NO834188L - Fremgangsmaate til fremstilling av nye aryl-fenyleterderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye substituerte arylfenyleter-derivater med nedenstående formel I samt deres syreaddisjonssalter.

Ifølge oppfinnelsen oppnåelige arylfenyleter-derivater har formel I,

hvori

R betyr C^-C -alkyl,

R^og R, betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen

eller C^-C^-alkyl,

Ar betyr usubstituert eller med halogen, C^-C^-alkyl,

C^-C^-alkoks<y>og/eller trifluormetyl en- eller flere ganger substituert fenyl;

U og V betyr uavhengig av hverandre eventuelt med halogen eller C^-C^-alkoksy substituert C^-C^2~alkyl eller betyr sammen en av følgende alkylenbroer

R^og R2uavhengig av hverandre betyr hydrogen, C^-C^2~alkYl'

en eller flere ganger med halogen substituert C^-C^2~alkyl, fenyl, en eller flere ganger med halogen og/eller C^-C^-alkyl substituert fenyl eller gruppen -CH2-Z-R^, idet

Z betyr oksygen eller svovel og

R7betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, en med C-^-C^-alkoksy substituert C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkenyl, 2-propinyl, 3-halogen-2-propinyl, fenyl, en med halogenxC^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, nitro og/eller CF^ en eller flere ganger substituert fenyl, benzyl eller med halogen, C^-C^-alkyl og/eller C^-C^-alkoksy

en- eller flere ganger substituert benzyl;

R^, R^og Rj. betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller C^-C^-alkyl, idet det samlede tall av karbonatomer

i R^ 1 R^og R,- ikke overstiger tallet 6, og

Rg betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl,

samt deres syreaddisjonssalter.

Substituenten Ar har eksempelvis formelen

hvori R , R, og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy eller trif luormetyl.

Ved begrepet alkyl selv eller som bestanddel av en annen substituent er det alt etter antallet av angitte karbonatomer eksempelvis å forstå følgende grupper: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl eller dodecyl samt deres isomere som f.eks. isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl, isopentyl osv. Alkenyl betyr f.eks. propenyl-(1), allyl, butenyl-(l), butenyl-(2) eller butenyl-(3),. Halogen skal her og i det følgende bety fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor eller brom.

Oppfinnelsen vedrører såvel de frie forbindelser med formel

I, som også deres addisjonssalter med uorganiske eller organise syrer.

Salter ifølge oppfinnelsen er spesielt addisjonssalter med fysiologisk tålbare uorganiske eller organiske syrer.

Fysiologisk tålbare syrer, dvs. farmasøytisk anvendbare

syrer er eksempelvis farmasøytisk anvenbare mineralsyrer,

som halogenhydrogensyre, f.eks. klor-, brom- eller jodhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre, farmasøytisk anvendbare karboksyl- og sulfonsyrer, som alifatiske mono- og e-entuelt hydroksylerte dikarboksyl-

syrer, f.eks. eddiksyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre eller vinsyre, likeledes alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, som laverealkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyre, f.eks. metan-, etan-, benzen-, p-toluen-

og p-brombenzensulfonsyre, videre sulfaminsyrer, f.eks. N-cykloheksylsulfaminsyre.

Forbindelsene med formel I er ved værelsetemperatur stabile oljer, harpikser eller faste stoffer, som utmerker seg med verdifulle farmakologiske, spesielt antikonvulsive og/eller anxiolotiske, likeledes antidepressive og/eller antimykotiske egenskaper. De lar seg derfor anvende som antikonvulsiva og/eller anxiolytika, likeledes som antidepressiva og/eller antimykotika, eksempelvis til bekjempelse på varmblodsdyr parasitærsopp og/eller til behandling av forskjellige former av epilepsi, av angst-, spennings- og opphisselsestilstand og/eller av maniske sinnstilstander.

Forbindelser med utpreget nyttige antikonvulsive og anxiolyttiske egenskaper^er slike, hvori R har den under formel I angitte betydning, R og R, betyr uavhengig av

cl -D

hverandre hydrogen, metyl, klor eller brom, Ar betyr usubstituert eller med halogen, metyl eller trifluormetyl substituert fenyl og U og V betyr uavhengig av hverandre

C^-C^-alkyl, eventuelt med halogen eller C^-C^-alkoksy substituert C^-C^-alkyl eller sammen danner en av de følgende alkylengrupper

hvoriR^, R2>R2/R4og R^uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl, idet det samlede antall karbonatomer i R.j f R^og R,- ikke skal overstige tallet 4. Oppfinnelsen vedrører eksempelvis fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R, R^ogR^har den angitte betydning, Ar betyr en gruppe med formelen hvori Rc, R^og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy, og U og V uavhengig av hverandre betyr C-^-Cg-alkyl eller med halogen resp. C^-C2-alkoksy substituert C^-C^-alkyl tilsammen betyr en av følgende alkylengrupper

hvori R^, R2, R^/R^°9R uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl, idet det samlede antall av karbonatomer av R^, R^og R^ikke overstiger 6, eller R^betyr hydrogen og R betyr en gruppe med Cr^OR^, hvori R^betyr:C^-C4~alkyl med C^-C2-alkoksysubstituert C^-C^-Alkyl, C^-C^-alkenyl eller prop-2-inyl samt deres syreaddisjonssalter.

En ytterligere foretrukket gruppe av utpreget antikonvulsive og anxiolytisk virkende forbindelser som er å fremheve,

i

I

hvori R har den under formel I angitte betydning, R^og R^betyr hydrogen, Ar betyr usubstituert eller med halogen eller metyl substituert fenyl og U og V sammen betyr en gruppe med formel

hvori R^betyr C^-C^-alkyl, som metyl eller etyl, hydroksy-C^-C^-alkyl, som hydroksymetyl eller 2-hydroksyetyl, eller C^-C^-alkoksy-C-^-C^-alkyl, som metoksymetyl eller etoksymetyl.

Følgende forbindelser skal nevnes som eksempler for med hensyn til deres antikonvulsive, antidepressive og/eller anxiolytiske egenskaper spesielt foretrukne forbindelser: 2-/_p- (p-klorf enoksy) f eny_l/-2-/ 1- (2-metylimidazolyl) metyl7-4-etyl-1. 3-dioksolan,

2- (p-f enoksyf enyl) -2-/1- (2-metylimidazolyl)mety!L/-4-metyl-1,3-dioksan.

