HU209302B - Method for producing dihydro-benzo-(b)-thiphenes and pharmaceutical preparatives containing these compounds - Google Patents

Method for producing dihydro-benzo-(b)-thiphenes and pharmaceutical preparatives containing these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU209302B
HU209302B HU863445A HU344586A HU209302B HU 209302 B HU209302 B HU 209302B HU 863445 A HU863445 A HU 863445A HU 344586 A HU344586 A HU 344586A HU 209302 B HU209302 B HU 209302B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
hydroxy
benzo
Prior art date
Application number
HU863445A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44784A (en
Inventor
Russel Edwin Pike
Dinanath Fakir Rane
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HUT44784A publication Critical patent/HUT44784A/hu
Publication of HU209302B publication Critical patent/HU209302B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány gombaellenes hatású 2-alkil- és 2-alkenil2,3-dihidro-2-[lH-azolil(l-2 szénatomos) alkilj-benzo[b]tiofének és származékaik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, egy gazda, többek között melegvérű állatok, így emberek, gomba által okozott fertőzésének kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak.
Különböző, gombaellenes hatású 2,3-dihidro-2(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofének ismertek, így például a 4 431 816 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3-hidroxi-2,3-dihidro-2(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tioféneket, az 54 233 számú európai szabadalmi bejelentés pedig cisz-6-klór3-allil-oxi-2,3-dihidro-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofént ismertet.
Azonban a fenti helyek egyikén sem tesznek említést a találmány szerinti új származékokról.
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben X halogénatom,
Y imidazolilcsoport vagy 1,2,4-triazolil-csoport,
Rí hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált etinilcsoport vagy - ha Rj hidrogénatom - halogénatom vagy hidroxilcsoport is,
Rj és R2 együtt a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot alkot, és
R3 3-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenil-csoport.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületnek gombák ellen hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
A leírásban és az igénypontokban a .dialógén” kifejezés bróm-, klór- vagy fluoratomot, előnyösen klórvagy fluoratomot, legelőnyösebben fluoratomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek két izomer formában, így a cisz-2,3- és transz-2,3-izomer formában létezhetnek. Például a (±)-2-allil-6-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén az (IA) és (IB) képlet szerinti formának felelhet meg. A cisz-2,3-izomerként jelölt (IA) képletben a hidroxi- és az lH-imidazolilmetil-csoportok mindegyike a gyűrű azonos oldalán helyezkedik el. A transz-2,3-izomerben, azaz az (IB) képletben ezek a csoportok a gyűrű ellentétes oldalán helyezkednek el. Az egyes izomereket a szakember számára ismert szokásos módszerekkel, például fiakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással különítjük el.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben Rj és R2 egyike hidrogénatom és a másik hidroxicsoport, és/vagy Y imidazol-l-il-csoport.
Előnyös vegyületek például:
2-all il-6-klór-2,3 -dihidro - 3 -hidroxi-2-( 1 Η-1 -imidozolil-metil)-benzo[b]tiofén,
2-allil-6-klór-2,3-dihidro-3-fluor-2-( 1 Η-1 -imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén,
2-allil-2,3-dihidro-6-klór-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén,
2-allil-2,3-dihidro-5-fluor-3-hidroxi-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-benzo[b]tiofén, és
6-klór-2,3 -dihidro-3 -hidroxi-2-( 1H-1 -imidazolilmetil)-2-[2-(4-klór-fenil)-2-propenil]-benzo[b]tiofén.
A találmány szerinti vegyületek a következőkben ismertetett módszerekkel állíthatók elő:
Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rj és R2 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot képez, és R3 adott esetben halogén-fenilcsoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet oldószerben melegítünk; a képletekben X és Y jelentése a fenti, R3 adott esetben halogén-fenilcsoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenilcsoport.
A (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű helyettesített hidroxi-vegyületet, amelyben X és Y jelentése a fenti, (III) általános képletű allil-vegyülettel, azaz például allil-LG vegyülettel, amelyben LG kilépő csoport, így például halogonid, így bromid, tozilát, mezilát, és R3 a fenti alkálifém-hidroxid (MOH), oldószer vagy oldószer elegye jelenlétében addig és olyan hőmérsékleten reagáltatunk, amely megfelel a (IV) általános képletű helyettesített alliléter előállítására, majd a (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyületté oxidáljuk az [A] reakcióvázlat szerint.
A (II) általános képletű vegyületeket alkálifém bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, különösen nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy ezek vizes oldatával alkálifém-hidriddel, alkálifém-amiddal vagy alkálifém-alkoholáttal és (III) általános képletű allil vegyülettel, például allil-bromiddal aprotikus szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetilszulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, éterben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetoxietánban, kevés szénatomos alkoholban vagy ketonban, például acetonban és fázisátvivő katalizátor, például trikapril-metil-ammónium-klorid jelenlétében 0 és 60 °C, különösen 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten 1-6 órán át reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyületek ismert módon, például a 4 352 808 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon (5. oszlop 13-43. sor és a 11. oszlop 1. sorától a 12. oszlop 9. soráig teqedő rész, Preparation No. 1.) állítjuk elő. A következő példákban számos (II) általános képletű vegyület előállítása bemutatásra kerül.
A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű helyettesített szulfoxiddá oxidáljuk.
A (IV) általános képletű vegyületek oxidációját általában úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületet egy persavval, például meta-klórperbenzoesawal vagy perecetsawal vagy hidrogénperoxiddal szerves oldószerben, például halogénezett alkánokban, így metilén-kloridban vagy kloroformban, kb. 0 és 20 °C közötti, előnyösen 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 1-4 órán át reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben, és általában egy alkánsavanhidrid jelenlété2
HU 209 302 B ben annyi ideig hevítjük, amennyi elegendő az (I) általános képletű helyettesített keton képződéséhez.
Alkalmas oldószerek általában az aromás szénhidrogének, így a benzol, xilolok, toluol és a halogénezett alkánok, például a kloroform.
Megfelelő alkánsavanhidridek többek között az ecetsavanhidrid, perklór-ecetsavanhidrid és a perfluorecetsavanhidrid. Kb. 50 és 100 ’C közötti hőmérséklet és 1-2 óra általában elegendő a reakció lejátszódásához.
Az (V) általános képletű vegyület megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítása után kívánt esetben a következőkben felsorolt (i)—(v) lépés közül egyet vagy többet elvégzünk.
(i) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rj és R2 egyike hidrogénatom, másika hidroxilcsoport, azaz (If) általános képletű vegyület előállítására egy (Ib) általános képletű vegyületet alkálifém-bór-hidriddel vagy -alumínium-hidriddel redukálunk; a képletekben R3, X és Y jelentése a fenti. Előnyös alkálifém-bór-hidrid a nátrium-bór-hidrid és kálium-bór-hidrid, és előnyös alumínium-hidrid többek között a lítium-alumínium-hidrid. A reakciót oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így metanolban végezzük.
(ii) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R3 3-4 szénatomos alkilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3
3-4 szénatomos alkenilcsoport, katalitikusán hidrogénezünk; a képletekben Rj, R2, X és Y jelentése a fenti. Alkalmas katalizátorok többek között a szénhordozós palládium, ródium és platina.
(iii) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 halogénatom, X, Y, Rj és R3 a tárgyi körben megadott, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidroxilcsoport, X, Y, Rj és R3 a tárgyi körben meghatározott, halogénezünk.
(iv) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rí és R2 mindegyike hidrogénatom, azaz (Ip) általános képletű vegyület előállítására egy (Io) általános képletű vegyületet dehalogénezünk; a képletekben Hal halogénatom, R3, X és Y jelentése a fenti. Az előnyös halogén-helyettesítő szer a tri(n-butil)-ón-hidrid. A helyettesítés oldószerben, például tokióiban való hevítés közben megy vége.
(v) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R2 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált etinílcsoport és R! hidroxilcsoport, egy (Ib) általános képletű vegyületet reduktívan etinilezünk.
A reakció szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten oldószerben, például tetrahidrofuránban megy végbe.
Miután a kívánt vegyületet előállítottuk, geometriai izomerjeit kromatográfiás módszerrel vagy ffakcionált kristályosítással elválaszthatjuk.
A vegyületek ismert módon gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók.
A találmány szerint előállított vegyületek hagyományos gombaellenes hatást vizsgáló tesztekben széles spektrumú gombaellenes hatást mutatnak emberi és állati patogének ellen, így Aspergillus, Candida, Geotrichum, Microsporum, Monosporium, Rhodotorula, Saccharomyces, Torulopsis és Trichophyton ellen.
A találmány szerinti vegyületek állatokban, in vivő vizsgálatokban a kereskedelmi forgalomban lévő mikonazolnál jobb helyi gombaellenes hatást mutatnak, így például a (±)-cisz-2-allil-6-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén egy hörcsög vaginájában Candida-val előidézett helyi fertőzési kísérletben a miconazolnál hatásosabb.
A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületnek gombaellenes szempontból hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orális, parenterális vagy helyi adagolásra alkalmas formában készülhetnek. Előállításuk úgy történik, hogy a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sójának ekvivalens mennyiségét bármely megfelelő közömbös, gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombináljuk. Előnyös alkalmazási mód a helyi alkalmazás.
A készítmények lehetnek szilárd vagy folyékony, orális adagolásra alkalmas készítmények, így tabletták, kapszulák, pilulák, porok, granulátumok, oldatok, drazsék, szuszpenziók vagy emulziók. Steril szilárd készítmény formájában is előállíthatok, amelyet közvetlen felhasználás előtt steril vízben, fiziológiás sóoldatban vagy más steril injektálható közegben lehet feloldani.
A helyi alkalmazási dózisformákat a szakterületen jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, és ezek különféle összetevőket, segédanyagokat és adalékokat tartalmazhatnak. Helyi alkalmazásra szánt készítmények például a kenőcsök, krémek, tejek, porok, aeroszolok, pesszáriumok és permetek. Ezek közül a kenőcsök, tejek és krémek vizet, olajakat, zsírokat, viaszokat, poliésztereket, alkoholokat, poliolokat és további összetevőként például illatanyagokat, emulgeálószereket és konzerválószereket tartalmazhatnak. A porok előállítására a hatóanyagot könnyen hozzáférhető közömbös, por alakú anyaggal, így például talkummal, kalcium-karbonáttal, trikalcium-foszfáttal vagy bórsavval keveqük. A fenti porok vizes szuszpenzióit is előállíthatjuk. Oldatokat vagy emulziókat is készíthetünk, ezekhez előnyösen nem gyúlékony, színtelen, szagtalan, nemtoxikus közömbös oldószereket, például növényi olajokat és izopropanolt használunk. Hasonlóképpen aeroszol vagy nem-aeroszol permeteket is előállíthatunk megfelelő oldószerekben, például aeroszolok esetében difluor-diklór-metánban készült oldatok vagy szuszpenziók alkalmazásával.
Az intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután injektálható parenterális formák általában steril oldatok, és ezek sókat vagy glükózt tartalmazhatnak az oldat izotóniássá tételére.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyüle3
HU 209 302 B tek in vivő helyi hatása a mikonazolénál nagyobb, a találmány szerinti vegyületek állatokban, például emlősökben, többek között emberekben adott gombás fertőzés megszüntetésére alkalmazott dózisai valamivel kisebbek, mint a jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő termékek, például a mikonazol szükséges dózisai.
Természetesen a találmány szerinti vegyületek aktuális előnyös dózisai a speciális készítménytől, az alkalmazás módjától és területétől, a betegtől és a kezelendő betegségtől függően változik. Az adagolás történhet folyamatosan vagy időközönként a tolerált dózison belül. Az optimális alkalmazási arányokat egy adott esetre vonatkozóan a kezelő orvos hagyományos dózis-meghatározási tesztekkel könnyen megállapíthatja.
Emberekre vonatkozóan a helyileg alkalmazott dózis kb. 50 mg és kb. 800 mg/nap között változik, amelyet egyetlen vagy osztott dózisban adagolhatunk, az előnyös dózis kb. 100 mg és kb. 200 mg/nap között változik. Minden dózist kb. 10 g hordozóval kell keverni.
Általában az embereknek adható orális dózis kb. 50 mg és kb. 800 mg/nap között változik egyetlen vagy osztott dózisban adagolva, az előnyös dózis kb. 100 és 800 mg/nap között változik.
A parenterális dózis általában kb. 5 mg és kb. 50 mg/nap között változik, egyetlen vagy osztott dózisban adagolva, az előnyös dózis kb. 10 mg/nap.
A következő példák a találmányt részletesebben szemléltetik.
1. előállítási mód (+.)-cisz-2,3-Dihidro-3-hidroxi-2-(lH-l-imidazolilmetil)-benzo[b]tiofén
A) (+)-cisz-6-Klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-( 1 Η-1 -imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén
1. 3-Bróm-7-klór-tiokroman-4-on g (50,3 mmól) 7-klór-tiokroman-4-ont 100 ml kloroformban oldunk és az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük. Tíz perc alatt 2,60 ml (50,3 mmól) brómot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd 100 ml kloroformot adunk hozzá és 100 ml 10%-os vizes nátrium-szulfit-oldattal, majd 200 ml vízzel extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk, így 109-110 ’C-on olvadó 3-bróm-7-klórtiokroman-4-ont kapunk.
2. 3-Bróm-7-klór-tiorkoman-4-ol
59,6 g (215 mmól) 3-bróm-7-klór-tiokroman-4ont 500 ml metanolban szuszpendálunk, az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük és keverés közben 8,18 g (215 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá három részletben. Miután a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, 4 liter jeges vízbe öntjük és 2 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroform és hexán elegyével eldörzsöljük, így 3-bróm-7klór-tiokromán-4-olt kapunk, amely 141-142 ’C-on olvad.
3. (+)-cisz-6-Klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(lII-limidazolil-metil)-benzo[b]tiofén
5,27 g (18,8 mmól) 3-bróm-7-klór-tiokroman-4-olt és 12,8 g (188 mmól) imidazolt 100 ml acetonitrillel 4 órán át forralunk. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és 500 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget 500 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes éténél eldörzsöljük, szűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk, így (+)-cisz-6-klór-2,3dihidro-3-hidroxi-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b] tiofént kapunk, amely 164-165 ’C-on olvad.
B) A fenti A) 1-3. eljárásban a 7-klór-tiokroman-4ont a következő vegyületek ekvivalens mennyiségeivel helyettesítjük:
a) tiokroman-4-on,
b) 6-klór-tiokroman-4-on,
c) 8-klór-tiokroman-4-on,
i) 6-fluor-tiokroman-4-on,
j) 7-fluor-tiokroman-4-on,
k) 8-fluor-tiokroman-4-on, így tisztítás és elválasztás után
a) (±)-cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(l Η-1 -imidazolil-metil)-benzo[b]tiofént,
b) (±)-cisz-5-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-( 1 H-l imidazolil-metil)-benzo[b]tiofént,
c) (+)-cisz-7-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(lH-limidazolil-metil)-benzo[b]tiofént,
i) (+)-cisz-2,3-dihidro-5-fluor-3-hidroxi-2-( 1 Η-1 imidazolil-metil)-benzo[b]tiofént,
j) (±)-cisz-2,3-dihidro-6-fluor-3-hidroxi-2-(lH-limidazolil-metil)-benzo[b]tiofént,
k) (±)-cisz-2,3-dihidro-7-fluor-3-hidroxi-2-(lH-l imidazolil-metil)-benzo[b]tiofént, és a megfelelő transz-izomereket kapjuk.
1. példa (+)-2-Allil-6-klór-2,3-dihidro-2-(lH-l-imidazolilmetil)-benzo[b]tiofén-3-on
A) (±)-cisz-3 -Allil-oxi-6-klór-2,3 -dihidro-2-( 1 Η-1 imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén
3,0 g (0,01 mól) (±)-cisz-6-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén, 3,44 g (0,045 mól) allil-klorid, 25 ml 50 t%-os nátrium-hidroxid és 3 csepp trikaprilil-metil-ammónium-klorid elegyét 50 ml tetrahidrofuránban egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 300 ml metilén-kloriddal hígítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves oldószereket lepároljuk, így 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, molekulaionjának m/e értéke (a továbbiakban m/e) 306.
B) (±)-cisz-3 -Allil-oxi-6-klór-2,3 -dihidro-2-( 1 Η-1 imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén-l-oxid
21,7 g (70,7 mmól) (±)-cisz-3-allil-oxi-6-klór-2,3dihidro-2-( 1 Η-1-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofént 500 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot 0-5 ’Cra hűtjük. 14,6 g (70,7 mmól) m-klór-perbenzoesavat (technikai minőség, 80-85%-os) adunk hozzá, és a reakcióelegyet 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük 1 órán
HU 209 302 B át. Ezután 500 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 500 ml vízzel extraháljuk. Ametilén-kloridos réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így (±)-cisz-3-allil-oxi-6-klór2,3-dihidro-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]-tiofén1-oxidot kapunk gumi formájában, amelynek m/e értéke 322.
C) <zh)-2-Aliil-6-klór-2,3 -dihidro-2-( 1 Η-1 -imidazolilmetil)-benzo[b]tiofén-3-on
15.2 g (47,1 mmól) cisz-3-allil-oxi-6-klór-2,3-dihidro-2-( 1 Η-1 -imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén-1 -oxidot és 9,97 ml (70,6 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet 150 ml toluollal 1 órán át fonalunk. A reakcióelegyet 1 liter kloroformba öntjük, és 1 liter 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd 1 liter vízzel extraháljuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot 500 g kovasavgélen kloroformmal eluálva kromatografáljuk, így 2-allil-6-klór-2,3-dihidro-2-(lH1- imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén-3-ont kapunk gumi formájában, amelynek m/e értéke 304.
2. példa (+)-cisz- és (+)-transz-2-Allil-6-klór-2,3-dihidro-3hidroxi-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén
10.2 g (33,5 mmól) 2-allil-6-klór-2,3-dihidro-2(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén-3-ont 150 ml metanolban szuszpendálunk, és az elegyet 0-5 °C-ra hűtjük. 1,27 g (33,5 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, majd hagyjuk a hőmérsékletet lassan, 3 óra alatt szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyet 1 liter kloroformba öntjük és 2 alkalommal 1-1 liter vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot acetonitrílből kristályosítjuk át, így a (+)cisz- és (±)-transz-2-allil-6-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi2- (lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén elegyét kapjuk, m/e 306.
Elemi analízis a Ci5H15ClN2OS összegképlet alapján:
számított: C 58,72%, H 4,93%, N 9,13%, Cl 11,55%, S 10,45%;
talált: C 58,74%, H 4,91%, N 9,37%, Cl 11,44%, S 10,64%.
A (+)-cisz- és (+)-transz-izomerek elegyét acetonitrilből frakcionáltan kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület 168 °C-on olvadó (±)-cisz-izomeqét (m/e 306) és az anyalúgból újbóli kristályosítással a cím szerinti vegyület 130-132 °C-on olvadó (±)-transz-izomeijét kapjuk (m/e 306).
3. példa (+)-cisz- és (+)-transz-6-Klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(lH-l-imidazolil-metil)-2-[2-(4-klór-fenil)-2propenil]-benzo-[b]tiofén
A) f±)-cisz-6-klór-2,3-dihidro-2-(lH-1 -imidazolil-metil)-3-[2-(4-klór-fenil)-2-propenil]-benzo[b]tiofén 2,665 g (10 mmól), az 1. előállításmód A/3. eljárása szerint kapott vegyületet 50 ml tetrahidrofuránban és 25 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxidban oldunk. Az így kapott oldathoz keverés közben 2,315 g (10 mmól) alfa-bróm-metil-4-klór-sztirolt és 3-5 csepp trikaprilmetil-ammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml kloroformot adunk hozzá. A szerves réteget addig mossuk vízzel, míg a vizes réteg pH-ja kb. 7 lesz. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, kloroformmal eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, m/e 417.
B) (i)-cisz-6-Klór-2,3-dihidro-2-( 1 Η-1 -imidazolilmetil)-3-[2-(4-klór-fenil)-2-propenil-oxi]-benzo[b] tiofén-l-oxid
A 3/A példa szerint előállított vegyület 2,50 g-ját (5,7 mmól) 100 ml metilén-kloridban oldjuk és 1,61 g (9,32 mmól) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet gumi formájában kapjuk, m/e értéke 433.
C) f±)-6-Klór-2,3-dihidro-2-( 1 Η-1 -imidazolil-metil)2-[2-(4-klór-fenil)-2-propenil]-benzo[b]tiofén-3-on 2,50 g (5,7 mmól), 3/B példa szerint kapott vegyület és 2,42 g (11,5 mmól) trifluor-ecetsavanhidrid 100 ml toluollal készült oldatát 1 órán át forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A gumi formájú maradékot kovasavgélen, kloroformmal eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk, amelynek m/e értéke 416.
D) (i)-cisz- és (±)-transz-5-Klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-( 1 Η-1 -imidazolil-metil)-2-[2-(4-klór-fenil)-2propenil]-benzo[b]tiofén
0,700 g (1,69 mmól), 3/C példa szerint kapott vegyületet 25 ml metanolban oldunk, és az oldatot 0 °Cra hűtjük. 0,064 g (1,69 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá keverés közben. A keverést 0 °C-on még két órán át folytatjuk, majd a metanolt lepároljuk, és a maradékot 500 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot vékonyréteg-kromatográfiás minőségű kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, etil-acetátot használva eluálószerként. így szilárd anyagot különítünk el, amelyet etil-acetátból kristályosítunk és a cím szerinti vegyületet cisz- és transz-izomerek keveréke formájában, piszkosfehér színű, 165-168 °C-on olvadó anyagként kapjuk, amelynek m/e értéke 418.
4. példa (±)-2-Allil-3,6-diklór-2,3-dihidro-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén g (6,5 mmól), 2. példa szerinti (±)-cisz-izomer és 3,38 g (32,6 mmól) tionil-klorid 50 ml benzollal készült oldatát 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, így a cím szerinti vegyületet gumi formájában kapjuk, amelynek m/e értéke 324.
HU 209 302 B
5. példa (+)-2-Allil-6-klór-2,3-dihidro-3-fluor-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén
1,0 g (3,25 mmól), 2. példa szerinti (±)-cisz-izomert 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot 0-5 ’C-ra hűtjük. Keverés közben 1,06 g (6,50 mmól) dietil-amino-kén-trifluoridot (DAST, Aldrich Chemical Co.) adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk 1 órán át. Az elegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal eldörzsöljük, és a szerves oldatot vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek m/e értéke 308.
6. példa (+)-2-Allil-6-klór-2,3-dihidro-2-(lH-l-imidazolilmetil)-benzo[b]tiofén
1,4 (4,3 mmól), 4. példa szerinti vegyület és 2,5 g (8,5 mmól) tri(n-butil)-ón-hidrid 20 ml toluollal készült elegyét egy éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk, így a cím szerinti vegyületet olaj formájában kapjuk, m/e értéke 290.
7. példa (+)-cisz- és (+)-transz-2-allil-2,3-dihidro-5-fluor-3hidroxi-2-(lH-l,2,4-triazol-l-il-metil)-benzo[b]tiofén
A 3/A példában leírtak szerint járunk el, de az 1. előállításmód A/3. lépésben kapott vegyületek helyett a (±)-cisz-2,3-dihidro-5-fluor-3-hidroxi-2-(lH-l,2,4-tri azol-l-il-metil)-benzo[b]tiofén, az alfa-bróm-etil-4klór-sztirol helyett pedig az allil-klorid ekvivalens mennyiségét reagáltatjuk. így a megfelelő 3-allil-oxiszármazékot kapjuk, amelyet a 3/B példa szerint mklór-perbenzoesawal a megfelelő benzo[b]tiofén-loxiddá alakítunk, majd ezt a terméket trifluor-ecetsavanhidriddel és azután nátrium-bór-hidriddel a 3/C és 3/D példákban leírtaknak megfelelően reagáltatva a (+)-cisz- és (±)-transz-izomerek keverékét kapjuk. Frakcionált kristályosítással a 149-150 ’C-on olvadó (±)-cisz-izomert és a 157-159 ’C-on olvadó (±)-transzizomert különítjük el, mindkettőt fehér szilárd anyag formájában.
8. példa
A) 2-AUU-2,3-dihidro-2-(lH-1,2,4-triazolil-metil)-5fluor-benzo[b] tiofén-3-on
A 7. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, amely hasonlít a 3. példa szerinti eljáráshoz, de a 3. példa D) lépését elhagyjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
B) (±)-cisz- és (±)-transz-2-allil-2,3-dihidro-3-[3,3-dimetil-l-butinil]-5-fluor-3-hidroxi-2-(lH-l,2,4-triazolil-metil)-benzo[b]tiofén
2,0 ml (16,2 mmól) 3,3-dimetil-l-butin 50 ml száraz tetrahidroíuránnal készült oldatához 0-5 °C-on 12,0 ml (18,6 mmól) hexános, 1,55 mólos n-butil-lítiumot adunk. Az elegyet 0-5 ’C-on 30 percig keverjük, majd 2,0 g (6,92 mmól), A) lépésben kapott terméket adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter kloroformba öntjük. A szerves réteget 1 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és elválasztás után vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a gumiszerű maradékot kovasavgél oszlopon, kloroformmal eluálva kromatografáljuk, így 0,429 g kevésbé poláros 166-167 ’C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában, amelynek m/e értéke 369, és 0,541 g polárosabb cím szerinti vegyületet kapunk gumi formájában, ennek m/e értéke 369.
Készítmények
A következők hatóanyagként a találmány szerinti vegyületet, például (±)-cisz-2-allil-6-klór-2,3-dihidro3-hidroxi-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofént tartalmazó jellegzetes gyógyászati készítmények. Természetesen ezen vegyületek bármelyike helyettesíthető más, a találmány szerinti vegyület ekvivalens hatásos mennyiségével.
1. Készítmény Tabletta hatóanyag 125,00 mg polietilén-glikol 6000 100,00 mg nátrium-lauril-szulfát 6,25 mg kukoricakeményítő 30,00 mg tejcukor, vízmentes 87,25 mg magnézium-sztearát 1,50 mg
Eljárás:
A polietilénglikol 6000-et 70-80 ’C-ra melegítjük. A hatóanyagot, nátrium-lauril-szulfátot, keményítőt és a laktózt a folyadékba keverjük, majd hűlni hagyjuk. A megszilárdult keveréket egy malmon bocsátjuk keresztül. A granulákat magnézium-szulfáttal elegyítjük, és tablettákká préseljük.
2. Készítmény Kapszula hatóanyag 250,00 mg tejcukor, vízmentes 100,00 mg kukoricakeményítő 50,00 mg mikrokristályos cellulóz 95,00 mg magnézium-sztearát 5,00 mg
Eljárás:
A négy első komponenst egy alkalmas keverőben 10-15 percig elegyítjük. Hozzáadjuk a magnéziumsztearátot és 1-3 percig keverjük. Kapszulázó gépen kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük a keveréket.
9. példa (+)-cisz-2-Propil-6-1dór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén
1,0 g (3,2 mmól) (±)-cisz-2-allil-6-klór-2,3-dihidro-3 -hidroxi-2-( 1 Η-1 -imidazolil-metil)-benzo[b]tiofént feloldunk 50 ml etanolban, és egy éjszakán át 0,1 g 5%-os palládiumszén jelenlétében 600 Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert elpárologtatva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 0,98 g. Olvadáspontja 174 ’C m/e 308.
HU 209 302 B
1. táblázat
Az előállított (I) általános képletű vegyületek összefoglalása
Vegyület száma (példa) X* Y R1 r2 1 Rs Op. ’C
1. Cl T H OH A 136-137
2. Cl T H OH A 108-110
3. Cl T O A gumi
4. Cl D H OH P gumi
5. F D H OH A 159-161
6.(2) Cl D H OH A 168
7.(2) Cl D H OH A 130-132
8. Cl T H OH A 212-214
9.(5) Cl D H F A gumi
10.(6) Cl D H H A gumi
11. F T ó A 127-129
12.(7) F(5) T -H -OH A 157-159
13.(7) F(5) T H -OH A 149-150
14. (8) F(5) T -OH -C^CC(CH3)3 A 166-167
15-(8) F(5) T -OH -C=CC(CH3)3 A gumi
16. (1) Cl D C=O A gumi
17.(3) Cl D H OH 2-(4-klór-fenil)- propen-2-il 165-168
18.(4) Cl D H Cl A gumi
X 6-helyzetű, ha mást nem adunk meg
D = imidazolil
T = 1,2,4-triazolil
A = allil, -CH2-CH=CH2
P = propil, -CH2-CH2-CH3
Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerint előállított cisz-2-allil-6-klór2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(l-imidazolil-metil)-benzo[b] tiofént (B hatóanyag) és 2-allil-l,2-dihidro-5-fluor-3hidroxi-2-(l,2,4-triazol-il-metil)-benzo[b]tiofént (D hatóanyag) gombaellenes hatását hasonlítottuk össze az ismert 6-klór-2,3-dihidro-2-(l-imidazolil-metil)benzo[b]tiofen-3-ol (A hatóanyag) és cisz-2,3-dihidro5-fluor-3-hidroxi-2-(l,2,3-triazol-4-il-metil)-benzo[b] tiofén (C hatóanyag) gombaellenes hatásával.
A vizsgálatokat Candida albicans-szal fertőzött hörcsögökön végeztük. A Candida albicans-t (C-60) Sabouraud dextróz agaron tenyésztettük 24-48 óra hosszat 28 ’C-on. A sejteket a táptalajról lemostuk, és így lxlO8 sejt/ml-es szuszpenziót kaptunk. 9-9 db, 100120 g-os nőstény állatból álló hörcsög (Charles River törzs) csoportokkal végeztük a vizsgálatot. Az első napon a hörcsögök vagináját kitöröltük száraz vattás pálcikával, így eltávolítottuk a nyálkát és enyhe irritációt idéztünk elő. Ezután három egymást követő napon a vaginába fecskendővel 0,05 ml Candida albicans szuszpenziót juttatunk. A fertőzés után két nappal a vaginából mintát vettünk steril vattás pálcikával, majd a mintát cikloheximidet (0,45 g/1) és klóramfenikolt (0,1 g/1) tartalmazó Sabouraud dextróz táptalajjal töltött kémcsőbe helyeztük. Azokat az állatokat, amelyek nem mutattak pozitív fertőzést, a vizsgálatból kizártuk.
A kezelést a fertőzés befejezte utáni 4. napon kezdtük el. A vizsgálandó hatóanyagokat etanol, polietilén-glikol (PEG-400) és glicerin 10:45:45 tf. arányú elegyében szolubilizáltuk, majd kis vatta csomókkal felitattuk (kb. 0,15 ml csomónként). A csomókat a hörcsögök vaginájába helyeztük 24 órára. A következő napon a csomókat eltávolítottuk, és újakat helyeztünk be. A kezelést öt egymást követő napon, naponta egyszer végeztük. A vaginából a kezelés 2. és
4. napján, és a kezelés utáni 3. és 5. napon mintát vettünk. A mintavételhez használt vattás pálcikákat cikloheximidet (0,45 g/1) és klóramfenikolt (0,1 g/1) tartalmazó 0,9 t%-os nátrium-klorid oldatba helyeztük, és erőteljesen kevertük a minta leoldására. Mindegyik minta 2 ml-es alikvot részét 0,45 micronos Millipore szűrőn szűrtük. A szűrő nátrium-kloridos vízzel való mosása után a szűrőket Mycosal agar lemezekre helyeztük, és 37 ’C-on inkubáltuk. 48 óra elteltével megszámoltuk a szűrőkön a C. albicans telepeket. A hatékonyságot a negatív tenyészetek alapján határoztuk meg (<50 telep hörcsögönként). Az eredményeket grafikusan ábrázoltuk, és a görbe alatti területeket a trapéz szabály alapján határoztuk meg, és az elméletileg maximális hatékonysággal elosztva a százalékos értéket kaptuk.
HU 209 302 B
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
2. táblázat
Ható- anyag Koncentráció, t% Gyógyult hörcsögök %-os aránya
0,5 29
A 0,25 39
0,125 16
0,5 94
B 0,25 76
0,125 78
0,5 23
C 0,25 10
0,125 8
0,5 71
D 0,25 46
0,125 11
hordozó - 20
Az adatok azt igazolják, hogy a 2-helyzetben allilcsoporttal helyettesített vegyületek hatásosabbak, mint a helyettesítetlen ismert vegyületek.

Claims (8)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és geometriai izomerjeik - a képletben X halogénatom,
Y imidazolilcsoport vagy 1,2,4-triazolilcsoport,
Rí és R2 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot alkotnak, vagy Rj hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált etinilcsoport vagy - ha Rj hidrogénatom - halogénatom vagy hidroxilcsoport is,
R3 3-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rj és R2 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot képez és R3 adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenilcsOport, egy (V) általános képletű vegyületet - Y és X a fenti jelentésű, R3 adott esetben halogén-fenil csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenilcsoport - alkánsavanhidrid jelenlétében valamely oldószerben melegítünk, majd kívánt esetben a geometriai izomerek elegyét az egyes izomerekre szétválasztjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyülettel vagy geometriai izomerjével X és Y a fenti jelentésű, R3 adott esetben halogén-fenilcsoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenilcsoport - kívánt esetben az alábbi (i)—(v) műveletek közül egyet vagy többet alkalmas sorrendben elvégzünk:
(i) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rj és R2 egyike hidrogénatom, másika hidroxilcsoport, azaz (If) általános képletű vegyület előállítására egy (Ib) általános képletű vegyületet alkálifém-bór-hidriddel vagy alumínium-hidriddel redukálunk; a képletekben R3 Y és X a fenti jelentésű;
(ii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R3 3-4 szénatomos alkilcsoport, X, Y, Rí és R2 a tárgyi körben megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 3-4 szénatomos alkenilcsoport, X, Y, Rj és R2 a fenti, katalitikusán hidrogénezünk;
(iii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 halogénatom, X, Y, Rj és R3 a tárgyi körben megadott, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidroxilcsoport, X, Y, R, és R3 a tárgyi körben meghatározott, halogénezünk;
(iv) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rj és R2 mindegyike hidrogénatom, azaz (Ip) általános képletű vegyület előállítására egy (Io) általános képletű vegyületet dehalogénezünk - a képletekben Hal halogénatom, R3, X és Y jelentése a fenti;
(v) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált etinilcsoport és Rí hidroxilcsoport, R3, X és Y a fenti jelentésű, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 a szénatommal együtt karbonilcsoportot alkotnak, X és
Y a fenti, reduktívan etinilezünk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 07.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-allil-6-klór-2,3dihidro-3-hidroxi-2-(lH-l-imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 07.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-allil-2,3-dihidro-5-fluor-3-hidroxi-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-benzo [bjtiofén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 07.)
4. Eljárás gombás fertőzések kezelésére alkalmas, hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy geometriai izomerjét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 08. 07.)
5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és geometriai izomerjeik - a képletben
X halogénatom,
Y imidazolilcsoport vagy 1,2,4-triazolilcsoport,
Rj és R2 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot alkotnak, vagy
Rj hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R2 hidrogénatom vagy - ha Rj hidrogénatom - halogénatom vagy hidroxilcsoport is,
R3 3-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenil-csoport 8
HU 209 302 B előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rí és R2 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, karbonilcsoportot képez és R3 adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenilcsoport, egy (V) általános képletű vegyületet - Y és X a fenti jelentésű, R3 adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenilcsoport - alkánsavanhidrid jelenlétében oldószerben melegítünk, majd kívánt esetben a geometriai izomerek elegyét az egyes izomerekre szétválasztjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyülettel vagy geometriai izomerjével - X és Y a fenti jelentésű, R3 adott esetben halogén-fenil-csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos alkenil-csoport - kívánt esetben az alábbi (i)—(iv) műveletek közül egyet vagy többet alkalmas sorrendben elvégzünk:
(i) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Rj és R2 egyike hidrogénatom, másika hidroxilcsoport, azaz (If) általános képletű vegyület előállítására egy (Ib) általános képletű vegyületet alkálifém-bór-hidriddel vagy alumínium-hidriddel redukálunk; a képletekben R3, Y és X a fenti jelentésű;
(ii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R3 3-4 szénatomos alkilcsoport, X, Y, R! és R2 a tárgyi körben megadott, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 3-4 szénatomos alkenilcsoport, X, Y, Rj és R2 a fenti, katalitikusán hidrogénezünk;
(iii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 halogénatom, X, Y, R!
és R3 a tárgyi körben megadott, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidroxilcsoport, X, Y, R! és R3 a tárgyi körben meghatározott, halogénezünk;
(iv) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R! és R2 mindegyike hidrogénatom, azaz (Ip) általános képletű vegyület előállítására egy (Io) általános képletű vegyületet dehalogénezünk - a képletekben Hal halogénatom, R3, X és Y jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1985. 08. 12.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2-allil-6-klór-2,3dihidro-3-hidroxi-2-( 1 H-l -imidazolil-metil)-benzo[b] tiofén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985. 08. 12.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás 2-allil-2,3-dihidro-5-fluor-3-hidroxi-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-benzo [bjtiofén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1985.08. 12.)
8. Eljárás gombás fertőzések kezelésére alkalmas, hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, X és Y jelentése az 5. igénypontban megadott - vagy geometriai izomeqét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-7. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 08. 12.)
HU863445A 1985-08-12 1986-08-07 Method for producing dihydro-benzo-(b)-thiphenes and pharmaceutical preparatives containing these compounds HU209302B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/764,289 US4731364A (en) 1985-08-12 1985-08-12 Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44784A HUT44784A (en) 1988-04-28
HU209302B true HU209302B (en) 1994-04-28

Family

ID=25070267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU863445A HU209302B (en) 1985-08-12 1986-08-07 Method for producing dihydro-benzo-(b)-thiphenes and pharmaceutical preparatives containing these compounds

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4731364A (hu)
EP (1) EP0212428B1 (hu)
JP (1) JPS6248683A (hu)
KR (1) KR900000673B1 (hu)
CN (1) CN1022105C (hu)
AR (1) AR244224A1 (hu)
AT (1) ATE53390T1 (hu)
AU (1) AU585381B2 (hu)
CA (1) CA1287634C (hu)
DE (1) DE3671748D1 (hu)
DK (1) DK370886A (hu)
ES (1) ES2001866A6 (hu)
FI (1) FI95251C (hu)
GR (1) GR862058B (hu)
HU (1) HU209302B (hu)
IE (1) IE59028B1 (hu)
IL (1) IL79598A0 (hu)
MY (1) MY101809A (hu)
NO (1) NO171066C (hu)
NZ (1) NZ217081A (hu)
OA (1) OA08374A (hu)
PH (1) PH23405A (hu)
PT (1) PT83151B (hu)
ZA (1) ZA865841B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695579A (en) * 1984-12-21 1987-09-22 Schering Corporation Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens
US4943311A (en) * 1988-05-09 1990-07-24 Uniroyal Chemical Company, Inc. Azole derivatives of spiroheterocycles
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431816A (en) * 1980-12-12 1984-02-14 Schering Corporation 2,3-Dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes
US4352808A (en) * 1980-12-12 1982-10-05 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(imidazolylmethyl)benzo(b)thiophenes and related derivatives, their use as antimicrobials and pharmaceutical formulations useful therefore
US4468404A (en) * 1980-12-12 1984-08-28 Schering Corporation 3-Aralkyloxy-2,3-dihydro-2-(triazolymethyl)benzo(b)thiophenes
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
US4695579A (en) * 1984-12-21 1987-09-22 Schering Corporation Antifungal 2-azolylmethyl-3-difluorobenzyloxy-2,3-dihydrofluoro-benzo(B) thiophens

Also Published As

Publication number Publication date
AU6085486A (en) 1987-02-19
US4731364A (en) 1988-03-15
ES2001866A6 (es) 1988-07-01
GR862058B (en) 1986-12-24
IE59028B1 (en) 1993-12-15
DE3671748D1 (de) 1990-07-12
EP0212428A1 (en) 1987-03-04
IL79598A0 (en) 1986-11-30
MY101809A (en) 1992-01-31
NO171066B (no) 1992-10-12
PH23405A (en) 1989-07-26
NZ217081A (en) 1989-11-28
FI863168A0 (fi) 1986-08-04
NO863140D0 (no) 1986-08-04
EP0212428B1 (en) 1990-06-06
CA1287634C (en) 1991-08-13
ATE53390T1 (de) 1990-06-15
JPS6248683A (ja) 1987-03-03
ZA865841B (en) 1987-03-25
DK370886D0 (da) 1986-08-04
PT83151B (pt) 1989-03-30
KR900000673B1 (ko) 1990-02-02
AR244224A1 (es) 1993-10-29
FI95251B (fi) 1995-09-29
OA08374A (fr) 1988-02-29
KR870002133A (ko) 1987-03-30
NO171066C (no) 1993-01-20
CN1022105C (zh) 1993-09-15
IE862104L (en) 1987-02-12
DK370886A (da) 1987-02-13
HUT44784A (en) 1988-04-28
NO863140L (no) 1987-02-11
FI863168A (fi) 1987-02-13
CN86105964A (zh) 1987-03-11
PT83151A (en) 1986-09-01
FI95251C (fi) 1996-01-10
AU585381B2 (en) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3324069A1 (de) N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
NO793674L (no) Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
NO793673L (no) Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
PT87073B (pt) Processo para a preparacao de 4-{4-{4-{4{{2-(2,4-di-fluoro-fenil)-2-(1h-azol-il-metil-1,3-dioxolan-4-il}metoxi}fenil}-1-piperazinil}fenil}triazolonas e de composicoes antimicrobianas que as contem
US4456610A (en) Filaricidal 2-nitroimidazoles
US4329467A (en) Phenyl-quinolizidines
EP0411735B1 (de) Cycloakylenazole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0151477B1 (en) 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HU209302B (en) Method for producing dihydro-benzo-(b)-thiphenes and pharmaceutical preparatives containing these compounds
EP0298921B1 (de) 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole
EP0370300B1 (de) Cyclopropyl-Substituierte Azolylmethylcarbinole, Verfarhren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0679647B1 (en) Novel antifungal triazole compound and production and use thereof
EP0000693B1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
KR900004322B1 (ko) 2-아졸릴메틸-3-디플루오로벤질옥시-2,3-디하이드로 플루오로벤조[b]티오펜 및 이의 제조방법
EP0037049A1 (de) Biphenylyl-imidazolylethan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindingungen enthaltende Arzneimittel
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
DE2361391A1 (de) 2-methyl-5-nitro-1-(2-phenylthioaethyl) imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
DE3736747A1 (de) Verwendung neuer triazolylalkanole zur behandlung von krankheiten
NO842577L (no) Nye 2-substituerte benzofuranderivater.
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3736783A1 (de) Verwendung neuer azolylmethylcarbinole zur behandlung von krankheiten
JPH06128239A (ja) 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤
JPS63185970A (ja) ２ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４ｈ）−オン誘導体
FR2467850A1 (fr) Derives imidazoliques de 1,5,6,11-tetrahydrobenzo-(5,6)cyclohepta(1,2-b) pyrazolo(4,3-e)pyridines, a action antimicrobienne, et leur procede de preparation
JPH02115180A (ja) １−（２−置換−２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４，−トリアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee