JPH11508568A - ５−ｈｔ受容体親和性凝縮チアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 中枢神経系障害、例えば鬱病、不安、精神病（例えば分裂病）、遅発性ジスキネジア、肥満、薬物依存症、薬物乱用、認識障害、アルツハイマー症、老人性痴呆症、脳溢血、強迫行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害および食欲不振症、非インスリン依存型糖尿病、高血糖症およびストレスの治療における有用性を有する式（Ｉ）： 〔式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）_pまたはＯであり；ｐは、０、１または２であり；ｇは、０、１、２、３または４であり；ｎは、２または３であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、置換基であってもよい〕で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ受容体親和性凝縮チアゾール誘導体 本発明は、５−ＨＴ_1A受容体に対する親和性を有し、かつ５−ヒドロキシトリ プタミンおよび／またはノルアドレナリンのニューロン再取り込みを抑制する特 定の新規の置換ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールおよびジヒドロ−５ Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン化合物、該化合物の製造法、該化合物を 含有する製剤組成物および中枢神経系障害、例えば鬱病、不安、精神病（例えば 分裂病）、遅発性ジスキネジア、肥満、薬物依存症、薬物乱用、認識障害、アル ツハイマー症、老人性痴呆症、脳虚血、強迫行動、パニック発作、社会恐怖症、 摂食障害および食欲不振症、非インスリン依存型糖尿病、高血糖症およびストレ スの治療における該化合物の使用に関する。 Sharpe C.J.およびShadbolt R.S.は、抗鬱作用を有する特定のジヒドロイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール化合物を、Journal of Medicinal Chemistry、１９ ７１、第１４巻、No.１０、第９７７〜９８２頁に開示している。しかしながら 、前記文献には、前記化合物が、一般にあまり有効でなく、かつこの文献中で開 示されたイミダゾリンよりも有毒であることも記載されている。本発明の化合物 は、前記文献中に 開示されているものでも、示唆されているものでもない。 本発明により、式Ｉ： 〔式中、 Ａは、Ｓ（Ｏ）_pまたはＯであり； ｐは、０、１または２であり； ｇは、０、１、２、３または４であり； ｎは、２または３であり； Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以上のハロゲン原子によって置換されてい てもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）１種以上のハロゲン原子に よって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）それ ぞれ１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を 有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基、 ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有するアシルオキシ基、ｇ）炭素原子 １〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個を 有するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル基 、ｋ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または ２個のアルキル基によってそれぞれＮ置換されていてもよいカルバモイル基また はカルバモイルメチル基、ｌ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２ 個のアルキル基によってそれぞれＮ置換されていてもよいスルファモイル基また はスルファモイルメチル基またはｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個ま たは２個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基であり；この場合 、Ｒ₁は、ｇが２、３または４である場合には同一かまたは異なっており； Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立にＨであるかまたは１種以上のハロゲン原子によっ て置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基であり；および Ｒ₅は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以上のハロゲン原子によって置換されてい てもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）１種以上のハロゲン原子に よって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）１種 以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいそれぞれ炭素原子１〜３個を 有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基、 ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有するアシルオキシ基、ｇ）炭素原子 １〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個を 有するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル基 、ｋ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または ２個のアルキル基によってそれぞれＮ置換されていてもよいカルバモイル基また はカルバモイルメチル基、ｌ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２ 個のアルキル基によってそれぞれＮ置換されていてもよいスルファモイル基また はスルファモイルメチル基、ｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または ２個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基またはｎ）Ｈである〕 で示される化合物およびその製薬学的に認容性の塩が得られる。 式Ｉの化合物の１つの群の場合、Ａは、Ｓ（Ｏ）_pまたはＯであり；ｐは、０ 、１または２であり；ｇは、０、１、２、３または４であり；ｎは、３であり； Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以上のハロゲン原子によって置換されてい てもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）１種以上のハロゲン原子に よって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）１種 以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいそれぞれ炭素原子１〜３個を 有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基、 ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有するアシルオキシ基、ｇ）炭素原子 １〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個を 有するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル基 、ｋ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によって それぞれＮ置換されていてもよいカルバモイル基またはカルバモイルメチル基、 ｌ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそ れぞれＮ置換されていてもよいスルファモイル基またはスルファモイルメチル基 またはｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によ って置換されていてもよいアミノ基であり；この場合、Ｒ₁は、ｇが２、３また は４である場合には同一かまたは異なっており；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立に Ｈであるかまたは１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原 子１〜３個を有するアルキル基であり；およびＲ₅は、Ｈ、ハロゲン原子である かまたは１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３ 個を有するアルキル基である。 前記の群中の更に有利な化合物の場合、Ａは、Ｓ（Ｏ）_pまたはＯであり；ｐ は、０であり；ｇは、０または１であり；ｎは、３であり；Ｒ₁は、ハロゲン原 子であるか炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基またはシアノであり；および Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨである。前記の群の中の特に有利な化合物の 場合、Ａは、Ｓ（Ｏ）_pまたはＯであり；ｐは、０であり；ｇは、０であり；ｎ は、３であり；およびＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨである。 式Ｉの有利な化合物の１つの群の場合、Ａは、Ｓ（Ｏ）_pであり；ｐは、０、 １または２であり；ｇは、０、１、２、３または４であり；ｎは、２であり；Ｒ₁ は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以上のハロゲン原子によって置換されていて もよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）１種以上のハロゲン原子によ って置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）１種以 上のハロゲン原子によって置換されていてもよいそれぞれ炭素原子１〜３個を有 するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基、ｅ ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有するアシルオキシ基、ｇ）炭素原子１ 〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個を有 するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル基、 ｋ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそ れぞれＮ置換されていてもよいカルバモイル基またはカルバモイルメチル基、ｌ ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそれ ぞれＮ置換されていてもよいスルファモイル基またはスルファモイルメチル基ま たはｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によっ て置換されていてもよいアミノ基であり；この場合、Ｒ₁は、ｇが２、３または ４である場合には同一かまたは異なっており；Ｒ₂、 Ｒ₃およびＲ₄は、独立にＨであるかまたは１種以上のハロゲン原子によって置換 されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基であり；およびＲ₅は、 Ｈ、ハロゲン原子であるかまたは１種以上のハロゲン原子によって置換されてい てもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基である。有利にｐは、０である。 前記の群中の更に有利な化合物の場合、ｐは、０であり；ｇは、０または１で あり；Ｒ₁は、ハロゲン原子であるか炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基ま たはシアノであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨであり；かつｎは、２で ある。前記の群中の特に有利な化合物の場合、ｐは、０であり、ｇは、０または １であり；Ｒ₁は、ハロゲン原子であるか炭素原子１〜３個を有するアルコキシ 基またはシアノであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨであり；ｎは、２で あり；かつｇが１である場合には、置換基Ｒ₁は、ベンゾ［ｂ］チオフェン環系 の５位にある。前記の群中の殊に有利な化合物の場合、ｐは、０であり；ｎは、 ２であり；ｇは、０または１であり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨであり ；かつｇが１である場合には、Ｒ₁は、クロロ、フルオロ、メトキシまたはシア ノである。ｐが０であり、ｎは、２であり；ｇは、０または１であり、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨであり；かつｇが１である場合には、置換基Ｒ₁は、 ベンゾ［ｂ］チオフェン環系の５位にあるような前 記の群中の化合物は、最も有利である。 式Ｉの有利な化合物の別の群の場合、Ａは、Ｏであり；ｇは、０、１、２、３ または４であり；ｎは、２であり；Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以上の ハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル 基、ｃ）１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３ 個を有するアルコキシ基、ｄ）１種以上のハロゲン原子によって置換されていて もよいそれぞれ炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニ ル基またはアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有 するアシルオキシ基、ｇ）炭素原子１〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個を有するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６ 個を有するアルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１ 個または２個のアルキル基によってそれぞれＮ置換されていてもよいカルバモイ ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個 または２個のアルキル基によってそれぞれＮ置換されていてもよいスルファモイ ル基またはスルファモイルメチル基またはｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有す る１個または２個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基であり； この場合、Ｒ₁は、ｇが２、３または４である場合には同一かまたは異なってお り；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立にＨであるかまたは１種以上のハロゲン原子に よって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基であり；およ びＲ₅は、Ｈ、ハロゲン原子であるかまたは１種以上のハロゲン原子によって置 換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基である。 前記の群中の更に有利な化合物の場合、ｎは、２であり、ｇは、０または１で あり；Ｒ₁は、ハロゲン原子であるか炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基ま たはシアノであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨであり；かつｎは、２で ある。前記の群中の特に有利な化合物の場合、ｎは、２であり；ｇは、０または １であり；Ｒ₁は、ハロゲン原子であるか炭素原子１〜３個を有するアルコキシ 基またはシアノであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨであり；ｎは、２で あり、かつｇが１である場合には、置換基Ｒ₁は、ベンゾ［ｂ］フラン環系の５ 位にある。前記の群中の殊に有利な化合物の場合、ｎは、２であり；Ｒ₂、Ｒ₃、 Ｒ₄およびＲ₅は、全てＨであり；かつｇは、０である。 式Ｉの化合物は、製薬学的に認容性の酸との塩として存在していることがある 。前記の塩の例には、塩酸塩、臭化水素、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩 、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば（＋）− 酒石酸塩、（−）−酒石酸 塩またはラセミ体混合物を含めた前記酒石酸の混合物］、コハク酸塩、安息香酸 塩およびアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が含まれる。式Ｉの化合物および その塩は、溶媒化合物（例えば水和物）の形で存在していることがある。 式Ｉの特定の化合物は、１個以上のキラル中心を有し、かつ異なる光学活性形 で存在している。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有している場合には、この 化合物は、２つのエナンチオマー形で存在し、かつ本発明には、２つのエナンチ オマーおよび該エナンチオマーの混合物が含まれる。該エナンチオマーは、当業 者に公知の方法、例えば結晶化によって分離することができるようなジアステレ オマーの塩の形成；例えば結晶化、気−液クロマトグラフィー処理または液体ク ロマトグラフィー処理によって分離することができるようなジアステレオマーの 誘導体または錯体の形成；またはキラル環境中、例えば結合キラル配位子を有す るシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶剤の存在下での気−液クロマト グラフィー処理または液体クロマトグラフィー処理によって分解することができ る。上記の分離法の１つによって所望のエナンチオマーが別の化学的実体に変換 される場合に、所望のエナンチオマー形を遊離するためにもう１つの工程が必要 とされることが評価されることになる。また、特定のエナンチオマーは、光学活 性試薬、基質、触媒または 溶剤を用いる非対称合成または１つのエナンチオマーを非対称変換によって別の ものに変換することによって合成することができる。 式Ｉの化合物が、２個以上のキラル中心を有する場合には、ジアステレオマー の形で存在することがある。ジアステレオマーの対は、当業者に公知の方法、例 えばクロマトグラフィー処理または結晶化によって分離することができ、かつそ れぞれの対の中の個々のエナンチオマーは、上記により分離することができる。 本発明には、式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオマーおよびその混合物が含 まれる。 式Ｉの特定の化合物は、異なる互変異性体の形でかまたは異なる幾何異性体と して存在していることがあり、本発明には、それぞれ式Ｉの化合物の互変異性体 および／または幾何異性体およびこれらの混合物が含まれる。 式Ｉの特定の化合物は、分離可能であってもよいような異なる安定性の配座形 で存在していることがある。例えばＲ₄および／またはＲ₅が巨大な基である場合 には、立体障害により１つ以上の単結合の周囲の旋回が制限されていることがあ る。非対称単結合の周囲の制限された旋回、例えば立体障害または環の歪みによ るねじれ非対称は、異なる配座を分離できるようにすることがある。本発明には 、式Ｉの化合物のそれぞれの配座異性体およびその混合物が含まれる。 式Ｉの特定の化合物およびその塩は、２つ以上の結晶形で存在していることが あり、かつ本発明には、それぞれの結晶形およびその混合物が含まれる。また、 式Ｉの特定の化合物およびその塩は、溶媒、例えば水和物の形で存在しているこ とがあり、かつ本発明には、それぞれの溶媒およびその混合物が含まれる。 式Ｉの化合物には、ｇが０であり、置換基Ｒ₁は、存在せず、かつベンゼン環 の全ての置換位置をＨが占めているような化合物も存在することが理解される。 また、Ｐｈなる符号が、式中で使用される場合には、フェニルを表し、Ｍｅは、 メチルを表すことも理解される。 式Ｉの詳細な化合物は： ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２， １−ｂ］チアゾール； ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾ ロ［３，２−ａ］ピリミジン； ３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１− ｂ］チアゾール； ３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［ ３，２−ａ］ピリミジン； ３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミ ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンゾ ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル； およびこれらの製薬学的に認容性の塩である。 また、本発明には、式Ｉの化合物またはその塩の治療学的有効量と一緒に製薬 学的に認容性の希釈剤または担持剤を含有する製剤組成物が含まれる。 以下に使用されるように、「作用化合物」なる語は、式Ｉの化合物またはその 塩を表す。治療に使用する場合、作用化合物は、経口投与、腸管内投与、腸管外 投与または局所投与、有利に経口投与できる。従って、本発明の治療用組成物は 、経口投与、腸管内投与、腸管外投与または局所投与のための公知の製剤組成物 の任意の形をとることがある。前記組成物中での使用に適する製薬学的に認容性 の担持剤は、薬学の先行技術において公知である。本発明の組成物は、作用化合 物０．１〜９９重量％を含有していてもよい。本発明の組成物は、一般に、単位 投与形に調製される。有利に、有効成分の単位用量は、１〜５００ｍｇである。 前記組成物の調製の際に使用された賦形剤は、薬剤師の技術において公知の賦形 剤である。 経口投与用の組成物は、本発明の有利な組成物であり、かかる投与のための公 知の製剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤および水性懸濁液または油性 懸濁液である。前記組成物の調製の際に使用された賦形剤は、薬剤師の技術にお いて公知の賦形剤である。錠剤は、崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉および滑剤 、例えばステアリン酸マグネシウムの存在下での作用化合物と不活性希釈剤、例 えば燐酸カルシウムとの混合および公知の方法による混合物の錠剤化によって調 製することができる。錠剤は、本発明の化合物を持続的に放出させるために、当 業者に公知の方法で配合することができる。この種の錠剤は、望ましい場合には 、公知の方法、例えば酢酸フタル酸セルロースの使用によって腸溶コーティング を備えていてもよい。同様に、賦形剤が添加されているかまたは添加されずに作 用化合物を含有するカプセル剤、例えば硬質または軟質のゼラチンカプセル剤は 常法によって調製することができ、かつ望ましい場合には、公知の方法で腸溶コ ーティングを備えさせることができる。錠剤およびカプセル剤は、有利にそれぞ れ、作用化合物１〜５００ｍｇを含有していてもよい。経口投与用の他の組成物 には、例えば非毒性懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムの 存在下に水性媒体中に作用 化合物を含有している水性懸濁液および適当な植物油中、例えば落花生油中に本 発明の化合物を含有している油性懸濁液が含まれる。 固形の経口投与形は、作用化合物を持続的に放出させるために当業者に公知の 方法で配合することができる。本発明の組成物を含有する腸溶コーティングされ た固形の経口投与形は、作用化合物の性質に左右されて有利でありうる。種々の 材料、例えばシェラックおよび／または糖は、コーティングとしてかまたは経口 投与形の物理的な形を変性させるために存在していてもよい。例えば錠剤または 丸薬は、望ましい場合には、公知の方法、例えばフタル酸酢酸セルロースおよび ／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの使用によって、腸溶 コーティングを備えさせることができる。 （脂肪油のような賦形剤を添加されているかまたは添加されていない）作用化 合物を含有するカプセル剤および／またはキャプレット剤（caplets）（例えば 硬質または軟質のゼラチンカプセル剤）は、常法によって調製することができ、 かつ望ましい場合には、公知の方法で腸溶コーティングを備えさせることができ る。カプセル剤および／またはキャプレット剤の内容物は、作用化合物を持続的 に放出させるために公知の方法を用いて配合することができる。 本発明の組成物を含有する液状経口投与形は、エリ キシル剤、懸濁液および／またはシロップ剤（例えば、非毒性懸濁化剤［例えば 、カルボキシメチルセルロースナトリウム］の存在下に水性媒体中に作用化合物 を含有する水性懸濁液および／または適当な植物油［例えば落花生油および／ま たはヒマワリ油］中に作用化合物を含有している油性懸濁液）である。また、液 状経口投与形は、１種以上の甘味剤、着香剤、保存剤および／またはこれらの混 合物を含有していてもよい。 作用化合物は、付加的な賦形剤と一緒にかまたは賦形剤なしに配合して顆粒剤 にすることができる。顆粒剤は、患者によって直接摂取することができるかまた は該顆粒剤は、摂取の前に適当な液状担持剤（例えば水）に添加することができ る。顆粒剤は、液状媒体中での分散を促進するために崩壊剤（例えば、酸および 炭酸塩または重炭酸塩から形成された製薬学的に認容性の発泡性カップル）を含 有していてもよい。 有利に、上記の経口投与形のそれぞれは、作用化合物約１ｍｇ〜約１０００ｍ ｇ、更に有利に約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇ）を含有していてもよい。 腸管内投与に適する本発明の組成物は、かかる投与のための公知の製剤形、例 えば硬質脂肪、半合成グリセリド、ココアバターおよび／またはポリエチレング リコール基剤を有する坐剤である。 また、製剤組成物は、腸管外投与のための公知の製剤投与形（例えば、有利に 当該の患者の血液と等張性の水性媒体および／または油性媒体中の無菌懸濁液お よび／または適当な溶剤中の無菌溶液）で腸管外（例えば、皮下、筋内、皮内お よび／または静脈内［例えば、注射および／または注入］）により投与すること もできる。腸管外投与形は、（例えば、精密濾過および／または適当な滅菌剤［ 例えば酸化エチレン］を用いることによって）滅菌されていてもよい。場合によ っては、腸管外投与に適する以下の製薬学的に認容性の助剤：局所麻酔剤、保存 剤、緩衝剤および／またはこれらの混合物の１種以上を、腸管外投与形に添加す ることができる。腸管外投与形は、適当な密封された容器（例えば、アンプルお よび／またはバイアル）中で使用するまで保存することができる。貯蔵の間の安 定性を改善するために、腸管外投与形は容器に充填後に凍結していてよく、かつ 液体（例えば水）は減圧下に除去されていてもよい。 製剤組成物は、経鼻的に、かかる投与のための公知の製剤形（例えば、スプレ ー、エアロゾール、噴霧溶液および／または粉末）で投与することができる。当 業者に公知の計量された投与システム（例えば、エアロゾールおよび／または吸 入器）を使用することもできる。 製剤組成物は、口腔前庭（例えば舌下）に、かかる投与のための公知の製剤形 （例えば、緩徐に溶解する錠剤、チューイングガム、トローチ、ロゼンジ、香錠 、ジェル、ペースト、口内洗浄剤、リンスおよび／または粉末）で投与すること ができる。 局所投与用の組成物は、本発明の薬理学的作用化合物を経皮的に投与するため に該化合物が皮膚との接触を保持されているような程度に該化合物が分散されて いるマトリクスからなることがある。適当な経皮的組成物は、製薬学的作用化合 物と、局所的ビヒクル、例えば鉱油、ワセリンおよび／またはワックス、例えば パラフィンワックスまたは蜜蝋とを、潜在的経皮促進剤、例えばジメチルスルホ キシドまたはプロピレングリコールと一緒に混合することによって調製すること ができる。また、作用化合物は、製薬学的に認容性のクリームまたは軟膏基剤中 に分散させることもできる。局所用調剤中に含有されている作用化合物の量は、 局所用調剤が皮膚上に存在することが意図されている期間の間に、該化合物の治 療学的有効量が引き渡されるような程度の量でなければならない。 また、本発明の化合物は、外部の源からの持続注入、例えば静脈注入によって かまたは体内に植え込まれた化合物の源から投与することができる。内部源には 、例えば浸透によって連続的に放出されるような注入すべき化合物を貯えた体内 に植え込まれた貯蔵器およ び（ａ）例えばドデカン酸塩のような極めて僅かに水溶性の誘導体の形での液体 、例えば注入すべき化合物の製薬学的に認容性の油中の懸濁液または溶液または （ｂ）注入すべき化合物のための合成樹脂または蝋様の材料の移植支持体の形で の固体であってもよいようなインプラントが含まれる。支持体は、全ての化合物 を貯えた単独の物体またはそれぞれ引き渡すべき化合物の一部を貯えた一連の複 数の物体であってもよい。内部源中に存在する作用化合物の量は、化合物の治療 学的有効量が長期間に亘って引き渡されるような量でなければならない。 いくつかの調製物の場合、例えば流体エネルギーミルによって得られるような 極めて小さなサイズの粒子の形で本発明の化合物を使用することは有用である。 本発明の組成物の場合、作用化合物は、望ましい場合には、他の適合性薬理学 的有効成分と協同することができる。 また、本発明には、医薬品としての式Ｉの化合物の使用も含まれる。 式Ｉの化合物の治療学的有効量を含有する製剤組成物は、人間の鬱病、不安、 精神病（例えば分裂病）、遅発性ジスキネジア、肥満、薬物依存症、薬物乱用、 認識障害、アルツハイマー症、老人性痴呆症、脳虚血、強迫行動、パニック発作 、社会恐怖症、摂食障害および食欲不振症、非インスリン依存型糖尿病、高血糖 症またはストレスの治療に使用することができる。前記の治療の際に投与された 作用化合物の正確な量は、多くの要因、例えば患者の年齢、状態の重さおよび病 歴に左右されることになるが、しばしば、投与する医師の適切な判断に委ねられ ており、一日に投与される作用化合物の量は、一回量または一日に一回以上に分 けられた投与量で、１〜１０００ｍｇ、有利に５〜５００ｍｇの範囲内である。 本発明のもう１つの実施態様は、人間の鬱病、不安、精神病（例えば分裂病） 、遅発性ジスキネジア、肥満、薬物依存症、薬物乱用、認識障害、アルツハイマ ー症、老人性痴呆症、脳虚血、強迫行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害 および食欲不振症、非インスリン依存型糖尿病、高血糖症またはストレスの治療 のための医薬品の製造の際の式Ｉの化合物の使用である。 また、本発明は、治療を必要とする患者への式Ｉの化合物の治療学的有効量の 投与からなる、人間の鬱病、不安、精神病（例えば分裂病）、遅発性ジスキネジ ア、肥満、薬物依存症、薬物乱用、認識障害、アルツハイマー症、老人性痴呆症 、脳虚血、強迫行動、パニック発作、社会恐怖症、摂食障害および食欲不振症、 非インスリン依存型糖尿病、高血糖症またはストレスの治療法を提供する。 式Ｉの化合物の製造法は、以下に記載される。この 方法は、有利に、大気圧下で実施される。 式Ｉの化合物は、酸、例えば酢酸または硫酸の存在下に、０〜２００℃；有利 に２０〜１５０℃の範囲内の温度で式ＩＩ： 〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、ｇおよびｎは、上記により定義された ものと同様である〕で示される化合物の脱水によって製造することができる。 式ＩＩの化合物は、０〜２００℃の範囲内の温度で、溶剤、例えばエタノール の存在下に、場合によっては酸、例えば酢酸の存在下での式ＩＩＩ 〔式中、Ｒ₂、Ｒ₃およびｎは、上記により定義されたものと同様である〕で示さ れる化合物と、式ＩＶ： 〔式中、Ｚは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば 臭素であり、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₅およびｇは、上記により定義されたものと同様 である〕で示される化合物との反応によって；有利に２０〜１５０℃の範囲内の 温度での加熱によって製造することができる。 また、式Ｉの化合物は、０〜２００℃の温度で、場合によっては酸、例えば酢 酸の存在下に、場合によっては溶剤、例えばエタノールの存在下に、式ＩＩの中 間生成物を単離せずに式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応によって直接 ；有利に２０〜１５０℃の範囲内の温度での加熱によって製造することができる 。 Ｚがハロゲン原子である式ＩＶの化合物は、０〜２００℃の範囲内の温度で、 溶剤、例えばテトラヒドロフランの存在下で；有利に２０〜１５０℃の範囲内の 温度での式Ｖ： 〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₄、Ｒ₅およびｇは、上記により定義されたものと同様であ る〕で示される化合物と、ハロゲン化剤、例えば臭素化剤、例えば三臭化フェニ ルトリメチルアンモニウムまたは臭化銅（ＩＩ）との反応によって製造すること ができる。 また、Ｚが塩素である式ＩＶの化合物も、ルイス酸、例えば塩化アルミニウム （ＩＩＩ）または塩化錫（ ＩＶ）の存在下に、適当な溶剤中で、−２０ないし１５０℃の範囲内の温度での 式ＶＩ： 〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₅およびｇは、上記により定義されたものと同様である〕で 示される化合物と、式：Ｒ₄ＣＨ（Ｃｌ）ＣＯＣｌで示される化合物との反応に よって製造することができる。 式Ｖの化合物は、適当な溶剤中、例えばテトラヒドロフラン中で、−６０ない し１５０℃の範囲内の温度での式ＶＩＩ： 〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₅およびｇは、上記により定義されたものと同様である〕で 示される化合物と、金属化剤、例えばブチルリチウム、引き続くアシル化剤、例 えば式：Ｒ₄ＣＨ₂ＣＯＮＭｅ₂との反応によって製造することができる。 また、式Ｖの化合物も、ルイス酸、例えば塩化アルミニウム（ＩＩＩ）または 塩化スズ（ＩＶ）の存在下に、適当な溶剤中で、−２０ないし１５０℃の範囲内 の温度で式ＶＩの化合物と式：Ｒ₄ＣＨ₂ＣＯＣｌで示される化合物との反応によ って製造することができる 。 ＡがＯであり、Ｒ₅がＨである式Ｖの化合物は、式ＶＩＩＩ： 〔式中、Ａ、Ｒ₁、Ｒ₄およびｇは、上記により定義されたものと同様である〕で 示される化合物を、ジメチルホルムアミド ジメチル アセタールと一緒に、０ 〜１５０℃の範囲内の温度での加熱、引き続く冷却および三臭化ホウ素との反応 によって製造することができる。 ＡがＳであり、Ｒ₄およびＲ₅がＨである式Ｖの化合物は、以下に記載されてい るように、K.C. MajumdarおよびB.S. Thyagarajan、International Journal of Sulphur Chemistry、A、１９７２、２、第６７頁および第９３頁中に記載された 方法によって製造することができる： ＡがＳであり、Ｒ₄およびＲ₅がＨであり、Ｒ₁およびｇが上記により定義され たものと同様である式Ｖの化合物は、５０〜１００℃の範囲内の温度で、溶剤中 、例えば酢酸中で；有利に９０〜９５℃の範囲内の温度での式ＩＸ： 〔式中、ｇは、０、１、２、３または４である〕で示される化合物と濃硫酸との 反応によって製造することができる。 式ＩＸの化合物は、溶剤中、例えばジクロロメタン中で、２０〜１５０℃の範 囲内の温度での式Ｘ： 〔式中、Ｒ₁およびｇは、上記により定義されたものと同様である〕で示される 化合物と塩基、例えば水酸化ナトリウムとの反応によって製造することができる 。 式Ｘの化合物は、適当な溶剤、例えばクロロホルムの存在下に、２０〜１５０ ℃の範囲内の温度、有利に８０〜９０℃で式ＸＩ： 〔式中、Ｒ₁およびｇは、上記により定義されたものと同様である〕で示される 化合物を加熱することによって製造することができる。 式ＸＩの化合物は、溶剤中、例えばクロロホルム中で、０〜４０℃の範囲内の 温度での式ＸＩＩ： 〔式中、Ｒ₁およびｇは、上記により定義されたものと同様である〕で示される 化合物と酸化剤、例えばｍ−クロロペルオキシ安息香酸との反応によって製造す ることができる。 式ＸＩＩの化合物は、塩基、例えば水酸化カリウムの存在下に、溶剤中、例え ばエタノールと水との混合物中で、２０〜１５０℃の範囲内の温度での式ＸＩＩ Ｉ： 〔式中、Ｘは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素である〕で示される化 合物と、式ＸＩＶ： 〔式中、Ｒ₁およびｇは、上記により定義されたものと同様である〕で示される 化合物との反応によって製造することができる。 式ＸＩＩＩの化合物は、塩基、例えば水酸化カリウムの存在下に、溶剤中、例 えばエタノールと水との混合物中で、２０〜１５０℃の範囲内の温度での１，４ −ジクロロブト−２−インとフェノールとの反応によって製造することができる 。 ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体と相互作用する式Ｉの化合物 の能力は、試験管内での５−ＨＴ受容体および特に５−ＨＴ_1A受容体とのトリチ ウム化した配位結合を阻止する該化合物の能力を決定する以下の試験によって実 証された。 オスのシュプレイグ・ドーレイ・ラット（Sprague-Dawley rats）（Charles R iver;１５０〜２５０ｇの範囲の体重）からの海馬組織を、氷冷却した５０ｍＭ のトリス−ＨＣｌ緩衝液（２５℃で測定した場合、ｐＨ７．７、１：４０ｗ／ｖ ）中で均一にし、かつ４℃で１０分間３００００ｇで遠心分離した。ペレットを 同じ緩衝液中で再度均一にし、３７℃で１０分間培養し、かつ４℃で１０分間３ ００００ｇで遠心分離した。最終ペレットを、４ｍＭのＣａＣｌ₂、０．１％の Ｌ−アスコルビン酸および１０μＭの塩酸パルギリン（１ｍｌ当たりの組織の湿 量６．２５ｍｇに対する当量）を含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７． ７）中で再懸濁させ、かつ直ちに結合分析評価に使用した。 前記の膜調製物のアリコート（４００μｌ；１ｍｌ当たりの組織の湿量２．５ ｍｇに対する当量）を、［³Ｈ］８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テ トラリン（［³Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ；５０μｌ； ２ｎＭ）および蒸留水（５０μｌ；全結合）または５−ＨＴ（５０μｌ；１０μ Ｍ；非特異性結合）または試験化合物（５０μｌ；１０^-6Ｍの単独の濃縮物また は１０^-11ないし１０^-3Ｍの範囲内の１０個の濃縮物）を含有する管に入れ、か つ２５℃で３０分間培養した。真空下でSkatron Cell Harvesterを用いるSkatro n １１３７４フィルタを介する急速濾過法によって培養を停止させた。フィルタ を、氷冷却した５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．７を用いて洗浄し（ ２５℃で、洗浄設定９、９、０）、かつ乾燥させた。折り目を付けた濾紙ディス クを打ち抜いてバイアルの中へ入れ、シンチレーション液を添加し、かつ液体シ ンチレーション計数によって放射活性を測定した。 