2-[4-(p-klorfenoksy)-2-metyl-fenyl]-2-[1-(2-metylimidazolyl)-metyl]-4-metyl-l,3-dioksolan,

2- [4- (p-klorfenpksy).-2-metyl-fenyl] -2-] 1- (2-metylimidazolyl) - metyl]-4-ety1-1,3-dioksolan,

2-[p-(m-klorfenoksy)fenyl]-2-[1-(2-metylimidazolyl)metyl]-4-etyl-1,3-dioksolan,

2-(2-klor-4-fenoksyfenyl)-2-[1-(2-metylimidazolyl)metyl]-4-etyldioksolan,

2-[p-(p-klorfenoksy)fenyl]-2-]1-(2-metylimidazolyl)metyl]-1,3-dioksan,

2- [p- (4-klor-3-metyl-fenoksy) fenyl]-2- [1- (2-metylimidazolyl) - metyl]-4-metoksymetyl-l,3-dioksolan,

2- (p-fenoksyfenyl)-2-[1-(2-metylimidazolyl)metyl]-4-propyl-dioksolan og

2-[p-(2,4-diklorfenoksy)fenyl]-2-]1-(2-metylimidazolyl)-metyl]-4-etyl-l,3-dioksolan

og hver gang deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Oppfinnelsen vedrører helt spesielt fremgangsmåter til deres fremstilling.

Forbindelsen med formel I kan fremstilles, idet

A) en forbindelse med formel II

hvori Y betyr hydrogen eller et metallkation, kondenseres med en forbindelse med formel III hvori X betyr en nukleofug avgangsgruppe, eller B) en forbindelse med formel IV overføres karbonylgruppen til en gruppe med formel V

eller

C) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori U og V sammen betyr en gruppe med formelen

-CH2-CH(CH2ZR^)- og R^ betyr en fra hydrogen forskjellig rest R^, kondenseres med hverandre forbindelser med formlene VI og VII

hvori en av restene X^og X2eventuelt betyr i saltform foreliggende hydroksy eller merkapto, f.eks. av formelen

-Z-Y, hvori Y betyr hydrogen eller fortrinnsvis et metallkation

og den andre betyr en nukleofug avgangsgru<p>pe X, eller såvel som også X2betyr hydroksygru<p>per, eller

D) forbindelsene med formel VIII og IX

hvori en av restene X^og X^betyr en gruppe -0-Y, hvori Y betyr hydrogen eller fortrinnsvis et metallkation, og den andre betyr en overfor aryloksy utvekslbar rest, kondenseres med hverandre eller

E) en forbindelse med formel

dekarboksyleres intramolekylært og

hvis ønsket omdannes en ifølge fremgangsmåten oppnådd forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et syreaddisjonssalt, en ifølge fremgangsmåten oppnådd syreaddisjonssalt omdannes til en frie forbindelse eller til et annet syreaddisjonssalt.

Metallkationer Y er derved eksempelvis alkalimetall-, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumkationer, eller jordalkali-metall-, f.eks. magnesium- kalsium- strontium- eller bariumkationer.

Nukleofuge avgangsgrupper er eksempelvis reaksjonsdyktige forestrede hydroksygrupper, som hydroksygrupper forestret med en halogenhydrogensyre, f.eks. med fluor-, klor-, brom-eller jodhydrogensyre, eller en laverealkan-, eventuelt substituert benzen- eller halogensulfonsyre, f.eks. med metan-, etan-, benzen-, p-toluen- eller fluorsulfonsyre.

Omsetningen med et azol med formel II, hvori R er den under formel I angitte betydning og Y fortrinnsvis betyr et metallatom, spesielt et alkalimetallatom, med en forbindelse med formel III, hvori Ar, R a , R, b , U og ^ V har den under formel I angitte betydning og X eksempelvis betyr halogen, spesielt klor, brom eller jod, eller benzensulfonyloksy, p-tosyloksy , trifluoracetyloksy eller fortrinnsvis laverealkylsulfonyloksy som f.eks. mesyloksy, gjennomføres fortrinnsvis i et relativt polart, imidlertid reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, benzo-nitril og andre. Slike oppløsningsmidler kan anvendes i kombinasjon med andre reaksjonsinerte oppløsningsmidler, som alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, xylen, heksan, petroleter, klorbenzen, nitrobenzen o.a.

Betyr X klor eller brom, så kan man hensiktsmessig tilsette alkalijodid (som NaJ eller KJ) til akselerering av reaksjonen. Økede temperaturer fra 0 til 220°C, fortrinnsvis 80-170°C, er fordelaktige. Hensiktsmessig oppvarmes reaksjonsblandingen under tilbakeløp.

I de tilfelle, hvori i formel II Y betyr hydrogen, gjennom-føres fremgangsmåten i nærvær av en base. Eksempler på slike baser er uorganiske baser som oksyder, hydroksyder, hydroksyder, hydridene, karbonatene og hydrogenkarbonatene av alkali og jodalkalimétaller samt f.eks. tert. aminer som trietylamin, trietylendiamin, piperidin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-pyrrolidylpyridin osv.

Ved disse og de følgende fremstillingsvarianter kan mellom- produktene og sluttproduktene isoleres fra reaksjonsmediet, hvis ønsket, renses på en av de generelt vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av ekstrahering, krystallisering, kromatografi, destillering osv.

Overføring av karbonylgruppene i forbindelse med formel IV

i gruppen med formel V foregår ved omsetning med en ortokarboksylsyre-tri-C^-C^2-alkylester/hvis C^-C^2~alkyl-grupper eventuelt substituert med halogen eller C^-C^-alkoksy eller i nærvær av- en syre med- minst 2 mol av en enverdig alkohol med formel U-OH (Va), idet det fåes forbindelser med formel I, hvori U og V betyr like, eventuelt substituerte C^-C^2~alkylgrupper, eller ved omsetning med et diol med formel Vb

idet det fåes forbindelser med formel I hvori U og V

sammen betyr en av de innledningsvis definerte alkylenbroer. Derved har Ar, R, R , R^, U og V den under formel 1 angitte betydning.

Ketaliseringsreaksjonen kan gjennomføres analogt de

allerede kjente ketaliseringsreaksjoner eksempelvis analogt de allerede kjente katalyseringsreaksjoner, eksempelvis analogt til fremstilling av 2-brommety1-2,4-difenyl-1,3-dioksolan [Synthesis, 1974 (I) , 23] .

Ved den foretrukne utførelse av ketalisering oppvarmes

begge reaksjonspartnere flere timer sammen med- en azeotrop-danner i et av de vanlige organiske oppløsningsmidler.under tilbakeløp. Som azeotrop-danner kommer det f.eks. på tale benzen, toluen, xylen, kloroform eller karbontetraklorid,

idet det til akselerering av reaksjonen kan være fordel med en tilsetning av en sterk syre, som f.eks. p-toluensulfonsyre. Anvendbare organiske oppløsningsmidler er i dette tilfelle f.eks. aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen, xylen osv., mettede hydrokarboner, som n-heksan eller mettede halogenerte hydrokarboner som f.eks. 1,1,1-trikloretan.

Det er også gjennomførbart andre ketaliseringsveier f.eks. idet man omsetter et keton IV, som er ketalisert med en fra alkanoler resp. dioler med formlene Va resp. Vb forskjellige alkohol eller fenol og omketaliserer disse ved reaksjon overskytende alkanol Va resp. dioler Vb til (I). Utgangsproduktet er f.eks. tilgjengelig ifølge en av frem-gangsmåtevariantene A), D) og E).

Fremstilling av forbindelser med formel I, hvori substi-tuentene U og V ifølge variant C) sammen betyr -C^-CH (CI^ZR^) -, foregår eksempelvis ved reaksjon av en forbinelde med formel VI med en forbindelse med formel VII, hvori betyr en gruppe -ZH og X2betyr en gruppe X. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel. Det egner seg hertil f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametyl-fosfortriamid, dimetylsulfoksyd, 4-metyl-3-pentanon osv. Også blandinger med andre reaksjonsinerte oppløsnings-midler, f.eks. med aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen osv. kan anvendes. I mange tilfelle kan det vise seg fordelaktig for akselerering av reaksjonshastigheten å arbeide i nærvær av en base. Slike baser er f.eks. alkalimetallhydrider eller alkalimetallkarbonater. I visse tilfelle kan det også være av fordel at man overfører forbindelsen VI først på kjent måte i et egnet metallsalt.

Dette foregår fortrinnsvis ved omsetning av VI med en Na-forbindelse, f.eks. natriumhydrid, natriumhydroksyd osv. Deretter omsettes dette salt av VI med forbindelsen med formel VII. Til økning av reaksjonshastigheten kan det i mange tilfelle også arbeides ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis 80°C til 130°C, resp. ved oppløsningsmidlets kokepunkt.

På analog måte kan man også omsette forbindelser med formelen VI og VII, hvori X.^betyr en gruppe X og X2en gruppe -ZH.

Ved den til produktene med formel I hvor Z er oksygen,

førende kondensasjons-reaksjon av forbindelser med formelen VI og VII, hvori og X~betyr hydroksy, kan reaksjons-deltagerne oppvarmes i et egnet oppløsningsmiddel under tilbakéløp, idet det samtidig avdestilleres det dannede vann azeotropt fra reaksjonsblandingen. Som oppløsnings-midler kommer det på tale aromatiske hydrokarboner som toluen eller alkohol HO-R^selv. Ved denne reaksjon arbeider man hensiktsmessig i nærvær av en sterk base, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Ved varianten D) går man fortrinnsvis ut fra forbindelser

med formene VIII og IX, hvori X^betyr en gruppe -0Y og X^betyr en nukleofug avgangsgruppe eller omvendt, X^ betyr

en nukleofug avgangsgruppe og X^danner gruppen -0Y. Herved har R cL , R, JD, U, V, R og Ar de under formel I angitte betyd-ninger; Y betyr fortrinnsvis hydrogen. Reaksjonen gjennom-føres fortrinnsvis under de ved variant A) omtalte betingelser.

Ved variant E) blir den forbindelse med formel X, som skal dekarboksyleres tilgjengelig ved ketalisering av en forbindelse med formel XI,. analogt som omtalt under B) ,

som på sin side kan fåes ved omsetning av en forbindelse med formel Ar-OH XII med et difunksjonelt derivat av karbonsyre, f.eks. med fosgen, halogenmaursyrelaverealkyl-ester eller et dilavereallyl- eller difenylkarbonat og viderereaksjon med en forbindelse med formel XIII

oppvarmes tørt eller i et kokende oppløsningsmiddel, som en høytkokende eter, f.eks. difenyleter eller etylenglykol-dimetyleter, til ca. 120 til 220°C.

Ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser kan etter i og for seg kjente metoder overføres i andre forbindelser med formel I.

Således kan man eksempelvis omketalisere ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser til andre forbindelser med formel I. Eksempelvis kan man i forbindelser med formel I, hvori U og V betyr like eventuelt substituerte, C]_~C]_2~alkylrester U, ved omsetning med 1 mol av et annet, eventuelt substituert C^-C"12-alkanol av formel V-OH (Vc) ,

erstatte en gruppe U med gruppe V eller ved omsetning med et diol med formel Vb erstatte begge gruppene U med en toverdig rest. Omketaliseringen foregår på vanlig måte, eksempelvis i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel som en mineral-, sulfon- eller sterk karboksylsyre, f.eks. av klor- eller bromhydrogensyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre, fortrinnsvis under destillativ resp. azeotropdestillativ fjerning av lettflyktige reaksjons-produkter.

Videre kan man i den karbocykliske aryldel av ifølge fremgangsmåten oppnådde forbindelser eventuelt innføre ekstra substituenter i resten Ar og/eller gruppen Rg resp. R^. Således kan man f.eks. ved omsetning med et halogen i nærvær av en Lewissyre, som et jern-, zink-, bor- eller antimon-halogenid, eller ved behandling med N-klorsuksinimid,

innføre halogen.

Videre kan man redusere nitrogruppen, f.eks. ved hjelp

av egnede., komplekse ...hydrider,_. f. eks . med li.tiumaluminium-hydrid, til aminer, diazotere disse f.eks. ved hjelp av salpetersyrling, og erstatte de dannede diazoniumgrupper på vanlig måte med halogen eller alkoksy. Likeledes kan man erstatte halogen ved.omsetning med en alkyimetallforbind-else, f.eks. med et aikyllitium eller alkylmagnesiumhalogenid med alkyl.

Utgangsketalet med formel III"lar seg fremstille av det til grunn liggende metylaryl-keton med formel XIV

ved omsetning med det ønskede diol i et inert oppløsnings-middel, f.eks. et halogenert hydrokarbon.(som metylenklorid, etylenklorid, kloroform, karbontetraklorid osv.) og samtidig eller etterfølgende halogenering. For akselerering av reaksjonen er det fordelaktig med en tilsetning av p-toluensulfonsyre. Ketonene med formel IV kan fremstilles ved halogenering av utgangsketonene XIV til XV

og viderereaksjon av XV, analogt variant A med et azol med formel II. Herved betyr Hal fortrinnsvis klor eller brom.

Ketalene III, VI, IX og X får man analogt til variant B ved omsetning av utgangsketonet f.eks. med formel IV med et egnet alkohol eller diol.

Dannede frie forbindelser med formel I kan på i og for seg

kjent måte overføres til salter, blant annet ved behandling med en base eller med et egnet salt av en karboksylsyre, vanligvis i nærvær av et oppløsnings- eller fortynnings-

middel.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de

frie forbindelser, f.eks. ved. behandling med et surt reagens som en mineralsyre.

Forbindelsene, inklusive deres salter kan også fåes i form

av deres hydrater eller inneslutte det til krystallisering anvendte oppløsningsmiddel.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter er det i foregående og følgende mad frie forbindelser eller deres salter eventuelt også å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man går ut fra en på vilkårlig fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn eller danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene eller anvender det i form av et derivat herav, eventuelt et salt.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer, som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle betegnede forbindelser. Nye utgangsstoffer og fremgangsmåter til deres fremstilling omfattes av oppfinnelsen.

Ved alle omtalte ketaliseringsreaksjoner av et keton med et substituert a,3~eller a,y-diol oppstår overveiende blandinger av diastereomere av det resulterende ketal. Tilsvarende danner det seg av utgangsketonene vanligvis diastcreomer-blandinger av sluttproduktene I. Forbindelsene med formel I kan eksempelvis foreligge i følgende to diastereomere former:

Konfigurasjonen av type A skal her og i det følgende betegnes som " trans"- isomerer.

Symbolene i de romslig gjengitte strukturer skal ha følgende betydning

• *' •= bak

i

= foran tegneplanet.

Konfigurasjonen av type B skal betegnes tilsvarende som " cis"- isomere Adskillelsen av de to diastereomere kan eksempelvis foregå ved fraksjonert krystallisering eller ved kromatograf i (tynn-,- tykkskikt-, søylekromatografi, væske-høytrykkromatografi osv.). De to isomerene viser forskjellige biologiske virkninger. Vanligvis anvendes for praktiske forhold diastereomerblandjngene. Oppfinnelsen vedrører samtlige isomere forbindelser med formel I og deres salter.

1-(3-aryl)-etyl imidazol.ylketaler hvori aryl betyr substituert fenyl eller naftyl siteres i følgende referanser som fungisider og bakterisider: US-patenter: 3.575.999, 3.936.470, 4.101.664,- 4.101.666, 4.156.008.

De antimykotiske egenskaper som begrunner anvendbarheten av forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter til bekjempelse på varmblodsparasitterende sopp, kan eksempelvis fastslåes in vitro ved hjelp av vanlig mikrobiologisk undersøkelsesfremgangsmåte, f.eks. ved hjelp av deres toksiske virkning på på varmblodsparasitterende soppstammer, som trychophyton mentagryphites, Microsporum canis, Sporotrichum schenkii, Aspergillus fumigatus og Candida albicans, likeledes in vivo på marsvin ved. hjelp

av tilberedelsesvirkning på eksperimentelle infestasjoner av rygghuden med Trychophyton, f.eks. T.rubrum, etter peroral resp. lokal applikasjon.

Den antikonvulsive virkning av forbindelsen med formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter kan vises in vivo eksempelvis på mus i Pentatetrazolkrampe-prøven i dosisområdet fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg p.o., likeledes i elektrosjokk-prøven i dosisområdet fra ca. 10 til ca.

100 mg/kg p.o. Den anxiolytiske virkning lar seg eksempelvis vise på mus og andre smågnagere ved hjelp av Gellert-prøven og av quatre-Plaques-prøven i dosisområdet fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg p.o~r Man kan også slutte til en signifikant antimanisk virkning av de nye forbindelsene.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter anvendes til topisk, resp. lokal og systemisk bekjempelse på varmblodsdyr parasitterende sopp resp. til systemisk behandling av forskjellige former av epilepsi, av angst- og spenningstilstander og av maniske sinnstilstander, spesielt som virksomt stoff i resp. til fremstilling av farmasøytiske preparater til enteral, parenteral, topisk resp. lokal applikasjon.

Ved de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen med formel I eller farmasøytisk anvendbare salter derav, dreier det seg følgelig om slike til enteral, som oral eller rektal og parenteral administrering samt til topisk anvend- • else på varmblodsdyr, og som inneholder farmakologisk virksomme stoffer alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bæremateriale. Det virksomme stoffs dosering avhenger av varmblodstypen, alderen og den individuelle tilstand samt applikasjonsmåten.

I normaltilfelle er det ca. 75 kg tungt varmblodsdyr ved

oral applikasjon å foreslå en omtrent dagsdose på ca.

50-500 mg, fortrinnsvis fordelt i flere like deldoser.

De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca.

10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater til eteral resp.parenteral administrering er f.eks. slike dosisenhets-former som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding, og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til

tabletter eller drage-kjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker,

f.eks. laktose, sakarose, mannit eller sorbit, cellulose-preparater og/eller kalciumfosfater, f.eks. trikalsium-

fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler som stivelse.sklister under anvendelse, f.eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller, hvis ønsket, spreng-midler som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstiv-else, tverrkryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke fliess-regulerende og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner utstyres med egnede, eventuelt mavesaftresi-stente overtrekk, idet man blant annet anvender konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt arabisk gummi, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av mave-saf tresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulose-preparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropyl-metylcelluloseftalat. Til tablettene eller drageovertrekkene kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identi-fisering eller karakterisering av forskjellig virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin samt myke lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glycerol eller sorbitol. Stikk-kapslene kan inneholde virksomme stoffer i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker som fete oljer, paraffinoljer eller flytende polyetylenglykoler, idet de eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det f.eks. i betraktning suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositoriegrunnmasse.

Som suppositoriegrunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med grunnmasse; som grunnmassestoffer kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller paraffinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende oljeaktige injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile opp-løsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesam-olje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner,

som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dektran og eventuelt også stabilisatorer.

Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer det

i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og oppløsninger som inneholder fra ca. 0,5 til ca. 20% av det virksomme stoff.

Kremer er olje-i-vann-emulsjoner som inneholder mer enn 50% vann. Som oljeaktig grunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer, f.eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyrer, f.eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f.ek.s isopropylmyristat, ullvoks eller bivoks og/eller hydrokarboner, f.eks. vaseliner (petrolatum) eller paraffinolje. Som emulgatorer kommer det på tale overflate-aktige stoffer med overveiende hydrofile egenskaper som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksydaddukter herav, som poly-glycerolfettsyreestere eller polyoksyetylenfettalkoholetere eller -fettsyreestere, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, f.eks. natriumlaurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natrium-stearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetninger til vannfasen er blant annet midler som hindrer uttørkning av kremene, f.eks. polyalkoholer, som glycerol, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktstoffer etc.

Salver er vann-i-olje-emulsjoner, som inneholder inntil

70%, fortrinnsvis imidlertid fra ca. 20 til ca. 50% vann eller vandige faser. Som fettfase kommer det i første rekke på tale lineære hydrokarboner, f.eks. vaseliner, paraffinoljer og/eller hårdparaffiner, som forbedring av vannbindings-evnen,fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser som fettalkoholer eller estere herav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoholer, resp. uilvoks. Emulgatorer er tilsvarende litofile stoffer, som sorbitanfettsyreestere (spans), f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsetninger til vannfasen er blant annet fukteholdemidler, som polyalkoholer, f.eks. glycerol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol, samt konserveringsmidler, luktstoffer etc.

Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarboner, f.eks. paraffiner, vaseliner og/eller flytende paraffiner, videre naturlige eller partialsyntetisk- fett, f.eks. kokosfettsyretriglycerid, eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrogenert jordnøtt- eller risinusblje,

videre fettsyrepartialester av glycerol, f.eks. glycerol-mono- og -distearat, samt~~ f. eks. de forbindelser med salvene nevnte vannopptaksevneøkende fettalkoholer, emulgatorer og/eller tilsetninger.

Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudder- bestanddeler, som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller zinkoksyd, videre talkum og/eller aluminiumsilikater som har den oppgave å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.

Skum administreres fra trykkbeholdere og er i aerosolform foreliggende flytende olje-i-vann-emulsjoner, idet halogenerte hydrokarboner som klorfluorlaverealkaner, f.eks. diklordi-fluormetan og diklortetrafluoretan anvendes som drivmiddel. Som .oljefase anvender man blant annet hydrokarboner, f.eks. paraffiner, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat, og/eller andre vokstyper. Som emulgatorer anvender man blant annet blandinger med slike med overveiende hydrofile egenskaper, som polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere (Tweens) og slike med overveiende lipofile egenskaper, som sorbitanfettsyreestere (spans). Dertil kommer de vanlige tilsetninger, som konserveringsmidler etc.

Tinkturer og oppløsninger har for det meste vandige etanolisk grunnlag som blant annet polyalkoholer, f.eks. glycerol, glykoler og/eller polyetylenglykol, som fukteholdemiddel til nedsettelse av fordampning og tilbakefetende stoffer,

som fettsyreestere med lavere, polyetylenglykol , dvs. i vandig blanding oppløselig,lipofile stoffer som erstatning for de fettstoffer som er fjernet fra huden med etanol, og hvis nødvendig andre hjelpe- og tilsetningsmidler.

Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved oppløsning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del herav hvis nødvendig. Ved forarbeidelse av det virksomme stoff som oppløsning oppløses dette vanligvis før emulgeringen i en av de to faser; ved forarbeidelse som suspensjon sammenblandes det etter emulgering med en del av grunnlaget og deretter tilsettes resten av formuleringen.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader, trykk i mbar. Prosent og deler refererer seg til vekt.

Eksempel i

Fremstilling av

2-( p- fenoksyfenyl)- 2-[ 1-( 2- metylimidazol) metyl]- 4- metyl- l, 3-dioksan

a) Mellomprodukt

a) 2-( p- fenoksyfenyl)- 2- brommetyl- 4- metyl- l, 3- dioksan

10 deler 2-(p-fenoksyfenyl)-2-okso-l-brommetan og 4 deler

1,3-butandiol oppvarmes i 40 ml absolutt toluen i nærvær av 0,2 deler katalytisk virkende p-toluensulfonsyre i 3 timer under tilbakeløp, idet dannet vann adskilles med en vannutskiller. Etter avkjøling til værelsetemperatur vaskes reaksjonsblandingen 2 ganger med hver gang 20 ml vann,

tørkes over natriumsulfat, filtreres, oppløsningsmidlet fordampes og råproduktet omkrystalliseres fra isopropanol. Farveløse krystaller. Smeltepunkt 96-106°C.

b) Sluttprodukt

3,8 deler 2-metylimidazol-natriumsalt og en katalytisk

virkende mengde kaliumjodid omrøres i 40 ml dimetylformamid sammen med 10,2 deler av det ifølge a) fremstilte 2-(p-fenoksy-fenyl )-2-brommetyl-4-metyl-l,3-dioksan 30 timer ved en indre temperatur på 120°cr" Etter avkjøling til værelsetemperatur tilsettes 300 ml vann, ekstraheres tre ganger med hver gang 30 ml etylacetat, de forenede ekstrakter vaskes to ganger med hver gang 20 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsnin-smidlet fordampes. Det oljeaktige

residuum renses søylekromatografisk (kieselgel/etylacetat). Elueringsmidlet fordampes. Man får en viskos masse med 22,5

<n>D = 1,5634.

Eksempel 2:

Fremstilling av

2-[ p-( m- klorfenoksy) fenyl]- 2-[ 1-( 2- metylimidazolyl) metyl]-4- etyl- l, 3- dioksolan

1,4 deler 2-metylimidazol-natriumsalt og en katalytisk virkende mengde kaliumjodid omrøres i 50 ml dimetylformamid sammen med 4 deler 2-[p-(3-klorfenoksy)fenyl]-2-brommetyl-4-etyl-1,3-dioksolan i 17 timer ved en indre temperatur på 125°C. Etter avkjøling blandes den brune reaksjonsblanding med 150 ml vann, ekstraheres tre ganger med hver gang 50 ml etylacetat, de forenede ekstrakter vaskes to ganger med hver gang 50 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes. Det oljeaktige råprodukt kromatograferes over en 35 cm lang kisélgelsøyle ved hjelp av aceton/etylacetat (1:1). Elueringsmidlet for-22

dampes. Man får en viskos masse med n = 1,5685.

Eksempel 3

Fremstilling av

2-[ p-( p- klorfenoksy) fenyl]- 2- II-( 2- metylimidazolyl) metyl]-4- etyl- l, 3- dioksolan

a) Mellomprodukt

a) 2-[ p-( p- klorfenoksy) fenyl]- 2- metyl- 4- ety1- 1, 3- dioksolan

37 deler 4-(p-klorfenoksy)acetofenon og 18 deler 1,2-butan-

diol oppvarmes i 400 ml absolutt toluen i nærvær av 2 deler katalytisk virkende p-toluensulfonsyre 14 timer med vannutskiller under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsetemperatur vaskes reaksjonsblandingen to ganger med 400 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres, oppløsningsmidlet fordampes og råproduktet kromatograferes for rensning over en 1 m lang kiselgelsøyle ved hjelp av ligroin/heksan/ etylacetat/toluen (5:3:1:1). Produktet fåes som lett gul-

22

aktig olje. n^ : 1,5527.

2-[ p-( p- klorfenoksy) fenyl]- 2- brommetyl- 4- etyl- l, 3- dioksolan

36,8 deler av det under a) fremstilte 2-[p-(p-klorfenoksy) fenyl]-2-metyl-4-etyl-l,3-dioksolan oppvarmes i 350 ml kloroform til kokning. Under belysning ved hjelp av en 150 watt Spotlampe tildryppes 19,4 deler brom, oppløst i 50 ml kloroform, og oppvarmes deretter 2 timer under tilbakeløp.

Etter avkjøling til værelsetemperatur vaskes reaksjonsblandingen to ganger med hver gang 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fjernes på vannstrålevakuum. Til rensning kromatograferes råproduktet over en 1 m lang kiselgelsøyle ved hjelp av toluen. Produktet fåes som gul olje med nQ 23 = 1,5805.

b) Sluttprodukt

5,0 deler 2-metylimidazol-natriumsalt og en katalytisk

virkende mengde kaliumjodid omrøres i 80 ml dimetylformamid sammen med 14,7 deler av det ifølge 3) fremstilte 2-[p-(p-klorfenoksy)fenyl]-2-brommetyl-4-etyl-l,3-dioksolan 17 timer ved en badtemperatur på 125°C. Etter avkjøling til værelsetemperatur helles reaksjonsblandingen på 600 ml vann, ekstra-

heres tre ganger med hver gang 200 ml etylacetat, forenede organiske faser vaskes to ganger med hver gang 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes. Det oljeaktige re_sidu_um kromatografere^ over en 50 cm lang kiselgelsøyle ved hjelp av aceton/etylacetat (1:1). Etter elueringsmidlets fordampning fåes produktet

23

som brun olje med nQ '= 1,5721.

Eksempel 4

Fremstilling av

2-( p- fenoksyfenyl)- 2-[ 1-( 2- metylimidazolyl) metyl]- 4- etyl- l, 3-di6ksolan 17 deler 2-(p-fenoksyfenyl)-3-brommetyl—4-etyl-l,3-dioksolan, 8,4 deler kaliumkarbonat, 4,0 deler 2-metylimidazol og en katalytisk mengde natriumjodid omrøres i 100 ml dimetylsulfoksyd i 24 timer ved en indre temperatur på 125°C.

Etter avkjøling til værelsetemperatur helles reaksjonsblandingen på 600 ml vann, ekstraheres tre ganger med hver gang 200 ml etylacetat, de forenede ekstrakter vaskes to ganger med hver gang 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes. Man får en viskøs

22 5

masse med nQ ' = 1,5562.

Eksempel 5

Fremstilling av

2-( p- fenoksyfenyl)- 2-[ 1-( 2- metylimidazolyl) metyl]- 1, 3- dioksan 14 deler 2-(p-fenoksyfenyl)-2-brommetyl-l,3-dioksan, 7,2 deler

kaliumkarbonat, 4,2 deler 2-metylimidazol og en katalytisk virkende mengde kaliumjodid omrøres i 100 ml dimetylsulfoksyd i 20 timer ved en indretemperatur på 140°C. Etter avkjøling til værelsetemperatur tilsettes 600 ml vann, ekstraheres tre ganger med hver gang 200 ml eter, de forenede ekstrakter vaskes to ganger med hver gang 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes.

Det oljeaktige residuum kromatograferes over en 50 cm lang kiselgelsøyle ved hjelp av kloroform/eter (1:1). Eluerings-23

midlet fordampes. Man får en viskos masse med nQ = 1,5632.

Eksempel 6

Fremstilling av

2-( p- fenoksyfenyl)- 2-[ 1-( 2- metylimidazolyl) metyl]- 1, 3- dioksolan 4,5 deler 2-(p-fenoksyfenyl)-2brommetyl-4-hydroksymetyl-l,3-dioksolan, 2,2 deler kaliumkarbonat, 1,3 deler 2-metylimidazol og en katalytisk virkende mengde kaliumjodid omrøres i 50 ml dimetylsulfoksyd 4 timer ved en indretemperatur på 140°C. Etter avkjøling til værelsetemperatur tilsettes 600 ml vann, ekstraheres to ganger med hver gang 200 ml etylacetat, de forenede ekstrakter vaskes to ganger med hver gang 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes. Det oljeaktige residuum kromatograferes over en 50 cm lang kiselgelsøyle ved hjelp av aceton. Etter fordampning av elueringsmidlet krystalliserer det oljeaktige residuum etter tilsetning av petroleter. Beige krystaller av smeltepunkt 166 - 170°C. Eksempel 7 Fremstilling av 2-( p- fenoksyfenyl)- 2-[ 1-( 2- metylimidazolyl) metyl]- 4- n- propyl-1, 3- dioksolan 10,3 deler av nitratet av 1-(p-fenoksyfenyl)-2-[1-(2-metylimidazolyl )] -etanon , 6,1 deler 1,2-pentadiol, 6,9 deler p-toluensulfonsyre, 20 deler 1-pentanol og 200 deler xylol oppvarmes 6 dager med en vannutskiller under tilbakeløp og vaskes etter avkjøling til værelsetemperatur to ganger med hver gang 200 ml fortynnet natronlut og to ganger med hver gang 200 ml vann. Den organiske fase tørkes over natrium-sulf at, filtreres og oppløsningsmidlet fordampes. Det oljeaktige residuum kromatograferes over en lm lang kiselgelsøyle ved hjelp av etylacetat. Etter elueringsmidlets 22 5 fordampning blir det tilbake en gulaktig olje med nD ' = 1,5565.

Eksempel 8

Fremstilling av

2-( 2- metyl- 4- fenoksy- fenyl)- 2-[ 1- ( 2- metylimidazolyl) metyl]- 4-etyl- 1, 3- dioksolan

a) Mellomprodukter

a ) 2- metyl- 4- fenoksy- fenacylbromid

36,6 deler 2-metyl-4-fenoksy-acetofenon oppvarmes oppløst i 160 ml eddiksyre til 35°C og blandes under omrøring i 1,5 time dråpevis med 25,9 deler brom. Man lar det etter-omrøre i 1 time, heller i 1000 ml isvann og utryster to ganger med hver gang 100 ml dietyleter. Det forenede ut-trekk vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det oljeaktige residuum krystalliserer fra heksan til brunaktig krystall med smeltepunkt 60 - 61°C.

3) 2-( 2- metyl- 4- fenoksy- fenyl)- 2- brommetyl- 4- etyl- l, 3- diokolan

85,4 deler 2-metyl-4-fenoksy-fenacylbromid og 25,2 deler butan-1,2-diol oppløses i 250 ml tolen. Man tilsetter 1 del p-toluensulfonsyre og oppvarmer med vannutskiller 25 timer til kokning. Man lar det avkjøle til værelsetemperatur, vasker tre ganger med hver gang 250 ml vann, tørker over natriumsulfat og filtrerer. Oppløsningsmidlet avdampes under nedsatt trykk. Det blir tilbake en rødbrun olje.

b) Sluttprodukt

9,5 deler 2-(2-metyl-4-fenoksyfenyl)-2-brommetyl-4-etyl-l,3-dioksolan ifølge 3) 2,9 deler 2-metylimidazol og 4 deler kaliumtertiærbutanolat omrøres i 50 ml dimetylsulfoksyd i 30 timer ved 110 °C. Man lar det avkjøle til værelsetemperatur, fortynner med 300 ml vann og utryster tre ganger med hver gang 150 ml eddikester. Eddikesteruttrekkene forenes, vaskes nøytralt med vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Råproduktet renses på en silikagelsøyle (50 cm lang) med eddikester som eluerings-middel. Etter dettes fordampning blir det tilbake en viskos

22 5

masse med nD ' =1,5640.'

Eksempel 9

Fremstilling av 2-[ p-( m- klorfenoksy) fenyl]- 2-[ 1-( 2-metylimidazolyl) metyl]- 4- etyl- l, 3- dioksolan- hydroklorid 9,8 deler 2-[p-(m-klorfenoksy)fenyl]-2-]1-(2-metylimidazolyl) metyl]-4-etyl-l,3-dioksolan oppløses i 80 ml dietyleter og blandes under omrøring dråpevis med 2,5 dele konsentrert saltsyre. Den dannede gulaktige utfelling frafiltreres etter 1 time, vaskes med iskold dietyleter og tørkes:

hvite krystaller av smeltepunkt 158 - 162°C.

Eksempel 10

På analog måte lar det seg også fremstille de i følgende tabell.. (Tabell I) omtalte sluttprodukter (hvis intet annet spesielt er bemerket diastereomerblandinger med forskjellige blandingsforhold) av formel I;

Eksempel 11

Gelatinkapsler inneholdende 200 mg [p-(p-klorfenoksy)-fenyl]-2-[2-metylimidazolyl)metyl-4-etyl-l,3-dioksolan som virksomt stoff kan_ f.eks. fremstilles som følger: -

Sammensetning (for 1000 kapsler)

Det virksomme stoff og laktosen (finmalt) blandes godt med hverandre. Det dannede pulver siktes og fylles i porsjoner på hver 0,20 g i gélatinkapsler.

Eksempel 12

Tabletter inneholdende 25 mg virksomt stoff, f.eks. 2-[p-(p-klorfenoksy)fenyl]-2-[1-(2metylimidazolylmetyl]-4-etyl-1,3-dioksolan, kan fremstilles som følger:

Bestanddel (for 1000 tabletter)

Fremstilling:

Samtlige faste ingredienser drives først gjennom en sikt

på 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes det virksomme stoff, laktosen, talkumet, magnesiumstearatet og halvparten av stivelsen. Den andre stivelseshalvdel suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol i 100 ml vann og blandingen granuleres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 3 5°C. Drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av

ca. 6 mm diameter.

Eksempel 13

Tabletter inneholdende 75 mg virksomt stoff, f.eks. 2-[p-(p-klorfenoksy)fenyl]-2-[1-(2-metylimidazolyl)metyl]-4-etyl-l,3-dioksolan, kan fremstilles som følger:

Bestanddeler for 1000 tabletter)

Fremstilling:

Samtlige faste ingredienser drives først gjennom en sikt

av 0,6 mm maskevidde. Deretter blandes de virksomme stoffer, laktosen, talkum, magnesiumstearat og halvparten av stivelsen. Den andre stivelseshalvdel suspenderes i 40 ml vann og denne suspensjon settes til en kokende oppløsning av polyetylenglykol og 100 ml vann og blandingen granuleres hvis nødvendig under tilsetning av vann. Granulatet tørkes natten over ved 35°C, drives gjennom en sikt med 1,2 mm maskevidde og presses til på begge sider konkave tabletter av ca. 6 mm diameter.

Eksempel 14

Analogt som i eksemplene 11 til 13 kan det også fremstilles farmasøytiske preparater inneholdene en annen av de ifølge tabell 1 oppnådde forbindelser.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye arylfenyleter-derivater med formel I

hvori R betyr C^-Cg-alkyl, R og R, betyr uavhengig av hverandre hydrogen, halogen a o eller C^-C^-alkyl, Ar betyr usubstituert eller med halogen, C^ -C^ -alkyl, C^ -C^ -alkoksy og/eller trifluormetyl en eller flere ganger substituert fenyl, U og V betyr uavhengig av hverandre eventuelt med halogen eller C^ -C^ -alkoksy substituert C^ -C^2~ alkyl eller danner sammen en av de følgende alkylenbro^er

R1 og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, en eller flere ganger med halogen substituert C^ -C^2~ alkyl, fenyl, en eller flere ganger med halogen og/eller C^-C-^-alkyl substituert fenyl eller gruppen -CP^ -Z-R^ , idet Z betyr oksygen eller svovel og R^ betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, en med C^ -C^ -alkoksy substituert C-^-Cg-alkyl, C^-C^ -alkenyl, 2-propinyl, 3-halogen-2-propinyl, fenyl, en med halogen, C^ -C^ -alkyl, C^ -C^ -alkoksy, nitro og/eller CF^ en eller flere ganger substituert fenyl,. benzyl eller en med halogen, C^ -C^ -alkyl og/eller C-^-C^-alkoksy en eller flere ganger substituert benzyl, R^ ,R^ og R,- betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, idet det samlede antall karbonatomer i Ry R^ og R^ overstiger tallet 6, og Rg betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved atA) en forbindelse med formel II

hvori Y betyr hydrogen eller et metallkation, kondenseres med én forbindelse med formel III

hvori X betyr en nukleofug avgangsgruppe, ellerE) i en forbindelse med formel IV overføres karbonylgruppen til en gruppe med formel V

eller C) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori U og V sammen betyr en gruppe med formel -CH2 -CH(CH2 ZR^)- og betyr en fra hydrogen forskjellig rest R-, kondenseres med hverandre forbindelser med formel VI og VII

hvori en av restene og X2 betyr eventuelt i saltform foreliggende hydroksy eller merkapto, f.eks. av formel -Z-Y, hvori Y betyr hydrogen eller fortrinnsvis et metallkation, og den andre betyr en nukleofug avgangsgruppe X eller såvel X^ som også X2 betyr hydroksygrupper, eller D) Forbindelser med formel VIII og IX kondenseres med hverandre

hvori en av restene X., og X^ betyr en gruppe -0-Y, hvori Y betyr hydrogen eller fortrinnsvis et metallkation, og den andre betyr en overfor aryloksy utvekslbar rest, ellerE) en forbindelse med formel

dekarboksyleres intramolekylært og hvis ønsket omdannes en ifølge fremgangsmåten dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel I og/eller en ifølge fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse overføres i et syreaddisjonssalt et ifølge fremgangsmåten dannet syreaddisjonssalt overføres i den frie forbindelse eller i et annet syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I eller deres syreaddisjonssalter, hvori R, R& og R^ har den i krav 1 angitte betydning, Ar betyr en gruppe med formel

hvori Rc , R^ , og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy, og U og V uavhengig av hverandre betyr C^-Cg-alkyl eller med halogen resp. C^ -C^ -alkoksy substituert C2 -C3~ alkyl tilsammen betyr en av følgende alkylengrupper

hvori , R_,R^ , R^ og R,, uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, idet det samlede antall av karbonatomer av R^ , R^ og R^ ikke overstiger 6,eller R^ betyr hydrogen og R..betyr en gr.up.p_e med CH^ OR-, hvori R^ betyr C^ -C^ -alkyl med C^ -C2 -alkoksysubstituert C^-C^ -alkyl, C^ -C^ -alkenyl eller prop-2-inyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I hvori R har den under formel I angitte betydning, R^ og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, klor eller brom, Ar betyr usubstituert eller med halogen, metyl eller trifluormetyl substituert fenyl og U og V betyr uavhengig av hverandre C^ - C3 -alkyl, eventuelt med halogen eller C^ -C2~ alkoksy substituert C^-C^ -alkyl eller sammen en av de følgende alkylengrupper

hvori R^ , R2/ R3/ R^ og Rj. uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl, idet de samlede antall av karbonatomer i R^ , R^ og R,, ikke skal overskride tallet 4, eller deres syreaddisjonssalter.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med formel I, hvori R har den under formel I angitte betydning, R& og R^ betyr hydrogen, Ar betyr usubstituert eller med halogen eller metyl substituert fenyl og U samt V betyr sammen en gruppe med formel

hvori R2 betyr C^ -C^ -alkyl, hydroksy-C-^ -C^ -alkyl eller C-^ -C- p-alkoksy-C^ -C^-alkyl, eller deres syreaddis jonssalter.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-_/p-(p-klorf enoksy) f enyl7-2-/1-(2-metyl-imidazolyl)metyl7-4-etyl-l,3-dioksolan eller et syreaddisjonssalt herav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-(p-fenoksyfenyl)-2-/l-(2-metylimidazolyl)-metyl/-4-mety1-1,3-dioksan.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-/4-(p-klorfenoksy)-2-metyl-fenyl7-2-/l- (2-metylimidazolyl) metyl/-4-metyl-l, 3-dioksolan eller et syreaddisjonssalt herav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-/4-(p-klorfenoksy)-2-metyl-fenyl7-2-(1-(2-metylimidazolyl7metyl7-4-etyl-l-3-dioksolan eller et syreaddisjonssalt herav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-/p-(m-klorfenoksy)fenyl/- 2-/1-(2-metyl-imidazolyl)metyl7-4-etyl-l,3-dioksolan eller et syreaddisjonssalt herav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-/p-(2,4-diklorfenoksy) fenyl/-2-/T-(2-metylimidazolyl)metyl/-4-etyl-l,3-dioksolan eller et syreaddisjonssalt herav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-(2-klor-4-fenoksy-fenyl)-2-/T-(2-metyl-imidazolyl)metyl7-4-etyl-dioksolan eller et syreaddisjonssalt herav.