от тези примери е охарактеризиран с една или повече от следните процедури: високоефективна течна хроматография, елементен анализ, ядрено - магнитна резонансна спектроскопия и инфрачервена спектроскопия.

ПРИМЕР 1.

Разтвор на фенилтриметиламониев трибромид (9,6 д) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя на капки за период от 15 минути при температура на околната среда към разбъркван разтвор на 3-ацетилбензо[Ь]тиофен (5 д) в тетрахидрофуран (50 ml), след което разтворът се разбърква при температура на околната среда в продължение на 35 минути. Прибавя се вода (100 ml) и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с вода (2 х 50 ml) и се суши под вакуум при температура на околната среда_; като се получава 3-(2-бромоацетил)бензо[Ь]тиофен като бяло твърдо вещество (2,4 д).

Смес от 3-(2-бромоацетил)бензо[Ь]тиофен (2,39 д),

2-имидазолидинтион (0,78 д), етанол (60 ml) и оцетна киселина (40 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер (2 х 50 ml) и се суши под вакуум при температура на околната среда , като се получава 3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,6дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол монохидробромид дихидрат като бяло твърдо вещество (2,96 д), т.т. 239-240°С.

Алтернативно получаване

Фенилтриметиламониев трибромид (26,32 д) се прибавя на порции за период от 45 минути при -5°С под азот към разбъркван разтвор на 3-ацетилбензо[Ь]тиофен (12,34 д) в тетрахидрофуран (100 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 1 час. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер (100 ml), суши се под вакуум при температура на околната среда и се кристализира из етанол, като се получава 3-(2-бромоацетил)бензо[Ь]тиофен като бяло твърдо вещество (10,9 д).

Смес от 3-(2-бромоацетил)бензо[Ь]тиофен (10,0 д),

2-имидазолидинтион (4,0 д), етанол (120 ml) и оцетна киселина (80 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 часа, след което се оставя да се охлади до температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се суши под вакуум при температура на околната среда? като се получава 3(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол монохидробромид 1,8 хидрат като бяло твърдо вещество (11,6 д), т.т. 227-229°С.

ПРИМЕР 2.

Смес от 3-(2-бромоацетил)бензо[Ь]тиофен (3,35 д, получен по подобен начин на този, описан в пример 1, алтернативна процедура), 3,4,5,6-тетрахидро-2пиримидинтиол (1,5 д), етанол (150 ml) и оцетна киселина (100 ml),се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа, след което разтворителят се изпарява под вакуум,като се получава хигроскопично оранжево твърдо вещество (4,96 д). Смес от оранжевото твърдо вещество (4,84 д) и 5М сярна киселина (50 ml) се нагрява при 90-95°С в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер (3 х 50 ml) и се суши под вакуум при температура на околната среда, като се получава

3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,7-дихидро-5Н-тиазоло[3,2-а] пиримидин 0,1 хидробромид 0,45 сулфат като бледо розово твърдо вещество (4,92 д). Сместа от соли (3 д) се алкализира чрез прибавяне на излишък от 1М воден разтвор на натриев хидроксид и продуктът се екстрахира в дихлорометан (3 х 45 ml). Екстрактите се сушат (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум,като се получава 3-(бензо[Ь]тиофен-3ил)-6,7-дихидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин като кремаво твърдо вещество (1,73 д), т.т. 155-158°С.

ПРИМЕР 3.

Смес от 1 -(2-метоксифенил)пропан-2-он (10 д) и диметилформамид диметилацетал (17,8 д) се разбърква при 80°С под азот в продължение на 4 часа, след което се концентрира под вакуум,като се получава вискозно масло. Маслото се разтваря в дихлорометан (80 ml) и разтворът се разбърква и охлажда на ледена баня„като на капки, за период от 15 минути се прибавя борен трибромид (1М разтвор на дихлорометан, 104 ml). Когато завърши прибавянето, сместа се разбърква, охлажда се с лед за още 1,5 час , след което се излива в излишък от лед и наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Продуктът се екстрахира с дихлорометан (3 х 200 ml) и обединените екстракти се промиват с вода (2 х 200 ml), сушат се (Na2SO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум,като се получава 3ацетилбензо[Ь]фуран като тъмночервено масло (4,25 д).

Разтвор на фенилтриметиламониев трибромид (2,47

g) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя на капки при температура на околната среда под азот за период от 5 минути към разбъркван разтвор на 3-ацетилбензо[Ь]фуран (1 д) в тетрахидрофуран (20 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на още 1,5 час , филтрира се и разт/Ворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се утаява с етер и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, суши се под вакуум при температура на околната среда? като се получава 3-(2-бромоацетил)бензо [Ь]фуран като белезникаво твърдо вещество (0,25 д).

Смес от 3-(2-бромоацетил)бензо[Ь]фуран (0,25 д),

2- имидазолидинтион (0,11 д), етанол (30 ml) и оцетна киселина (20 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 20 часа, след което се охлажда до температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум при температура на околната среда? като се получава

3- (бензо[Ь]фуран-3-ил)-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол монохидробромид монохидрат като бяло твърдо вещество (0,145 д), т.т. 242-244°С.

Алтернативно получаване

Смес от 1-(2-метоксифенил)пропан-2-он (77,2 д) и диметилформамид диметилацетал (137,5 д) се разбърква при 80°С под азот в продължение на 4 часа, след това се концентрира под вакуум,като се получава вискозно масло. Маслото се разтваря в дихлорометан (620 ml), след това разбъркваният разтвор се охлажда до 0°С. На капки, за период от 1,75 час се прибавя борен трибромид (1М разтвор в дихлорометан, 800 ml) при 0-5°С, след това сместа се разбърква при 0-5°С в продължение на още 1,5 час и се излива в излишък от лед и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. На порции се прибавя твърд натриев хидрогенкарбонат при временно разбъркване,докато престане ефервесценцията. Продуктът се екстрахира в дихлорометан (3 х 600 ml), след това обединените екстракти се промиват с вода (2 х 600 ml), сушат се (Na₂SO4) и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава 3-ацетилбензо[Ь] фуран като кафяво масло (78,9 д)

Разбърквана суспензия от прясно смлян меден(П) бромид (87,4 д) в етилацетат (625 ml) се нагрява под обратен хладник под азот, след което се прибавя разтвор на 3ацетилбензо[Ь]фуран (40 д) в хлороформ (625 ml). Сместа след това се нагрява под обратен хладник, при енергично разбъркване в продължение на 5 часа, оставя се да стои при температура на околната среда в продължение на 48 часа, нагрява се под обратен хладник в продължение на 1 час, охлажда се до температура на околната среда и се филтрира. Разтворителите се отстраняват под вакуум, остатъкът се утаява с етер (1 L) и полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, смила се до фин прах и се суши под вакуум при температура на околната среда, като се получава 3-(2бромоацетил)бензо[Ь]фуран като тъмно-сиво твърдо вещество (26 д). Концентрирането на етерния филтрат дава второ количество сиво твърдо вещество (10,9 д).

Смес от 3-(2-бромоацетил)бензо[Ь]фуран (36,9 д),

2-имидазолидинтион (15,75 д), етанол (600 ml) и оцетна киселина (400 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 21 часа, след което се оставя да се охлади до температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етер (500 ml) и се разтваря в горещ метанол (500 ml). Прибавя се активен въглен (2 д) и горещата смес се разбърква в продължение на няколко минути, след което се филтрира и се оставя да се охлади до температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, смила се до фин прах и се суши под вакуум при 80°С, като се получава 3-(бензо[Ь]фуран-3-ил)-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь] тиазол монохидробромид 0,7 хидрат като белезникаво твърдо вещество (28,1 д), т.т. 251-254°С.

ПРИМЕР 4,

Разбърквана суспензия от меден(Н)бромид (3,95 д) в смес от хлороформ (25 ml) и етилацетат (25 ml) се нагрява под обратен хладник и се прибавя 3-ацетилбензо[Ь]фуран (1,7 g получан_? както е описано в пример 3, алтернативно получаване). Разбъркваната смес се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час, охлажда се до температура на околната среда, филтрира се и разтворителите се отстраняват под вакуум. Остатъкът се разтваря в смес от етанол (30 ml) и оцетна киселина (20 ml), прибавя се 3,4,5,6тетрахидро-2-пиримидинтиол (0,25 д) и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Разтворителите се отстраняват под вакуум, прибавя се 1 М сярна киселина (20 ml), след което сместа се нагрява при 90-95°С в продължение на 48 часа, охлажда се до температура на околната среда и се алкализира чрез прибавяне на 1М воден разтвор на натриев хидроксид. Продуктът се екстрахира в хлороформ (3 х 20 ml), след това обединените екстракти се сушат (Na₂SO4) и разтворителят се отстранява под вакуум^като се получава 3бензо[Ь]фуран-3-ил)-6,7-дихидро-5Н-тиазоло[3,2-а] пиримидин като бледожълто твърдо вещество (0,15 д), т.т. 128-130°С.

ПРИМЕР 5.

Смес от фенол (50,8 д), калиев хидроксид (30 д), етанол (200 ml) и вода (50 ml) се разбърква и нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час, след това се охлажда до 30°С. На капки, за период от 3,5 часа се прибавя разтвор на 1,4-дихлоробут-2-ен (100 д) в етанол (60 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа и се филтрира. Филтърната утайка се промива с етанол (60 ml) и филтратът и промивките се обединяват. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се дестилира_? като се получава 1-хлоро-4феноксибут-2-ин като безцветно масло (52,5 д), т.к. 92-98°С при 0,53 mbar.

Разтвор на калиев хидроксид (16,3 д) в смес от етанол (480 ml) и вода (120 ml) се прибавя при температура на околната среда под азот към разбъркван разтвор на 4хлоротиофенол (42 д) в смес от етанол (425 ml) и вода (25 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 4 часа. На капки, за период от 3 часа се прибавя разтвор на 1 -хлоро-4-феноксибут-2-ин (52,5 д) в смес от етанол (425 ml) и вода (25 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа и се филтрира. Филтърната утайка се промива с вода (500 ml), след което обединените филтрат и промивки се концентрират под вакуум, за да се отстрани етанолът. Продуктът се екстрахира от водния остатък,като се използва етилацетат (2 х 250 ml), след което обединените екстракти се промиват с вода (100 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (50 ml), суши се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум^като се получава 4:1 смес от 1-(4-хлорофенилтио)-4-феноксибут-2-ин и 1-хлоро-4феноксибут-2-ин като бледсхжълто масло (79,65 д), което се използва без по-нататъшно пречистване.

Разтвор на гп-хлоропероксибензоена киселина (55% чистота, 81 д) в дихлорометан (1400 ml) се прибавя на капки за период от 2,5 часа към разбъркван ледено студен разтвор на суров 1-(4-хлорофенилтио)-4-феноксибут-2-ин (74,5 д) в дихлорометан (600 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа. Филтратът се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат (3 х 750 ml) и вода (3 х 500 ml), след това се суши (Na2SO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в горещ дихлорометан (40 ml), след което се прибавя петролев етер (т.к.60-80°С) (75 ml) и сместа се утаява,като се получава лепкаво твърдо вещество, което се събира чрез филтриране, утаява се с горещ етер (500 ml), филтрира се и се суши под вакуум, като се получава 1-(4хлорофенилсулфинил)-4-феноксибут-2-ин като твърдо вещество (21,73 д), т.т. 102-103°С.

Смес от 1-(4-хлорофенилсулфинил)-4-феноксибут-2ин (17,45 д) и хлороформ (150 ml) се нагрява под азот при външна температура 80-85°С в продължение на 5 часа и разтворителят се отстранява под вакуум_?като се получава 5хлоро-3-метилен-2-феноксиметил-2,3-дихидробензо[Ь] тиофен-2-ол като вискозно жълтозелено масло (17,45 д).

Разтвор на 5-хлоро-3-метилен-2-феноксиметил-2,3Дихидробензо[Ь]тиофен-2-ол (16,9 д) в дихлорометан (250 ml) се разклаща енергично в продължение на няколко секунди с 5М воден разтвор на натриев хидроксид (150 ml), след което органичният слой се отделя, промива се с вода (150 ml), суши се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум_?като се получава 1 -(5-хлоро-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-3-ил)-2феноксиетанон като розово твърдо вещество (16,4 д), което се използва без по-нататъшно пречистване.

Смес от 1-(5-хлоро-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-3ил)-2-феноксиетанон (15,3 д), оцетна киселина (75 ml) и концентрирана сярна киселина (15 капки) се нагрява при 9095°С под азот в продължение на 20 часа, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разпределя между дихлорометан (250 ml) и 5М воден разтвор на натриев хидроксид (100 ml), след което водната фаза се отделя и се промива с дихлорометан (50 ml). Обединените дихлорометанови разтвори се промиват с вода (100 ml), сушат се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум.като се получава 3-ацетил-5-хлоробензо[Ь]тиофен като червенокафяво масло (10,7 д), което се втвърдява бавно при температура на околната среда.

Фенилтриметиламониев трибромид (3,6 д) се прибавя на порции под азот за период от 30 минути към разбърквана суспензия от 3-ацетил-5-хлоробензо[Ь]тиофен (2 д) в тетрахидрофуран (25 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 3 часа и се филтрира. Филтърната утайка се промива с тетрахидрофуран (10 ml), след това филтратът и промивките се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум,като се получава 3-(2-бромоацетил)-5-хлоробензо[Ь]тиофен като сиво твърдо вещество (4,2 д), което се използва без понататъшно пречистване.

Смес от суров 3-(2-бромоацетил)-5-хлоробензо[Ь] тиофен (4,2 д), 2-имидазолидинтион (1 д), етанол (15 ml) и оцетна киселина (10 ml) се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етанол (15 ml) и се суши под вакуум, като се получава 3-(5хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол монохидробромид като бяло твърдо вещество (2,1 д), т.т. 286288°С (разлагане).

ПРИМЕР 6.

Разтвор на калиев хидроксид (14,9 д) в смес от етанол (450 ml) и вода (110 ml) се прибавя при температура на околната среда под азот към разбъркван разтвор на 4метокситиофенол (32,7 д) в смес от етанол (400 ml) и вода (25 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 4 часа. На капки, за период от 3 часа се прибавя разтвор на 1-хлоро-4-феноксибут-2-ин (48 д, получен по подобен начин на описания в пример 5) в смес от етанол (400 ml) и вода (25 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира под вакуум, за да се отстрани етанолът, след това продуктът се екстрахира в етилацетат (2 х 250 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (100 ml) и наситен разтвор на натриев хлорид (50 ml), сушат се (MgSO4) и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава 9:1 смес от 1 -(4-метоксифенилтио)-4феноксибут-2-ин и 1,4-бис-(4-метоксифенилтио)бут-2-ин като масло (76,9 д), което се използва без пречистване.

Разтвор на m-хлоропероксибензоена киселина (55% чистота, 84,9 д) в дихлорометан (1400 ml) се прибавя на капки за период от 2,5 часа към разбъркван, охлаждан с лед разтвор на суров 1 -(4-метоксифенилтио)-4-феноксибут-2-ин (76,9 д) в дихлорометан (600 ml), след това сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа и се филтрира. Филтратът се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат (3 х 750 ml) и вода (3 х 500 ml), след това се суши (Na2SO₄) и се разделя на две равни порции.

От първата порция разтворителят се отстранява чрез дестилация при атмосферно налягане, като се получава 1 -(4-метоксифенилсулфинил)-4-феноксибут-2-ин като тъмнокафяво смолисто вещество (44 д).

От втората порция разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава суров 1 -(4-метоксифенилсулфинил)-

4-феноксибут-2-ин като оранжево-жълто смолисто вещество (31,4 д).

NMR анализите на двете смолисти вещества показват, че второто е с по-висока чистота, така че то се използва в следващите етапи. Смес от суровия 1-(4метоксифенилсулфинил)-4-феноксибут-2-ин (2,1 д) и хлороформ (25 ml) се нагрява под азот при външна температура от 80-85°С в продължение на 1 час, оставя се да стои при температура на околната среда в продължение на 18 часа и се нагрява при външна температура 90-95°С в продължение на 6 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация като остава суров 5-метокси-3-метилен-2-фенокси метил-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-2-ол като оранжево смолисто вещество. Оранжевото смолисто вещество се разтваря в дихлорометан (30 ml) и разтворът се разклаща енергично в продължение на няколко секунди с 5М воден разтвор на натриев хидроксид (25 ml), след това органичният слой се отделя, промива се с вода (25 ml), суши се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум,като се получава суров 1 -(5-метокси-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-3-ил)-2феноксиетанон като червено смолисто вещество (1,94 д), което се използва без по-нататъшно пречистване.

Смес от суров 1-(5-метокси-2,3-дихидробензо[Ь] тиофен-3-ил)-2-феноксиетанон (1,94 д), оцетна киселина (10 ml) и концентрирана сярна киселина (2 капки) се нагрява при 90-95°С в продължение на 18 часа, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разпределя между дихлорометан (50 ml) и 5М воден разтвор на натриев хидроксид (30 ml), след което водната фаза се отделя и се промива с дихлорометан (30 ml). Обединените дихлорометанови разтвори се промиват с вода (30 ml), сушат се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум, като оставя кафяво смолисто вещество (1,3 д). Смолистото вещество се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид? като се използват 10-15% смеси на етилацетат и петролев етер (т.к.60-80°С) като елуенти.

Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум» като се получава З-ацетил-5метоксибензо[Ь]тиофен като бледоисафяво смолисто вещество (0,37 g).

Фенилтриметиламониев трибромид (0,66 g) се прибавя на порции под азот за период от 30 минути към разбъркван разтвор на 3-ацетил-5-метоксибензо[Ь]тиофен (0,36 д) в тетрахидрофуран (5 ml), след това сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 1,75 час и се филтрира. Филтърната утайка се промива с тетрахидрофуран (5 ml), след това филтратите и промивките се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол (8 ml), оцетна киселина (2 ml) и се прибавя 2-имидазолидинтион (0,18 д) и сместа се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади до температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етанол (5 ml) и се суши под вакуум при 70°С,като се получава 3-(5-метоксибензо[Ь]тиофен-3-ил)-

5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол монохидробромид като бежово твърдо вещество (0,3 д), т.т. 246-248°С.

Алтернативно получаване

Разтвор на калиев хидроксид (3,4 д) в смес от етанол (110 ml) и вода (28 ml) се прибавя на капки при температура на околната среда под азот към разбъркван разтвор на 4-метокситиофенол (8,55 д) в смес от етанол (100 ml) и вода (6,5 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 3,5 часа. Разтвор на 1 -хлоро-4-феноксибут-2-ин (11 д, получен по подобен начин на описания в пример 5)^в смес от етанол (100 ml) и вода (6,5 ml) се прибавя на капки за период от 1,5 час , след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира под вакуум, за да се отстрани етанолът, след което продуктът се екстрахира в етилацетат (2 х 80 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (30 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (20 ml), сушат се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум?като остава масло (17,7 д). Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, като се използва 10-20% смеси на етилацетат и петролев етер (т.к. 60-80°С) като елуенти. Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум,като се получава 1-(4-метоксифенилтио)-4-феноксибут-2-ин като масло (13,7 д).

Разтвор на m-хлоропероксибензоена киселина (55% чистота, 15,2 д) в хлороформ (300 ml) се прибавя на капки за период от 2,5 часа към разбъркван, охлаждан с лед разтвор на 1-(4-метоксифенилтио)-4-феноксибут-2-ин (13,7 д) в хлороформ (125 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа и се филтрира. Филтратът се промива с 5%-ен разтвор на натриев карбонат (3 х 150 ml) и вода (3 х 100 ml), след това се суши (МдБОд) и филтрира. Филтратът се нагрява под азот при външна температура 80-85°С в продължение на 6 часа, оставя се да стои при температура на околната среда в продължение на 18 часа, нагрява се при външна температура 80-85°С в продължение на още 1,5 час , след което се оставя да се охлади. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в дихлорометан (250 ml) и разтворът се разклаща енергично в продължение на няколко секунди с 5М воден разтвор на натриев хидроксид (150 ml). Органичният разтвор се отделя, промива се с вода (2 х 150 ml), суши се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, като се използва 12,5-25% смеси от етилацетат и петролев етер (т.к.60-80°С) като елуенти. Подходящите фракции се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум,като се получава 1 -(5-метокси-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-3-ил)-2феноксиетанон като смолисто вещество (4,5 д).

Смес от 1-(5-метокси-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-3ил)-2-феноксиетанон (4,5 д), оцетна киселина (20 ml) и концентрирана сярна киселина (5 капки) се нагрява под азот при 90-95°С в продължение на 3 часа, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разпределя между дихлорометан (100 ml) и 5М воден разтвор на натриев хидроксид (50 ml), след което водната фаза се отделя и се промива с дихлорометан (50 ml). Обединените хлороформени разтвори се промиват с вода (50 ml), сушат се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава оранжево-кафяво масло (3,2 д). Маслото се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, като се използват20-25% смеси от етилацетат и петролев етер (т.к.60-80°С) като елуенти. Подходящите фракции се обединяват и разтворителите се отстраняват под вакуум,като се получава 3-ацетил-5-метоксибензо[Ь]тиофен като белезникво твърдо вещество (1,8 д).

Фенилтриметиламониев трибромид (3,3 д) се прибавя на порции под азот за период от 30 минути към разбъркван разтвор от 3-ацетил-5-метоксибензо[Ь]тиофен (1,8 д) в тетрахидрофуран (20 ml) и сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 1 час и се филтрира. Филтърната утайка се промива с тетрахидрофуран (20 ml), като филтратът и промивките се обединяват и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол (25 ml) и се прибавят оцетна киселина (18 ml) и 2-имидазолидинтион (0,9 д) и сместа се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 18 часа, след което се оставя да се охлади при температура на околната среда. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране, промива се с етанол (25 ml) и се суши под вакуум при 70°С, като се получава 3-(5-метоксибензо[Ь] тиофен-3-ил)-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол монохидробромид като бяло твърдо вещество (1,55 д), т.т. 246-248°С.

ПРИМЕР 7,

Разтвор на калиев хидроксид (11,5 д) в смес от етанол (340 ml) и вода (85 ml) се прибавя при температура на околната среда под азот към разбъркван разтвор на 4флуоротиофенол (26,3 д) в смес от етанол (300 ml) и вода (18 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 4 часа. На капки, за период от 1,5 час се прибавя разтвор на 1 -хлоро-4-феноксибут-2-ин (37 д, получен по подобен начин на описания в пример 5) в смес от етанол (300 ml) и вода (18 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 24 часа. Сместа се концентрира под вакуум, за да се отстрани етанолът, след което продуктът се разрежда с вода (100 ml) и се екстрахира в етилацетат (2 х 250 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (100 ml) и наситен .46 воден разтвор на натриев хлорид (100 ml), сушат се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум,като се получава жълто масло (59,2 д). Маслото частично се втвърдява при температура на околната среда и твърдото вещество се събира чрез филтриране, промива се с петролев етер (т.к. 4060°С) и се суши под вакуум при температура на околната среда, като се получава 1-(4-флуорофенилтио)-4-феноксибут-

2-ин като бяло твърдо вещество (39,3 д).

Разтвор на m-хлоропероксибензоена киселина (55% чистота, 23,1 д) в хлороформ (450 ml) се прибавя на капки за период от 2,75 часа към разбъркван ледено студен разтвор на

1-(4-флуорофенилтио)-4-феноксибут-2-ин (20 д) в хлороформ (190 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 18 часа и се филтрира. Филтратът се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат (3 х 230 ml) и вода (3 х 50 ml), след което се суши (MgSO₄) и се филтрира отново.

Филтратът се нагрява под азот при външна температура 80-85°С в продължение на 1,5 час , оставя се да стои при температура на околната среда в продължение на 18 часа, нагрява се при външна температура 80-85°С в продължение на 7 часа и се оставя да стои при температура на околната среда в продължение на 65 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум като остава суров 5-флуоро-Зметилен-2-феноксиметил-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-2-ол като вискозно жълто масло (22,45 д).

Маслото се разтваря в дихлорометан (380 ml) и разтворът се разклаща енергично в продължение на няколко секунди с 5М воден разтвор на натриев хидроксид (230 ml), след което органичният разтвор се отделя, промива се с вода (4 х 230 ml) и се суши (MgSO₄). Разтворителят се отстранява под вакуум^като се получава суров 1 -(5-флуоро-2,3-дихидро бензо[Ь]тиофен-3-ил)-2-феноксиетанон като розово масло (20,6 д), което се втвърдява бавно при температура на околната среда.

Смес от суров 1-(5-флуоро-2,3-дихидробензо[Ь] тиофен-3-ил)-2-феноксиетанон (5 д), оцетна киселина (23 ml) и концентрирана сярна киселина (6 капки) се нагрява при 9095°С под азот в продължение на 16 часа, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разпределя между дихлорометан (120 ml) и 5М воден разтвор на натриев хидроксид (60 ml), след това водната фаза се отделя и се промива с дихлорометан (60 ml). Обединените дихлорометанови разтвори се промиват с вода (4 х 50 ml), сушат се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава червено-кафяво твърдо вещество (3,55 д). Твърдият продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид, като се използва 17:3 смес от петролев етер (т.к. 60-80°С) и етилацетат като елуент. Подходящите фракции се обединяват и разтворителите се отстраняват под вакуум като остава З-ацетил-5-флуоробензо [Ь]тиофен като белезникаво твърдо вещество (1,8 д), т.т. 9092°С.

Фенилтриметиламониев трибромид (0,4 д) се прибавя на порции под азот за период от 30 минути към разбъркван разтвор на 3-ацетил-5-флуоробензо[Ь]тиофен (0,2 д) в тетрахидрофуран (4,5 ml), след това сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 1 час, оставя се да стои при температура на околната среда в продължение на 18 часа и се филтрира. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се обединява с продукта получен по подобен начин от 3-ацетил-5-флуоробензо[Ь] тиофен (1,5 д). Обединените остатъци се разтварят в етанол (47 ml), прибавят се 2-имидазолидинтион (0,9 д) и оцетна киселина (31 ml) и сместа се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 20 часа, след което се оставя да се охлади до температура на околната среда. Получената утайка се събира чрез филтриране, промива се с етанол и се суши под вакуум при 60°С,като се получава 3-(5-флуоробензо [Ь]тиофен-3-ил)-5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол монохидро бромид като жълто кристално твърдо вещество (1,7 д), т.т. 264-266°С.

ПРИМЕР 8.

Разтвор на калиев хидроксид (7,5 д) в смес от етанол (220 ml) и вода (55 ml) се прибавя при температура на околната среда под азот към разбъркван разтвор на 4меркаптобензонитрил (18,0 д, получен съгласно метода на S. Krishamutry and Aimino, J. Org. Chem., 1989, 54, 4458) в смес от етанол (195 ml) и вода (12 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 4,5 часа. На капки, за период от 1,5 час- се прибавя разтвор на 1 -хлоро-4-феноксибут-2-ин (24,1 д, получен по подобен начин на описания в пример 5),в смес от етанол (195 ml) и вода (12 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 17 часа. Сместа се концентрира под вакуум, за да се отстрани етанолът, след това продуктът се разрежда с вода (150 ml) и се екстрахира в етилацетат (2 χ 250 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (100 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (100 ml), сушат се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум,,като се получава 4(4-феноксибут-2-инилтио)бензонитрил като белезникаво твърдо вещество (37,7 д).

Разтвор на m-хлоропероксибензоена киселина (55% чистота, 23,1 д) в хлороформ (450 ml) се прибавя на капки за период от 2,5 часа към разбъркван ледено студен разтвор на

4-(4-феноксибут-2-инилтио)бензонитрил (22,1 д) в хлороформ (190 ml), след което сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 16 часа и се филтрира. Филтратът се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат (3 х 230 ml) и вода (3 х 50 ml), след което се суши (MgSO4) и се филтрира отново.

Филтратът се нагрява под азот при външна температура 80-85°С в продължение на 1,5 часа, оставя се да стои при температура на околната среда в продължение на 18 часа, нагрява се при външна температура 80-85°С в продължение на 6 часа и се оставя да стои при температура на околната среда в продължение на 18 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум, като остава суров 2-хидрокси-Зметилен-2-феноксиметил-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-5карбонитрил като белезникаво твърдо вещество (22,7 д).

Твърдото вещество се разтваря в дихлорометан (380 ml) и разтворът се разклаща енергично в продължение на няколко секунди с 5М воден разтвор на натриев хидроксид (230 ml), след което органичният разтвор се отделя, промива се с вода (4 х 230 ml) и се суши (MgSCU). Разтворителят се отстранява под вакуум ? като се получава суров 3-(2феноксиацетил)-2,3-дихидробензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил като бледо-розово твърдо вещество (23,1 д).

Смес от суров 3-(2-феноксиацетил)-2,3дихидробензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил (5 д), оцетна киселина (20 ml) и концентрирана сярна киселина (5 капки) се нагрява при 90-95°С под азот в продължение на 20 часа, след което разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разпределя между дихлорометан (100 ml) и 5М воден разтвор на натриев хидроксид (60 ml), след това водната фаза се отделя и се промива с дихлорометан (50 ml). Обединените дихлорометанови разтвори се промиват с вода (6 х 50 ml), сушат се (MgSO₄) и разтворителят се отстранява под вакуум? като се получава розово твърдо вещество (3,5 д). Твърдият продукт се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид?като се използва 3:2 смес от петролев етер (т.к. 60-80°С) и етилацетат като елуент. Подходящите фракции се обединяват и разтворителите се отстраняват под вакуум? като остава 3-ацетилбензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил като бледо-розово твърдо вещество (1,5 д).

Разтвор на фенилтриметиламониев трибромид (2,8 д) в тетрахидрофуран (5 ml) се прибавя на капки под азот за период от 30 минути към разбъркван разтвор на 3-ацетилбензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил (1,5 д) в тетрахидрофуран (50 ml), след това сместа се разбърква при температура на околната среда в продължение на 2 часа. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтриране и се утаява с горещ етанол (21 ml) и оцетна киселина (14 ml). Продуктът се събира чрез филтриране и се суши под вакуум^ като се получава 3-бромоацетилбензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил като бяло твърдо вещество (1,05 д).

Смес от 3-бромоацетилбензо[Ь]тиофен-5карбонитрил (1,05 д), 2-имидазолидинтион (0,4 д), етанол (31,5 ml) и оцетна киселина (21 ml) се нагрява под обратен хладник под азот в продължение на 24 часа, след което се охлажда в лед. Получената утайка се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под вакуум при 65°С,като се получава 3-(5,6-дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол-3-ил)бензо[Ь]тиофен-5-карбонитрил монохидробромид като бяло твърдо вещество (1 д), т.т. 303-305°С.

ПРИМЕР 9.

Използването на съединенията съгласно настоящото изобретение за производство на фармацевтични състави е илюстрирано в описанието по-долу. В това описание означението активно съединение” се отнася до което и да е съединение съгласно изобретението, по-специално всяко съединение, което е краен продукт на един от горните примери.

а) Капсули

При приготвянето на капсули, 10 тегловни части активно съединение и 240 тегловни части лактоза се разтрошават и смесват. Сместа се пълни в твърди желатинови капсули, всяка капсула съдържа дозирано количество за единична доза на активното съединение.

Ь) Таблети

Таблети се получават от следните ингредиенти.

Тегловни части

Активно съединение

Лактоза

Царевично нишесте

Поливинилпиролидон

190

Магнезиев стеарат

Активното съединение, лактозата и част от нишестето се раздробяват, смесват и получената смес се гранулира с разтвор на поливинипиролидон в етанол. Сухите гранули се смесват с магнезиев стеарат и остатъка от нишестето. Сместа след това се таблетира в таблетна машина, като се получават таблети» всяка съдържаща дозирано количество за единична доза от активното съединение.

с) Таблети с ентерално покритие

Таблетите се получават по метода^описан по-горе в (Ь). Таблетите се покриват с ентерално покритие по обичаен начин,като се използва разтвор от 20% целулозен ацетат фталат и 3% диетилов фталат в етанол:дихлорометан (1:1).

d) Супозитории

За получачаве на супозитории 100 тегловни части активно съединение се включва в 1300 тегловни части триглицеридна супозиторна основа и сместа се оформя в супозитории, всяка съдържаща терапевтично ефективно количество от активния ингредиент.

Claims (14)

1. Съединение с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли в която

А е S(O)_P или О, р е 0, 1 или 2, g е 0, 1,2,3 или 4, η е 2 или 3,

Ri е а) халоген, Ь) алкилова група,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкоксигрупа? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с един или повече халогенни атоми, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група л съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, h) циано, i) алканоилова група,съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група? съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми,

I) сулфамоилова или сулфамоилметилова група, всяка от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми,или т) аминогрупа., / ^z в даден случай заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, като заместителите Ri са еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4,

R₂, R3 и R₄ независимо един от друг означават водород или алкилова група,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми и

Rs е а) халоген, Ь) алкилова група „съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкоксигрупа,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка една от тях съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с един или повече халогенни атоми, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми,

h) циано, i) алканоилова група,съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група» съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи „съдържащи 1 до 3 въглеродни атоми, I) сулфамоилова или сулфамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи всяка?съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, m) аминогрупа в даден случай заместена с една или две алкилови групи^ всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, или п) водород.

2. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А е S(O)_P или О, р е 0, 1 или 2, g е 0, 1, 2, 3 или 4, η е 3, Ri е а) халоген, Ь) алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) алкоксигрупа^ съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с една или повече халогенни групи, d) алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка от тях съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с една или повече халогенни атоми, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група^, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, h) циано, у алканоилова група _?съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група« съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група, всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, f) сулфамолова или сулфамоилметилова група, всяка в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи_л всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, или т) аминогрупа, в /

даден случай заместена с една или две алкилови групи^всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, Ri заместителите са еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4, R₂, R3 и R₄ независимо един от друг са водород или алкилова група., съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми и Rs е водород, халоген или алкилова група; съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми.

3. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А е S(O)_P, р е 0, 1 или 2, g е 0, 1 ,2, 3 или 4, η е 2, Ri а) халоген, Ь) е алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) е алкоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) е алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка една от тях съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с една или повече халогенни групи, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа^, съдържаща1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, h) циано, i) алканоилова група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група _; съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група., всяка една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, I) сулфамоилова или сулфамоилметилова група,всяка в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или т) аминогрупа, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, Ri заместителите са всички еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4, R2, R3 и R₄ независимо един от друг са водород или алкилова група^ съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с един или повече халогенни атоми^и Rs е водород, халоген или алкилова група ? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с една или повече халогенни атоми.

4. Съединения с формула (I), съгласно претенция 1 или 3, характеризиращи се с това, че р е 0, g е 0 или 1, Ri е халоген, алкоксигрупа? съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми или циано, R₂, R3, R4 и R₅ всички са водород и η е 2.

5. Съединения с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че А е О, g е 0, 1, 2, 3 или 4, η е 2, Ri а) халоген, Ь) е алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, с) е алкоксигрупа?съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, d) е алкилтиогрупа, алкилсулфинилова група или алкилсулфонилова група, всяка една от тях съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместени с една или повече халогенни групи, е) хидрокси, f) ацилоксигрупа, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, д) хидроксиалкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, h) циано, i) алканоилова група,съдържаща 1 до 6 въглеродни атоми, j) алкоксикарбонилна група, съдържаща 2 до 6 въглеродни атоми, к) карбамоилова група или карбамоилметилова група всяка? една от тях в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, I) сулфамоилова или сулфамоилметилова група,всяка в даден случай N-заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми,или m) аминогрупа, в даден случай заместена с една или две алкилови групи, всяка съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, R< заместителите са всички еднакви или различни, когато g е 2, 3 или 4, R₂, R3 и R₄ независимо един от друг са водород или алкилова група,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай завестени с един или повече халогенни атоми и R5 е водород, халоген или алкилова група,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми.

6. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1 или 5, характеризиращи се с това, че η е 2, g е 0 или 1, Ri е халоген, алкоксигрупа,съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, или цианогрупа, R₂, R3, R₄ и R5 са всички водород и η е 2.

7. Съединения с формула (I) съгласно претенция 1, избрани от

3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,6-дихидроимидазо [2,1 -Ь]тиазол,

3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-6,7-дихидро-5Нтиазоло[3,2-а] пиримидин,

3-(бензо[Ь]фуран-3-ил)-5,6-дихидроимидазо [2,1 -Ь]тиазол, 3-(бензо[Ь]фуран-3-ил)-6,7-дихидро-5Нтиазоло[3,2-а] пиримидин,

3-(5-хлоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,6дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол,

3-(5-метоксибензо[Ь] тиофен-3-ил )-5,6дихидроимидазо[2,1 -Ь]тиазол,

3-(5-флуоробензо[Ь]тиофен-3-ил)-5,6дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол,

3-(5,6-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол-3-ил)бензо [Ь]тиофен-5-карбонитрил и техни фармацевтично приемливи соли.

8. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че е 3-(бензо[Ь]тиофен-3-ил)-

5,6-дихидроимидазо[2,1-Ь]тиазол и негови фармацевтично приемливи соли.

9. Фармацевтичен състав, характеризираше се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) съгласно претенциите от

1 до 8 заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител .

10. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, за използване като лекарствено средство.

11. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1 за използване за лечение на депресия, безпокойство, психози, късна дискинезия, затлъстяване, лекарствена зависимост, злоупотреба с лекарства, смущения в познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, исхемия на мозъка, натрапчиво-компулсивно поведение, панически атаки, социофобия, смущения в храненето и анорексия, инсулиннезависим захарен диабет, хипергликемия и стрес у хора.

12. Използване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, за производство на лекарствени средства за лечение на депресия, безпокойство, психози, късна дискинезия, затлъстяване, лекарствена зависимост, злоупотреба с лекарства, смущения в познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, исхемия на мозъка, натрапчиво-компулсивно поведение, панически атаки, социофобия, смущения в храненето и анорексия, инсулйннезависим захарен диабет, хипергликемия и стрес у хора.

13. Метод за лечение на депресия, безпокойство, психози, късна дискинезия, затлъстяване, лекарствена зависимост, злоупотреба с лекарства, смущения в познавателната способност, болестта на Алцхаймер, сенилна деменция, исхемия на мозъка, натрапчиво-компулсивно поведение, панически атаки, социофобия, смущения в храненето и анорексия, инсулиннезависим захарен диабет, хипергликемия и стрес у хора, характеризиращ се с това, че към пациента, нуждаещ се от това, се прилага терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) съгласно претенция 1.

14. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, характеризираще се с това, че съединение с формула (III) (III) взаимодейства със съединение с формула (IV) при температура в границата от 0-200°С, в даден случай в присъствие на киселина, в даден случай в присъствие на разтворител.