トリチウム化した配位子の特異性結合のパーセントでの転位を、試験化合物の 単独濃縮物（１０^-6Ｍ）について計算した。次に、１０^-6Ｍでのトリチウム化し た配位子の特異性結合の５０％以上を転位した前記化合物についての転位曲線を 作成し、この場合、化合物の濃縮物の範囲を用いた。特異性結合の５０％の抑制 （ＩＣ₅₀）を生じた濃縮物を、前記曲線から得た。次に、抑制係数Ｋ_iを、式 （式中、［配位子］は、使用されたトリチウム化した配位子の濃度であり、Ｋ_D は、配位子の平衡解離定数である）を用いて計算した。 ５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）再取り込み部位と相互作用する式Ｉ の化合物の能力は、試験管内での５−ＨＴ取り込みを阻止する該化合物の能力を 決定する以下の試験によって実証された。 オスのシュプレイグ・ドーレイ・ラット（Charles River;１５０〜２５０ｇの 範囲の体重）の脳からの前頭皮質組織を、電動式テフロン乳棒（乳鉢と乳棒との 間の直径の差０．５ｍｍ）を用いて氷冷却した０．３２Ｍのショ糖（１：１０ｗ ／ｖ）中で均一にした。核と細胞破壊片とを、１５００ｇで４℃で１０分間の遠 心分離によって除去した。ペレット（Ｐ１）を排気し、かつ上清を３００００ｇ で４℃で１０分間遠心分離した。粗製シナプトソームペレット（Ｐ２）を、クレ ブス−ヘンゼライト緩衝液（１ｍｌ当たりの組織の湿量８．３ｍｇに対する当量 ）中で再懸濁させた。 粗製シナプトソームを、振盪水浴中で３７℃で１５分間培養した。次に、アリ コート（１５０μｌ；管１個あたりの組織の湿量１．２５ｍｇに対する当量）を 、クレブス−ヘンゼライト緩衝液２７５μｌおよびクレブス−ヘンゼライト緩衝 液５０μｌ（全取り込み）または試験化合物５０μｌ（１０^-6Ｍの単独の濃縮物 または１０^-11ないし１０^-3Ｍの範囲内の１０個の濃 縮物）またはジメルジン５０μｌ（１０^-5Ｍ；非特異性取り込み）を含有する管 に入れた。新たに調製された［³Ｈ］５−ＨＴ（２ｎＭ）２５μｌの添加、引き 続く渦巻きによって取り込みを開始させ、かつ振盪水浴中で３７℃で５分間継続 させた。真空下でSkatron Cell Harvesterを用いるSkatron １１３７４フィルタ を介する濾過法によって培養を停止させた。次に、フィルタを氷冷却した塩水８ ｍｌで洗浄した。折り目を付けた濾紙ディスクを打ち抜いてバイアルの中へ入れ 、シンチレーション液を添加し、かつ液体シンチレーション計数によって放射活 性を測定した。 ノルアドレナリン再取り込み部位との相互作用する式Ｉの化合物の能力は、試 験管内でのノルアドレナリン取り込みを阻止する該化合物の能力を決定する以下 の試験によって実証された。 オスのシュプレイグ・ドーレイ・ラット（Charles River；１５０〜２５０ｇ の範囲の体重）の脳からの前頭皮質組織を、電動式テフロン乳棒（乳鉢と乳棒と の間の直径の差０．５ｍｍ）を用いて氷冷却した０．３２Ｍのショ糖（１：１０ ｗ／ｖ）中で均一にした。核と細胞破壊片とを、１５００ｇで４℃で１０分間の 遠心分離によって除去した。ペレット（Ｐ１）を排気し、かつ上清を３００００ ｇで４℃で１０分間遠心分離した。粗製シナプトソームペレット（Ｐ２）を、ク レブス生理的緩衝液（１ｍｌ当たりの組織の湿量１ ６．７ｍｇに対する当量）中で再懸濁させた。 粗製シナプトソームを、振盪水浴中で３７℃で１５分間培養した。次に、アリ コート（１５０μｌ；管１個あたりの組織の湿量１．２５ｍｇに対する当量）を 、クレブス−ヘンゼライト緩衝液２７５μｌおよびクレブス生理的緩衝液５０μ ｌ（全取り込み）または試験化合物５０μｌ（１０^-6Ｍの単独の濃縮物または１ ０^-11ないし１０^-3Ｍの範囲内の１０個の濃縮物）またはデシプラミン５０μｌ （１０^-5Ｍ；非特異性取り込み）を含有する管に入れた。新たに調製された［³ Ｈ］ノルアドレナリン（１０ｎＭ）２５μｌの添加、引き続く渦巻きによって取 り込みを開始させ、かつ振盪水浴中で３７℃で５分間継続させた。真空下でBran dell Cell Harvesterを用いるWhatoman GF/Bフィルタを介する濾過法によって培 養を停止させた。次に、フィルタを氷冷却した塩水８ｍｌで洗浄した。折り目を 付けた濾紙ディスクをバイアルの中へ入れ、シンチレーション液を添加し、かつ 液体シンチレーション計数によって放射活性を測定した。 ５−ＨＴ取り込み試験およびノルアドレナリン取り込み試験の２つについては 、トリチウム化した配位子の特異的取り込みのパーセントでの抑制を、試験化合 物の単独濃縮物（１０^-6Ｍ）について計算した。次に、１０^-6Ｍでのトリチウム 化した配位子の特異的取り込みの５０％以上を抑制した前記化合物についての抑 制曲線を作成し、この場合、試験化合物の濃縮物の範囲を用いた。特異的取り込 みの５０％の抑制（ＩＣ₅₀）を生じた濃縮物を、前記曲線から得た。次に、抑制 定数（Ｋ_i）を、式 （式中、［配位子］は、使用されたトリチウム化した配位子の濃度であり、Ｋｍ は、配位子の取り込み部位の親和力である）を用いて計算した。 以下の例１〜８の最終生成物のそれぞれについての５−ＨＴ_1A結合および５− ＨＴおよびＮＡ取り込みについての上記試験で得られたＫ_i値（ｎＭ）は、以下 の表１中に記載されている。値は、別記しない限り３回の独立した測定の平均で ある。％の数値は、１０^-6Ｍでの転位の％である。 * 値は、２回の独立した測定の平均である。 ** 値は１回の測定の結果である。 ＮＴ 試験されていない。 活性の前記のタイプは、中枢神経系障害、特に鬱病および不安の治療の際の有 用性を有する化合物を示すものである。式Ｉの化合物は、従来技術で公知の化合 物を上回って改善された薬理学的特性を有していることがある。 本発明は、以下の実施例によって説明されるが、この実施例は、例示するため に記載されているにすぎな い。この実施例のそれぞれの最終生成物は、以下の手段の１種以上によって特徴 付けられる：高性能液体クロマトグラフィー処理；元素分析、核磁気共鳴分光学 および赤外分光学。 例 １ テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の三臭化フェニルトリメチルアンモニウム （９．６ｇ）の溶液を、周囲温度で１５分間でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ） 中の３−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン（５ｇ）の溶液に滴加し、次に、この 混合物を周囲温度で３５分間撹拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、生じた固体 を濾過によって捕集し、水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、かつ真空中で周囲温度で 乾燥させて、白色の固体としての３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］チオ フェン（２．４ｇ）を生じさせた。 ３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．３９ｇ）、２−イ ミダゾリジンチオン（０．７８ｇ）、エタノール（６０ｍｌ）および酢酸（４０ ｍｌ）の混合物を、還流下に１８時間加熱し、次に、冷却して周囲温度にした。 生じた固体を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し（２×５０ｍｌ）、かつ真 空中で周囲温度で乾燥させて、白色の固体としての３−（ベンゾ［ｂ］チオフェ ン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール モノヒ ドロブロミド二水和物（２．９６ｇ）、融点２３９〜２４０℃を生じさせた。 代替え調製法 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２６．３２ｇ）を、４５分間で、− ５℃で窒素下に、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−アセチルベンゾ［ ｂ］チオフェン（１２．３４ｇ）の撹拌溶液に少量ずつ添加し、次に、この混合 物を周囲温度で１時間撹拌した。生じた固体を濾過によって捕集し、エーテル（ １００ｍｌ）で洗浄し、真空中で周囲温度で乾燥させ、かつエタノールから晶出 させて、白色の固体としての３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］チオフェ ン（１０．９ｇ）を生じさせた。 ３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１０．０ｇ）、２−イ ミダゾリジンチオン（４．０ｇ）、エタノール（１２０ｍｌ）および酢酸（８０ ｍｌ）の混合物を、還流下に２４時間加熱し、次に、冷却して周囲温度にした。 生じた固体を濾過によって捕集し、かつ真空中で周囲温度で乾燥させて、白色の 固体としての３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール モノヒドロブロミド １．８水和物（１１． ６ｇ）、融点２２７〜２２９℃を生じさせた。 例 ２ ３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（３．３５ｇ；例１、代 替え調製法中に記載されたのと同様の方法で製造した）、３，４，５，６−テト ラヒドロ−２−ピリミジンチオール（１．５ｇ）、エタノール（１５０ｍｌ）お よび酢酸（１００ｍｌ）の混合物を還流下に１８時間加熱し、次に、溶剤を真空 下で除去して、吸湿性のオレンジ色の固体（４．９６ｇ）を残留させた。オレン ジ色の固体（４．８４ｇ）と５Ｍの硫酸（５０ｍｌ）との混合物を９０〜９５℃ で１８時間加熱し、次に、冷却して周囲温度にした。生じた固体を濾過によって 捕集し、エーテルで洗浄し（３×５０ｍｌ）、かつ真空中で周囲温度で乾燥させ て、パールピンク色の固体としての３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル） −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン ０．１ヒドロ ブロミド ０．４５硫酸塩（４．９２ｇ）を生じさせた。前記の塩の混合物（３ ｇ）を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の過剰量の添加によって塩基性にし、かつ 生成物をジクロロメタン中に抽出した（３×４５ｍｌ）。この抽出物を乾燥させ （ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、クリーム色の固体としての３− （ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［ ３，２−ａ］ピリミジン（１．７３ｇ）、融点１５５〜１５８℃を残留させた。 例 ３ １−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（１０ｇ）とジメチルホル ムアミド ジメチル アセタール（１７．８ｇ）との混合物を、窒素下に８０℃ で４時間撹拌し、次に、真空中で濃縮して、粘稠な油状物を残留させた。この油 状物をジクロロメタン（８０ｍｌ）中に溶解し、この溶液を撹拌し、かつ氷浴中 で冷却し、その間に、三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍの溶液；１０４ｍｌ ）を１５分間で滴加した。添加が完結した時に、この混合物を、氷冷却しながら 更に１．５時間撹拌し、次に、この混合物を過剰量の氷および炭酸水素ナトリウ ム飽和水溶液の中に注ぎ込んだ。この生成物をジクロロメタン中に抽出し（３× ２００ｍｌ）、合わせた抽出物を水で洗浄し（２×２００ｍｌ）、乾燥させ（Ｎ ａＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、暗赤色の油状物としての３−アセチ ルベンゾ［ｂ］フラン（４．２５ｇ）を残留させた。 テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の三臭化フェニルトリメチルアンモニウム の溶液を、窒素下に周囲温度で１５分間で、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中 の３−アセチルベンゾ［ｂ］フラン（１ｇ）の撹拌溶液に滴加し、次に、この混 合物を、周囲温度で更に１．５時間撹拌し、濾過し、かつ溶剤を真空中で除去し た。残分をエーテルを用いて粉砕し、生じた固体を濾 過によって捕集し、かつ真空中で周囲温度で乾燥させて、オフホワイト色の固体 としての３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］フラン（０．２５ｇ）を生じ させた。 ３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］フラン（０．２５ｇ）、２−イミダ ゾリジンチオン（０．１１ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ ）の混合物を還流下に２０時間加熱し、次に、冷却して周囲温度にした。生じた 固体を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、かつ真空中で周囲温度で乾燥さ せて、白色の固体としての３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジ ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール モノヒドロブロミド 一水和物（０ ．１４５ｇ）、融点２４２〜２４４℃を生じさせた。 代替え調製法 １−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−オン（７７．２ｇ）とジメチル ホルムアミド ジメチルアセタール（１３７．５ｇ）との混合物を、窒素下に８ ０℃で４時間撹拌し、次に、真空中で濃縮して、粘稠な油状物を残留させた。こ の油状物をジクロロメタン（６２０ｍｌ）中に溶解し、撹拌混合物を冷却して０ ℃にした。三臭化硼素（ジクロロメタン中の１Ｍの溶液、８００ｍｌ）を０〜５ ℃で１．７５時間で滴加し、次に、この混合物を、０〜５℃で更に１．５時間 撹拌し、かつ氷および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の過剰量の上に注ぎ込んだ 。固体の炭酸水素ナトリウムを、ときどき撹拌しながら、泡立ちが終了するまで 少量ずつ添加した。この生成物をジクロロメタン中に抽出し（３×６００ｍｌ） 、次に、合わせた抽出物を水で洗浄し（２×６００ｍｌ）、乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、褐色の油状物としての３−アセチルベン ゾ［ｂ］フラン（７８．９ｇ）を残留させた。 酢酸エチル（６２５ｍｌ）中の新たに粉砕した臭化銅（ＩＩ）（８７．４ｇ） の撹拌懸濁液を窒素下に加熱して還流温度にし、次に、クロロホルム（６２５ｍ ｌ）中の３−アセチルベンゾ［ｂ］フラン（４０ｇ）の溶液を添加した。次に、 この混合物を還流下に強力に撹拌しながら５時間加熱し、周囲温度で４８時間放 置し、還流下に１時間加熱し、冷却して周囲温度にし、かつ濾過した。溶剤を真 空中で除去し、残分をエーテル（１ｌ）で粉砕し、生じた固体を濾過によって捕 集し、粉砕して微粉末にし、かつ真空中で周囲温度で乾燥させて、暗灰色の固体 としての３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］フラン（２６ｇ）を生じさせ た。エーテル化溶液の濃度は、灰色の固体の第二のクロップを生じた。 ３−（２−ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］フラン（３６．９ｇ）、２−イミダ ゾリジンチオン（１５．７ ５ｇ）、エタノール（６００ｍｌ）および酢酸（４００ｍｌ）の混合物を還流下 に２１時間加熱し、次に、冷却して周囲温度にした。生じた固体を濾過によって 捕集し、エーテル（５００ｍｌ）で洗浄し、かつ熱いメタノール（５００ｍｌ） 中に溶解させた。木炭（２ｇ）を添加し、熱い混合物を数分間撹拌し、次に、濾 過し、かつ冷却して周囲温度にした。生じた固体を濾過によって捕集し、粉砕し て微粉末にし、真空中で８０℃で乾燥させて、オフホワイト色の固体としての３ −（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ ］チアゾール モノヒドロブロミド ０．７水和物（２８．１ｇ）、融点２５１ 〜２５４．５℃を生じさせた。 例 ４ クロロホルム（２５ｍｌ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）の混合物中の臭化銅 （ＩＩ）（３．９５ｇ）の撹拌懸濁液を加熱して還流温度にし、かつ３−アセチ ルベンゾ［ｂ］フラン（１．７ｇ；例３、代替え調製法中に記載されたのと同様 の方法で製造した）を添加した。撹拌混合物を還流下に１時間加熱し、冷却して 周囲温度にし、濾過し、かつ溶剤を真空中で除去した。残分を、エタノール（３ ０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）の混合物中に溶解し、３，４，５，６−テトラ ヒドロ−２−ピリミジンチオール（０．２５ｇ）を添 加し、かつこの混合物を還流下に１８時間加熱した。溶剤を真空中で除去し、１ Ｍの硫酸（２０ｍｌ）を添加し、次に、この混合物を９０〜９５℃で４８時間加 熱し、冷却して周囲温度にし、かつ１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によっ て塩基性にした。この生成物をクロロホルム中に抽出し（３×２０ｍｌ）、次に 、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、パ ールイエロー色の固体としての３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−６，７ −ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン（０．１５ｇ）、融点１ ２８〜１３０℃を生じさせた。 例 ５ フェノール（５０．８ｇ）、水酸化カリウム（３０ｇ）、エタノール（２００ ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物を撹拌し、還流下に１時間加熱し、次に、 冷却して３０℃にした。エタノール（６０ｍｌ）中の１，４−ジクロロブト−２ −イン（１００ｇ）の溶液を３．５時間で滴加し、次に、この混合物を周囲温度 で１８時間撹拌し、かつ濾過した。フィルタケーキをエタノール（６０ｍｌ）で 洗浄し、かつ濾液と洗液とを合わせた。溶剤を真空中で除去し、かつ残分を蒸留 して、無色の油状物としての１−クロロ−４−フェノキシブト−２−イン（５２ ．５ｇ）、０．５３ミリバ ールでの沸点９２〜９８℃を生じさせた。 エタノール（４８０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）との混合物中の水酸化カリウム （１６．３ｇ）の溶液を周囲温度で窒素下に、エタノール（４２５ｍｌ）と水（ ２５ｍｌ）との混合物中の４−クロロチオフェノール（４２ｇ）の撹拌溶液に添 加し、次に、この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。エタノール（４２５ｍｌ ）と水（２５ｍｌ）との混合物中の１−クロロ−４−フェノキシブト−２−イン （５２．５ｇ）の溶液を３時間で滴加し、次に、この混合物を周囲温度で１８時 間撹拌し、かつ濾過した。フィルタケーキを水（５００ｍｌ）で洗浄し、次に、 合わせた濾液および洗液を真空中で濃縮して、エタノールを除去した。生成物を 、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）を用いて水性残分から抽出し、次に、合わせた 抽出物を水（１００ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ （ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、パールイエロー色の油状物とし ての１−（４−クロロフェニルチオ）−４−フェノキシブト−２−インと１−ク ロロ−４−フェノキシブト−２−インとの４：１の混合物を残留させ、これを精 製せずに使用した。 ジクロロメタン（１４００ｍｌ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（純度５ ５％；８１ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（６００ｍｌ）中の粗製１−（４−ク ロロフェニルチオ）−４−フェノキシブト−２−イン （７４．５ｇ）の撹拌した氷冷却溶液に２．５時間で滴加し、次に、この混合物 を周囲温度で１８時間撹拌し、かつ濾過した。濾液を５％の炭酸ナトリウム水溶 液（３×７５０ｍｌ）および水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、次に、乾燥させ（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去した。残分を熱いジクロロメタン（４０ ｍｌ）中に溶解し、次に、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）（７５ｍｌ）を添 加し、かつこの混合物を粉砕して粘稠な固体を生じさせ、これを濾過によって捕 集し、熱いエーテル（５００ｍｌ）を用いて粉砕し、濾過によって捕集し、かつ 真空中で乾燥させて、固体としての１−（４−クロロフェニルスルフィニル）− ４−フェノキシブト−２−イン（２１．７３ｇ）、融点１０２〜１０３℃を生じ させた。 １−（４−クロロフェニルスルフィニル）−４−フェノキシブト−２−イン（ １７．４５ｇ）とクロロホルム（１５０ｍｌ）との混合物を窒素下に８０〜８５ ℃の外部温度で５時間加熱し、かつ溶剤を真空中で除去して、粘稠な黄緑色の油 状物としての５−クロロ−３−メチレン−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒ ドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール（１７．４５ｇ）を残留させた。 ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の５−クロロ−３−メチレン−２−フェノキ シメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オール（１６．９ｇ ）の溶液を５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）と一緒に数秒間強力に 振盪させ、次に、有機溶液を分離し、水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、ピンク色の固体としての１−（５− クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−フェノキ シエタノン（１６．４ｇ）を残留させ、これを更に精製せずに使用した。 １−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）− ２−フェノキシエタノン（１５．３ｇ）、酢酸（７５ｍｌ）および濃硫酸（１５ 滴）の混合物を９０〜９５℃で窒素下に２０時間加熱し、次に、溶剤を真空中で 除去した。残分をジクロロメタン（２５０ｍｌ）および５Ｍの水酸化ナトリウム 水溶液（１００ｍｌ）に分配し、次に、水相を分離し、かつジクロロメタン（５ ０ｍｌ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン溶液を水（１００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、赤褐色の油状物とし ての３−アセチル−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１０．７ｇ）を残留さ せ、これを周囲温度で緩徐に凝固させた。 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（３．６ｇ）を窒素下に３０分間で、 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の３−アセチル−５−クロロベンゾ［ｂ］チ オフェン（２ｇ）の撹拌懸濁液に少量ずつ添加し、次 に、この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、かつ濾過した。フィルタケーキをテ トラヒドロフラン（１０ｍｌ）で洗浄し、次に、濾液および洗液を合わせ、かつ 溶剤を真空中で除去して、灰色の固体としての３−（２−ブロモアセチル）−５ −クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（４．２ｇ）を残留させ、これを精製せずに使 用した。 粗製３−（２−ブロモアセチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（４． ２ｇ）、２−イミダゾリジンチオン（１ｇ）、エタノール（１５ｍｌ）および酢 酸（１０ｍｌ）の混合物を還流下で窒素下に１８時間加熱し、次に、冷却して周 囲温度にした。生じた固体を濾過によって捕集し、エタノール（１５ｍｌ）で洗 浄し、かつ真空中で乾燥させて、白色の固体としての３−（５−クロロベンゾ［ ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ ール モノヒドロブロミド（２．１ｇ）、融点２８６〜２８８℃（分解）を生じ させた。 例 ６ エタノール（４５０ｍｌ）と水（１１０ｍｌ）との混合物中の水酸化カリウム （１４．９ｇ）の溶液を周囲温度で窒素下に、エタノール（４００ｍｌ）と水（ ２５ｍｌ）との混合物中の４−メトキシチオフェノール（３２．７ｇ）の撹拌溶 液に添加し、次に、この混 合物を周囲温度で４時間撹拌した。エタノール（４００ｍｌ）と水（２５ｍｌ） との混合物中の１−クロロ−４−フェノキシブト−２−イン（４８ｇ；例５中に 記載されたのと同様の方法で製造した）の溶液を３時間で滴加し、次に、この混 合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮してエタノール を除去し、次に、生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）中に抽出した。合わせ た抽出物を水（１００ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、油状物としての１−（４−メ トキシフェニルチオ）−４−フェノキシブト−２−インと１，４−ビス（４−メ トキシフェニルチオ）ブト−２−インとの９：１の混合物を残留させ、これを精 製せずに使用した。 ジクロロメタン（１４００ｍｌ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（純度５ ５％；８４．９ｇ）の溶液をジクロロメタン（６００ｍｌ）中の粗製１−（４− メトキシフェニルチオ）−４−フェノキシブト−２−イン（７６．９ｇ）の撹拌 した氷冷却溶液に２．５時間で滴加し、次に、この混合物を周囲温度で１８時間 撹拌し、かつ濾過した。濾液を５％の炭酸ナトリウム水溶液（３×７５０ｍｌ） および水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、次に、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ２ つの等しい分量に分割した。 溶剤を大気圧での蒸留によって第一の分量から除去 して、暗褐色のガムとしての粗製１−（４−メトキシフェニルスルフィニル）− ４−フェノキシブト−２−イン（４４ｇ）を残留させた。 溶剤を真空中で第二の分量から除去して、オレンジイエロー色のガムとしての 粗製１−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−４−フェノキシブト−２−イ ン（３１．４ｇ）を残留させた。 双方のガムのＮＭＲ分析は、二番目のものがより高い純度であることを示した ので、これを引き続く段階で使用した。粗製１−（４−メトキシフェニルスルフ ィニル）−４−フェノキシブト−２−イン（２．１ｇ）とクロロホルム（２５ｍ ｌ）との混合物を窒素下に８０〜８５℃の外部温度で１時間加熱し、周囲温度で １８時間放置し、かつ９０〜９５℃の外部温度で６時間加熱した。溶剤を留去し て、オレンジ色のガムとしての粗製５−メトキシ−３−メチレン−２−フェノキ シメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オールを残留させた 。このオレンジ色のガムをジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解し、溶液を５Ｍ の水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と一緒に数秒間強力に振盪させ、次に、 有機溶液を分離し、水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶 剤を真空中で除去して、赤色のガムとしての粗製１−（５−メトキシ−２，３− −ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−フェノキシエタノン（１ ．９４ｇ）を残留させ、これを精製せずに使用した。 粗製１−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ ル）−２−フェノキシエタノン（１．９４ｇ）、酢酸（１０ｍｌ）および濃硫酸 （２滴）の混合物を９０〜９５℃で１８時間加熱し、次に、溶剤を真空中で除去 した。残分をジクロロメタン（５０ｍｎｌ）および５Ｍの水酸化ナトリウム水溶 液（３０ｍｌ）に分配し、次に、水相を分離し、かつジクロロメタン（３０ｍｌ ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン溶液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、褐色のガム（１．３ｇ）を残 留させた。このガムを、溶離剤として酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８ ０℃）との１０〜１５％の混合物を使用するシリカによるフラッシュクロマトグ ラフィー処理によって精製した。適当な画分を合わせ、かつ溶剤を真空中で除去 して、パール褐色のガムとしての３−アセチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオ フェン（０．３７ｇ）を残留させた。 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（０．６６ｇ）を窒素下に３０分間で 、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−アセチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］ チオフェン（０．３６ｇ）の撹拌溶液に少量ずつ添加し、次に、この混合物を周 囲温度で１．７５時間撹拌し、かつ濾過した。フィルタケーキをテトラヒドロフ ラン（５ｍｌ）で洗浄し、次に、濾液および洗液を合わせ、かつ溶剤を真空中で 除去した。残分をエタノール（８ｍｌ）中に溶解し、酢酸（２ｍｌ）および２− イミダゾリジンチオン（０．１８ｇ）を添加し、かつこの混合物を還流下に窒素 下で１８時間加熱し、次に、冷却して周囲温度にした。生じた固体を濾過によっ て捕集し、エタノール（５ｍｌ）で洗浄し、かつ真空中で７０℃で乾燥させて、 ベージュ色の固体としての３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ ル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール モノヒドロブロミ ド（０．３ｇ）、融点２４６〜２４８℃を生じさせた。 代替え調製法 エタノール（１１０ｍｌ）と水（２８ｍｌ）との混合物中の水酸化カリウム（ ３．４ｇ）の溶液を周囲温度で窒素下に、エタノール（１００ｍｌ）と水（６． ５ｍｌ）との混合物中の４−メトキシチオフェノール（８．５５ｇ）の撹拌溶液 に滴加し、次に、この混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。エタノール（１ ００ｍｌ）と水（６．５ｍｌ）との混合物中の１−クロロ−４−フェノキシブト −２−イン（１１ｇ；例５中に記載されたのと同様の方法で製造した）の溶液を １．５時間で滴加し、次に、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混 合物を真空中で濃縮して、 エタノールを除去し、次に、生成物を酢酸エチル（２×８０ｍｌ）中に抽出した 。合わせた抽出物を水（３０ｍｌ）および飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、油状物（１７．７ｇ） を残留させた。この油状物を、溶離剤として酢酸エチルと石油エーテル（沸点６ ０〜８０℃）との１０〜１５％の混合物を使用するシリカによるフラッシュクロ マトグラフィー処理によって精製した。適当な画分を合わせ、かつ溶剤を真空中 で除去して、油状物としての１−（４−メトキシフェニルチオ）−４−フェノキ シブト−２−イン（１３．７ｇ）を残留させた。 クロロホルム（３００ｍｌ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（純度５５％ ；１５．２ｇ）の溶液を２．５時間で、クロロホルム（１２５ｍｌ）中の１−（ ４−メトキシフェニルチオ）−４−フェノキシブト−２−イン（１３．７ｇ）の 撹拌した氷冷却溶液に滴加し、次に、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、 かつ濾過した。濾液を５％の炭酸ナトリウム溶液（３×１５０ｍｌ）および水（ ３×１００ｍｌ）で洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ濾過した。濾 液を窒素下に８０〜８５℃の外部温度で６時間加熱し、周囲温度で１８時間放置 し、８０〜８５℃の外部温度で更に１．５時間加熱し、次に、冷却した。溶剤を 真空中で除去し、残分をジクロロメタン（２５０ｍｌ ）中に溶解し、かつこの溶液を５ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）と 一緒に数秒間強力に振盪させた。有機溶液を分離し、水（２×１５０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去した。残分を、溶離剤 として酢酸エチルと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）との１２．５〜２５％の 混合物を使用するシリカによるフラッシュクロマトグラフィー処理によって精製 した。適当な画分を合わせ、かつ溶剤を真空中で除去して、ガムとしての１−（ ５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−フ ェノキシエタノン（４．５ｇ）を残留させた。 １−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル） −２−フェノキシエタノン（４．５ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）および濃硫酸（５滴 ）の混合物を窒素下に９０〜９５℃で３時間加熱し、次に、溶剤を真空中で除去 した。残分をジクロロメタン（１００ｍｌ）および５Ｍの水酸化ナトリウム水溶 液（５０ｍｌ）に分配し、次に、水相を分離し、かつジクロロメタン（５０ｍｌ ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ せ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、オレンジ褐色の油状物（３． ２ｇ）を残留させた。この油状物を、溶離剤として酢酸エチルと石油エーテル（ 沸点６０〜８０℃）との２０〜２５％の混合物を使用 するシリカによるフラッシュクロマトグラフィー処理によって精製した。適当な 画分を合わせ、かつ溶剤を真空中で除去して、オフホワイト色の固体としての３ −アセチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１．８ｇ）を残留させた。 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（３．３ｇ）を窒素下に３０分間で、 テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の３−アセチル−５−メトキシベンゾ［ｂ］ チオフェン（１．８ｇ）の撹拌溶液に少量ずつ添加し、次に、この混合物を周囲 温度で１時間撹拌し、かつ濾過した。フィルタケーキをテトラヒドロフラン（２ ０ｍｌ）で洗浄し、次に、濾液および洗液を合わせ、かつ溶剤を真空中で除去し た。残分をエタノール（２５ｍｌ）、酢酸（１８ｍｌ）および２−イミダゾリジ ンチオン（０．９ｇ）を添加し、かつこの混合物を還流下に窒素下で１８時間加 熱し、次に、冷却して周囲温度にさせた。生じた固体を濾過によって捕集し、エ タノール（２５ｍｌ）で洗浄し、かつ真空中で７０℃で乾燥させて、白色の固体 としての３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジ ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール モノヒドロブロミド（１．５５ｇ） 、融点２４６〜２４８℃を生じさせた。 例 ７ エタノール（３４０ｍｌ）と水（８５ｍｌ）との混合物中の水酸化カリウム（ １１．５ｇ）の溶液を周囲温度で窒素下に、エタノール（３００ｍｌ）と水（１ ８ｍｌ）との混合物中の４−フルオロチオフェノール（２６．３ｇ）の撹拌溶液 に添加し、次に、この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。エタノール（３００ ｍｌ）と水（１８ｍｌ）との混合物中の１−クロロ−４−フェノキシブト−２− イン（３７ｇ；例５中に記載されたのと同様の方法で製造した）の溶液を１．５ 時間で滴加し、次に、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この混合物を 真空中で濃縮して、エタノールを除去し、次に、生成物を水（１００ｍｌ）で希 釈し、かつ酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物を水（ １００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、かつ溶剤を真空中で除去して、黄色の油状物（５９．２ｇ）を残留させた 。この油状物を周囲温度で部分的に凝固させ、この固体を濾過によって捕集し、 石油エーテル（沸点４０〜６０℃）で洗浄し、かつ真空中で周囲温度で乾燥させ て、白色の固体としての１−（４−フルオロフェニルチオ）−４−フェノキシブ ト−２−イン（３９．３ｇ）を生じさせた。 クロロホルム（４５０ｍｌ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（純度５５％ ；２３．１ｇ）の溶液を２．７５時間で、クロロホルム（１９０ｍｌ）中の１− （４−フルオロフェニルチオ）−４−フェノキシブト−２−イン（２０ｇ）の撹 拌した氷冷却溶液に滴加し、次に、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、か つ濾過した。濾液を５％の炭酸ナトリウム水溶液（３×２３０ｍｌ）および水（ ３×１５０ｍｌ）で洗浄し、次に、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ再濾過した。 濾液を窒素下に８０〜８５℃の外部温度で１．５時間加熱し、周囲温度で１８ 時間放置し、８０〜８５℃の外部温度で７時間加熱し、かつ周囲温度で６５時間 放置した。溶剤を真空中で除去して、粘稠な黄色の油状物としての粗製５−フル オロ−３−メチレン−２−フェノキシメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チ オフェン−２−オール（２２．４５ｇ）を残留させた。 油状物をジクロロメタン（３８０ｍｌ）中に溶解し、溶液を５Ｍの水酸化ナト リウム水溶液（２３０ｍｌ）と一緒に数秒間強力に振盪させ、次に、有機溶剤を 分離し、水（４×２３０ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤 を真空中で除去して、ピンク色の油状物としての粗製１−（５−フルオロ−２， ３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−フェノキシエタノンを 残留させ、これを周囲温度で緩徐に凝固させた。 粗製１−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ ル）−２−フェノキシエタ ノン（５ｇ）、酢酸（２３ｍｌ）および濃硫酸（６滴）の混合物を９０〜９５℃ で窒素下に１６時間加熱し、次に、溶剤を真空中で除去した。残分をジクロロメ タン（１２０ｍｌ）および５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）に分配し 、次に、水相を分離し、かつジクロロメタン（６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた ジクロロメタン溶液を水（４×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、 かつ溶剤を真空中で除去して、赤褐色の固体（３．５５ｇ）を残留させた。この 固体を、溶離剤として石油エーテル（沸点６０〜８０℃）と酢酸エチルとの１７ ：３の混合物を使用するシリカによるフラッシュクロマトグラフィー処理によっ て精製した。適当な画分を合わせ、かつ溶剤を真空中で除去して、オフホワイト 色の固体としての３−アセチル−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．８ ｇ）、融点９０〜９２℃を残留させた。 三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（０．４ｇ）を窒素下に３０分間で、 テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）中の３−アセチル−５−フルオロベンゾ［ｂ ］チオフェン（０．２ｇ）の撹拌溶液に少量ずつ添加し、次に、この混合物を周 囲温度で１時間撹拌し、周囲温度で１８時間放置し、かつ濾過した。溶剤を真空 中で除去し、かつ残分を、同様に３−アセチル−５−フルオロベンゾ［ｂ］チオ フェン（１．５ｇ）から誘導された生成物と合わせた。合わせた残分をエタノー ル（４７ｍｌ）中に溶解し、２−イミダゾリジンチオン（０．９ｇ）および酢酸 （３１ｍｌ）を添加し、かつこの混合物を還流下に窒素下で２０分間加熱し、次 に、冷却して周囲温度にした。生じた沈殿物を濾過によって捕集し、エタノール で洗浄し、かつ真空中で６０℃で乾燥させて、黄色の結晶性の固体としての３− （５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ ゾ［２，１−ｂ］チアゾール モノヒドロブロミド（１．７ｇ）、融点２６４〜 ２６６℃を生じさせた。 例 ８ エタノール（２２０ｍｌ）と水（５５ｍｌ）との混合物中の水酸化カリウム（ ７．５ｇ）の溶液を周囲温度で窒素下に、エタノール（１９５ｍｌ）と水（１２ ｍｌ）との混合物中の４−メルカプトベンゾニトリル（１８．０ｇ；S. Krishna murthyおよびD.Aimino、J. Org. Chem.、１９８９、５４、４４５８の方法によ り製造した）の撹拌溶液に添加し、次に、この混合物を周囲温度で４．５時間撹 拌した。エタノール（１９５ｍｌ）と水（１２ｍｌ）との混合物中の１−クロロ −４−フェノキシブト−２−イン（２４．１ｇ；例５中に記載されたのと同様の 方法で製造した）を１．５時間で滴加し、次に、この混合物を周囲温度で１７時 間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、 エタノールを除去し、次に、生成物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、かつ酢酸エチ ル（２×２５０ｍｌ）中に抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）および 飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真 空中で除去して、オフホワイト色の固体としての４−（４−フェノキシブト−２ −イニルチオ）ベンゾニトリル（３７．７ｇ）を残留させた。 クロロホルム（４５０ｍｌ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（純度５５％ ；２３．１ｇ）の溶液を２．５時間で、クロロホルム（１９０ｍｌ）中の４−（ ４−フェノキシブト−２−イニルチオ）ベンゾニトリル（２２．１ｇ）の撹拌し た氷冷却溶液に滴加し、次に、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、かつ濾 過した。濾液を、５％の炭酸ナトリウム水溶液（３×２３０ｍｌ）および水（３ ×１５０ｍｌ）で洗浄し、この後、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）および再濾過した。 濾液を窒素下に８０〜８５℃の外部温度で１．５時間加熱し、周囲温度で１８ 時間放置し、８０〜８５℃の外部温度で６時間加熱し、かつ周囲温度で１８時間 放置した。溶剤を真空中で除去して、オフホワイト色の固体としての粗製２−ヒ ドロキシ−３−メチレン−２−フェノキシメチル−２，３−−ジヒドロベンゾ［ ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（２２．７ｇ）を残留させた。 この固体をジクロロメタン（３８０ｍｌ）中に溶解し、かつ溶液を５Ｍの水酸 化ナトリウム水溶液と一緒に数秒間強力に振盪させ、次に、有機溶液を分離し、 水（４×２３０ｍｌ）で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶剤を真空中 で除去して、パールピンク色の固体としての３−（２−フェノキシアセチル）− ２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（２３．１ｇ） を残留させた。 粗製３−（２−フェノキシアセチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフ ェン−５−カルボニトリル（５ｇ）、酢酸（２０ｍｌ）および濃硫酸（５滴）の 混合物を、９０〜９５℃で窒素下に２０時間加熱し、次に、溶剤を真空中で除去 した。残分をジクロロメタン（１００ｍｌ）および５Ｍの水酸化ナトリウム水溶 液（６０ｍｌ）に分配し、次に、水相を分離し、かつジクロロメタン（５０ｍｌ ）で洗浄した。合わせたジクロロメタン溶液を水（６×５０ｍｌ）で洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶剤を真空中で除去して、ピンク色の固体（３．５ ｇ）を残留させた。この固体を、溶離剤として石油エーテル（沸点６０〜８０℃ ）と酢酸エチルとの３：２の混合物を使用するシリカによるフラッシュクロマト グラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、かつ溶剤を真空中で除去し て、パールピンク色の固体としての３−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５− カルボニトリル（１．５ｇ ）を残留させた。 テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（ ２．８ｇ）の溶液を窒素下に３０分間で、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の ３−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（１．５ｇ）の撹拌 溶液に滴加し、次に、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。生じた固体を濾 過によって捕集し、かつエタノール（２１ｍｌ）と酢酸（１４ｍｌ）との熱い混 合物で粉砕した。生成物を濾過によって捕集し、かつ真空中で乾燥させて、白色 の固体としての３−（ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニ トリル（１．０５ｇ）を生じさせた。 ３−（ブロモアセチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル（１． ０５ｇ）、２−イミダゾリジンチオン（０．４ｇ）、エタノール（３１．５ｍｌ ）および酢酸（２１ｍｌ）の混合物を還流下に窒素下で２４時間加熱し、次に、 氷中で冷却した。生じた沈殿物を濾過によって捕集し、エーテルで洗浄し、かつ 真空中で６５℃で乾燥させて、白色の固体としての３−（５，６−ジヒドロイミ ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カル ボニトリル（１ｇ）、融点３０３〜３０５℃を生じさせた。 例 ９ 製剤組成物の製造の際の本発明の化合物の使用は、以下の記載によって説明さ れている。この説明において「作用化合物」なる語は、本発明の任意の化合物を 表すが、特に、先行する実施例の１つの最終生成物であるような任意の化合物を 表す。 ａ） カプセル剤 カプセル剤の製造の場合、作用化合物１０重量部および乳糖２４０重量部を解 凝集させ、かつ配合した。この混合物を硬質ゼラチンカプセル中に充填し、この 場合、それぞれのカプセルは、作用化合物の単位用量または単位用量の一部を含 有している。 ｂ） 錠剤 錠剤は、以下の成分から調製される。 重量部 作用化合物 １０ 乳糖 １９０ トウモロコシ澱粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 作用化合物、乳糖および若干の澱粉を解凝集させ、 配合し、かつ生じた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用い て造粒した。乾燥粒状物をステアリン酸マグネシウムおよび澱粉の残量と配合し た。次に、この混合物を錠剤機中で圧縮して、それぞれ作用化合物の単位用量ま たは単位用量の一部を含有する錠剤を生じさせる。 ｃ） 腸溶錠 錠剤を上記の（ｂ）中に記載された方法によって製造する。錠剤を、エタノー ル：ジクロロメタン（１：１）中の酢酸フタル酸セルロース２０％およびフタル 酸ジエチル３％の溶液を用いて常法により腸溶コーティングする。 ｄ） 坐剤 坐剤の製造の場合、作用化合物１００重量部が、トリグリセリド坐剤基剤１３ ００重量部中に練り込まれており、この混合物を、有効成分の治療学的有効量を それぞれ含有している坐剤の形にした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＲ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＲ ＡＣＨ ＡＣＨ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＤＰ ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３５５ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３５５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ロイ ヴィクター デイヴィス イギリス国 エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガムシャー ノッティンガム セ ーン ロード ウエスト １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、 Ａは、Ｓ（Ｏ）_pまたはＯであり； ｐは、０、１または２であり； ｇは、０、１、２、３または４であり； ｎは、２または３であり； Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以上のハロゲン原子によって置換されて いてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）１種以上のハロゲン原子 によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）そ れぞれ１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個 を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基 、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有するアシルオキシ基、ｇ）炭素原 子１〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個 を有するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル 基、ｋ）それぞれ炭素原子 １〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそれぞれＮ置換されてい てもよいカルバモイル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）それぞれ炭素原子１ 〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそれぞれＮ置換されていて もよいスルファモイル基またはスルファモイルメチル基またはｍ）それぞれ炭素 原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によって置換されていてもよ いアミノ基であり；この場合、Ｒ₁は、ｇが２、３または４である場合には同一 かまたは異なっており； Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立にＨであるかまたは１種以上のハロゲン原子によ って置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基であり；および Ｒ₅は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以上のハロゲン原子によって置換されて いてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）１種以上のハロゲン原子 によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）１ 種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいそれぞれ炭素原子１〜３個 を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基 、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有するアシルオキシ基、ｇ）炭素原 子１〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個 を有 するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル基、 ｋ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそ れぞれＮ置換されていてもよいカルバモイル基またはカルバモイルメチル基、ｌ ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそれ ぞれＮ置換されていてもよいスルファモイル基またはスルファモイルメチル基、 ｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によって置 換されていてもよいアミノ基またはｎ）Ｈである〕 で示される化合物およびその製薬学的に認容性の塩。 ２．Ａが、Ｓ（Ｏ）_pまたはＯであり；ｐは、０、１または２であり；ｇは、０ 、１、２、３または４であり；ｎは、３であり；Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ ）１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有 するアルキル基、ｃ）１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭 素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）１種以上のハロゲン原子によって置 換されていてもよいそれぞれ炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基、アルキ ルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子 １〜３個を有するアシルオキシ基、ｇ）炭素原子１〜３ 個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個を有する アルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル基、ｋ） それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそれぞ れＮ置換されていてもよいカルバモイル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）そ れぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によってそれぞれ Ｎ置換されていてもよいスルファモイル基またはスルファモイルメチル基または ｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によって置 換されていてもよいアミノ基であり；この場合、Ｒ₁は、ｇが２、３または４で ある場合には同一かまたは異なっており；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、独立にＨであ るかまたは１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜 ３個を有するアルキル基であり；およびＲ₅は、Ｈ、ハロゲン原子であるかまた は１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有 するアルキル基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ３．Ａが、Ｓ（Ｏ）_pであり；ｐは、０、１または２であり；ｇは、０、１、２ 、３または４であり；ｎは、２であり；Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以 上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアル キル基、ｃ）１種 以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するア ルコキシ基、ｄ）１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいそれぞ れ炭素原子１〜３個を有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはア ルキルスルホニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有するアシルオ キシ基、ｇ）炭素原子１〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ ）炭素原子１〜６個を有するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するア ルコキシカルボニル基、ｋ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個 のアルキル基によってそれぞれＮ置換されていてもよいカルバモイル基またはカ ルバモイルメチル基、ｌ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個の アルキル基によってそれぞれＮ置換されていてもよいスルファモイル基またはス ルファモイルメチル基またはｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または ２個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基であり；この場合、Ｒ₁ は、ｇが２、３または４である場合には同一かまたは異なっており；Ｒ₂、Ｒ₃ およびＲ₄は、独立にＨであるかまたは１種以上のハロゲン原子によって置換さ れていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基であり；およびＲ₅は、Ｈ 、ハロゲン原子であるかまたは１種以上のハロゲン原子によって置換されてい てもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基である、請求項１に記載の式Ｉの 化合物。 ４．ｐが、０であり；ｇは、０または１であり；Ｒ₁は、ハロゲン原子であるか 、炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基またはシアノであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ およびＲ₅は、全てＨであり；ｎは、２である、請求項１から３までのいずれか １項に記載の式Ｉの化合物。 ５．Ａが、Ｏであり；ｇは、０、１、２、３または４であり；ｎは、２であり； Ｒ₁は、ａ）ハロゲン原子、ｂ）１種以上のハロゲン原子によって置換されてい てもよい炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｃ）１種以上のハロゲン原子に よって置換されていてもよい炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基、ｄ）１種 以上のハロゲン原子によって置換されていてもよいそれぞれ炭素原子１〜３個を 有するアルキルチオ基、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基、 ｅ）ヒドロキシ、ｆ）炭素原子１〜３個を有するアシルオキシ基、ｇ）炭素原子 １〜３個を有するヒドロキシアルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）炭素原子１〜６個を 有するアルカノイル基、ｊ）炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル基 、ｋ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基によって それぞれＮ置換されていてもよいカルバモイル基またはカルバモイルメ チル基、ｌ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキル基に よってそれぞれＮ置換されていてもよいスルファモイル基またはスルファモイル メチル基またはｍ）それぞれ炭素原子１〜３個を有する１個または２個のアルキ ル基によって置換されていてもよいアミノ基であり；この場合、Ｒ₁は、ｇが２ 、３または４である場合には同一かまたは異なっており；Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は 、独立にＨであるかまたは１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよ い炭素原子１〜３個を有するアルキル基であり；およびＲ₅は、Ｈ、ハロゲン原 子であるかまたは１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよい炭素原 子１〜３個を有するアルキル基である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ６．ｎが、２であり；ｇは、０または１であり；Ｒ₁は、ハロゲン原子であるか 炭素原子１〜３個を有するアルコキシ基またはシアノであり；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄お よびＲ₅は、全てＨである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の式Ｉの 化合物。 ７．３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［ ２，１−ｂ］チアゾール； ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チア ゾロ［３，２−ａ］ピリミジン； ３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１ −ｂ］チアゾール； ３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ ［３，２−ａ］ピリミジン； ３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイ ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール； ３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベン ゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリル からなる群から選択された請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその製薬学的 に認容性の塩。 ８．３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［ ２，１−ｂ］チアゾールである、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその製薬 学的に認容性の塩。 ９．製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤とともに請求項１から８までのいず れか１項に記載の式Ｉの 化合物の治療学的有効量を含有する製剤組成物。 10．医薬品としての使用のための請求項１に記載の式Ｉの化合物。 11．人間の鬱病、不安、精神病、遅発性ジスキネジア、肥満、薬物依存症、薬物 乱用、認識障害、アルツハイマー症、老人性痴呆症、脳虚血、強迫行動、パニッ ク発作、社会恐怖症、摂食障害および食欲不振症、非インスリン依存型糖尿病、 高血糖症およびストレスの治療における使用のための請求項１に記載の式Ｉの化 合物。 12．人間の鬱病、不安、精神病、遅発性ジスキネジア、肥満、薬物依存症、薬物 乱用、認識障害、アルツハイマー症、老人性痴呆症、脳虚血、強迫行動、パニッ ク発作、社会恐怖症、摂食障害および食欲不振症、非インスリン依存型糖尿病、 高血糖症およびストレスの治療のための医薬品の製造における請求項１で定義さ れた式Ｉの化合物の使用。 13．請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法において、０〜２００ ℃の範囲内の温度で、酸が存在していてもよく、かつ溶剤が存在していてもよい 場合の式ＩＩＩ： で示される化合物と、式ＩＶ： で示される化合物との反応からなることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉ の化合物の製造法。