JPS6248683A

JPS6248683A - ジヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフエン類および抗真菌剤としてのその医薬組成物

Info

Publication number: JPS6248683A
Application number: JP61184999A
Authority: JP
Inventors: ディナナトー・ファカー・レイン; ラッセル・エドウィン・パイク
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1985-08-12
Filing date: 1986-08-06
Publication date: 1987-03-03
Also published as: IE862104L; DK370886A; IL79598A0; OA08374A; CA1287634C; AR244224A1; FI95251C; GR862058B; PT83151A; FI863168A; AU6085486A; DK370886D0; EP0212428A1; FI95251B; EP0212428B1; KR900000673B1; ATE53390T1; HU209302B; MY101809A; NO171066B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗真菌活性を示す２−アルキル−２２−アルケ
ニル−および２−アルキニル−２，３−ジヒドロ−２−
［：１Ｈ−アゾリル（（’ｓ〜Ｃ２）アルキル〕ベンゾ
〔リチオフェン類およびその関連訪導体。

その医薬組成物ならびにヒトのような温血動物を含む宿
主における真菌感染症の治療への該化合物の使用方法に
関する。

各種の抗真直性２．３−ジヒドロ−２−（Ｉｌ−１−イ
ミダゾリルメチル）ベンゾ（５）チオフェン類が知られ
ている。例えば、米国特許第４４３１８１６号は３−ヒ
ト９０キシ−２３−ジヒドロ−２−（１）１−１−イミ
ダゾリルメチル）ベンゾ（ロ）チオフェン″ｊ：開示し
、欧州特許出ａＥＰ５４２３３号はシス−６−クロロ−
３−アリルオキシ−λ３−ジヒドロー２−（１Ｈ−ｔ−
イミダゾリルメチル）−べ　　　　−ンゾ〔−チオフェ
ンを開示する。

しかしながら２本発明の２−アルキル、２−アルケニル
または２−アルキニル化合り勿に関する文献は全くない
。

本発明の化合物はラセミ形または光学活性形な以下の式
■：またはその薬学的に受答しうる塩で炎わされる。

ただし式中Ｘはハロゲン、（低級）アルキル、ノ・口（低級）アル
キル、シアノ、ニトロ、置換および非置換フェニル、ま
たは置換または非置換フェニル（低級）アルキル〔ここ
で該置換基はＩ・ロゲン、ニトロ。

−ＮＲ４Ｒ５、（低級）アルカノイル、（低級）アルキ
ルおよびハロ（低級）アルキルから選択される１種また
は２ａ以上の基の１〜４個から成る〕から独立に選択さ
れる１または２以上の基でちり；Ｙは置換または非置換
イミダゾリル、または置換または非置換１，２．４−）
リアゾリルでちシ、ここで該置換基は（低級）アルキル
、喧たは置換および非置換フェニル、または置換または
非置換フェニル°（低級）アルキル〔ここで該置換基は
）・ロゲン、ニトロｌ　　−ＮＲ４Ｒ５１（低級）アル
カノイル。

（低級）アルキルおよびノ・口（低級）アルキルから選
択される１種または２種以上の基の１〜４個から成る〕
から独立に選択される１種または２種以上の基の１〜３
個であり；Ｒ１およびＲ２は独立に水素、　　−ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５
゜−ＮＲ４Ｒ５，−ＯＲ４、，−８Ｒｓ、　（低Ｒ）　
フルキル＊（低級）アルキニル、ハロゲン、または置換
および非置換フェニル、または置換または非置換フェニ
ル（低級）アルキル〔ここで該置換基はハロゲン、ニト
ロ、−ＮＲ＜Ｒｓｍ　（低級）アルカノイル。

（低級）アルキルおよびハロ（低級）アルキルから選択
される１種または２種以上の基の１〜４１ＦＩＡから成
る〕であり、或いはＲ１およびＲ２はそれらが結合する
炭素原子と一緒になってカルボニル。

そしてＲ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は独立に水素、（低
級）アルキル：または置換および非置換フェニル。

または置換または非置換フェニル（低級）アルキル〔こ
こで該置換基はハロゲン、二）ｃｌ、　　−ＮＲ４Ｒ５
゜（低級）アルカノイル、（低級）アルキルおよびハロ
（低級ンアルキルから選択される１種または２種以上の
基の１〜４個から成る〕；または置換または非置換複素
環であり、ここで該複素環置換基はハロゲン、（低級）
アルキル、（低級）アルカノイル、または置換または非
置換７エル、または置換または非置換フェニル（低級）
アルキル〔ここで該置換基はハロゲン、ニトロ、　　−
ＮＲ４Ｒ５゜（低級）アルカノイル、（低級）アルキル
およびハロ（低級）アルキルから選択される１棟または
２種以上の基の１〜４個から成る〕であシ；Ｒ４および
Ｒ５は独立に水素、（低級）アルキル。

（低級）アルケニル、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）プルキルカル
バモイル、　Ｎ、　　１ｌｒ−ジ（低級）アルキルチオ
カルバモイル、アリールカルボニル、ｆ換または非置換
フェニル、または置換または非置換７エ二ル（低級）ア
ルキル〔こζで該置換基はハロゲン、ニトロｌ　　−Ｎ
Ｒ４Ｒ５１（低級）アルカノイル、（低級）アルキルお
よびハロ（低級）アルキルがら選択される１種または２
種以上の基の１〜４個から成る〕でちシ、或いはＲ４お
よびＲ５は−ＮＲ４Ｒ５おｘ　ヒ−ＣＨｚＮＲ４Ｒｓ　
の形でそれらが結合する窒素原子と一緒になって、先に
定義した置換または非置換複素環を形成し；２は０．ＳまたはＮＲｓ（Ｒｓは先に定義した通りであ
る）であシ；ｍはＬＺａｔたは４であり；そしてｎは１または２でちる。

本発明はまた。抗真菌的有効量の式Ｉで宍わされる化合
物またはその薬学的に受容しうる酸付加塩を薬学的に受
容しうる担体または稀釈剤と共に含有する医薬組成物を
提供する。

本発明は更に、真菌感染症の治療を必要とする宿主（例
えばヒトを含む温血動物）に抗Ｘ菌的有効量の式！で表
わされる化合物または該化合物と薬学的に受容しうる担
体または稀釈剤とを含有する医薬組成物を投与すること
からなる真菌感染症の治療法を提供する。

本明細書中で使用する１ハロゲン１の語はプロム、クロ
ル、フルオルを意味し、クロルおヨヒフルオルが好まし
く、とりわけフルオルが最も好適である。ａ（低級）ア
ルキル１とは炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖炭化
水素基を表わし２例えばメチル、エチル、ｎ−および１
ｅｏ−プロピル。

ｎ−，５ｅｅ−およびｔａｒｔ−ブチル、ｎ−，５ｅｃ
−。

１ｃｔｏ−、ｔａｒｔ−およびｎｅｏ−ペンチル並びに
ｎ−。

日ｅｃ−、１ｓｏ−およびｔａｒｔ−ヘキシルである。

１ノ１０（低級）アルキル１とは、少なくとも１個のハ
ロゲン置換基を有する″（低級）アルキル“基を表わし
２例えば−ＣＨ２−ＣＦ３．　ＣＦ２−ＣＨ３並びに−
ＣＦ２−ＣＦ３や−ＣＩ′３のようなペルハロ基であり
、トリフルオルメチルが好°ましい。′（低級）アルカ
ノイル瞳とは、炭素原子数２〜８の直鎖および分枝鎖ア
ルカノイル基を我わし２例えばアセチル。

プロツノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、
３−メチルプロツノイル、ペンタノイル。

２−メチルブタノイル、３−メチルブタノイル。

４−メチルブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルペン
タノイル、３−メチルペンタノイル、４−メチルインタ
ノイル、５−メチルインタノイルヘプタノイル、２−メ
チルヘプタノイル、オクタノイル、２−エチルヘキサノ
イル等である。アセチルが好ましい。

１複素環１とは、炭素とＮ、　ＯおよびＳがら選択され
る１〜４個の複素原子を含む５−および６−員環を表わ
す。一般に好適な複素環はモルボリノ、ピペラジノ、ピ
ロリジノ、ピはリジノ、イミダゾリルｐ　　Ｌｚ４−）
リアゾリル、フラニル、チェニル、チアジアゾリル類（
特にＬ２．３−チアジアゾール−４−イルおよびＬ２３
−チアジアゾール−５−イル）、チオモルホリノおよび
ピリジル類を包含する。複素環は炭素原子を介して結合
していても艮く（例えばＮ−メチルビきりジン−４−イ
ルおよびＮ−メチルモルホリン−２−イル）。

また窒素原子を介して結合していても良い〔例えばピペ
リジン−１−イル（通常ピペリジノと呼ばれている）９
モルホリン−４−イル（通常モルホリノと呼ばれている
）、Ｎ−メチル−ピペラジン−４−イル（通′ｆｌＮ−
メチルピペラジノと叶（〕れている）、〕１１１−１−
イミダゾールー１−イまたは４１（−１，２，４−）リ
アゾール−４−イル〕。

アゾリル類（ｔｆｊに１Ｈ−１−イミダゾリルおよび１
Ｈ−１，２，４−）リアゾリル）、ピリジル類（特に２
−ピリジル）および２−筐たは３−チェニル類が好適′
ｆｘ複素環である。

行換復素環は、（低級）アルキル複素環〔特に工・■−
メチルモルホリンー４−イル、Ｎ−エチルピペラジノの
よりな工４−（低級）アルキル（！素環でらるが、２−
メチルピロリジノ、４−メチルピペリジノ、５−メチル
−１８−Ｌス４−トリアゾール−３−イル、３−メチル
−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５
−イルおよび２−メチルビリジルも含む〕；（低級）ア
ルカノイル複素環（例えば２−アセチルチオフェニル、
２−アセチルピロリジノ；ハロ複素環（例えば２−ハロ
ー３−チェニル＊２５−’八ロー３−チェニルおよび５
−ハロー２−チェニル）；Ｎ−（低Ｒ）アルカノイル複
素環（例えばＮ−アセチルピペラジノおよび４−アセチ
ルピペリジノ）；アリール置換複素環（Ｎ−フェニルピ
ペラジノ、Ｎ−（４−クロルフェニル）ピはラジノ、２
−（４−トリフルオルメチルフェニル）ピペラジノのよ
うな先に定義したアリールで置換された複素環を含む〕
等を包含する。置換アゾリル、チアジアゾリル、チェニ
ルおよびピリジルが好ましい置換複素環である。

本明細書中で使用するａ（低級）アルキニル１とは、炭
素原子数２〜８の直鎖および分枝鎖アルキニル（例えば
１−ブチニル）を意味する。

１フエニルアルキル１とは、フェニル（低級）アルキル
（特にベンジル、α−およびβ−フェニルエチル並ヒニ
α−１β−オヨヒγ−フェニルプロピＱ）ｔＨｂｆ。好
適なフェニルアルキルはベンジルである。一般に好適な
アリール基はフェニル。

ハロ置換フェニルＣ例ＬＩｄ４−クロロフェニルまたは
４−フルオルフェニル、２．４−ジクロル−または２４
−ジフルオルフェニル、２．５−ジｐロルーまたはス５
−ジフルオルフェニル、２．６−ジクロル−４＊ｉｄｇ
６−ジフルオルフエニル、　　２．４６−トリクロル−
または２４６−）リフルオルフェニルおよび４４４６−
チトラクロルーおよび２３．４．６−チトラフルオルフ
エニル）　ｐ　−”’４Ｒ５で置換されたフェニル〔例
えば４−（Ｎ、Ｍ−ジメチルアミノ）フェニル３８２個
の異なる基で置換された７−！−ニル（例、ｔば４−ニ
トロ−３−）　ＩＪ　フルオルメチルフェニルｔ７’ｌ
−ハ３−ニトロ−４−）リフルオルメチルフェニル）：
（低級）アルキル置換フェニル（例、ｔば４−メチルフ
ェニル、２４−シメチルフエニル、２．４６−）リメチ
ルフェニルまたは２３．４６−チトラメチルフエニル）
；ハロ（低級）アルキル置換フェニル〔例えば４−ト１
７　フルオルメチルフェニルまたは４−（１，１−ジフ
ルオルエチル）フェニル〕および同様に置換されたフェ
ニルアルキル基、特に同様に置換されたイア　シル基ｔ
−包含する。：）フルオルフェニルオヨびトリフルオル
フェニルが好ましいアリール基であり、特に４６−ジフ
ルオルフエニルが好ｔ　ｔ、イ。

１アリールカルボニル１とは、Ｉｔ換または非置換フェ
ニル、置換または非置換フェニル（低級）アルキル〔こ
こで該置換基は）・ロゲン、ニトロ。

−”Ｒ４Ｒ５（Ｒ４およびＲ５は先に定義した通りであ
る）、（低級）アルカノイル、（低級）アルキルおよび
・・ａ（低級アルキル）から選択される１種または２種
以上の基の１〜４個から成る〕に結合したカルボニル基
を表わす。

好適なＯＲ４基はベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、
置換ベンゾイルオキシおよび置換ベンジルオキシを包含
し、ここで前記ベンゾイルオキシおよびベンジルオキシ
の置換基はハロゲン、（低級）アルキル、ハロ（低級）
フルキル、ニトロ、　　−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６
は先に定義した通りであるか或いはく低級）アルカノイ
ルである〕および２−または５−ハロー３−チェニル、
３−ハロー２−チェニルまたはｚ５−ジハロ−３−チェ
ニルカラ選択される１ｆｌ［または２種以上の基の１〜
４個でちる。

一般に好適な置換インジルオキシ基は４−クロルベンジ
ルオキシ、４−フルオルはンジルオキシ。

２．４−ジクロル−または２．４−ジフルオルベンジル
オキシ、２−クロル−４−フルオルベンジルオキシ、２
３−ジクロル−またはｚ３−ジフルオルベンジルオキシ
、２−クロル−３−フルオルベンジルオキシ、ＺＳ−：
）クロル−または２．５−ジフルオルベンジルオ午シ、
２−クロル−５−フルオル（ンジルオキシ、２．６−ジ
クロル−または２６−ジフルオルベンジルオ中シ、２−
、７０ルー６−フルオルベンジルオキシ、２−，３−ま
たは４−トリフルオルメチルベンジルオキシ、２−．３
−または４−メチルベンジルオキシ、および２−２３−
または４−アセチルベンジルオキシを包含する。ハロペ
ンシル基が好ましく、Ｚ６−ジフルオルベンジルオキク
および２４−ジフルオルベンジルオキシが特に好ましい
。

一般に好適なＲ３基は２−プロピニル、２−プロペニル
、フロビル、１−メ？ルー２−プロペニル、２−メチル
−２−プロペニル、１−メチルプロピル、　　２−７’
チニル、２−プデニル、ブチル。

ｌ−メチル−２−ズチニル、ｌ−メチルー２−ブテニル
、２−１ｆルー２−　’：／ｆニル、２−エチル−２−
プｆニル、１−フェニル−２−−７’ロペニル。

２−フェニル−２−プロペニル、３−フェニル−２−７
’ロベニル、３−フェニル−２−プロピニル。

２−　（４−フルオルフェニル）−２−；ｌ／口はニル
。

２−（４−クロルフェニル＞−ｚ−プロペニル。

Ｚ−（Ｚ４−ジフルオルフェニル）−２−ブテニル＊　
　２−　（２４−ジクロルフェニル）−ブチル。

２−（４−ニトロ−３−トリフルオルメチル）−２−プ
ロイニル、２−ピペラジノ−２−プロペニル、２−（Ｎ
−アセナルピペラジノ）−２−メチル、２−（Ｎ−プロ
ピルピペラジノ）−２−ペンテニル、２−（４−７セテ
ルピにリジン）−２−ブテニル、２−　（Ｎ−（４−）
リフルオルメチルフェニル）〕ビはラリノー２−プロペ
ニルおよび２−ベンジル−２−プロペニル、ｚ−Ｃｚ４
−シフ／Ｉ／オルベンジν）−２−ブテニル等を包含す
る。

シス−およびトランス−２−ブテニルのよう号シス−お
よびトランス−異性体も含まれる。好適ンさＲ３Ｊ５ｔ
ｊ７’ロピル　２−　フロベニル、２〜）Ｉ′ロピ二／
’ｔ２−７リールー２−プロペニル（例ｔ　ハ２−　（
２４−）フルオルフェニル）−２−プロベニル〕および
２−複素環−２−プロペニル〔例えば２−　（Ｎ−アセ
テルヒ被うジノ）−ｚ−プロペニル〕を包含する。

本発明化合物は２種の異性体形、即ちシス−２，３およ
びトランス−２，３として存在しうる。例えば、（：＋
）−２−アリル−６−クロル−２，３−ジヒドロ−３−
ヒト９０キシル−２−（ｉｆ（−１−イミダゾリルメチ
ル）ベンゾ（２）チオフェンは以下の式で示されるシス
形およびトランス形として存在する。

シス−２，３トランス−２３シス−２，３と略記した式においては、　Ｏｆ（基と１
Ｈ−イミダゾリルメチル基とは共に環の同じ側に位置す
る。トランス−４３形においては、これら２つの基は環
の反対側に位置する。これらのいずれの形も本発明の範
囲内に含まれ、また〔（至）−シス−２３〕のラセミ混
合物を分別結晶或いはクロマトグラフィーのような当業
者に公知の慣用法によってラセミ分割することによって
得られる個々の光学異性体、即ち（ト）−シス−２３お
よびＨ−シス−２，３もまた本発明の範囲内に含まれる
。

本発明化合物の好適な基は以下の基：（１）　　Ｒ１およびＲ２のいずれかが水素でアシ、他
方がヒドロキシルであり、かつ／ｌたは（２）ｎが１であり、かつ７９世（３）Ｙがイミダゾール−１−イルでアシ、かつ／また
は（４１Ｒａが−ＣＨＲ７−ＣＲ９＝ｃａＲｓでらるもの
を包含する。

好ましい化合物は。

２−アリル−６−クロル−２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン。

エン。

一イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン。

ソＩＪ　Ａ／　メチル）ベンゾ（１）Ｊチオフェン。

２−アリル−２３−ジヒドロ−６−クロル−２−（１Ｈ
−１−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｌチオフェン。

ンゾ〔ｌチオフェン。

フェニル）−２−プロペニル〕ヘンソ〔ｂ〕チオフェン
おヨヒを包含する。

本発明化合物は以下の方法でｉμ造される。

Ｒ１およびＲ２がそれらが結合する炭素原子と一緒にな
ってカルボニル基を形成し、かつＲ３が−ＣＨＲ７−Ｃ
Ｒｅ−ＣＨＲｓである式Ｉの化合物を製造するには１式
■： ζ の化合物を溶媒中で加熱して式ｌａ：（］（式中、　Ｒ，、Ｒ８，Ｒ９、ｘ、　Ｙ、　ｍｅよびｎ
は先に定義した通りである）の化合物を生成する。

式■の化合物は以下の方法によって製造するととができ
る。

式■の置換ヒドロキシ化合物（式中Ｘ、　　Ｙ、　　ｍ
およびｎは上記した意味を有する）をアルカリ金属塩基
（ＭＯＨ）の存在下、単独溶媒または混合溶媒中で一般
式■の置換アリルエーテルを生じるのに十分な時間およ
び温度で、弐■のアリル化合物〔即ち２例えばアリル−
ＬＧ（ＬＧは臭化物のようなハロゲン化物、トシレート
、メシレート等であ！’　＋　　Ｒ７ａ　Ｒ８およびＲ
９は先に定義した通りである）〕と反応させ９次いで式
■の化合物を酸化して式■の化合物を得る。反応式を以
下に示す。

式■の化合物とアルカリ金属塩基（例えば水酸化アルカ
リ金属、特にＮａ０ｆ（またはＫＯｆ（またはその水溶
液、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アミドまたは
アルカリ金属アルコレート）および弐ｍのアリル化合物
（例えば臭化アリル）との反応は、中性有機溶媒〔例え
ばジメチルホルムアミド（ＤＭＩ’）　、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド°（ｆ（ＭＰ１’Ａ）　、テトラヒドロフラン（Ｔｋ
ｌＦ）　、ジオキサンまたはジメトキシエタンのような
エーテル、低級アルコール、またはアセトンのよりなケ
トン〕中で、トリカプリリルメチルアンモニウムクロリ
ドのような相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下に０〜６０
下、ｑ！ｆに２０〜４０’℃で１〜６時間実施する。

式■の化合物は例えば米国特許第４３５２８０８号、第
５欄第１３〜４３行目および第１１８第１行目〜第１２
欄第９行目（Ｍ造法１）に開示されたような既知の方法
によって製造される。式■の多くの化合物の製造は以下
の実施例に示される。

式■の化合物は酸化されて式■の置換スルホキシド９を
与える。

式■の化合物の酸化は、一般的には弐■の化合物をハロ
ゲン化アルカン（例えば塩化メチレンま７’Ｃｔｒｉ　
クロロホルム）のような有機溶媒中、約０〜２０℃、好
ましくは０〜５℃で約１〜４時間、酸化剤（例えばメタ
−クロル過安息香酸、または過酢酸のような過酸成しく
に過酸化水素）と接触させることによって実施される。

式■の置換化合物は適当な溶媒中で通常は無水アルカン
酸の存在下に９式■ａの置換ケトン化合物を生じるのに
十分な時間加熱される。

一般に好適な溶媒は芳香族炭化水素（例えばインゼン、
キシレン、トルエン）およびノ１０ゲン化アルカン（例
えばクロロホルム）を包含する。

一般に好適な無水アルカン酸は無水酢酸、無水パークロ
ル酢酸および無水パーフルオル酢酸を包含する。通常は
約５０〜約１００℃の温度で約１〜２時間加熱すれば十
分である。

本発明による式■の化合物から式Ｉａの化合物を生成す
る反応に続いて、必要により以下に記載する副工程（１
）〜（Ｘｌｌｌ）の１つまたＶｉ２つ以上の工程を行う
。

（ＩＩ　　Ｒ１およびＲ２がそれらが結合する炭素原子
と一緒になって以下の基：を形成する式ｌの化合物で製造するには、弐■ｂ：を有
する化合物を弐■ａまたは■ｏ： ■ａ　　　　　　　　　Ｖ１’ｂを有する化合物と反応させて式ＩｃまたはＩｃ′＝（式
中、　　ＬｌおよびＬ２は低級アルキル基、好１しくは
メチルでラン、そしてＲ３＋Ｒ６ｍＸｙ　Ｌ　Ｚ、”お
よびｎは先に定義した通りである）を有する化合物を生
成させる。

式■ａおよび■）の化合物は１有機合成法概１倫１工、
Ｔ、ハリソン（Ｈｓｒｒｉｓｏｎ）およびＳ　、／’　
リフ　７　。

ウィリー−インターサイエンス社、４４９〜４５６゜Ｎ
”ｆ１９７１および“スデロイド反応１．Ｃ，ジエラツ
シ（ＤＪ８ｒａｌｉｌ１９１）　ｔ　ホールデンーディ
社編集。

１〜６６．１９６３等に開示された標準化学試薬である
。例えば１式１ｃおよびｌｃ′のケタールおよびチオケ
タールは、塩化メチレンのような溶媒中でトルエンスル
ホン酸（ＴｓＯＨ）のような酸の存在下に１式１ｂの化
合物を式■ａのジオキノランおよび■ｂのジチオキンラ
ンとそれぞれ交換反応させるととＫよって製造すること
ができる。

ｃ一般に、Ｚ力；ＮＨである式’ｂｌ　ａのジオキノラン
μ式■のＲ２−ジメチル−４〜ホルミル−１，３−ジオ
キンランの還元的アミン化によって製造することかでき
る〔スイス特許出願ＣＨ６４４８５５Ａ、　　（１９８
４年８月３１日出幻に開示されている〕。

■ （ｔｌＪ　　Ｒ１およびＲ２がそれらが結合する炭素原
子と一緒になって以下の基：、Ｃ，ＮＲ４を形成する式Ｉの化合物を製造するには９式：１４ＮＨ
２を有する化合物を弐ｌｂ：の化合物と反応させて式ｌｄ：（式中、　　Ｒ３，Ｒ４，Ｘ、　Ｙ、　ｍおよびｎは先
に定性した通りである）の化合物を生成させる。反応は炭酸ナトリウムのような
塩基の存在下に加熱して行う。メタノールのような溶媒
を使用する。好適にはＲ，ＮＨ２化合物の酸付加塩（例
えばＲ４Ｎｆ（２・ａｃＱ）を使用する。

（ｉｌｌｌ　　Ｒ１およびＲ２がそれが結合する炭素原
子と一緒になってチオカルボニル基を形成する式Ｉの化
合物を製造するには、弐ｌｂ：の化合物を＃ＬＲ導入試薬と反応させて式１θ：（式中
ｔ　Ｒ３ｙｘｙ　Ｙｐ　ｍおよびｎは先に定義した通り
である）を有する化合物を生成させる。好適な硫黄導入試薬はＰ
２Ｓ５およびラクエッソン試薬（Ｌａｗｅｓθｏｎｓｒ
ｅａｇｅｎｔ）である。

θｖｌ　　Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素で他方
がヒドロキシルである式■の化合物全製造するには、弐
Ｉｂ：の化合物を水素化ホウ素金属または水素化アルミニウム
で還元することによって式１ｒ：（式中、　Ｒ３，Ｘ、
　Ｙ、　ｍおよびｎは先に定義した通りである）を有する化合物を生成させる。好適な水素化ホウ素金属
は水素化ホウ素アルカリ金属、特にＮａＢＨ４およびＫ
ＢＨ，であり、好適な水素化アルミニウムはＬ１Ａ皇Ｈ
４を含む。反応は低級アルコール（例えばメタノール）
のような溶媒中で行う。

Ｍ　　Ｒ１およびＲ２のいずれか一方が水素で他方が−
ＮＲ４Ｒ５，−ＯＲ４、または一３Ｒ５である式Ｉの化
合物を製造するには９式Ｉｇ：（式中、Ｒ２′　は−〇Ｈ，−８Ｈまたは−ＮＫ２であ
る）の化合物を式：　　Ｌ３−Ｒ４および／またはり、
−Ｒ５の化合物と反応させて式Ｉｈ：（式中・　Ｒ２“は−ＮＲ４Ｒ５＃　−ＯＲ４、または
一８Ｌ（５であ！Ｊ＊Ｌａは離脱基テあシ、そしてＲ３
、Ｘ、　Ｙ、　ｍおよびｎは先に定義した通りであるンを有する化合物を生成させる。一般に、離脱基はハロ
ゲンである。反りは塩基の存在下に有機溶媒（例えば、
ＤＭＦ’、ＨＭＰＴＡ、ベンゼンやトルエンのような芳
香族炭化水素、　ＴＨＦ、ジオキサン、低級アルカノー
ルまたはアセトンのようなケトン）中で好適には約２０
〜３０℃の温度で行う。

特に好適な式：　Ｌ３−Ｒ４およびＬ３−Ｒ５の化合物
は市販されているか、または公卸の合成法で合成するこ
とのできるハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化ベンゾ
イルである。一般に好適な置換ハロゲン化（ンジルは、
置換ベンゾイルオキシに関して前述した基で置換された
塩化はンジルまたは臭化（ンジルである。一般に適当な
ハロゲン化ベンゾイルは２−２３−または４−モノノ・
口（例えばクロルまたはフルオル）塩化はンゾイルおよ
び２．４−ジハロ、４５−ジハロまたはｚ６−ジハｑ（
例えばｚ６−：）フルオル）塩化ベンゾイルを含む。好
適な塩基は水酸化す）　ＩＪウムおよび水酸化カリウム
等を含む。

（ｖｌｌ　　Ｒａが−ＣＭ７−ｃＨＲ９−（Ｈ２Ｒｅ　
テロ　ル式１１７）化合物を製造するには２式ｌｊ：の化合物を接触還元して式ｌｋ：（式中、　Ｒ□、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ８，Ｒｏ、ｌ、　Ｙ＊
　ｍおよびｎは先に定義した通υである）を有する化合物を生成させる。好適な触媒は。

Ｐａ／Ｃ，Ｐｈ／ＣおよびＰｉ／Ｃを含む。

Ｎ１ｔｌ　　Ｒａ　カーＣＨＲｒ−Ｃ＝ＣＲｓ　テＩｈ
ルＫ　Ｉ　Ｏ化合物を製造するには１式Ｉ皇ニア（式中、　Ｒ□、Ｒ，Ｒ７，Ｒ８１Ｘ、　Ｙ、　ｆｆｉ
およびゎは先に定義した通シでちるンの化合物をハロゲン化し、得られる化合物を強塩基、好
ましくは水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムと反応
させ８次いでカリウムナミドまたはナトリウムアミドと
反応させる。好ましいハロゲンはブロムである。反応工
程は以下に示されるものであると考えられる（Ｒ３のみ
ｔ−ｉ示した）ニーＣ亜７−ＣＨ−ＣＨＲ６Ｂｒ２　−
ＣａＨ２−ＣｆＬＢｒ−ＣＨ］３ｒＲＢ−Ｃｌ３−Ｃミ
ＣＲ８（Ｖｌｌｌ）　　Ｒ１またはＲ２のいずれかがハロゲン
である式■の化合物を製造するには１式１ｍ：■化合物
を、ヒドロキシをノ・ロゲンで置換しうる化合物と反応
させ式ｌｎ：（式中、　　Ｈａｆｉは）・ロゲンを表わし、Ｒ１，Ｒ
，Ｘ。

Ｙｍおよびｎは先に定義した通りである）の化合物を生
成させる。ヒドロキシをノ為ロゲンで置換する一般的な
化合物はＥ３０Ｃ１２，５ＯＢｒ２．　ＰＣＯ２゜ＰＢ
ｒ３およびｐｃ旦３を含む。

＋！ＸＩ　　Ｒ１およびＲ２がいずれも水素である式ｌ
の化合物ｙ１．ＩＪ造するには９式：の化合物をノ・ログン除去剤と反応させて１式：　　。

（式中、　　Ｈａｌは）１０ゲンであり、そしてＲ２，
Ｘ。

Ｙ、　　ｍおよびｎは先に定義した趙しである）の化合
物を生成させる。好適なノ・ロゲン除去剤は水素化トリ
（ｎ−ブチル）スズである。ノ鴬ロゲン除去反応はトル
エン等の溶媒中で加熱して行う。

閃　Ｒ２が置換または非置換複素環（ここで該＆換基は
先に定義した通りである）である式Ｉの化合物を製造す
るには２式：の化合物を式：　ｄ−ｔｆｅ　ｔの化合物と反応させて
式：（式中、　　Ｂｅｔは置換または非置換複素環であ
り。

ＨＪは）・ロゲンであり、そしてＲ工、Ｒ３，Ｘ、Ｙ。

ｍおよびｎは先に定義した通りである）の化合物を生成
させる。この反応はＤＭＦのような溶媒中で加熱して実
施する。

（ｘＯＲ１およびＲ２のいずれか一方が（低級）アルキ
ルまたは（低級）アルキニルであり、他方がヒドロキシ
ルである式Ｉの化合物を製造するには。

弐ｌｂ：の化合物を、水素および（低級）アルキルまたは（低級
）アルキニルを導入する化合物と反応させて式：〔式中、　Ａｆｉｋは（低級）アルキルまたは（低級）
アルキニルであり、そしてＲ３、Ｘ、　Ｙ　、　ｍおよ
び了】は先に定在した通りである）の化合物を生成させる。

水素シよび（低級）アルキニルを導入する一般的な化合
物は４３−ジメチル−１−ブチンのような（低級）アル
キンである。反応はＴＨＦのような溶媒中、室温または
それ以下の温度で行う。

水素および（低級）アルキルを導入する一般的な化合物
は当業界で公矧のＣＨ３ＭｇＢｒ０よりなグリニヤール
試薬である。グリニヤール試薬との反応はＴｆ（Ｆのよ
うな溶媒中、室温またはそれ以上の２屁で行う。

（Ｘ−目的とする化合物を製造した後、これを光学異性
体からクロマトグラフィーまたは分別結晶によって単離
する。

（Ｘｌｌｌ）　　この化合物を既昶の方法によって薬学
的に受容しうる塩に転化することができる。

本発明の化合物は慣用の抗真菌性スクリーニング試験に
おいて以下に示すようなヒトおよび動物の病原体に対し
て広範囲な抗臭閑右性スペクトルを示す：アスペルギル
ス（ＡｓＴ、ｓｒｇｉｌｌｕＩｉＩ）　、　　カンジダ
（Ｃａｎｄｌｄａ）　＋ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃ
ｈｕｍハミクロスボラム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）　
、モノスポリウム（Ｍｏｎｏｓｐｏｒｉｕ、ｍ）、　　
ｏドトルラ（Ｒｈｏｄｏｔｃｒｕｌａ几サツカロミセス
（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）　ｒ　　Ｆ　′′”プ
シ、ｘ、　（Ｔｏｒｕｘｏｐｓｉθンおよびトリコフィ
トン（Ｔｒｉａｎｏｐｈｙｔｏｎ）。

本発明の化合物は、動物におけるｉｎ　ＶｉＶＯ試験で
市販のミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅ　）よりも
優れた局所性抗真直活性を示す。例えば、（＋）−シス
−２−アリル−６−クロル−２，３−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２−（Ｉｆ（−１−イミダゾリルメチル）−
ハンプ（至）チオフエンハ、ハムスター膣カンジダ局所
感染モデルにおいてミコナゾールよりも有用である。

本発明はまた。抗真菌的有効量の式Ｉで衣わされる化合
物またはその薬学的に受容しうる塩と薬学的に受容しう
る担体または稀釈剤とからなる医薬組成物を提供する。

好ましい薬学的に受容しうる塩とは２本発明の化合物に
およそ化学量論的量の鉱酸（例えば。

ＨＣＱ　、ＨＢｒ　、　Ｈ２ＳＯ４またはＨａＰＯ４）
　ｔたは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、吉草酸
、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリル
酸。

安に香酸、乳酸、パラトルエンスルホンα、メタンスル
ホン酸、クエン酸、マレイン酸、７マル酸。

コハク酸など）を加えることによって形成される非毒性
酸付加塩である。

本発明の医薬組成物は経口、非経口および局所投与に適
している。本発明の医薬組成物は２本発明の化合物また
は当量のその薬学的に受容しうる塩を適当な薬学的に受
容しうる不活性担体または稀釈剤と組合せることによっ
て製剤化さｔＬる。投与の好適な形態は局所投与である
。

好適な医薬組成物としては例えば２錠剤、カプセル剤、
ピル剤、粉剤、顆粒剤、溶液剤、糖衣錠。

懸濁剤または乳剤のような仕口投与用の固体または液体
組成物を含む。それらはまた、使用直前に滅菌水、生理
食塩水またはその他の滅菌注射用溶剤に溶解しつる滅菌
固体組成物の形で製造することもできる。

局所投与製剤は当業界で公矧の方法【・こ従って製造す
ることができ、各種の成分、賦形剤および婦加物を含ま
せることができる。局所投与用の製剤は軟膏、クリーム
、ローション、粉末、エアゾル。

ペッサリーおよびスプレーを含む。このうち、軟膏、ロ
ーションおよびクリームは水、油、脂肪。

ワックス、ポリエステル、アルコールまたはポリオール
並びに香料、懸濁剤および保存料などの他の成分を含む
ことができる。粉末剤は、活性成分とメルク、炭酸カル
シウム、リン酸三カルシウムまたはホウ酸のような容易
に入手しうる不活性微粉状分散剤と全混合することによ
って製造できる。

上記粉末剤の水性）コ濁液も製造することができる。

溶液剤または乳剤も不活性溶媒、好ましくは難燃性、無
臭、無色および非毒性の溶媒９例えば植物油およびイン
プロパツールを用いて製造することができる。同様に、
エアゾル性または非エアゾル性スプレーは、適当な溶媒
２例えばエアゾル用にはジフルオルジクロルメタン中の
溶液またはｍｌｌ液液用いて製造することができる。

静脈内、筋肉内または皮下注射用の非経口製剤は通常、
滅菌溶液の形でちシ、溶液を守張とするために塩または
グルコースを含むことができる。

ミコナゾールとの比較における本発明化合物の顕著なｉ
ｎ　ｖｉｖｏ局所作用に基いて、ヒトを含む蒲乳動物等
の動物における所定の真因感染治療に使用する本発明化
合物の投与量は、一般にミコナゾールのような現在市販
されている製品に要求される投与量よりもやや少ない。

本発明化合物またはその薬学的に受容しうるノ１の実際
に好適な投与量は、特定の組成物、投与方法および治療
すべき特定の部位、　？ｉＮ主および扶弘により異なる
ことが理解されるでろろう。医薬の作用に変化を及ぼす
多くの要因１例えば年令１体重、性別２食事、投与回数
、排泄率、宿主の状態。

医薬の組合せ２反応感受性および病気の重篤度等が臨床
医によって考ｌはに入れられるであろう。最大許容量を
連続的にまたは定期的に投与することができる。一定条
件下における最適の投与２＆ま慣用の投与量決定試験を
用いて臨床医によって容易に決定される。

一般に、ヒトに対する局所投与量は、１回−よたは数回
の投与における約５０η／日〜約８ｏｏｑ／日の範囲で
あ乞約１０（ｌり／日〜約２００η／日が好ましい。

一般に、ヒトに対する経口投与量は、１回または数回の
投与における約５０ｑ／日〜ｓｏｏｒｆｔｇ／日の範囲
であり、約１００η／日〜約４００η／日が好ましい。

一般に、ヒトに対する非経口投与量は、１回または数回
の投与における約５■／Ｈ〜約５０７ｎ９／日で、ちり
、約１０η／日が好−ましい。

以下の実施例において本発明を更に詳しく説明する。

五とオフエン１）３−ブロム−７−クロルチオクロマン−４−オン７
−クロルチオクロマン−４−オン（ｉｏ９゜５０．３ミ
リモル）をクロロホルム（１ｏｏ＊）中に溶解し、この
溶液を０〜５℃に冷却した。ブロム（２，００！Ｊ、５
０．３ミリモル）を１０分間かけて滴下した。反応混合
物を室温で１時間加熱し。

次いでクロロホルム（１００Ｉｌ！ｌ）ｅ加え、１０チ
亜硫酸ナトｖウム（１００ＪＥ／）および次いで水（２
００ｄ）で抽出した。クロロホルム溶液全無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過して真空中で蒸発させて残渣を得た。

残渣をシクロヘキサンから結晶化１、テ３−’ロム−７
−クロルチオクロマン−４−オン、融点１０９〜１１０
℃を得た。

２）３−７’ロム−７−クロルチオクロマン−４−オー
ル３−ブロム−７−クロルチオクロマン−４−オン（゛
５９．６ｇ、２１５ミリモル）をメタノール（５００ｍ
Ｊ）中に懸濁し、０〜５℃に冷却し２次いで水素化ナト
リウムホウ素（８，１８９，２１５ミリモル）金攪拌下
に３回に分けて加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌
した後、これを氷水（４ｆｔ）中にあ′け、クロロホル
ム（２Ｑ）で抽出した。クロロホルム溶液を無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し。

濾過して真空中で蒸発させて残渣を得た。残渣をクロロ
ホルム／ヘキサンで粉末比し、３−ブロム−７−クロル
チオクロマン−４−オール、Ｍ点１４１〜１４２℃を得
た。

〔ｌチオフェン３−ブロム−ツークロルチオクロマン−４−オール（５
，２７９，１８，８ミリモル）およびイミダゾール（１
２，８ｇ、１８８ミリモル）をアセトニトリル（１００
ｍＪ）中に加え、４時間還流した。

反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム
（５００ゴンで抽出した。有機層を水（５００ｄ）で洗
浄し、これを無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空中
で蒸発させた。残渣を無水エーテルで粉末化し、濾過し
、アセトニトリルから再結晶して（支）−シス−６−ク
ロル−２３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（１１（
−１−イミダゾリルメチル）ベンゾ（６Ｊチオフエン、
融点１６４〜１６５℃を得た。

Ｂ）製造例ＩＡ１）〜３）に記載の方法において。

７−クロルチオクロマン−４−オンのかわ）に当量の以
下の各化合物：ａ）　チオクロマン−４−オン。

ｂ）　６−クロルチオクロマン−４−オン。

ｃ）　　８−１０ルチオクロマン−４−オン。

ｄ）　　ａ７−シクロルチオクロマンー４−オン。

ｅ）　　ｅ、７−シクロルチオクロマンー４−オン。

ｔ）　　ｅ、８−’；ジクロルオクロマンー４−オン。

ｇ）　７−ドリフルオルメチルチオクロマンー４−オン
。

ｈ）　　６−）リフルオルメテルテオクロマン−４−オ
ン。

ｉ）　　６−フルオルチオクロマン−４−オン。

ｊ）　７−フルオルチオクロマン−４−オン。

ｋ）　　８−フルオルチオクロマン−４−オン。

１）　　ｆｉ７−ジフルオルテオクロマンー４−オン。

ｍ）　６−メチルチオクロマン−４−オン。

ｎ）　７−インブロピルテオクロマンー４−オン。

０）　６−ジアノチオクロマン−４−オン。

ｐ）　７−ジアノチオクロマン−４−オン。

ｑ）　６−ニトロチオクロマン−４−オン。

ｒ）　　７−ニトロチオクロマン−４−オン。

ｅ）　６−ニトローアードリフルオルメチルチオクロマ
ンー４−メン。

ｔ）　　６−（２６−ジフルオルフエニル）−チオクロ
マン−４−オン。

ｕ）　　７−（２，６−’）フルオルフェニル）−チオ
クロマン−４−オン。

マン−４−オン。

を用いてそれぞれ対応する化合物を得、精製および分離
によって以下のそれぞれのシスおよびトランス異性体を
得た。

エン。

ンゾ〔句チオフェンベンゾ〔リチオフェン。

ベンゾ〔リチオ７エン。

ベンゾ艶〕チオフェン。

オルメチルベンゾ（至）チオフェン。

オルメチルベン’／（ｉ＋）チオフェン。

ベンゾ〔ｂ〕チオフェン。

ペンＡＤＪチオフェン。

ベンＡ匂チオフェン。

テルノベンゾ〔リチオ７エン。

ンゾ〔リチオフェン。

ｎ）　田−シスー２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（ｘｍ−１−イミダゾリルメチル）−６−インフロ
ビルベンゾ（６）チオフェン。

ンゾ（リチオフェン。

ｐ）　　ＬｔＪ−シス−６−７アノー２３−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２−（ｌｆｉ−１−イミダゾリルメチ
ル）ベンゾＣｏＪチオフェン。

ンゾ（ｂｊチオフェン。

ンゾ〔リチオフェン。

６−ドリフルオルメチルベンゾ〔リチオフェン。

−イミダゾリルメテルプベンゾ〔リチオ７エン。

−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔−チオフェン。

２よびそのトランス異性体。

実施例１オンゾ〔リチオフェン（至）−シス−６−クロル−７４３−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２−（ｘａ−１−イミダゾリル）ベンゾ〔印
チオフェン３．０９（０，０１モル）、塩化アリル１４
４９　（０，０４５％ル）、　　５０重量ＳＯ水酸化ナ
トリウム２５１およびトリカプリルメチルアンモニウム
クロリド３滴の混合物を’ｒａｒ５０ｄ中で一夜攪拌し
た。反応混合物を塩化メチレン３００ｍ／で稀釈した。

有機相を分離し、これを水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。有機溶Ｖ＆を蒸発させて表遍化合’１
ｍ３．２９を得た。

分子イオンのｍ／θ（以下ｍ　／　ｅ　　と略記する）
：３０６゜（刊−シスー３−アリルオキシ−６−クロル−２３−ジ
ヒドロ−２−（１１（−１−イミダゾリルメチルンベン
ゾ（ＤＪチオフェン２１．７９　（７０，７ミリモル）
　ｔ−ＣＨ２Ｃ見２５００．ｗＪ中に溶解し、この溶液
を０〜５℃に冷却した。ｍ−クロルペルオキシ安息香ｆ
Ｒ（ｔｅａｍ、ｓｏ　〜８６％）１４．６９（７０，７
ミリモル）ｔ−加えで２反応混合物１ｒ：０〜５℃で１
時間攪拌した。反応混合物を５　＠　ＮａＨＣＯ３水溶
液５００ｄおよび次いで水５００ｍ／で抽出した。（Ｈ
２Ｃｆｉ２層を無水Ｍｇ８０４で寛燥しλ縮してＬ→−
シス−３−了りルオキシー６−クロルー２３−ジヒドロ
−２−（ｌｆｉ−１−イミグゾリルーメチルノベンゾ〔
ｉチオフェン−１−オキシド（ゴム状）１また。

ｍ／ｅ　　：　３２２゜ソー３−オントルエン１５０ｄ中でシス−３−アリルオキシ−６−ク
ロル−２３−ジヒドロ−２−（１Ｈ，１−イミダゾリル
メチル）ベンゾ（５）チオ７エンーｌ−オキシド１５．
２９　（４７，１ミリモル）および無水トリフルオル酢
酸９．９７　ｄ　Ｃ７０，６モル）を１時間還流した。

反応混合物をＣＨＣＪ！ａ　１１中に注ぎ、　コｔＬｔ
　５　％　Ｎａ２ＣＯ３水溶［Ｉ　Ｊ！　オヨＵ次イテ
水１ｆｉで抽出した。有機層を無水Ｍｇ５Ｏ４で乾燥し
。

溶媒を真空中で蒸発させた。油状残渣をシリカゲル５０
０ｇを用いるクロマトグラフィーによってＣＢＣｉ３で
溶出すると２−アリル−６−クロル−２，３−ジヒドロ
−２−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）ベンゾ（ト）
チオフェン−３−オン（ガム状）を得た。ｍ／θ：３０
４゜実施例２２−アリル−６−クロル−２３−ジヒドロ−２−（１Ｈ
−１−イミダゾリルメチル）ベンゾ（至）チオフェン−
３−オン１０．２９（３１５ミリモル）をメタノール１
５０ｄ中にｇ：濁し、この混合物を０〜５℃に冷却した
。ＮａＪ３Ｈ４１，２７９＜　３３．５ミリモルンを加
えた。温度を徐々に上げて３時間かけて室温とした。反
応混合物をＣＡｌＣｌ　ａ中に注ぎ。

これをＨｚＯ１ｆｉＸ２で洗浄した。有機層を無水Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣ｔｃＨ
ａｃＮから再結晶して田シスおよび（ト）トランス−２
−アリル−６−クロル−２３−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチルンベンゾ（ト
）チオフェンの混合物を得た。ｒｎ／θ：３０６゜元素分析（Ｃ１５Ｈ１５ｃＩＮ２０ｓとして）実測値：
Ｃ５８，７４，ｆ（４，９１，Ｈ９，３７，（ＪＩＬ４
４ｔＳ１０．６４計算値：Ｃ５＆７２．Ｈ４，９３，Ｈ９，１３，（Ｊｌ
ｌ、５５Ｓ１０．４　ｓこの（至）−シスおよび田−トランス異性坏の混合物を
アセトニトリルから分別結晶して（至）−シス異性坏で
める六題化合ｇｍを得た（融点１６８℃。

ｍ　／　ｅ　：　３０６　）。筐たｆ＃液からは一一ト
ランス異性俸の衆題１こ曾ｖＪを得友（融点１３０〜１
４２℃。

ｍ／θ：３０６）。

実施例３エン製造例１（Ａ）（３１の化合物２．６６５ｇ（１０ミリ
モ／’）　’ｅＴＨＦ　５０ｔｔｔｌオよび５０　％　
ＮａＯＨ水溶液２５ｄ中に溶解した。かくして生成した
溶液に、α−ブロムメチル−４−クロルスチレン１３１
５９（１０ミリモル）およびトリカプリリルメチルアン
モニウムクロリド３〜５滴を攪拌しながら加えた。反応
混合物を一昼夜室温で攪拌し１次いでＣＨＣｌ３５０・
０ゴを加えた。水層のｐＨが約７になるまで有機層を水
で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
て真空中で蒸発させて残渣を得た。この残渣をシリカゲ
ルカラムでクロマトグラフィーに付し、　ＣＨＣｆｉａ
で溶出して表題化合物を得た。ｍ／ｅ：４１７゜１−オキシドＣＨ２Ｃ見２１００ｄ中の実施例３Ａの化合物２．５０
９（５，７ミリモル）の溶液にｍ−クロル過安息香酸１
．６１９　（９，３２ミリモル）を加えた。反応混合物
を室温で２時間攪拌した。反応混合物を５チＮａＨＣＯ
３水溶液および水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過して真空中で蒸発させてガム状の表題化
合物を得た。ｍ／ｅ：４３３゜トルエン１ＱＱａｕ中の
真施例３Ｂの化合物２．５０ｇ（５，７ミリモル）およ
び無水トリフルオル酢１λＺ４２９（１１，５ミリモル
）の溶液を１時間還流した。溶ｉを蒸発乾燥させて、浅
漬を塩化メチレンに溶解した。得られる溶液を水で洗浄
した。この溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸
発させるとガム状＠７質が得られた。このガム状物質を
シリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し。

ＣＨＣｌ１３で滲出して表題化合物を油状物質として得
た。ｍ／ｅ：４１６゜ロベニル〕ベンゾ〔リチオフェン実施例３Ｃの化合物０．７００９（，１，６９ミリモル
）ｔ−メタノール２５ｄ中に溶解し、この溶液を０℃に
冷却した。攪拌しながら、　ＮａＢＨ４０，０６４ｇ（
１，６９ミＩＪモル）を加えた。０℃で２時間攪拌を続
けた。メタノールを蒸発させ、残渣をＣＨ（Ｊａ５００
ＥＡ！中に溶解した。このＣＨＣＪｉ１３溶液を無水Ｍ
ｇ８０４で乾燥し、濾過したのち蒸発させて残渣を得た
。この残渣をシリカゲル（ＴＬＣグレード）を用いるフ
ラシュクロマトグラフイー（酢酸エチルで溶出）で精製
して固形物を得た。この固形物を酢酸エチルから結晶化
させて表題化合物（シスおよびトランス異性体の混合物
）をオフホワイトの固体として得た。融点１６５〜１６
８℃、ｍ／ｅ：４１８゜実施例４実施例２の（至）−シス−異性体１．０９　（３，２０
ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　１０ｍ
Ｊ中に溶解した。鉱物油中の５０％水素化す）　ＩＪウ
ム分敷物０．３１３９（６，５２ミリモル）を加えて。

反応混合物を室温で３０分間攪拌した。２−クロル−６
−フルオルベンジルクロリド（アルドリッチケミカル社
）０．８３ｍ１（６，５２ミリモル）を加えて反応混合
物を室温で１時間攪拌した。この混合物ｔ−ジエチルエ
ーテル５００ｄおよび水５００ｄ中に注いだ。５分間攪
拌した。二層に分離し。

有機層を水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥
し、Ｘ空中で蒸発させてガム状物を得た。このガム状物
をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、　　ＣＨＣ
ｌ３５して得た。ｍ／θ：４４８゜実施例５ＹＡ、田−３−アリルオキシ−２，３−ジヒドロ−５−フ
ルオ乙五と製造例１　（Ａ）（３１の化合物およびα−ブロムメチ
ル−４１−クロルスチレンのかわシにそれぞれ当量の山
−シス−ｚａ−ジヒドロ−６−フルオル−３−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチルンベンゾ（２
）チオフェン（製造例１　（Ｂ）（、＋）　）および具
化アリルを用いて実施例３Ｂの方法全実施し。

本実施例Ａの表題化合物を得た。

（至）−シス−６−クロル−Ｚ３−ジヒドロ−２−（ｉ
ｆ（−１−イミダゾリルメチル）−３−（２−（４−ク
ロルフェニル）−２−７’ロベニルオキシ〕はンゾ（５
）チオフェンのかわシに当量の実施例５Ａの嚢題化合物
を用いて実施例３Ｂに記載の方法を実施して２本実施例
Ｂの表題化合物を得た。

Ｃ０田−シス−および（至）−トランス−２−アリル−
２，３一実施例３Ｃの表題化合物のかわシに実施例５Ｂ
の化合物を当量用いて実施例３Ｃに記載の方法を実施し
て、対応するベンゾ（２）チオフェン−３−オンを得２
次いで実施例３１）に記載の方法で処理すると２本実施
例の表題化合物の（至）−シスおよび（至）−トランス
異性体の混合物を与えた。この混合物を分別結晶して本
実施例Ｃの表題化合物を得た。

乙実施例５Ｃの表題化合物の（ト）−シス異性体２０ｇ（
６，８９ミリモル）をＤＭｊ’　５０ゴ中に溶解した。

水素化ナトリウム（鉱物油５０チの分散物）０．６６２
９（１３，８ミリモルンを攪拌下に添加し。

このスラリーを室温で３０分間攪拌した。２−クロル−
６−フルオルインジルクロリド１．３１ｓｕ（１０，３
ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物
をエチルエーテルＩＬＴｈよび水１ρの混液中に江いだ
。得られる混合物を１層分間攪拌した。２層を分離させ
、有機層を水１１で洗浄した。有？１層を無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過して真空中で蒸発させることにより残
渣を得た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付
し、　ＣＨＣ旦ａで溶出することにより１表題化合物を
ガム状物質として得た。ｍ／ｅ　：　４３２゜実施例６乙実施例２の（ト）−シス異性体２９（６，５ミリモル）
および塩化チオニル３．３８９（３２，，６ミリモル）
全ベンゼン５０ｔｎｌ中で２時間加熱還流した。反応混
合物を蒸発乾燥して２表題化合物をガム状物質として得
た。ｍ／ｅ：３２４゜実施例７オフエン実施例２のω−シス異性体ＬＯｇ（３，２５ミリモル）
をテトラヒドロフラン５０ｙｎｌ中に溶解して。

この溶液を０〜５℃に冷却した。攪拌下に三７フ化ジエ
チルアミノイオウ（”ＤＡＳＴ”、アルドリッテクミカ
ル社）　１．０６９　（６，５０ミリモル）を加えて反
応混合物に１時間攪拌し較は友。反応混合物を蒸発させ
て残渣を得た。残渣を塩化メチレンで粉末化し、有機溶
液を水で洗浄した。有機層を無水Ｍｇ５ｏ、で乾燥し、
Ｆ遇して蒸発させることにょシ９表題化合物を得九。ｍ
／・：ａＯＳ。

実施例８汗と実施例６０表題化合物２．０９（６，１ミｌＪモル）お
よびイミダゾール０．９９　（１３，２ミリモルノをＤ
Ｍｌ’５Ｑｄ中で一夜１００℃に加熱した。溶液を蒸発
させて残渣を得た。残渣をＣＨ（Ｊａで粉末化してＣＨ
ＣＲｓ　ａ液を水で洗浄した。有機層を無水Ｍｇ８０４
で乾燥して濾過し蒸発させて残渣を得た。

残ｉｔシリカゲルのクロマトグラフィーに付し。

ＣＨ３０Ｈ：　Ｃｆ１Ｃｆｌａ（１：　９９．　ｖ／　
’ｉ’　）で溶出することによってシスおよびトランス
の表題化合物をガム状物質として得た。各異性体のｍ／
ｅ：３５７゜実施例９実施例６の表題化合物１．４９（４，３ミ１７モル）お
よび水素化トリ（ｎ−ブチル）スズをトルエン２００ｄ
中で一夜加熱還流した。蒸発させて残渣を得た。残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：
ヘキサン（１：　ｘ＊　　ｖ／ｖ）で溶出することによ
り１表題化合物を油状物質として得た。ｍ／ｅ：２９０
゜実施例１０実施例２の表題化合物の（至）−シス異性体１．０９（
３，２ミリモル）ｔ’ＤＭｌ’２５ｄ中に溶解した。

攪拌下に水素化ナトリウム０．０８６９（３，５８ミリ
モル）（鉱物油中５０％分散物として）を加えて、室温
で１時間攪拌した。この攪拌溶液に塩化ジメチルチオカ
ルバモイル（アルドリッチケミカル社）　０．６９（４
，８５ミリモル）１加え９反応混合物を一夜攪拌した０
反応混合物を蒸発させて残渣を得た。残渣を塩化メチレ
ンで粉末化した。有機層′を水で洗浄しな。有機層を無
水ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過して蒸発させることによっ
て油状物を得た。油状物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付１．．　　ＣＨ３０Ｈ：ＣＨＣｆｉ３　　（１
：　９９．　　Ｖ／”Ｉ）　　で溶出することにより２
表題化合物をガム状物質として得た。ｍ／ａ：３９４゜実施例１１爬造例１　ｆＡ）（３）の化合物のかわシにそれぞれ当
量の製造例ＩＢで得られた田−シスー２３−ジヒドロ−
３−ビトロキシ−ｚ−（ｉｎ−１−イミダゾールメチル
）ベンゾ（６）チオフェン化合物ａ）−りを用い、また
α−ブロムメチル−４−クロルスチレンのかわシに塩化
アリルを用いて実施例３Ａに記載の方法を実施した。こ
れによって前記各化合物の対応する３−アリルオキシ誘
導体を得１次いでこれを実施例３Ｂの方法によってｍ−
クロル過安息香酸と反応させることによって対応するベ
ンゾ（２）チオ７エンー１−オキシド誘導体を得た。こ
れを実施例３Ｃ訃よび３Ｄに記載の方法に従って無水ト
リフルオル酢酸および続いてＭｓ、ＢＨ４で処理して田
−シスおよび（ト）−トランス異性体の混合物を得２次
いでこれを（ト）−シス異性体に分離して以下の化合物
：ンゾゆノチオ７工ン。

ルメチルンベン％（ｂ）チオフェン。

ルメチル）ベン４ｂｌチオフエン。

ゾリルメチルンベンゾｊｂＪチオフェン。

ゾリルメチルンベンゾ〔のチオフェン。

ゾリルメチル）ベンゾ〔切チオフェン。

５−トリフルオルメチルベンゾ（至）チオフェン。

リルメテル＞ベンゾＣ（社）チオフェン。

リルメテル）ペン人ｂｊチオフェン。

リルメチル）ベンゾ〔リチオフェン。

ダゾリルメチル〕ベンゾ〔リチオフェン。

５−メチルベンゾｒｂ）チオフェン。

６−イングロピルベンゾ（５）チオフェン。

ルメテルノベンゾ〔リチオフェン。

メチルベンゾ（ＯＪチオフェン。

５−ニトロベンゾ〔ｂ〕チオフェン。

６−ニトロベンゾ〔類チオフェン。

７エン。

エン。

（至）チオフェン。

オ７エン。

およびそのトランス異性体を得之。

実施９’ｌ１２製造例１ＦＡＨ３１の化合物のかわ９に当量の（至）−
シス−２，３−ジヒドロ−５−フルオル−３−ヒドロキ
シ−２−（ｌｆｌｌ−Ｌ２４−トリアゾール−ｌ−イル
メテルンヘベン〔リチオフェンを用い、マタα−フロム
エチルー４−クロルスチレン＋７）カｆ）！７に塩化ア
リルを用いて実施例３Ａに記載の方法を実施した。対応
する３−アリルオキク誘導体が得られ、これを実施例３
Ｂの方法に従ってｍ−クロル過安息香酸と反応させて対
応するベンゾ（至）チオ７エンー１−オキシド誘導体を
得１次いで実施例３Ｃおよび３Ｄに記載の方法に従って
無水トリフルオル酢酸１次にＮａＢＨ＜で処理して（ト
）−シスおよび田−トランス異性体の混合物を得た。こ
れを分別結晶によって表題化合物に分離した。いずれも
白色固体であり、それぞれの融点は１４９〜１５０℃お
よび１５７〜１５９℃であった。

実施列１３フェン実施例２０表題化合物１９（１２ミ’Ｊモルノ。

２４−ジクロルベンゾイルクロリド１３６９（６，４９
ミリモル）およびトリメチルアミン０．６６９＜６．５
２ミリモル）の混合物を塩化メチレン５０−中で室温下
に４時間攪拌した。反応混合物を水で稀釈した。有機層
を分離し、この有機１層を５重量係の重炭酸ナトリウム
水溶液および次いで水で洗浄し良。無水ＭｇＳＯ４で乾
燥し、有機層蒸発させて油状物質を得た。この油状物質
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムで溶出することにより、（至）−シスおよび（
至）−トランスの表題化合物を得た。それぞれのｍ／θ
：４７９゜実施例１４チオフェンＤＭＳＯ２０ｄ中の実施例２０表題化合物１９（３，２
ミリモルノの溶液に、水素化ナトリウム（５０％油中分
散物）０．０８６９Ｃ３，４３ミリモルンを加えた。得
られるスラリーを１時間攪拌し。

これに１−（４−クロルフェノキシ）−２−メシルエタ
ン１．６３　Ｓ）　（６，５ミリモル）を加えた。反応
混合物を塩化メチレンで抽出し九。有機層を水で洗浄し
、無水Ｍｇ５ｏで乾燥した。溶媒を蒸発させてガム状物
實金得た。ガム状物質をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムで溶出することにより油
伏の表題化合物２７８■を得た。ｍ／ｅ：４６１゜実施例１５ＤＭＦ１０ｄ中の実施例２０表題化合物１．０ｇ（３，
２６ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（５０％油中
分散物）０．９６９（２０ミリモル〕を加えた。室温で
３０分間攪拌した。これにＤＭＦ１ＯＭｌ中の１−ブロ
ムメチル−１，２，４−トリアゾール・７ツ化水素塩２
．４３ｇ（１０ミリモルンの溶液を滴下して肩えた。反
応混合物を室温下に一夜攪拌し九０反応混合物をＣＨＣ
ｆ１３５００ｒｔｌおよび食塩水５００４中に注ぎ、１
０分間攪拌した。

２層を分離し、有機層を無水Ｍｇ５ｏ４で乾燥した。

有機溶媒を真空で除去して、油状残渣を得た。油状残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、　濃
ＮＨ４ＯＨｋ　１％（Ｖ／Ｖ　）含むＭｅＯＥｉ　：Ｃ
ＨＣｊ！ａ　（１：　９９．　　ｖ／ｖ）　テ溶出ｆル
？−トＶｃヨ’）表題化合物０．７５９を得た。ｍ／θ
：３８７゜実施例１６ＴＨＥ”３０ｊａｇ中の実施例２０表題化合物０．７５
９（ｚ４４４４ミリ〕および５０％ＮａＯＨ１０ａａｊ
の溶液中に、Ｊ％化アリル０．３２ｄ（３，６６ミリモ
ル）およびトリカプリリルメチルアンモニウムクロリド
２滴を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反
応混合物をＣＨＣｆｉ３２５０ゴおよび食塩水２５０ｄ
中に注ぎ、５分間攪拌した。有機溶媒を真空下に除去し
て油状残渣を得た。油状残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーに付し。

ＣＨＣｆｆｉａで石出することによって表題化合物０．
８３９ｔ−得た。ｍ／ｅ：３４６゜実施例１７オフエンＤＭ１’ｌＯｄ中の実施例１２０表題化合物０．８９５
９（３，０７ミリモル）の溶液中に水素化ナトリウム（
５０％油中分散物）０．９６９（２０ミリモル）を加え
、室温で３０分間攪拌した。ここにＤＭＦ’１０ｍＪ中
の１−ブロムメチル−１ｆ（−１，２，４−トリアゾー
ル・臭化水素塩２．４３９（Ｌｏミリモル）の溶液を滴
下して加えた。反応混合′＄ｌＪを１１下に１時間攪拌
した。反応混合物をＣＨ（Ｊｔａ　５００ｄＬ／！およ
び食塩水５００ｘｌ中に注いだ。２層を分離し。

有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、＋：、。有機溶課全
Ｘ空下に除去して油状残渣を得た。油状残渣金シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーに付し、　（３ＮＨ４０
Ｈを１容ｉ％含むＭｅＯＨ：ＣＨＣ立ａ（１：　９９．
　　ｖ／ｖ）で溶出することによって表題化合物ｓ、　
０４９を得た。ｍ／θ：３７２゜実施劣１８ −３−オン実施例３と同様である実施列１２の方法を行い。

しかし工程りと同様である工程を省くこと：Ｃよって本
実施例、工程Ａの表題化合物を得た。

乾燥ＴＥＩＦ’　５　Ｑ４中の３．３−：）メチル−１
−ブチン２．０ｔｔｔｌ　（１６，２ミリモル）の溶液
にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５５Ｍ）１２．
０ゴ（１８，６ミＩＪモル）を０〜５℃で加えた。０〜
５℃で３０分間攪拌した。これに工程Ａの表題化合物２
．０９（６，９２ミリモル）を加えた。得られる反応混
合物を室温下に一夜攪拌した。反応混合物２０ＨＣＱ３
１１中に注いだ。有機層を食塩水ＩＱで洗浄した。２層
を分離して有機層を無水Ｍｇ５ｏ。

で乾燥した。有機溶媒を真壁下に除去してガム状物質を
得た。ガム状物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ＣＨＣ４ａで溶出することによって極性の
低い表題化合物全固体（、域点１６６〜１６７℃、　Ｉ
ＩＩ／ｅ：３６９）　　として０．４２９９得、またよ
シ極性の高い渦層化合物をガム状物’ＸＣｍ／ｅ：３６
９）として０．５４１９得た。

実７８１列１９ −３−オン実施例３と同様でちる実施例１１ｊの方法を実施し、し
かし実施例３の工程りと同様の工程を省くことによって
本実施例、工８Ａの衣層化合物を得た。

ＴＨＦ２５ｄ中の工＠Ａの化合物１６７９　（５，７９
ミリ％ｋ）（ｒ）懸ＦｌＪ液にＺ　８　Ｍ　　ＣＨ３Ｍ
ｇＢｒ　４．１　ｍｌ（１ｔｓミＵモル）ｔ−加えた。

反応混合物を室温下に１時間攪拌し９次いで２時間加熱
還流した。

１０％ＨＨ４ＣＱ２５１１１を加え、１０分間攪拌した
。

Ｃｆ（ＣＩ！ａ５００ゴおよび食塩水５００＋ｗｊ中に
注いだ。溶媒を真臣下に除去して油状残渣を得た。油状
残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、
１容量％（７）濃ＮＨ，ＯＨを含むＭａＯＨ：ＣＨＣｊ
ｌａ（１：９９．ｖ／ｖ）で溶出することによって、極
性の低い表題化合物（ｍ／ｅ：３０４）を０．２８１９
と、そしてよシ極性の高い異性体（！ｎ／ｅ：３０４）
をα３０３ｇ得た。

製剤例以下に活性成分（以下“医薬品１と略記する）として本
発明の化合物２例えば山−シスー２−アリル−６−クロ
ル−２３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（Ｉｆ（−
１−イミダゾリルメチル）ベンゾ（０）チオフェンまた
は（刀−シスー２−アリル−６−クロル−３−（２−ク
ロル−６−フルオルベンジルオキシノ−２３−：）ヒト
９０−２−　（１１（−１−イミグゾリルメチルンベン
ゾ（５）チオフェンを含有する一般的な医薬製剤金示す
。しかしながら。

上記化合物のうちのいずれかは１本発明の他の化合物の
同等に有効な量で置換されうる。

製剤例１錠剤　１２５．００■ 医薬品　　　　　　　　　　　　１２５．００■ポリエ
チレングリコール６０００　　１００．００■ラウリル
硫酸ナトリウム　　　　　　　　６．２５１１１ｇトウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　　　　３０．００■ラク
トース、無水　　　　　　　　　　８７．２５１１ｑス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．５０η調製
法ポリエチレングリコール６０００ｔ−７０〜８０℃に加
熱した。この液体に医薬品、ラウリル硫酸ナトリウム、
トウモロコシ澱粉、およびラクトースを加えて、この混
合物を放冷した。固化した混合物をミルに通し九。この
顆粒金ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤に圧縮
した。

製剤例２カプセル　２５０■ 医薬品　　　　　　　　　　２５０．００１９ラクトー
ス、無水　　　　　　　　１００．００■トウモロコシ
澱粉　　　　　　　　　５０．０Ｍ微結晶性セルロース
　　　　　　　９５．００１９ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　５．００１ｒＩＩｉ！１１製法最初の４成分を適当なミキサー中で１０〜１５分間混合
した。ステアリン酸マダネシクムを加えて１〜３分間混
合した。カプセル！！ｉを用いて上記混合物を適当が２
片状硬質ゼラチンカプセル中に充填した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ラセミ形または光学活性形な式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｘはハロゲン、（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキ
ル、シアノ、ニトロ、置換および非置換フェニル、また
は置換または非置換フェニル（低級）アルキル〔ここで
該置換基はハロゲン、ニトロ、−ＮＲ＿４Ｒ＿５、（低
級）アルカノイル、（低級）アルキルおよびハロ（低級
）アルキルから選択される１種または２種以上の基の１
〜４個から成る〕から独立に選択される１または２以上
の基であり；Ｙは置換または非置換イミダゾリル、また
は置換または非置換１，２，４−トリアゾリルであり、
ここで該置換基は（低級）アルキル、または置換および
非置換フェニル、または置換または非置換フェニル（低
級）アルキル〔ここで該置換基はハロゲン、ニトロ、−
ＮＲ＿４Ｒ＿５、（低級）アルカノイル、（低級）アル
キルおよびハロ（低級）アルキルから選択される１種ま
たは２種以上の基の１〜４個から成る〕から独立に選択
される１種または２種以上の基の１〜３個であり；Ｒ＿１およびＲ＿２は独立に水素、−ＣＨ＿２ＮＲ＿４
Ｒ＿５、−ＮＲ＿４Ｒ＿５、−ＯＲ＿４、−ＳＲ＿５、
（低級）アルキル、（低級）アルキニル、ハロゲン、ま
たは置換および非置換フェニル、または置換または非置
換フェニル（低級）アルキル〔ここで該置換基はハロゲ
ン、ニトロ、−ＮＲ＿４Ｒ＿５、（低級）アルカノイル
、（低級）アルキルおよびハロ（低級）アルキルから選
択される１種または２種以上の基の１〜４個から成る〕
であり、或いはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合する
炭素原子と一緒になつてカルボニル、チオカルボニル、
＞Ｃ＝Ｎ−Ｒ＿４、▲数式、化学式、表等があります▼
または ▲数式、化学式、表等があります▼を形成し；Ｒ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；そしてＲ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８およびＲ＿９は独立に水
素、（低級）アルキル；または置換および非置換フェニ
ル、または置換または非置換フェニル（低級）アルキル
〔ここで該置換基はハロゲン、ニトロ、−ＮＲ＿４Ｒ＿
５、（低級）アルカノイル、（低級）アルキルおよびハ
ロ（低級）アルキルから選択される１種または２種以上
の基の１〜４個から成る〕；または置換または非置換複
素環であり、ここで該複素環は炭素原子および、Ｎ、Ｏ
およびＳのうちの１種または２種以上から選択される１
〜４個の複素原子を含む５員環または６員環であり、そ
して該複素環置換基はハロゲン、（低級）アルキル、（
低級）アルカノイル、または置換または非置換フェニル
、または置換または非置換フェニル（低級）アルキル〔
ここで該置換基はハロゲン、ニトロ、−ＮＲ＿４Ｒ＿５
、（低級）アルカノイル、（低級）アルキルおよびハロ
（低級）アルキルから選択される１種または２種以上の
基の１〜４個から成る〕であり；Ｒ＿４およびＲ＿５は
独立に水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
（低級）アルキルチオカルバモイル、アリールカルボニ
ル３または置換または非置換フェニル、または置換また
は非置換フェニル（低級）アルキル〔ここで該置換基は
ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ＿４Ｒ＿５、（低級）アルカ
ノイル、（低級）アルキルおよびハロ（低級）アルキル
から選択される１種または２種以上の基の１〜４個から
成る〕であり、或いはＲ＿４およびＲ＿５は−ＮＲ＿４
Ｒ＿５および−ＣＨ＿２ＮＲ＿４Ｒ＿５の形でそれらが
結合する窒素原子と一緒になって、先に定義した置換ま
たは非置換複素環を形成し；ＺはＯ、ＳまたはＮＲ＿５（Ｒ＿５は先に定義した通り
である）であり；ｍは１、２、３または４であり；そしてｎは１または２である）で表わされる化合物またはその薬学的に受容しうる塩。
（２）Ｒ＿１およびＲ＿２のいずれか一方が水素であり
、他方がヒドロキシルである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
（３）ｎが１である特許請求の範囲第１項または第２項
記載の化合物。
（４）Ｙがイミダゾリルである特許請求の範囲第１〜３
項のいずれか１項に記載の化合物。
（５）Ｒ＿３が−ＣＨ−Ｃ＝ＣＨＲ＿８（ただし、Ｒ＿
７、Ｒ＿８およびＲ＿９は先に定義した通りである）で
ある特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の
化合物。
（６）２−アリル−６−クロル−２，３−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
（７）３−ヒドロキシ基と２−（１Ｈ−１−イミダゾリ
ルメチル）基とが互いにシスである特許請求の範囲第６
項記載の化合物。
（８）３−ヒドロキシ基と２−（１Ｈ−１−イミダゾリ
ルメチル）基とが互いにトランスである特許請求の範囲
第６項記載の化合物。
（９）２−アリル−６−クロル−２，３−ジヒドロ−３
−フルオル−２−（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン、または２−アリル−３−（２−クロル−６−フルオルベンジル
オキシ）−２，３−ジヒドロ−６−フルオル−２−（１
Ｈ−１−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
、または２−アリル−３−（２，６−ジフルオルベンジルオキシ
）−２，３−ジヒドロ−６−フルオル−２−（１Ｈ−１
−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、また
は２−アリル−２，３−ジヒドロ−６−クロル−２−（
１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン、または２−アリル−２，３−ジヒドロ−５−フルオル−３−ヒ
ドロキシ−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル
メチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、または６−クロル−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−
（１Ｈ−１−イミダゾリルメチル）−２−〔２−（４−
クロルフェニル）−２−プロペニル〕ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン、または６−クロル−２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−１−イミ
ダゾリル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−アリル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（１０）抗真菌的有効量の特許請求の範囲第１〜第９項
のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容しうる担
体とからなる医薬組成物。
（１１）真菌感染症の治療に有用な医薬組成物の調製の
ための特許請求の範囲第１〜第９項のいずれか１項に定
義する化合物の使用。
（１２）特許請求の範囲第１〜第９項のいずれか１項で
定義される式 I の化合物を薬学的に受容しうる担体と
混合することからなる医薬組成物の製造法。
（１３）特許請求の範囲第１項で定義する式 I の化合
物の製造方法であって、Ｒ＿１およびＲ＿２がそれらが結合する炭素原子と一緒
になってカルボニル基を形成し、そしてＲ＿３が−ＣＨ
−Ｃ＝ＣＨＲ＿８である式 I の化合物を製造するため
に、溶媒中で式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖの化合物を加熱して式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ（式中、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍ
は先に定義した通りである）の化合物を製造し、次いで必要により以下の副工程（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）：
（ｉ）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれらが結合する炭素原子
と一緒になって以下の基： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ を形成する式 I の化合物を製造するために、式 I ｂ：
▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂを有する化合物を式VIａまたはVIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼VIａ　▲数式、化学
式、表等があります▼VIｂを有する化合物と反応させて式 I ｃまたは I ′ｃ：▲
数式、化学式、表等があります▼ I ｃ　▲数式、化学
式、表等があります▼ I ｃ′ （式中、Ｌ＿１およびＬ＿２は低級アルキル基であり、
そしてＲ＿３、Ｒ＿６、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎは先に
定義した通りである）の化合物を生成させる工程；（ｉｉ）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれらが結合する炭素原
子と一緒になって以下の基：＞Ｃ＝ＮＲ＿４を形成する式 I の化合物を製造するために、式：Ｒ＿
４ＮＨ＿２を有する化合物を式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂの化合物と反応させて式 I ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ（式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは先に定
義した通りである）の化合物を生成させる工程；（ｉｉｉ）Ｒ＿１およびＲ＿２がそれが結合する炭素原
子と一緒になってチオカルボニル基と形成する式 I の
化合物を製造するために、式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂの化合物を硫黄導入試薬と反応させて式 I ｅ：▲数式
、化学式、表等があります▼ I ｅ（式中、Ｒ＿３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは先に定義した通
りである）の化合物を生成させる工程；（ｉｖ）Ｒ＿１およびＲ＿２のいずれか一方が水素で他
方がヒドロキシルである式 I の化合物を製造するため
に、式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂの化合物を水素化ホウ素金属または水素化アルミニウム
で還元することによって式 I ｆ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆ（式中、Ｒ＿３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは先に定義した通
りである）の化合物を生成させる工程；（ｖ）Ｒ＿１およびＲ＿２のいずれか一方が水素で他方
が−ＮＲ＿４Ｒ＿５、−ＯＲ＿４または−ＳＲ＿５であ
る式 I の化合物を製造するために、式 I ｇ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｇ（式中、Ｒ＿２′は−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ＿２で
ある）の化合物を式：Ｌ＿３−Ｒ＿４および／またはＬ
＿３−Ｒ＿５の化合物と反応させて式 I ｈ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｈ（式中、Ｒ＿２″は−ＮＲ＿４Ｒ＿５、−ＯＲ＿４また
は−ＳＲ＿５であり、Ｌ＿３は離脱基であり、そしてＲ
＿３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは先に定義した通りである）の化合物を生成させる工程；（ｖｉ）Ｒ＿３が−ＣＨＲ＿７−ＣＨＲ＿９−ＣＨ＿２
Ｒ＿８である式 I の化合物を製造するために、式 I ｊ
： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｊの化合物を接触還元して式 I ｋ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｋ（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｘ
、Ｙ、ｍおよびｎは先に定義した通りである）の化合物を生成させる工程；（ｖｉｉ）Ｒ＿３が−ＣＨＲ＿７−Ｃ≡ＣＲ＿８である
式 I の化合物を製造するために、式 I ｌ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｌ（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｘ、Ｙ、ｍ
およびｎは先に定義した通りである）の化合物をハロゲン化し、得られる化合物を水酸化カリ
ウムまたは水酸化ナトリウムと反応させ、次いでカリウ
ムアミドまたはナトリウムアミドと反応させる工程；（ｖｉｉｉ）Ｒ＿１またはＲ＿２のいずれかがハロゲン
である式 I の化合物を製造するために、式 I ｍ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｍの化合物を、ヒドロキシをハロゲンで置換しうる化合物
と反応させ式 I ｎ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｎ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、そしてＲ＿１、Ｒ
＿３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは先に定義した通りである）
の化合物を生成させる工程；（ｉｘ）Ｒ＿１およびＲ＿２がいずれも水素である式Ｉ
の化合物を製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をハロゲン除去剤と反応させて、式：▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＲ＿２、Ｘ、
Ｙ、ｍおよびｎは先に定義した通りである）の化合物を
生成させる工程；（ｘ）Ｒ＿１またはＲ＿２のいずれか一方が置換または
非置換複素環（ここで該置換基は先に定義した通りであ
る）である式 I の化合物を製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式：Ｈ−Ｈｅｔの化合物と反応させて式：▲
数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈｅｔは置換または非置換複素環であり、Ｈａ
ｌはハロゲンであり、そしてＲ＿１、Ｒ＿３、Ｘ、Ｙ、
ｍおよびｎは先に定義した通りである）の化合物を生成させる工程；（ｘｉ）Ｒ＿１およびＲ＿２のいずれか一方が（低級）
アルキルまたは（低級）アルキニルであり、他方がヒド
ロキシルである式 I の化合物を製造するために、式 I
ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂの化合物を、水素および（低級）アルキルまたは（低級
）アルキニルを導入する化合物と反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｌ＿ｋは（低級）アルキルまたは（低級）ア
ルキニルであり、そしてＲ＿３、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは
先に定義した通りである）の化合物を生成させる工程；（ｘｉｉ）光学異性体の混合物を分離する工程；および
／または（ｘｉｉｉ）得られた化合物を薬学的に受容しうる塩に
転化する工程；の１または２以上の工程を行うことからなる上記方法。