NO842577L - Nye 2-substituerte benzofuranderivater. - Google Patents

Nye 2-substituerte benzofuranderivater.

Info

Publication number
NO842577L
NO842577L NO842577A NO842577A NO842577L NO 842577 L NO842577 L NO 842577L NO 842577 A NO842577 A NO 842577A NO 842577 A NO842577 A NO 842577A NO 842577 L NO842577 L NO 842577L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzofuran
alkyl
formula
triazolyl
methyl7
Prior art date
Application number
NO842577A
Other languages
English (en)
Inventor
Adolf Hubele
Peter Riebli
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO842577L publication Critical patent/NO842577L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling av 2-substituerte benzofuranderivater med formel I
hvori
Y betyr -CH= eller -N=,
R.j og R_ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, Cj-C^-alkyl eller -C4~alkoksy;
A og B betyr -Cj 2_alkyl eller betyr sammen en av følgende
alkylenbroer
eller
idet
R, og R^uavhengig av hverandre betyr hydrogen, en med halogen eller en gruppe med formel -Z-Rg substituert eller usubstituert -C^2~alkyl, en med halogen eller -C4~alkoksy og/ eller C^-C^-alkyl substituert eller usubstituert fenyl, idet Z betyr oksygen eller svovel og
Rg betyr hydrogen, en med Cj-C^-alkoksy substituert eller usubstituert C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkenyl, 2-propinyl eller 3-halogen-2-propinyl; en med halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-al-koksy, nitro og/eller trifluormetyl substituert eller usubstituert fenyl eller en med halogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-al-koksy substituert eller usubstituert benzyl;
R,-, Rg og R7betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller C^-C^-alkyl, idet det samlede tall av karbonatomer i R^, R^og R^ikke skal overstige tallet 6, og
Rg betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl,
og deres salter.
Med alkyl eller alkyldelen av en annen substituent
er det alt etter tallet på angitte karbonatomer eksempelvis å forstå følgende grupper: Metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl eller dodecyl samt deres isomere, som f.eks. isopropyl, isobutyl, tert.-butyl , isopentyl osv.. Alkenyl betyr f.eks. propenyl-(1), allyl, butenyl-(1), butenyl-(2), butenyl-(3) osv. Med halogen skal det her og i det følgende forstås fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor eller brom.
Oppfinnelsen omfatter såvel de frie forbindelser med formel I, som også deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
Salter ifølge oppfinnelsen er spesielt addisjonssalter med farmakologisk tålbare uorganiske eller organiske syrer.
Fysiologisk tålbare syrer, dvs. farmasøytisk anvendbare syrer, er eksempelvis farmasøytisk anvendbare mineral-syrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, farmasøytisk anvendbare karboksyl- og sulfonsyrer, som alifatiske mono-
og eventuelt hydroksylerte dikarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre eller vinsyre, likeledes alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. metan-, etan-, benzen-, p-toluen- og p-brombenzensulfonsyre, videre sulfaminsyrer, f.eks. N-cykloheksylsulfaminsyre.
Forbindelsene med formel I og deres salter er biologisk aktive stoffer som lar seg anvende til påvirkning av plantevekst samt til bekjempelse av skadelige, spesielt fyto-patogene mikroorganismer, har fremfor alt imidlertid fordelaktige farmakologiske, spesielt antimykotiske egenskaper samt fordelaktige virkninger på det sentrale nervesystem, spesielt antikonvulsive, anksiolytiske og/eller antidepressive egenskaper. De lar seg følgelig anvende som antimykotiske og/eller antikonvulsive anksiolytiske og/eller antidepressive virksomme stoffer i legemidler, eksempelvis til bekjempelse av mykoser, dvs. parasitær sopp, samt til behandling av epilepsi, s<p>ennings-, angst- og depresjonstilstander. Forbindelsene med formel I er også, sammenlignet med andre antikonvulsive og antidepressive virksomme legemidler meget tålbare. Således
er LD^Qpå mus og rotter absolutt tydelig høyere enn 1000 mg/ kg<p.>o. Heller ikke ble det på de nevnte smågnagerarter inn-til dosering på 200 mg/kg p.o. fastslått noen forstyrrelse av motorikken.
De antimykotiske egenskaper som begrunner anvendbar-heten av forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter til bekjempelse på varmblodsdyr av parasiterende sopp kan eksempelvis påvises in vitro ved hjelp av vanlig mikrobiologisk undersøkelsesfremgangsmåte for eksempel ved hjelp av deres toksiske virkning på på varmblodsdyr parasiterende soppstammer som Trycho<p>hyton menta-grophytes, Microsporum canis, Sporotrichum schenkii, Asper-gillus fumigatus og Candida albicans, likeledes in vivo på marsvin ved hjelp av helbredelsesvirkning på eksperimentelle infestasjoner av rygghuden med Trychophyton, f.eks. T. rubrum, etter peroral resp. lokal applikasjon.
Den antikonvulsive virkning av forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan vises in vivo eksempelvis på mus og på rotte i elektro-sjokk-prøve i dosisområdet fra 10 til 100 mg/kg p.o., dessuten på mus i pentatetrazolkrampe-prøven i tilsvarende dosis-område. Den anksiolytiske virkning lar seg påvise på mus og andre smågnagere ved hjelp av Quatre-Plaques-prøven i dosisområdet fra ca. 10 til 100 mg/kg p.o. Stoffene påvirker også benzodiazepinreseptorer in vivo (Chang og Snyder, Eur.J. Pharmac. 48, (1978), 213-218. Dessuten virker de allerede ved doser under 30 mg/kg p.o. stimulerende på motiliteten hos mus og virker antagonistisk på temperatureffekten av apomorfin. Av den nevnte virkningsprofil lar det seg utlede antikonvulsive, anksiolytiske samt antidepressive virkninger.
Foretrukket på grunn av deres gode antimykotiske som også meget gode antikonvulsive, anksiolytiske og/eller antidepressive virkning er forbindelser med formel I, hvori R 1 og 1*2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, Cj-C^-alkyl, som metyl, Cj-C^-alkoksy, som metoksy, eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor, A og B betyr uavhengig av hverandreC^-C^-alkyl, som metyl, |eller sammen danner en alkylenbro med formel Ia eller ibj
hvori R, betyr hydrogen, Cj-C^-alkyl, som metyl, eller hydroksy-Cj -C^-alkyl, som hydroksymetyl, og R^betyr hydrogen, C|-C^-alkyl, som metyl eller etyl, -C^-alkoksy-C^-C4~alkyl, som metoksy- eller etoksymetyl, eller usubstituert eller i fenyl med C^-C^-alkyl, som metyl, -C^-alkoksy, som metoksy, eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor, substituert fenoksy-Cj -C^-alkyl, som fenoksymetyl, resp. R^, Rg og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, C^-C^-alkyl, som metyl, etyl, propyl eller butyl, og Y betyr en gruppe -CH= eller -N=, spesielt slike hvori R^ og R~enten betyr hydrogen eller halogen med atomnummer til og med 35, som klor, som spesielt er bundet i 5- og 7-stilling samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
På grunn av deres antimykotiske og/eller antikonvulsive, anksiolytiske resp. antidepressive virkning er det fremfor alt foretrukket: 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1, 2 , 4-triazolyl)-metyl7-1,3-dioksolan,
2- (benzofuran-2-yl) -2-^/T- (1H-1 ,2 , 4-triazolyl) -metyl7-5-etyl-5-metyl-1,3-dioksan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7"5,5-dimetyl-4-propyl-1,3-dioksan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5,5-dietyl-1,3-dioksan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-metyl-1,3-dioksan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-^T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5-etyl-5-butyl-1,3-dioksan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5-etyl-4-propyl-1,3-dioksan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-1,3-dioksan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(lH-1m2m4-triazolyl)-metyl7~4-metoksymetyl-1,3-dioksolan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-etoksymetyl-1,3-dioksolan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4,5-dimetyl-1,3-dioksolan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7"4-fenoksymetyl-1,3-dioksolan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-(1-iraidazolyl-metyl)-1,3-dioksolan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolyl-metyl)-5,5-dimetyl-1,3-dioksan,
2-(benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolyl-metyl)-4-metoksyrnetyl-1,3-dioksolan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-etyl-1,3-dioksolan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(lH-1,2,4-triazolyl)-metyl-1,3-dioksolan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-metyl-1,3-dioksolan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7~5,5-dimetyl-1,3-dioksan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-etoksymetyl-1,3-dioksolan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-metoksymetyl-1,3-dioksolan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-metyl-4-propyl-1,3-dioksan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolylmetyl)-1,3-dioksolan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolylmetyl)-4-metoksymetyl-1,3-dioksolan,
2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolylmetyl)-4-etoksymetyl-1,3-dioksolan og 1 - (benzof uran-2-yl) -1 ,1 -dimetoksy-2-/T- (1H-1 , 2 ,4-triazolyl)_7-etan,
samt salter, spesielt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av forbindelser med formel I og deres salter erkarakterisert vedat
A) en forbindelse med formel II
hvori Me betyr hydrogen eller et metallkation, kondenseres med en forbindelse med formel III hvori X betyr en nukleofug avspaltningsgruppe, eller B) i en forbindelse med formel IV overføres karbonylgruppen til en gruppe med formel V
eller
C) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori A og B sammen betyr en gruppe med formel -Ct^-CH (Ct^ZRg) - og Rg betyr en fra hydrogen forskjellig rest Rg, kondenseres forbindelser med formel VI og VII med hverandre,
hvori en av restene X. og X_ betyr eventuelt i saltform foreliggende hydroksy eller merkapto, f.eks. at formel -Z-Me, og den andre betyr en nukleofug avspaltningsgruppe X eller såvel X.j som ogsåX2betyr hydroksygrupper, eller
D) en forbindelse med formel
hvori en av restene X^og X^betyr en gruppe med formel hvori X,, betyr en eventuelt funksjonelt modifisert oksogruppe og den andre betyr hydrogen eller X^betyr en gruppe med formel og X. betyr hydrogen, cykliseres eller E) en forbindelse med formel
dehydrogeneres
og, hvis ønsket, omdannes en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt over-føres i den frie forbindelse eller til et annet salt.
Metallkationer Me er derved eksempelvis alkalimetall-, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumkationer, eller jord-alkalimetalliske grupper med formel /&^/ 2~ 7+ resp. /M<II->Hal7<+>/hvori M<11>betyr et jordalkalimetall-, f.eks. kalsium- eller magnesiumatom og Hal betyr et halogen, f.eks. klor, brom eller jod.
Nukleofuge avspaltningsgrupper X er eksempelvis reak-sjonsdyktig forestrede hydroksygrupper, forestret med en halogenhydrogensyre, f.eks. med klor-, brom- eller jodhydro-gensyre eller en laverealkan-, eventuelt substituert benzen-eller halogensulfonsyre, f.eks. med metan-, etan-, eten-, benzen-, p<->toluen- eller fluorsulfonsyre.
Omsetningen av et azol med formel II hvori Me fortrinnsvis betyr et metallatom, spesielt et alkalimetallatom, med en forbindelse med formel III, hvori X eksempelvis betyr halogen, spesielt klor, brom eller jod, eller benzensulfonyl-oksy, p-tosyloksy, trifluoracetyloksy eller fortrinnsvis laverealkylsulfonyloksy som f.eks. mesyloksy, gjennomføres fortrinnsvis i et relativt polart imidlertid reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, benzonitril og andre. Slike oppløsningsmidler kan anvendes i kombinasjon med andre reaksjonsinerte oppløsningsmidler som alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, xylen, heksan, petroleter, klorbenzen, nitrobenzen og lignende.
Betyr X klor eller brom så kan man hensiktsmessig tilsette alkalijodid (som NaJ eller kJ) til akselerering av reaksjonen. Forhøyede temperaturer fra 0° til 220°C, fortrinnsvis 80-170°C, er fordelaktig. Hensiktsmessig oppvarmes reaksjonsblandingen under tilbakeløp.
I de tilfeller hvori formel II Me betyr hydrogen, gjennomføres fremgangsmåten i nærvær av en base. Eksempler på slike baser er uorganiske baser som oksydene, hydroksydene, hydridene, karbonatene og hydrogenkarbonatene av alkali og jordalkalimetaller som f.eks. tert.-aminer som trietylamin, trietylendiamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-pyrroli-dylpyridin osv.
Ved disse og de følgende fremstillingsvarianter kan mellom- og sluttproduktene isoleres fra reaksjonsmediet, og hvis ønskelig, renses på en av de generelt vanlige metoder, f.eks. ved ekstrahering, krystallisering, kromatografi, destillering osv.
Overføringen av karbonylgruppen i forbindelser med formel IV til gruppen med formel V foregår ved omsetning med en ortokarboksylsyre-tri-C^-C^2~alkylester eller i nærvær av en syre med minst 2 mol av en enverdig alkohol av formel A-OH (Va), idet det fås forbindelse med formel I hvori A og
B betyr like -C^2-alkylgrupper, eller ved omsetning med et diol med formel Vb idet det fås forbindelse med formel I hvori A og B sammen betyr en av de innledningsvis definerte alkylenbroer.
Denne ketaliseringsreaksjon kan gjennomføres analogt til allerede kjente ketaliseringsreaksjoner eksempelvis analogt til fremstillingen av 2-brommetyl-2,4-difenyl-1,3-diok-solan /Synthesis, 1974 (I), 23/.
Ved den foretrukne utførelse av ketaliseringen oppvarmes begge reaksjonsdeltagere flere timer sammen med en azeotrop-danner i et av de vanlige organiske oppløsningsmid-ler under tilbakeløp. Som azeotrop-dannere kommer det f.eks. på tale benzen, toluen, xylen, 1,1,1-trikloretan, tri- eller tetraklormetan, idet det til akselerering av reaksjonen kan være fordelaktig med en tilsetning av en sterk syre som f.eks. p-toluensulfonsyre. Anvendbare organiske oppløsningsmidler er i dette tilfelle f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen osv. og mettede hydrokarboner, som n-heksan.
Det er også gjennomførbare andre ketaliseringsmåter, f.eks. idet man omsetter et keton IV som er ketalisert med en fra alkanoler resp. dioler av formler Va og Vb forskjellig alkohol, f.eks. med en eventuelt substituert fenol eller pyrokatekin og omketalisere dette ved reaksjon med oversky-tende alkanol Va resp. dioler (Vb) til (I). Utgangsproduktet er f.eks. tilgjengelig ifølge en av fremgangsmåtevariantene A) og D) .
Fremstillingen av forbindelsene med formel I hvori substituentene A og B sammen betyr -CH2-CH(CH2ZRg)-, ifølge variant C) foregår eksempelvis ved reaksjon av forbindelser med formlene VI og VII hvori betyr en gruppe -ZH og X2en gruppe X. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i reaksjonsinerte organiske oppløsningsmidler. Det egner seg hertil f.eks. N,N-dimetylformamidm N,N-dimetylacetamid, heksametyl-fosfortriamid, dimetylsulfoksyd, 4-metyl-4-pentanon osv.
Også blandinger med andre reaksjonsinerte oppløsningsmidler kan anvendes f.eks. med aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen osv. I mange tilfeller kan det vise seg fordelaktig til akselerering av reaksjonshastigheten å arbeide i nærvær av en base. Slike baser er f.eks. alkalimetallhydrider eller alkalimetallkarbonater. I visse tilfeller kan det også være av fordel at man overfører forbindelsen VI først på kjent måte til et egnet metallsalt.
Det foregår fortrinnsvis ved reaksjon av VI med en Na-forbindelse, f.eks. natriumhydrid, natriumhydroksyd osv.. Deretter omsettes dette salt av VI med forbindelsen med formel VII. Til økning jav reaksjonshastigheten kan i mange tilfeller også arbeides ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis 80°C til 130°C, resp. ved oppløsningsmiddelets kokepunkt.
På analog måte kan man også omsette forbindelser med formlene VI og VII, hvori X^ betyr en gruppe X og X^betyr en gruppe -ZH.
Ved den til forbindelser med formel I, hvori Z er oksygen, førende kondensasjonsreaksjon av forbindelser med formlene VI og VII, hvori X^og X^betyr hydroksy, kan reaksjonsdeltagerne oppvarmes i et egnet oppløsningsmiddel under tilbakeløp, idet samtidig det dannede vann avdestilleres aze-otropt fra reaksjonsblandingen. Som oppløsningsmiddel kommer det på tale aromatiske hydrokarboner som toluen eller alko-holen VII selv. Ved denne reaksjon arbeider man hensiktsmessig i nærvær av en sterk syre, f.eks. p-toluensulfonsyre.
Cykliseringen av forbindelser med formel VIII ifølge variant D) foregår på vanlig måte hvis nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel under avkjøling eller oppvarming f.eks.
i temperaturområdet fra ca. 0° til ca. 150°C og/eller under )
.inerftgass som nitrogen. Som kondensas jonsmiddel kommer det eksempelvis i betraktning sure kondensasjonsmidler som proton-syrer resp. deres anhydrider eller sure salter, f.eks. mine-ralsyrer, som halogenhydrogensyrer, f.eks. klor- eller bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre resp. polyfosforsyre, fortrinnsvis i nærvær av et overfor reaksjonsdeltagerne inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Således gjennom-fører man cykliseringen av forbindelsene med formel VIII hvori en av restene X^og X^betyr en gruppe med formel Villa og X^
betyr okso eller tiokso, eksempelvis ved hjelp av svovelsyre eller polyfosforsyre mens man gjennomfører cykliseringen av en forbindelse med formel VIII hvori X^ betyr en gruppe med formel Villa og X,, betyr eventuelt substituert imino i en eddiksur op<p>løsning av klorhydrogen. Cykliseringen av forbindelser med formel VIII hvori X^betyr en gruppe med formel VHIb foregår spontant under deres dannelsesbetingelser, f. eks. ved henstand, eventuelt under svak oppvarming i pyridin.
Funksjonelt modifiserte oksogrupper X,- er derved eksempelvis tiokso- og eventuelt substituerte iminogrupper som dilaverealkylimino eller eventuelt substituert anilo.
Dehydrogeneringen av forbindelser med formel IX ifølge variant E) foregår på vanlig måte eksempelvis før behandling med svovel eller selen, med edelmetallkatalysatorer, f.eks. palladium på kull eller ved hjelp av N-bromsuccinimid.
Ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser kan etter i og for seg kjente metoder overføres i andre forbindelser med formel I.
Således kan eksempelvis ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser omketaliseres til andre forbindelser med formel I. Eksempelvis kan man i forbindelser med formel I hvori A og B betyr like Cj -C^ 2-a-lkylrester ved omsetning med 1 mol av en annen -C^2-alkanol med formel B-OH (Vc) erstatte en gruppe A med en gruppe B eller ved omsetning med en diol med formel Vb erstatte begge grupper A med en toverdig rest. Omketaliseringen foregår på vanlig måte eksempelvis i. nærvær av et surt kondensasjonsmiddel som en mineral-, sulfon- eller sterk karboksylsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogensyre, svovelsyre, p<->toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre, fordelaktig under destillativ resp. azeotrop-destillativ fjerning av lett flyktige reaksjonsprodukter.
Videre kan man i den karbocykliske aryldel av ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelse eventuelt innføre ekstra substituenter og/eller R^- Således kan man f.eks. ved omsetning med et halogen i nærvær av en Lewis-syre som et jern-, zink-, bor- eller antimonhalogenid, eller ved behandling med N-klorsuccinimid innføre halogen.
Videre kan man erstatte halogen ved omsetning med en alkylmetallforbindelse, f.eks. med alkyllitium eller alkyl-magnesiumhalogenid med alkyl.
Fås forbindelsene med formel I som baser, lar de seg ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer overføre i de tilsvarende salter eller ved fortrinnsvis ekvimolare mengder av metallsalter til metallkomplekser med formel I. Omvendt lar saltene med formel I seg eksempelvis overføre i reaksjon med alkali(hydrogen)karbonat eller alkalihydroksyd til de fri baser med formel I.
Utgangsketalene med formel III lar seg fremstille av ketoner med formel X
ved reaksjon med den ønskede alkanol, diol eller ortokarbok-sylsyreester i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et haloge-nert hydrokarbon som metylenklorid, etylenklorid, kloroform, karbontetraklorid osv., og samtidig eller etterfølgende halo-genering idet det til akselerering av reaksjonen er fordelaktig med en tilsetning av p-toluensulfonsyre. Mellomproduktene med formel IV fremstilles f.eks. ved omsetning av et keton med formel X med halogen og viderereaksjon av halogen-ketoner med formel XI
med et azol med formel II analogt variant A. Derved betyr Hal fortrinnsvis klor eller brom.
Ketalene III, VI, VIII og IX får man analogt til varient B) ved omsetning av utgangsketoner f.eks. med formel IV med et egnet alkohol eller diol.
Mellomproduktene med formlene III, IV, VI, VIII og
IX som ble utviklet spesielt for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er dessuten nye og om-fattes av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i stereoiso-mere former, eksempelvis alt etter antall av asymmetriske karbonatomer i form av en individuell enantiomer resp. dia-stereomer eller som blandinger av disse. Således kan ved den omtalte ketaliseringsreaksjon av et keton med en substituert diol oppstå blandinger av enantiomere resp. diastereomere av den resulterende ketal. Til anskueliggjørelse av et diastereo-merpar av forbindelser med formel I skal følgende eksempel tjene:
Konfigurasjonen Ia skal her og i det følgende betegnes som " cis"-isomeren.
Konfigurasjonen Ib skal tilsvarende betegnes som "trans"-isomeren. Karakteriseringen av de to konfigurasjoner kan f.eks. foregå ved hjelp av NMR-spektroskopi eller rønt-genstrukturanalyse. Oppfinnelsen vedrører samtlige isomere forbindelser og deres salter. Adskillelsen av diastereomerene f.eks. av Ia og Ib kan eksempelvis foregå ved fraksjonert krystallisering eller ved hjelp av kromatografi (tynn-, tykk-sjikts-, søylekromatografi, væskehøyttrykkskromatografi osv.). De to isomere viser forskjellig biologisk virkning. Enantio-merpar kan oppspaltes ved krystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi på en optisk aktiv mobil eller stasjonær fase eller dannelse av diastereomere hjelpeforbin-delser, f.eks. syreaddisjonssalter med optisk aktive syrer, adskillelse av de diastereomere og frigjøring av den ønskede enantiomer. Vanligvis anvendes for praktiske formål stereo-isomerblandingene.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan anvendes til topisk resp. lokal og systemisk bekjempelse av på varmblodsdyr parasiterende sopp resp. til systemisk behandling av krampe- og spen-ningstilstander, spesielt slike av epilepsi av angst- og depresjonstilstander, spesielt som virksomt stoff i resp. til fremstilling av farmasøytiske preparater samt slike farmasøy-tiske preparater.
Ved farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter herav dreier det seg følgelig om slike til enteral, som oral eller rektal, og parenteral administrering såvel som til topisk resp. lokal anvendelse på varmblodsdyr og som inneholder det farmakologisk virksomme stoff alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærematerial. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av sykdommen som skal behandles, varmblodstype, alderen og den individuelle tilstand samt applikasjonsmåte.
I normalt tilfelle er det for et ca. 75 kg tungt varmblodsdyr oral applikasjon å foreslå en omtrent dagsdose av ca. 50-500 mg, fortrinnsvis fordelt i flere like deldoser.
De farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra
ca. 10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater til enteral resp. parenteral administrering er f.eks. slike i dosisenhets-former dom drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, drage-rings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter.
Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragé-kjerner.
Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulose-preparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelses-klistere under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller, hvis ønskelig, sprengmidler,
som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrfornettet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke flyte-, regulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Dragé-kjerner overtrekkes med egnede, eventuelt magesaftresistente overtrekk idet man blant annet anvender konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkopp-løsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløs-ningsmiddelblandinger eller til fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede celluloseprepa-rater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetyl-celluloseftalat. Til tablettene eller dragé-overtrekkene kan det settes fargestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifi- ..sering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoff-doser.
Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stokkapsler av gelatin samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glyserol eller sorbitol. Stikk-kapsler kan inneholde det virksomme stoff i form av et gra-nulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som laktose, bindemidler som stivelser og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I; myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet de likeledes kan være tilsatt stabilisatorer.
Som rektalt anvedbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse. Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlig eller syntetisk triglyserider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse; som grunnmassestoffer kommer det f.eks. på tale flytende triglyserider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.
Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløse-lig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende oljeaktigeinjeksjons-suspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløsnings-midler eller bærere som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat, eller triglyserider eller andre injeksjonssuspensjoner som inneholder vis-kositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.
Som topisk resp. lokalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, puddere, skum, tinkturer og oppløsninger som inneholder fra ca. 0,5 til ca. 20% av det virksomme stoff.
Kremer er olje-i-vann-emulsjoner som har mer enn 50% vann. Som oljeaktig grunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fett-syrer, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f.eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bievoks, og/ eller hydrokarboner, f.eks. vaseliner (Petrolatum) eller parafinolje. Som emulgator kommer det på tale overflateaktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksydaddukter derav, som polyglyserolfett-syreestere, polyetylensorbitanfettsyreestere eller polyoksy-etylenfettalkoholeter eller -fettsyreester eller tilsvarende ioniske emulgatorer som alkalimetallsalter av fettalkoholsul-fater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f.eks. cerylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er blant annet midler som nedsetter uttørking av kremene, f.eks. polyalkoholer som glyserol, sorbit,<p>ropylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer etc.
Salver er vann-i-olje-emulsjoner som inneholder inn-til 70%, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 20% til ca. 50% vann eller vandige faser.
Som fettfase kommer det i første rekke på tale hydrokarboner, f.eks. vaselin, parafinolje og/eller hardparafiner som for forbedring av vannbindeevnen inneholder fortrinnsvis egnede hydroksyforbindelser som fettalkoholer eller estere herav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoholer resp. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer som sorbitanfettsyreestere (Spans), f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitaniso-stearat. Tilsetninger til vannfasen er blant annet fukteholde-midler som polyalkoholer, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol samt konserveringsmidler, luktstoffer etc.
Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarboner, f.eks. parafin, vaselin og/eller flytende parafiner, videre naturlig eller partialsyntetisk fett, f.eks. kokosfettsyretriglyserid eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrogenert jordnøtt- eller rizinus-olje, videre fettsyrepartialester av glyserol, f.eks. glyse-rolmono- og -distearat, samt f.eks. de i forbindelsen med salvene nevnte vannopptaksevne økende fettalkoholer, emulgatorer og/eller tilsetninger.
Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudderbestanddeler som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller zinkoksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater som har den op<p>gave i binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.
Puddere inneholder ved siden av det virksomme stoff f.eks. ovennevnte sekretabsorberende pudderbestanddeler.
Skum administreres fra trykkbeholdere og er i aerosol-form foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner idet det som drivmiddel anvendes halogenerte hydrokarboner som klor-fluorlaverealkaner, f.eks. diklordifluormetan eller diklor-tetrafluoretan. Som oljefase anvender man blant annet hydrokarboner, f.eks. parafinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgatorer anvender man blant annet blandinger av slike med overveiende hydrofile egenskaper som polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere (Tweens) og slike med overveiende lipofile egenskaper som sorbitanfettsyreestere (Spans). Dertil kommer de vanlige tilsetninger som konserveringsmidler etc.
Tinkturer og oppløsninger har for det meste vandig-etanoliske grunnlag som blant annet polyalkoholer, f.eks. glyserol, glykoler og/eller polyetylenglykol, som fukteholde-middel til nedsetning av fordampning og tilbakefettende stoffer som fettsyreestere med lavere polyetylenglykoler, dvs. i vandig blanding oppløselige lipofile stoffer som erstatning for de fettstoffer som fjernes fra huden med etanol og hvis nødvendig, andre hjelpe- og tilsetningsmidler.
Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske pre<p>arater foregår på i og for seg kjent måte f.eks. ved opp-løsning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del derav, hvis nødvendig. Ved administrering av det virksomme stoff som o<p>pløsning oppløses dette vanligvis før emulgering i en av de to faser; ved forarbeidelse som suspensjon blandes den etter emulgering med en del av grunnlaget og deretter tilsettes resten av formuleringen.
I de følgende eksempler er temperaturer angitt i Celsiusgrader, prosentangivelser refereres alltid til vekt.
Hvis intet annet er bemerket, er ved benevning av et virksomt stoff med formel I alltid ment den racemiske resp. diastereomere blanding. Foregår en målrettet syntese av rene isomere, så kan det fremkomme et produkt med formel I i form av en blanding av de mulige isomere.
Fremstillingseksempler:
Eksemgel_1_
Fremstilling av
2-( benzofuran- 2- yl)- 2-/ T-( TH- 1, 2, 4- triazolyl)- metyl7- 5, 5-dimetyl- T, 3- dioksan
a) Fremstilling av mellomprodukter
2-( benzofuran- 2- yl)- 2- brommetyl- 5, 5- dimetyl- 1, 3- dioksan
48 g 2-acetylbenzofuran og 55 g 2,2-dimetyl-
1,3-propandiol i 400 ml 1,1,1-trikloretan oppvarmes i nærvær av 2 g I katalytisk virkende p-toluensulfonsyre i 30 timer under tilbakeløp idet dannet vann adskilles ved hjelp av en vannutskiller. Deretter lar man det tildryppe 49,6 g j brom i 50 ml 1,1,1-trikloretan i løpet av 45 minutter og opp-varmer reaksjonsblandingen i ytterligere 2 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling til værelsetemperatur vaskes reaksjonsblandingen tre ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres, oppløsningsmiddelet fordampes og det oljeaktige råprodukt renses ved fraksjonert destillering i høyvakuum. Kokepunkt 130-140°C/0,04 mbar.
b) Fremstilling av sluttproduktet:
18,4 g /1,2,4-triazol, 11,7 9 / kaliumkarbonat
og en katalytisk virkende mengde natriumjodid i 100 ml dimetylsulfoksyd omrøres sammen med 18,4 g av detjunder a) frem-stilte 2-(benzofuran-2-yl)-2-brommetyl-5,5-dimetyl-1,3-dioksan i 30 timer ved en indre temperatur på +120°C. Etter avkjøling til værelsetemperatur tilsettes 600 ml vann, ekstraheres tre ganger med hver gang 200 ml etylacetat, de forenede ekstrakter vaskes to ganger med hver gang 100 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fordampes. Det oljeaktige residuum renses søylekromatografisk over kiselgel 60 med etylacetat som elueringsmiddel. Etter eluerings-middelets fordampning bringes det oljeaktige residuum ved tilsetning av dietyleter til krystallisering. De fargeløse krystaller smelter ved 102,5-106°C.
Eksemp_el_2
Nitrat av 2-( benzofuran- 2- yl)- 2-/ T-( 1H- 1, 2 , 4- triazolyl)-metyl7~ 5, 5- dimetyl- 1, 3- dioksan 5 g j2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7~5,5-dimetyl-1,3-dioksan i 100 ml diisopropyleter og 20 ml dioksan blandes med 5 ml 65%-ig salpetersyre. Etter av-slutning av den svakt eksoterme reaksjon faller saltet ut som fargeløst' krystallinsk pulver, det frafiltreres og vaskes med diisopropyleter. Etter fjerning av oppløsningsmiddelt i vakuum smelter nitratet ved 169-171°C under spaltning.
Eksempel_3
Fremstilling av
Hydroklorid av 2-( benzofuran- 2- yl)- 2-/ T-( 1H- 1, 2, 4- triazolyl)-metyl7~ 1, 3- dioksan
3,13 g ; 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(lH-1,2,4-triazolyl) -metyl7-1,3-dioksan oppløses i 50 ml etylacetat og blandes med 100 ml dietyleter. Ved tildrypning av 1,1 g ; konsen-trert saltsyre under omrøring danner det seg en beige krys-tallsuspensjon som frafiltreres etter 20 minutter og vaskes med 100 ml dietyleter. Etter tørkning i vakuum smelter hydro-kloridet ved 192-197°C.
Eksemp_el_4
Fremstilling av
1 -( benzofuran- 2- yl)- 1, 1- dimetoksy- 2-/ T-( 1H- 1, 2, 4- triazolyl) 1 - etan
a) Fremstilling av mellomprodukt
1 -( benzofuran- 2- yl)- 1, 1- dimetoksy- 2- brom- etan
33,2 g I 2-(2-bromacetyl)-benzofuran, 29,5 g ortomaursyretrimetylester og 2,6 g /p-toluensulfonsyre i 275 ml metanol oppvarmes 15 timer under tilbakeløp. Deretter fjernes metanol i vakuum og residuet oppløses i 250 ml dietyleter. Den eteriske oppløsning vaskes en gang med 125 ml 1N natronlut og to ganger med hver gang 125 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Det oljeaktige residuum bringes til krystallisasjon ved tilsetning av heksan. Etter omkrystallisering fra etanol smelter de gule krystaller ved 72-73°C.
b) Fremstilling av sluttproduktet:
9 g (1 ,2,4-triazol, 18 g jkaliumkarbonat, 1 g kaliumjodid og 28,5 deler av det under punkt a) fremstilt 1-(benzofuran-2-yl)-1,1-dimetoksy-2-brometan i 150 ml dimetylsulfoksyd omrøres ved en indre temperatur på 120°C i 15 timer. Etter tilsetning av ytterligere 3,5 g1,2,4-triazol og 1 q /kaliumjodid videreomrøres ved en indre temperatur på 140°C enda 20 timer. Deretter avkjøles den brune reaksjonsblanding til værelsetemperatur og helles på 600 ml isvann og ekstraheres tre ganger med hver gang 200 ml etylacetat. De forenede ekstrakter vaskes to ganger med hver gang 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Det oljeaktige residuum bringes til krystallisering ved tilsetning av petroleter. Etter omkrystallisering fra isopropanol smelter forbindelse nr. 1.37 ved 120-123°C. Eksemp_el_5
2-( 5, 7- diklor- benzofuran- 2- yl)- 2-/ T-( 1H- 1, 2, 4- triazolyl)-metyl7~ 4- etyl- 1, 3- dioksolan
10,8 g av nitratet av 1 -(benzofuran-2-yl)-2-(1H-1,2,4-triazolyl-1-yl)-etanon, 7 g 1,2-butandiol, 4,9 g p-toluensulfonsyre, 20 g 1-pentanol og 200 ml xylen op<p>varmes 3 dager under tilbakeløp idet dannet vann adskilles ved hjelp av en vannutskiller. Etter avkjøling til værelsetemperatur vaskes to ganger med hver gang 200 ml fortynnet natronlut, to ganger med hver gang 100 ml vann tørkes over natriumsulfat, filtreres og op<p>løsningsmiddelet fordampes.
Det oljeaktige residuum renses søylekromatografisk over J kiselgel med etylacetat som elueringsmiddel. Etter fordampning av elueringsmiddelet krystalliserer det oljeaktige residuum langsomt ut. De beige krystaller smelter ved 102,5-105°C.
Eksemp_el_6
Fremstilling av
2-( benzofuran- 2- yl)- 2-/ 1 -( 1H- 1, 2, 4- triazolyl)- metyl7- 4- met-oksymetyl- 1, 3- dioksolan
12,5 g (2-(benzofuran-2-yl)-2-/1 -(1H-1,2,4-triazolyl) -metyl7-4-hydroksymetyl-1,3-dioksolan oppløses i 150
ml N,N-dimetylformamid, blandes under gjennomføring av nitrogen og omrøring med 1,9 g j55%-ig natriumhydrid-dispersjon og oppvarmes 2 timer ved 80°C. Etter avkjøling til værelsetemperatur tildryppes under omrøring i løpet av 1 time 6,3
g Imetyljodid. Reaksjonsblandingen oppvarmes 2 timer ved 60°C og avkjøles til værelsetem<p>eratur, fortynnes med 800 ml isvann, ekstraheres tre ganger med hver gang 300 ml etylacetat. De forenede ekstrakter vaskes to ganger med hver gang 30 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres. Oppløsningsmidde-let fordampes og residuet renses søylekromatografisk på kiselgel med aceton/etylacetat (1:1) som elueringsmiddel. Etter fordampning av elueringsmiddelblandingen gjenblir det en
25
seigtflytende ol^e; nQ = 1,5540.
Eksempel_7
Analogt som omtalt i eksemplene 1 til 6 lar det seg fremstille følgende forbindelser med formel I (hvis intet spesielt er anmerket, som diastereomerblandinger med forskjellige blandingsforhold):
Eksempel_8
Formuleringseksempler for farmasøytiske preparater:
A. Salver:
En salve inneholdende 5% 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5,5-dimetyl-1,3-dioksan kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Fettstoffene og emulgatorene smeltes sammen. Konser-veringsmiddelet o<p>pløses i vann og oppløsningen innemulgeres i fettsmeltene ved forhøyet temperatur. Etter avkjøling innarbeides en suspensjon av det virksomme stoff i en del av fettsmelten i emulsjonen.
B. Krem
Krem inneholdende 10% 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7~5,5-dimetyl-1,3-dioksan kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Akrylsyrepolymerisatet suspenderes i en blanding av avmineralisert vann og 1,2-propylenglykol. Under omrøring tilsettes hertil trietanolamin hvormed det fås et slim. En blanding av isopropylpalmitat, cetylpalmitat, silikonolje, sorbitanmonostearat og polysorbat oppvarmes til ca. 75°C og innarbeides under omrøring i Idet likeledes ved ca. 75°C opp-varmede slim. Det til værelsetemperatur avkjølte kremgrunn-lag anvendes derpå til fremstilling av et konsentrat med det virksomme stoff. Konsentratet homogeniseres ved hjelp av en gjennomgangshomogenisator og tilsettes deretter porsjonsvis til grunnlaget.
Krem inneholdende 5% 2-(2-benzofuran-2-yl)-2-/1 -(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7~5,5-dimetyl-1,3-dioksan kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Cetylalkohol, cetylpalmitat, triglyseridblandingen, stearinsyre og glyserinstearat sammensmeltes. Den mikro-krystallinske cellulose dispergeres i en del av vannet. I den resterende del av vannet o<p>pløses Cetomacrogol og propy-lenglykolet samt slimet blandes dertil. Fettfasen settes der etter under omrøring til vannfasen og koldomrøres. Endelig utrives i det virksomme stoff med en del av grunnlaget og innarbeides derpå ved utrivning i resten av kremen.
C. Hydrogeler:
En transparent hydrogel inneholdende 5% 2-(2-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7"5,5-dimetyl-1,3-dioksan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Hydroksylpropyl-metylcellulosen svelles i vann. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og<p>ropylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffoppløs-ning med et svellet cellulosederivat og blandes, hvis ønsket, med luktstoffer (0,1%).
D. Skumspray
En skumspray inneholdende 1% 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7_5,5-dimetyl-1,3-dioksan kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Cetylalkohol, parafinolje, isopropylmyristat, Cetomacrogol og sorbitanstearat sammensmeltes. Metyl- og propyl-paraben op<p>løses i varmt vann. Smeiten og o<p>pløsningen blandes deretter. Det virksomme stoff suspendert i propylenglykol innarbeides i grunnlaget. Deretter tilføres Chemoderm og utfylles med vann til sluttvekten.
Fylling:
20 ml av blandingen fylles i en aluminiumblokkboks. Boksen utstyres med en ventil og drivgassen ifylles under trykk.
E. Kapsler
Gelatinkapsler inneholdende 200 mg 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(lH-1,2,4-triazolyl)-metyl7~5,5-dimetyl-1,3-dioksan som virksomt stoff kan f.eks. fremstilles som følger:
Sammensetning (for 1000 kapsler)
Det virksomme stoff og laktosen (finmalt) blandes godt med hverandre. Det dannede pulver siktes og fylles i porsjoner på hver 0,20 g i gelatinkapsler.
F. Tabletter
Tabletter inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7~5,5-dimetyl-1,3-dioksan kan fås på følgende måte:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Fremstilling:
Samtlige faste ingredienser drives\i første rekke gjennom en sikt av 0,6 mm maskevidde. Derpå blandes det virksomme stoff, laktosen, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann, og blandingen granuleres, hvis nødvendig, under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 6 mm diameter.
Tabletter inneholdende 100 mg virksomt stoff, f.eks. 2-(benzofuran-2-yl)-2-^T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5,5-dimetyl-1,3-dioksan kan fremstilles som følger:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Fremstilling:
Samtlige faste ingredienser drives først gjennom en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvparten av stivelsen suspenderes i 40 ml vann, og denne suspensjon settes til en kokende oppløs-ning av polyetylenglykol i 100 ml vann, blandingen granuleres, hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca.
6 mm diameter.
Tabletter inneholdende 75 mg virksomt stoff, f.eks. 2-(benzofuran-2-yl)-2-^T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5,5-dimetyl-1,3-dioksan kan fremstilles som følger:
Bestanddeler (for 1000 tabletter)
Fremstilling:
Samtlige faste ingredienser drives først gjennom en sikt av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre halvdel av stivelsen suspenderes i 40 ml vann, og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann, og blandingen granuleres, hvis nødvendig, under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt av 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca.
6 mm diameter.
På analog måte kan det også fremstilles farmasøytiske preparater inneholdende en annen ifølge et av eksemplene 1 til 7 oppnådde forbindelser.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I
hvori Y betyr -CH= eller -N=; R 1 og R2 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, 'halogen, Cj -C^j alkyl eller -C^yalkoksy; A og B betyr C^-C^-alkyl eller betyr sammen en av følgende alkylenbroer
eller
idet R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, en med halogen eller en gruppe med formel -Z-Rg- substituert eller usubstituert C^-C^-alkyl eller en med halogen eller -C^ -alkoksy og/ eller C^ -C4~ alkyl substituert eller usubstituert fenyl, idet Z betyr oksygen eller svovel og Rg betyr hydrogen, en med Cj -C^ -alkoksy substituert eller usubstituert Cj -Cg-alkyl, C3~ C4~ alkenyl, 2-propinyl eller 3-halogen-2-propinyl; en med halogen, C^ -C^ -alkyl, -C^ -alkoksy, nitro og/eller trifluormetyl ' substituert eller usubstituert fenyl eller en med halogen, Cj -C^ -alkyl og/eller -C^ -alkoksy substituert eller usubstituert benzyl; R,., Rg og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller C| -C^ -alkyl, idet det samlede antall av karbonatomer i R^, Rg og Ry ikke skal overstige tallet 6, og Rg betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, og deres salter, karakterisert ved atA ) en forbindelse med formel II
hvori Me betyr hydrogen eller et metallkation, kondenseres med en forbindelse med formel III
hvori X betyr en nukleofug avspaltbar gruppe, ellerB) i en forbindelse med formel IV
overføres karbonylgruppen til en gruppe med formel V
ellerC) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori A og B sammen betyr en gruppe med formel -CF^-CH (CI^ZRg) - og Rg betyr en fra hydrogen forskjellig rest Rg, kondenseres med hverandre, forbindelser med formel VI og VII
hvori en av restene og X^ betyr eventuelt i saltform foreliggende hydroksy eller merkapto, f.eks. av formel -Z-Me og den andre betyr en nukleofug avspaltbar gruppe X eller såvel X^ som også X^ betyr hydroksygrupper eller D) en forbindelse med formel
hvori en av restene X^ og X^ betyr en gruppe med formel
hvori X,, betyr en eventuelt funksjonelt modifisert oksogruppe og den andre hydrogen eller X^ betyr en gruppe med formel og X^ betyr hydrogen, cykliseres, eller E) en forbindelse med formel
dehydrogeneres, og, hvis ønskelig, omdannes en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse til en annen forbindelse med formel I og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt overføres i den frie forbindelse eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R1 og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, Cj -C^-alkyl, -C4~alkoksy eller halogen atomnummer til og med 35, A og B betyr uavhengig av hverandre Cj -C^ -alkyl \eller sammen danner en alkylenbro med formel Ia eller Ic
hvori R3 betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl eller hydroksy-C^ -C^ -alkyl og R4 betyr hydrogen, Cj -C^-alkyl, Cj -C^-alkoksy-Cj _C4~ alkyl eller usubstituert eller i fenyl med -C4-alkyl, Cj -C4~ alkoksy eller halogen med atomnummer til og med 35 substituert fenoksy-C1 -C4 -alkyl, resp. R5 , Rg og R7 betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller C^-C^-alkyl og Y betyr en gruppe -CH= eller -N= samt deres salter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I hvori R^ og R2 enten betyr hydrogen eller halogen av atomnummer til og med 35, som spesielt er bundet til 5- og 7-stilling, A og B netyr uavhengig av hverandre Cj -C^ -alkyl feller sammen danner en alkylenbro med formlene Ia eller Ic
hvori R^ betyr hydrogen, C^ -C^ -alkyl eller hydroksy-C^ -C^ -alkyl og R^ betyr hydrogen, Cj -C^ -alkyl, Cj -C^ -alkoksy-Cj -C^ -alkyl eller usubstituert eller i fenyl med C^ -C^ -alkyl, C.J -C^-alkoksy eller halogen med atomnummer til og med 35, substituert fenoksy-Cj -C^ -alkyl, resp. R5 , Rg og R? uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl og Y betyr en gruppe -CH= eller -N= og deres salter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2-(benzofuran-2-yl)-2-^T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7~ 1,3-dioksolan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5-ety1-5-metyl-1,3-dioksan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5,5-dimetyl-4-propyl-1,3-dioksan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5,5-dimetyl-1,3-dioksan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(lH-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-metyl-1,3-dioksan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5-etyl-5-butyl-1,3-dioksan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5-etyl-4-propyl-1,3-dioksan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7~ 1,3-dioksan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-etoksymetyl -1,3-dioksolan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4,5-dimetyl-1,3-dioksolan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-/T-(lH-1, 2 ,4-triazolyl)-metyl7-4,5-dimetyl-1,3-dioksolan,
2- (benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-fenoksymetyl-1,3-dioksolan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolyl-metyl)-1,3-dioksolan, 2-(benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolyl-metyl)-5,5-dimetyl-1,3-dioksan , 2-(benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolyl-metyl)-4-metoksymetyl-1,3-dioksolan, 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T- (1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-etyl-1,3-dioksolan, 2-(5,7- diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7~ 1,3-dioksolan, 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5,5-dimetyl-1,3-dioksan, 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7_4-etoksymetyl-1,3-dioksolan, 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-4-metoksymetyl-1,3-dioksolan, 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-metyl7-5-metyl-5-propyl-1,3-dioksan, 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolylmetyl)-1,3-dioksolan, 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolylmetyl)-4-met-oksymetyl-1,3-dioksolan, 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-(1-imidazolylmetyl)-4-etoksymetyl-1,3-dioksolan, eller
1 -(benzofuran-2-yl)-1,1-dimetoksy-2-/T-(1H-1,2,4-triazolyl)-etan eller hver gang et salt herav. I i i
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2-(5,7-diklor-benzofuran-2-yl)-2-/T-(lH-1,2,4-triazolyl)-metyl7_4-metyl-1,3-dioksolan eller et salt herav.
6. De ifølge fremgangsmåten ifølge krav 1 dannede forbindelser .
7. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske pre parater, karakterisert ved at en ifølge krav 1-6 oppnådd forbindelse blandes med vanlige farmasøy-tiske hjelpe- og/eller bærestoffer.
NO842577A 1983-06-27 1984-06-26 Nye 2-substituerte benzofuranderivater. NO842577L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH349883 1983-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842577L true NO842577L (no) 1984-12-28

Family

ID=4257291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842577A NO842577L (no) 1983-06-27 1984-06-26 Nye 2-substituerte benzofuranderivater.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0130151A1 (no)
JP (1) JPS6036484A (no)
AU (1) AU2990884A (no)
DD (1) DD218621A5 (no)
DK (1) DK311784A (no)
FI (1) FI842502A (no)
GR (1) GR81640B (no)
HU (1) HUT34469A (no)
IL (1) IL72222A0 (no)
NO (1) NO842577L (no)
PT (1) PT78790A (no)
ZA (1) ZA844853B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1216256B (it) * 1986-08-13 1990-02-22 Menarini Sas (benzofuran-2-il) imidazoli, con attivita' farmacologica,loro sali e procedimenti di fabbricazione relativi.
WO2010146116A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Basf Se Triazole compounds carrying a sulfur substituent
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77458C (fi) * 1981-05-12 1989-03-10 Ciba Geigy Ag Nya mikrobicida arylfenyleterderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning.

Also Published As

Publication number Publication date
PT78790A (en) 1984-07-01
EP0130151A1 (de) 1985-01-02
ZA844853B (en) 1985-02-27
FI842502A (fi) 1984-12-28
GR81640B (no) 1984-12-11
DD218621A5 (de) 1985-02-13
AU2990884A (en) 1985-01-03
JPS6036484A (ja) 1985-02-25
DK311784D0 (da) 1984-06-26
FI842502A0 (fi) 1984-06-20
HUT34469A (en) 1985-03-28
IL72222A0 (en) 1984-10-31
DK311784A (da) 1984-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0760811B1 (fr) Derives d&#39;imidazole modulateurs du recepteur h3 de l&#39;histamine
NO834188L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye aryl-fenyleterderivater
AU638077B2 (en) Benzofuran derivatives
JPS62240680A (ja) ２−アゾリルメチル−２−アリ−ル−１，３−ジオキソランおよびその製法
DE69117355T2 (de) Bizyklische Pyran-Derivate und ihre Verwendung als 5-Lipoxygenasehemmer
JPH07196506A (ja) トリ−およびテトラ−置換−オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体を含む医薬組成物
BRPI0610956A2 (pt) derivados de benzofurano com atividades terapêuticas
KR101103118B1 (ko) 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물
BG63083B1 (bg) Заместени тетрациклични тетрахидрофуранови производни
US4916148A (en) Naphtho(2,1-b) furan derivatives
AU634602B2 (en) 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3h)furanone derivatives
CZ307141B6 (cs) Nové retinoidy a léčiva pro léčbu chorob dýchacích cest
HU190023B (en) Process for producing imidazoline derivatives and non toxic salts thereof
EP0047531B1 (en) 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl) imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US9120764B2 (en) Chromene derivatives
DK170279B1 (da) 3-substituerede l-aminoalkyl-lH-indol-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
DE69010795T2 (de) Zyklische Äther von Diaryläther.
NO842577L (no) Nye 2-substituerte benzofuranderivater.
US4387100A (en) Substituted phenoxy-aminopropanol derivatives
AU602594B2 (en) Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
NO171211B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksaner
AU694944B2 (en) Novel triazole compound and production process and use thereof
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
NO813107L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazoler med antidepressiv aktivitet.
DE2753054A1 (de) Neue imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung