FR2607502A1 - Derives de l'imidazole, leur preparation et compositions medicamenteuses les contenant - Google Patents

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Abstract

CES NOUVEAUX DERIVES DE L'IMIDAZOLE SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) OU LE NOYAU A EST LE GROUPE PYRIDYLE OU UN GROUPE PYRIDYLE SUBSTITUE; LE NOYAU B EST LE GROUPE PHENYLE OU UN GROUPE PHENYLE SUBSTITUE; R ET R REPRESENTENT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU BIEN SONT COMBINES ENSEMBLE POUR FORMER UN GROUPE DE LA FORMULE : -(CH)-; M VAUT 1 OU 2; N VAUT 0, 1 OU 2; ET Q VAUT 3 OU 4, Y COMPRIS LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CE DERIVE I ET SES SELS SONT UTILES COMME AGENTS ANTI-ULCERES.

Description

DERIVES DE L'IMIDAZOLE. LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS
KEDICAMENTEUSES LES CONTENANT
La présente invention se rapporte à un nouveau dérivé de l'imidazole, ainsi qu'à des procédés permettant de le préparer. Plus particulièrement, elle se rapporte à un dérivé de l'imidazole représenté par la formule: (0) .S cEtz
@ J-(CH2) -N N
R' Rz o: - le noyau A est le groupe pyridyle ou un groupe pyridyle substitué; - le noyau B est le groupe phényle ou un groupe phényle substitué; - R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien ils sont combinés ensemble pour former un groupe de formule: -(CH2)q; - m vaut 1 ou 2; - n vaut 0, 1 ou 2; et - q vaut 3 ou 4;
et aux sels de ce dérivé.
La sécrétion excessive d'acide gastrique est l'un des facteurs d'origine des maladies par ulcères peptiques, tels que l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal. Etant donné que la sécrétion d'acide par les cellules pariétales gastriques est connue comme étant induite par l'histamine, l'acétylcholine ou la gastrine, les bloqueurs des récepteurs cholinergiques (par exemple, l'atropine) et les bloqueurs des récepteurs H2 del'histamine (par exemple, la cimétidine), qui antagonisent ces stimuli dans les tissus vivants ont été utilisés pour le traitement de ces maladies
par ulcères [Medicina, a (4) 560-565 <1986)].
En outre, on a découvert récemment que les dérivés du benzimidazole, tels que l'oméprazole, présentaient les effets antisécrétoires dus à leur effet inhibiteur sur l'activité enzymatique de l'H+/K+ ATPase (c'est-à- dire l'enzyme qui Joue un rôle important dans la concentration et/ou la sécrétion de l'acide gastrique) (Publication du
Brevet Japonais (non examinée) n' 141 783/1979).
Cependant, parmi ces médicaments connus, les bloqueurs des récepteurs cholinergiques sont encore insatisfaisants pour une utilisation clinique en raison
d'une forte toxicité (par exemple, toxicose de l'atropine).
La cimétidine, qui est l'un des bloqueurs des récepteurs H2 del'histamine, est également connue comme ayant des effets secondaires défavorables, tels qu'un effet antiandrogénique
et un effet de stimulation de la libération de prolactine.
Comme résultat de diverses recherches, les présents inventeurs ont maintenant découvert que le composé (I) de la présente invention, ainsi que ses sels, présentent un effet inhibiteur puissant à l'encontre de la sécrétion d'acide gastrique et qu'ils sont utiles pour un traitement thérapeutique ou pour la prophylaxie des maladies par ulcères peptiques. Par exemple, lorsque l'effet d'un composé d'essai sur la sécrétion d'acide gastrique induite par la gastrine a été examiné par administration orale à des rats, chacun parmi le (pyridyl-2)-l t (pyrrolyl-1)-2 benzylsulfinyl]-2 imidazole, le (méthyl-3 pyridyl-2)-1 [diméthylamino-2 benzylsulfinyl]-2 imidazole et le tétrahydro-l,4,5,6 (pyridyl-2)-1 [diéthylamino-2 benzylsulfinyl]-2 cyclopenta[d]imidazole à la dose de mg/kg a montré plus de 70% de diminution de la sécrétion d'acide gastrique, par comparaison à un groupe de rats auxquels on n'a pas administré le composé d'essai. Par ailleurs, lorsque l'effet d'un composé d'essai sur l'activité enzymatique de l'H +/K+ ATPase préparée à partir de la muqueuse gastrique porcine a été examiné, la CI50 (c'est-à- dire la concentration requise pour induire 50% d'inhibition de ladite activité enzymatique) du tétrahydro- 1,4,5,6 (pyridyl-2)-l [diéthylamino- 2 benzylsulfinyl]-2 cyclopentatd]imidazole était d'environ 10 gM et les CI50 du (pyridyl-2)-1 [cyclohexylamino-2 benzylsulfinylJ-2 imidazole et du (méthoxy-4 méthyl-6 pyridyl-2)-l [diéthylamino-2
benzylsulfinyl]-2 imidazole étaient inférieures à 10 pA.
Des exemples du composé de la présente invention sont ceux de la formule (I) dans laquelle: - le noyau A est un groupe pyridyle-2, -3 ou -4, qui peut facultativement présenter un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore ou un atome de brome, un groupe alkyle inférieur, tel que le groupe méthyle ou le groupe éthyle, un groupe alcoxy inférieur, tel que le groupe méthoxy, le groupe éthoxy ou le groupe isopropoxy, un groupe phényl-(alcoxy inférieur), tel que le groupe benzyloxy, le groupe nitro, le groupe amine, un groupe
(alcancyl inférieur)amino, tel que le groupe acétyl-
amino ou le groupe propionylamino, un groupe N-(alkyl inférieur)-N(alcanoyl inférieur)amino, tel que le groupe N-méthyl-N-acétylamino, un groupe mono- ou
di(alkyl inférieur)amino, tel que le groupe méthyl-
amino, le groupe éthylamino, le groupe diméthylamino ou
le groupe diéthylamino, un groupe(alcanoyl inférieur)-
oxy, tel que le groupe acétoxy, le groupe cyanure, un groupe trihalogénoalkyl inférieur), tel que le groupe trifluorométhyle, un groupe trihalogéno-(alcoxy inférieur), tel que le groupe trifluoro-2,2,2 éthoxy, un groupe (alcényl inférieur)oxy, tel que le groupe allyloxy, et le groupe hydroxy;
- le noyau B est un groupe phényle, qui peut facultati-
vement présenter un substituant choisi parmi le groupe nitro, le groupe amine, un groupe mono- ou di<alkyl inférieur)amino, tel que le groupe méthylamino, le groupe éthylamino, le groupe diméthylamino, le groupe diéthylamino ou le groupe dipropylamino, un groupe (alcanoyl inférieur) amino, tel que le groupe acétylamino ou le groupe propionylamino, le groupe phénylamino, un groupe cycloalkylamino, tel que le groupe cyclohexylamino, un groupe N-(tri-(alkyl inférieur)
phényl)sulfonylamino, tel que le groupe (triméthyl-
2,4,6 phényl>sulfonylamino, un groupe N-(alkyl
inférieur)-N-(tri-Calkyl inférieur) phényl)sulfonyl-
amino, tel que le groupe N-méthyl-N-(triméthyl-2,4,6
phényl)sulfonylamino, un groupe N-(alkyl inférieur>-
N-phénylamino, tel que le groupe N-méthyl-N-phénylamino ou le groupe Néthyl-N-phénylamino, un groupe di(alkyl inférieur)amino-(alkylidène inférieur)amino, tel que le groupe diméthylamino-méthylidèneamino, un groupe di(alkyl inférieur>amino-(alkyle inférieur>, tel que le
groupe diméthylaminométhyle ou le groupe diéthylamino-
méthyle, un groupe N-(alkyl inférieur)-N-alcanoyl
inférieur)amino, tel que le groupe N-méthyl-N-acétyl-
amino, un groupe alcoxy inférieur, tel que le groupe
méthoxy ou le groupe éthoxy, un groupe arylcarbonyl-
amino, tel que le groupe benzoylamino, un groupe (alkyl
inférieur)sulfonylamino, tel que le groupe méthane-
sulfonylamino, le groupe formylamino, un groupe (alcoxy
inférieur)carbonylamino, tel que le groupe méthoxy-
carbonylamino ou le groupe éthoxycarbonylamino, le groupe phtalimido et un groupe hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de l'azote, tel que le groupe morpholino, le groupe imidazolyle, le groupe pyrrolyle, le groupe pyrrolidinyle ou le groupe pipéridino; - R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou sont combinés ensemble pour former un groupe triméthylène ou un groupe tétraméthylène; - m vaut 1 ou 2; et
- n vaut 0, 1 ou 2.
Parmi ceux-ci, des exemples préférés du composé de l'invention sont ceux de la formule (I) dans laquelle: - le noyau A représente un groupe pyridyle-2 ou -4 qui peut facultativerment présenter un ou deux substituants choisis parmi un groupe alkyle en C1_4 un groupe alcoxy en C1_4 et un groupe phénylalcoxy en C7_8;
- le noyau B est un groupe phényle qui peut facultative-
ment présenter un substituant choisi parmi un groupe di(alkyl en Cl 4) amino, un groupe (alcanoyl en C1_4 amino), un groupe morpholino, un groupe pyrrolyle et un groupe pyridino; - R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien sont combinés ensemble pour former un groupe triméthylène; - m vaut 1; et
- n vaut 0, 1 ou 2.
Les exemples que l'on préfère le plus du composé de l'invention sont ceux de la formule (I) dans laquelle: - le noyau A est un groupe pyridyle-2 ou -4, un groupe (alcoxy en C1_4)-3, -4 ou -5 pyridyle-2, un groupe (alkyl en C1_4)-3, -4, -5 ou -6 pyridyle-2, un groupe (phénylalcoxy en C7_8)-3 pyridyle-2, un groupe (alkyl en C1_4)-2 pyridyle-4 ou un groupe (alcoxy en C1_4)-4 (alkyl en C1_4)-6 pyridyle-2; - le noyau B est un groupe phényle, un groupe morpholino-2 phényle, un groupe di(alkyl en C 14) amino-2 phényle, un groupe <pyrrolyl)-2 phényle, un groupe pipéridino-2 ou un groupe (alcanoyl en Cl 4)amino-2 phényle;
1 2
- R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien sont combinés ensemble pour former un groupe triméthylène; - m vaut 1; et
- n vaut 0, 1 ou 2.
Les exemples que l'on préfère le plus du composé de l'invention sont ceux de la formule (I) dans laquelle:
2607502-
- le noyau A est un groupe pyridyle-2 ou un groupe (alkyl en C1_4)-3 pyridyle-2; - le noyau B est un groupe phényle, un groupe (alkyl en C1 4) amino-2 phényle ou un groupe (pyrrolyl-1)-2 phényle; - R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien sont combinés ensemble pour former un groupe triméthylène; - m vaut 1; et
- n vaut 0.
Alors que le composé (I) de la présente invention, dans lequel m vaut 1, peut exister sous la forme de deux isomères optiquement actifs par suite d'un groupe sulfoxyde asymétrique, la présente invention englobe dans son domaine de protection l'un ou l'autre de ces isomères, et les
mélanges de ceux-ci.
Conformément à la présente invention, le composé (I), ou un sel dudit composé, peuvent être préparés par les -étapes consistant à: i) condenser un dérivé de mercaptoimidazole représenté par la formule: SH
-(CH 2) - N N
N
R' R2 (II)
i 2 o le noyau A, R, R et n sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, ou un sel de ce composé, avec un dérivé du toluène, représenté par la formule: X-CHz
(V)
o - X est un résidu réactif; et - le noyau B est le même que celui défini ci-dessus, ou un sel de ce composé, ii) oxyder le produit résultant représenté par la formule:
S-CH2
Bêlj3-(CHz) -N N N
R' R2 (II)
o le noyau A, le noyau B, R, R et n sont les mêmes que définis ci-dessus; et iii) si nécessaire, convertir à nouveau le produit en l'un
de ses sels.
En variante, le composé <(I), dans lequel Ret R sont combinés ensemble pour former le groupe de formule:
-(CH2)q- (dans laquelle q est le même que celui défini ci-
dessus), ou un sel de ce composé, peuvent être préparés par les étapes consistant à: iv> déshydrater un composé représenté par la formule: SCfiz (V) 5" (CHz) (-N NV) HOR Rit RZ' o - R1 et R21 sont combinés ensemble pour former un groupe de formule: -(CH2)q-; et - le noyau A, le noyau B, q et n sont les mêmes que ceux définis ci-dessus; v) oxyder le produit résultant; et vi) si nécessaire, convertir encore le produit en l'un de
ses sels.
La condensation du dérivé de mercaptoimidazole (III) et du dérivé du toluène (IV) peut être conduite en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide, dans un solvant inerte. Tous les groupes qui permettent de former la liaison C-S par réaction avec un groupe mercapto peuvent être utilisés comme résidu réactif "X" du dérivé du toluène (IV). Un tel résidu réactif X comprend, par exemple, un atome d'halogène, un groupe alkylsulfonyloxy <par exemple, un groupe méthylsulfonyloxy), un groupe arylsulfonyloxy (par
exemple, un groupe toluènesulfonyloxy, un groupe benzène-
sulfonyloxy) et similaires. Le composé (IV), qui présente un groupe amino, un groupe amino N-substitué et similaires sur le noyau benzénique peut, si nécessaire, être utilisé pour la réaction, sous la forme d'un sel d'addition avec un acide organique ou minéral, tel que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, formiate, oxalate ou méthanesulfonate. Par ailleurs, le composé (III) peut, si nécessaire, être utilisé pour la réaction sous la forme d'un sel d'addition avec un acide organique ou minéral (par exemple, chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, formiate, oxalate ou méthanesulfonate), un sel de métal alcalin (par exemple, sel de sodium ou sel de potassium), un sel de métal alcalinoterreux (par exemple, sel de calcium ou sel de magnésium), et un sel d'ammonium quaternaire (par exemple, un sel de tétraméthylammonium). Un alcanol inférieur, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'eau et leurs mélanges peuvent être utilisés comme solvant. Des un aed TnIeo ap 4uemae-e imd a.Tnpuoo sa [C( ) alozQpFiTp éxATip np uoa zpelapúsgp @p i. Tnpoud el:.ueuaadmoo] snssap-To nualqo <II> i@soduoo np uoT:epXxo,' O.001 0.01- ap 0O aa3lnolared ua 1.Ogl i? O.O*- @p ainqzeidma- aun uI uovg>a el aaum aa;e d uC suonsaue.xa no aellexo ta1eTu.o; aelITu 'la,1ens 'aqeupKqolq ló,2p.loqlo enb I@% IleTauTm no anbluieio aploe unp uoT$%ppe, p las un,p amioj ul snos uoToi I -e inod 9suITqn a4; 'ITessaogu Ts '%nad z (A) asodmoo alI seITeTTs 4e (a u;mXq%. no auTpTuXd eiadmaxa a.d> aseq aun,p 49 (a.oqdsoqd ap ianOoiqoXxo no axoldsoqd ep anjoIqoT$i '<eoqdsoqd ap inmoiqTa; !daexa ied) %uvu;$oeq;aeZ2 un,p aSu-eji un no anSbTuo;lns apTov,l no enbTlpXqlolqo apToe,l anb sI% 'xnel2utu oz sazpIo2 sep 'Bnbtuo; ins ltduon apTov I no anbTuo;tns -auQzuaq apTov,lI 'DnbTuo;Insau;pnlo4-d apTIoe,l lanb5%;p -ionl;T.% pTovl 'nSbTmo; apToe,l anb sis% 'sanbTue2o sapT:o sep;uauuajdmoo %u lpXqsgp %uae,I ap s;Tdoadde saIdurxe saa a'eeuT lutos un suep %ueepXqsap qi %ua2e un,p aouassad ue ea.Tnpuoo ela %ned (A) aIozFPTmT,I ap @ATiJp np uoveapqsap l ' sanaIITe -e O.001 O 01- ep aaTInoTl.ed ue 0.OI e O.Og- @p eajnQIduei eun j uouo el leuem aj;ead uo 'sem Its e '(mnTuoume IXnq-u o01 e e9 p @p apXxoapXq,l 'ealdimexa ed> aiTeuie%2nb unTuomv,p epXxoapXq un 'in;Tqj;I(lniaTz;uT IXXI)> un 'euTme(anaTeajuT IX I)e-Tax. aun 'ruTpTiXd vl enb sajja: 'sanbTuvI2o saseq sep no uîlelOs leEam ap aanrpfq un 'uTIvole Ieaxm @p einjonu; un 'uTleolQ Iva 3p apTme un 'UTIVOI- llam ap s:eloooe un 'uTIweot lWm @p es uoq oougSo.ipiq un 'uTIvoli uii @p euoqwo un 'xneaile-ouIweol Ileu ap apXxoapq un 'uTIeoIl I- 9 ap epKxoapq un,nb sella, 'sseeIau-m saseq sep %ueuuaeduoo sepTov,p nadIaoo-e,l ap seTidoudde sealdmexe Des agents oxydants classiques, tels que des peroxy acides (par exemple, l'acide mchloroperbenzoïque,
l'acide perbenzoïque ou l'acide peracétique), un hypo-
chlorite de métal alcalin, un chlorite de métal alcalin, un periodate de métal alcalin, le periodate de tétra n-butyl ammonium, l'hydroperoxyde de tert.-butyle, l'iodoxybenzène, et similaires, peuvent être utilisés pour la réaction. Un alcanol inférieur, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau et leurs mélanges peuvent être utilisés comme solvants. On préfère mener la réaction à une température de -70'C à 100'C, en particulier à une température de -5'C à 20'C. Dans cette réaction, un dérivé de sulfonyl-imidazole (I) (m = 1) est obtenu par l'utilisation d'une quantité équimolaire ou d'une quantité
en léger excès de l'agent oxydant, et un dérivé de sulfonyl-
imidazole (I) (m = 2) est obtenu par l'utilisation d'une quantité non inférieure à deux fois la quantité équimolaire
de l'agent oxydant.
L'intermédiaire (II), obtenu par la réaction mentionnée ci-dessus, est un nouveau composé, et le (ou les)
substituant(s) sur le noyau A et/ou le noyau B dudit inter-
médiaire peut (ou peuvent) être, si nécessaire, modifié(s) ou converti(s) en d'autre(s) substituant(s) avant l'étape d'oxydation. Par exemple, le composé (II), présentant un groupe amino sur le noyau A et/ou le noyau B, peut être obtenu par la réduction classique du composé (II) portant un groupe nitro, ou par l'hydrolyse du N-phtalimido ou
N-tri(alkyl inférieur)-phénylsulfonamido (II) correspondant.
En variante, le composé (II), présentant un ou deux substituants choisis parmi un groupe (alcanoyl inférieur) amino, un groupe (alkyl inférieur) sulfonylamino, le groupe formylamino, un groupe (alkyl inférieur)amino, un groupe
arylcarbonylamino, un groupe (alcoxy inférieur)carbonyl-
amino, ou un groupe phénylsulfonylamino substitué sur son noyau A et/ou son noyau B peut être obtenu par acylation classique ou alkylation classique du composé (II) possédant un groupe amino, un groupe Nalkylamino ou un groupe N-acylamino sur ledit noyau A et/ou ledit noyau B. Par suite de l'effet inhibiteur puissant à l'encontre de la sécrétion de l'acide gastrique et/ou de l'effet inhibiteur puissant sur l'activité enzymatique de l'H /K ATPase, le dérivé de l'imidazole (I) de la présente invention et les sels de ce composé sont utiles pour réaliser un traitement thérapeutique et/ou la prophylaxie des maladies par ulcères peptiques, tels que l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal. Le dérivé de l'imidazole (I) et les sels de ce composé peuvent être utilisés sans
effets secondaires défavorables, tels que les effets anti-
androgèniques ou de stimulation de la libération de la prolactine, tels qu'observés dans les bloqueurs des récepteurs H2de l'histamine. En outre, étant donné que le dérivé d'imidazole (I) et les sels de ce composé peuvent comprendre un groupe de composés qui inhibent de façon efficace la sécrétion de l'acide gastrique sans affecter l'activité enzymatique de l'H+ /K+ ATPase, de tels composés peuvent être utilisés comme agents antiulcères, qui sont différents en ce qui concerne le mécanisme d'action, des
inhibiteurs connus de l'H /K ATPase, tels que l'oméprazole.
Le composé (I) peut être utilisé dans une application pharmaceutique, soit sous la forme libre, soit sous la forme de l'un de ses sels. Les sels appropriés du composé (I) pour un usage pharmaceutique comprennent, par exemple, des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que des sels d'addition avec les acides minéraux (par exemple, chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, nitrate), des sels d'addition avec les acides organiques (par exemple, formiate, oxalate, méthanesulfonate, glucoronate), et similaires. De tels sels peuvent être obtenus par traitement de la base libre du composé (I) par une quantité
stoechiométriquement équimolaire de l'acide.
La dose du composé (I> ou d'un sel de ce composé peut varier en fonction de l'&ge, de l'état ou du poids corporel des patients, du type et de la gravité des maladies à traiter et de la voie d'administration, etc, mais il peut habituellement aller d'environ 0,05 à environ 50 mg/kg, de
préférence, d'environ 0,1 à environ 20 mg/kg par jour.
Le composé (I) et les sels de ce composé peuvent être administrés soit par la voie orale, soit par la voie parentérale. Lorsqu'elle est administrée par la voie orale, la préparation pharmaceutique peut se présenter sous la forme solide, telle que comprimés, poudres, capsules ou suppositoires. Ces préparations peuvent contenir un excipient, liant, diluant, désintégrateur ou lubrifiant pharmaceutiques. La préparation pharmaceutique pour une administration orale peut également se présenter sous une forme liquide, telle qu'une suspension aqueuse ou huileuse, une solution, un sirop ou un élixir. En outre, lorsqu'elle est administrée par la voie parentérale, la préparation pharmaceutique peut être utilisée sous la forme
d'inJections.
De façon concomitante, le composé de départ (III>, dans lequel R1 et R représentent chacun un atome d'hydrogène, peut être préparé par les étapes consistant à: - faire réagir un dérivé de la pyridine représenté par la formule: j[j3(CH,) " -NV2 (VI)
o le noyau A et n sont les mêmes que ceux définis ci-
dessus, avec un composé iso(thio)cyanate représenté par la formule: Z=C=NCHzCH (O) z ( () o: - R est un groupe alkyle; et - Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, dans un solvant inerte, - traiter le composé (thio)urée ainsi obtenu par un acide organique ou minéral, pour donner le composé cyclique correspondant, et lorsque Z est un atome d'oxygène, - traiter à nouveau le composé cyclique par un agent renfermant du soufre, tel que le réactif de Lawesson [bis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-l,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4], le diéthoxy-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4 ou le pentasulfure de phosphore. En variante, le composé de départ (IIi), dans lequel R1 et R2 sont combinés ensemble pour former un groupe de formule: -(CH2)q (dans laquelle q est le même que celui défini ci-dessus) peut être préparé par condensation de l'amino-2 cyclohexanone ou de l'amino-2 cyclopentanone avec un composé représenté' par la formule:
-NCS (V
N
o le noyau A et n sont les mêmes que ceux définis ci-
dessus, en présence de triéthylamine, et par déshydratation du produit de la même manière que celle décrite dans la réaction de déshydratation du dérivé d'imidazole (V). Le composé de départ (V) peut être préparé par condensation de l'amino-2 cyclohexanone ou de l'amino-2 cyclopentanone avec le composé (VIII) en présence de triéthylamine, et, ensuite,
par condensation du produit avec le dérivé du toluène (V).
Les modes de réalisation pratiques et présentement préférés de la présente invention sont représentés de façon
illustrative dans les exemplessuivants.
Exemple 1
(1) 3,0 g de (pyridyl-2)-l mercaptoimidazole-2 sont dissous dans 50 ml d'éthanol, et 16,9 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N y sont ajoutés sous refroidissement par de la glace. 3,84 g de chlorhydrate de chlorure de m-diméthylamino benzyle sont aJoutés au mélange
et agités à la température ambiante, pendant 2 heures.
Après élimination du solvant par distillation, de l'eau est aJoutée au résidu, et le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec de l'eau,
séché, et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant.
Le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de nhexane, ce qui permet d'obtenir 3,95 g de
(pyridyl-2)-1 (diméthylamino-3 benzylthio)-2 imidazole.
Rendement: 75% P.f.: 79-80'C (2) Une solution de 3,73 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de chlorure de méthylène est refroidie & -40'C sous une atmosphère d'argon gazeux. 5,32 g d'acide
m-chloroperbenzoïque à 80% y sont aJoutés progressivement.
Le mélange est agité à la même température pendant 1 heure.
Le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, il est séché, et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu est recristallisé dans le méthanol, ce qui permet d'obtenir 1,48 g de (pyridyl-2)-1 (diméthylamino-3 benzylsulfinyl)-2 imidazole. Rendement: 55%
P.f.: 177-179'C.
Exemples 2 à 25 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1
S- - '.(C,.L._(CH)
Ctt.,,-N i"--N _>S'"-" N.... j3$(Ci2) n -NON a) (o n = 2 dans l'Exemple 9, n = 1 dans l'Exemple 14, et n = O dans les Exemples 1 à 8, 10 & 13, et 15 à 25.)
15. ...._
Ex. Composé (II-a) Propriétés*) Nos. Noyau A 2-(.1) CF P.f. 62 à 64C ( recristallisé dans n-hexane) N 3-(1)0Cl OC i CH3 huile N 4-(1) OCH3 huile; RM/ S:2,48(s,3H, C-CH3),2169(s, 6H,N(CH3)2),3 81(s,3H,OCH3),4,58 C3 5 (s, 2H,SCH2) spectr.de (rmi/e):353 (M+)),134 5-(1) OCHzCF3 huile RMN 6:2,68(s, 6H,N(CH3)2),4,36 (q,2H,OCH2CF3),4,57(s,2H,SCH2) Spect de {rl/e):408(+), 134 masse 6-(1) 0H p.f. 158 à 160 C (recristallisé dans le méthanol, le chloroforme et l'éther isopropylique) 7-(1) huile N\S& 8-() OCH3 P.f. 51 à 53,5 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 9-(1) huile; RN S:2,70(s,6H,N(CH3)2),2,99 ( t,2H,J=7}iz,N-CI2), 4,20 (s,2H, J=7H1z, CH)^ I'),4,38(s,2H,SCH2) i pectre (m/e):338( +), 134 de masse -(1) Br huile; RPX:2,674s,6H,N(CH3)2), 4,56(s,2,bSC!2) d35N 2 spectre + masse(ml/e);:390,388(M+ >, 134 11-(1) NC P.f. 130 à 132 C (recristallisé dans 1 é lthanol) 12-(1) huile; R[4 6:2,96(s,6H,N(CH3)2),3,96 (s,3H,OCH3), 4,61(s,2H,SCH2) OCH: spectrlm/e):340(M), 134 de masse 13-(1) 0 P.f. 70 à 72 C (recristallisé dans <J "\\ l'acétate d'éthyle et l'éther isopropylique) 14-(1) ahuile; RMNS, B:2,66(s,6H,N(CH3)2) 4, 3 (s, 2H, SCH2),5,08 (s, 2H, NCH2) sspectrEn/e):324 (C+) de masse -Cl) thuile; RmN, i:2,68(s,GH,N(Ci3)2), N k4,53(s,2H,SCH2) spectr m/e):310'('+) de masse 16) ci huile; RMN,:2>67(s,6H,N(CH3)2), 'NÉ 4,56(s,211,SCH2) pectrnL./e):344, 346(1-.+) 35.%e masse 17-(1)chuile R!W, ú:2,32(s,31i,CH),
6267 (6, 6H,N(CH3)2),
4,57 (s, 2H,SCI2) spectrE r.i/e):324(4+) de masse 18-(1) huile; R!N, :2/60(s, 6H,N(CH' 3)2), 4,45(s,2H,SCH2) spectrera/e):310 (iM) de masse 19-Cl) huile; RMN,j:2,57(s,6H,N(CH3)2), 4,38(s,2K,SCIi2) spectre(mi/e): 310 (M+) de masse -(1) N 0z p.f. 140 à142OC(recristallisé 'dans le chloroforme et l'éthanol) 21-(1) huile yRMN,:2,32(s,3,CHz), i: CH3N 2, CS(s,6HN(C?!3)2)' 4, 56(s,2H,SCH2) spectre(ic/e):338(M) fe masse 22-(1) huile; RMHNS:2,68(s,6HN(CH3)2), 0CHl=8sH&'(H 3,85(s,3H,OCH3),4,58(s,2H, SCH2) s342 N spctiQ m/e):3 40(Il+ 23-(l) huile 'R,:2,54(,3H
ZJN k...
2,68($, 6H,N(CH32)
CH3 4,58(s,2E,SCH2) s ctre (r./e.):324(M+) masse 24-(l) OCH: huile;RMN,:2, 63(s,6H,N(CH3)2), tiWIIt 3,81(s,3H,OCH3),4,48(s,2H,SCH2) spectre d mass4 m/e) 3 4 0 (l+) -(l) CH- huile, Rv,:2,8 8(s,3H, CH) 2,61(s,6H,N(CH3-)2), 4,45(s,2H,SCH2) pctre d massme(/e):324 (I) ) note: RMN est mesuré dans CDCl3 (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la méme manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2
(CH3) ZN
(lI - a) > OS-COi (I - a) 3- [ CH") n -N N (o n = 2 dans l'Exemple 9, n = 1 dans l'Exemple 14, et
n = 0 dans les Exemples 1 à 8, 10 à 13 et 15 à 25).
Ex. Composé (I-a) Propriétés *) Nos. Noyau A 2-(2) CF3 p.f. 122 à 124,5 eC (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 3-(2) Oci3 OCH3 p.f. 107 à 111 C. (recristallisé dans le chloroforme, l'éther isopropylique < et le n-hexane) N 4-(2) OCH3 P.f. 124 à 128 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) CH3 R5-(2) PC.F3p.f.106 à 110 OC (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) N 6-(2) 0H poudres; P.f. environ60 C [-cmIÈ RMJ,:2,53(s,GH,N(CH3)2), 4,76(ABq,2H,SCH2),9,30( large, 1H,CH) s ectre (m/e):342(1+) masse 7-(2) CO3 P.f. 117 à 119 C (recristallisé dans le chloroforme et l'éther N/i s opropylique) "8-(2) IC p.f. 81,5 à 83,5 C' (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 9-(2) huile;RMN, 8:2,68(s,.6H,N(CH3)2), 4,82 (ABq2H,SCI{2)
liquide -
IRV ax (cm 1): 1040 (S-O) pectre(ra/e):339(HM++1) le masse 10-(2) p.f. 73 à 75 C (recristallisé dans le chloroforme et le n-hexane) 11-(2) NC p.f. 137 à 139 C' (recristallisé dans le chloroforme et le n-hexane) 12-(2) p. f. 102 à 104 C (recristallisé / N Adans l'acétate d'éthyle et le nhexane) OCH3
13-(2)0
13-(2) o0 P.f. 95,5 à 97 O C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 14-(2) P.f. 93 à 94 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et l'éther) N -(2) p.f. 104 à 105 C.(recristallisé dans N K l'acétate d'éthyle et le..n-hexane) 16-(2) C1 huile;RMN,:2,62(s,6H,N(CH3)2), k k 4, 80(ABq,2H,J=12.5Hz, SCH2) 17-(2)C: huile RMN,:2,38(s,3H,CH3), 2,63(s,6H, N(CH3)2) 4,85(ABq,2H,J=12.5Hz,SCH2) 18-(2) P.f. 102 à- 104 C (recristallisé dans N S le chloroforme et l'éther isopropylique) 19-(2) huile:;-:rM,:2 55(s,6H,N(CI3)2), N 4,83(q,2H,J=ll.5Hz, SCH2) pectre(m/e) :326(M+) c masse -(2) N! P.f. 133 à 135 C (recristallisé dans N0z N<;le chloroforme et l'éther isopropylique) 21-(2) Oxalate ** CHz p.f. 96 à 100 0C (avec décomposition) 22-(2) C p.f. 117. à- 120 C(recristallisé dans l'alcool isopropylique et l'éther isopropylique) 23-(2) Oxalate ** p.f.82 - 84. C (avec décomposition) C: 24-(2) CHs huile; RMNb6:2,61(s,6H, N(CH3)2),3,83 ÉNk <(s,3H,OCH3),4,80(ABq,2H,J=12.5Hz,SCH2) s ectre(m/e) :356(M+),134 masse -(2) CH P.f. 89 à 91 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane)
RM 2
RMN. S:2,11(s,3H1 CH:), 2,59(s,6H,Ni(CH3)2), __ _ _ 4,80(ABq,2H,J=12.5Hz, SCH2) *) note: RMN est mesuré dans CDC13 Exemples 26 à 31 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple l-(1), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3
SH (CzHs) zN ( J3(C.) -N - b)
(o n = 0).
Ex. Composé (II-b) Propriétés*) Nos. Noyau A 26-(1) CH huile; RPw, i:0, 95(t,6H,NCH2CH3), 2;37(s,3H,C-CH3),2,95(q,4H,NCH2CH3), N 4.456(s,2H, SCH2) 5s ectre (m/e):352(M +),146 c. masse 27-(l) Ck3 huile;RMN, ú:0,87(t,611, NCH2CH3), 2,04(s,3H,3C-CH3),2,88(q,4H,4NCH2CH3), 25. 4,44(s,2H, SCH2) s ctre (m/e):352(M+),146 de nmasse 28-(1) OCU3huile;-RM, ú:0,96(t,6H, NCH2CH3), 3o h i 2,48(s,3H,C-CH3),2,96(q,4H,NCH2CH3), SN < 3,81(s,3H,OCH3) ,4,59(s,2H, SCH2) CRI_____es massm/e):382(11+),146 29-(1) 0C huile; RN,:0, 88(t,6H,N HCH2CH3), 2,89(q,4H,NCH2CH3),3j79(s,3H,OCH3), 'N' 4,47(s,2H, SCH2) s.e=tre (</e):368(.+)),146 d masse -(1) huile CH=
t-.
31-(l) - uile; RMN":0>.94(t,6H,NCH2CH3), N 2,95(q,4H,NCH2CH3),
4,95(S,211, SCH2)
s ctre ___ dsmasse (mn/e):339 (.++'1), 146 *) note: RKN est mesuré dans CDCl3 (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite dans l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4
(H--b) (C3lfs)zN/] b 1J (o n =0) Ex. Composé (I-b) Propriétés *) Nos. qoyau A 26-(2) P.f. 110 à 112 0C (recristallisé 26-) C dans l'éther) 27(2) CH: p.f. 81 à 83 C (recristailisé dans l'éther et le n-hexane)
_
28-(2) OCi: P.f. 99 à 100 C (recristallisé k dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) N C 3 29-(2) CCHZ huile;RN,:0.87(t,6H,'NCH2CH3), 3,81(s,3H, 0CH3), fN 4,80(ABq,2HI, SCH2) s,ectre (nf/e):384 (M+)162 C masse -(2) CJc P.f. 121 -à 123 C (recristallisé dans l'éther isopropylique) 31-(2) P;f. 115 à 116 C (recristallisé dans 31-(2) (NjLle chlorure de méthylène et le n-hexane) *) note: RN est mesuré dans CDC13 Exemples 32 A 50 (1) Les composés départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5
SH
j-(CftZ) -N N O N N1J S-cni A ^-(CHz) -N N (ou n = 1 dans l'Exemple 41, et n = O dans les Exemples 32 à
et 42 à 50).
Ex. Composé (II-c) Propriétés*) Nos. Noyau A 32-(1) ci P.f. 138,5 à 140 C {recristallisé I 1 dans le chloroforme et le n-hexane) 33-(1) r p.f. 140 à 150 C (recristallise dans le chloroforme et le n-hexane) 34-(1) Cr.- p. f. 148 à 151 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 35- (1) p.f. 119 à 121.5 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n- hexane) OCH3 OCU3l OCfl= 36-(1) OC3 OCH huile 37-(1)OH p.f. 191 à193 C (recristallisé dans le chloroforme et le n-hexane) i-Cl) OCIzCF huile; iRMS, &:2;91(m,4H,CH2) OCHZC 9 (ri 80(m, 44,OCH2), NJ' 4,38(g,2Hi, O1H2Cr 3),4,57(s,2H,SCHi2) sp ctre (m/e):450(Hi+),175 de masse 39-(1) 0C W p.f. 103 à 105oC (recristallisé C dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) N (1) C3 huile \huile , 04 (s, 2H, NCII2N) s ectre (m./e):367 (b++1),175 masse 42-(1) p.f.. 137 à 1380C (recristallisé dans N 2 l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 43-(1) CCRJ huile;-RPW, S:2;'06(s,3H,CH3), N - 4,444(s,2H, SCH2) s ectre(m/e):366(M),175 masse 44-(1) P.f. 109 à 111 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) -(1) P.f. 98 à 100 C (recristallisé dans <s@> l'acétate d'éthyle et l'éther isopropylique) 46-(1) pof.114 à 116 C (recristallisé dans >?IINXl'acétate d'éthyle et le n-hexane) CH: 47-(1) CH p.f. 126 à 128 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 48-(1) OCH3 p.f. 124 à 126QC (recristallisé dans Ir. a l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 49-(1) NOP.f. 199 à 202oC (recristallisé dans le chloroforme et le n-hexane)
1 0,,__ _,,,__ _ _ _ _ _
S50-(1) P.f. 112 à 113 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle, l'éther et le n-hexane) *> note: RMN est mesuré dans CDCI3 (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 6.
Tableau 6
O N (à - c) >. o- c lOS--Hf ( l - c) ItCH,) a -N N NI 1- (o n = 1 dans l'Exemple 41, et n O dans les Exemples 32 à
et 42 à 50).
31 2607502
Ex. Composé (I-c) Propriétés) Nos. Noyau A 32-(2) P.f. 143 à 144/50C (recristallisé Ci > dans le chloroforme et le n-hexane) 33-(2) r P.f. 143 à 145C (recristallisé dans le chloroforme et le n-hexane) 34-(2) CF 3P.f. 143,5 à 144,5 C (recristallisé dans le chloroforme et le n-hexane) N -(2) -P.f. 139 à 141 C (recristallisé A h tdans l'acétate d'éthyle et le nhexane)
-C20
36-(2) OCH3 OcH, 'P.f. 178à 1831C (recristallisé
* dans le chloroforme, l'éther isopropy-
d25 N lique et le n-hexane) 37-(2) OH P.f. 161 à 164 C (avec décomposition, recristallisé dans le méthanol, le chloroforme et le nhexane) 38-(2) OCHCF3 p.f. 140 à 144 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane)
32 2607502
39-(2) OCR3 p.f.151 à 152 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) -(2) P.f. 91 à 96 0C (recristallisé cffz dans l'éther isopropylique) N_/ 0 41(2) huile;RMN,. 4,81(ABq,2H,SCH2), ,35(ABq,21{,NCH2N) sp ctre (m/e):383tM+ +1),176 de masse 1 42-(2) ri. p.f 150 à 152 C (recristallisé N- > dans l'acétate d'éthyle) 43-(2) CU P.f. 129 à 130 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 44-(2) C P.f. 155*S a 157J,5 C (recristallisé -1 dans le chloroforme et le n-hexane) -(2) CH P.f 135 à 137 C '(recristallisé :> dans l'acétate d'éthyle)
46-(2) P.f. 124 à 126 C (recristal'lisé -
_ |dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane)
_ _ _ __C _
S5,,,...
47-(2) CP.f. 133 à 135 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le nhexane) CH1 -NI 48-(2) p.f. 13b à 132tC (recristallisé 48 - OCI) dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 49-(2) N0z P.f. 179,5 à 181/5QC (recristallisé l0 e'Ddans le chloroforme et l'éthanol) -(2) p.f. 112 à 1150C (recristallisé N dans l'acétate d'éthyle) >) note: RMN est mesuré dans CDC13 Exemple 51 à 58 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7 SR'
-At(CHz) -N= - S-
(o n = 0>,
S4 2607502
Ex. Composé (II-d). Propriété ) Nos. NQoyau A 51-(1) C huile; RM, S:l,301.,90(m,6H,CH2), 2,36(s,3H,C-CH3), 2, 60-3/,00(m,4H, NCH2),4,54(s,2H, SCH2) sp ctre, (m/e):364(t.i),173 52-(1)cH3 p.f. 99 à 100 C (recristallisé dans l'éther isopropylique) 53-(1) ci3 huile; RMN, :l,20- l184(m,6H,CH2), <}J 2,31(s,3H,CH3),2,49(s,3H,CH3) C 2,68-2,97(m,4H,NCH2), 4,53(s,2H, SCH2) si ectre (m/e):379 (M++1),173 dnasse 54-(1) huile; RMN, :1,30-1,85(m,6H,CH2), 2,.50-2,95(m,4.H,NCH2),3,96(s,3H,OCH3), OCNs2 4, 59(s,2H, SCH2) sP ctre (m/e):380(M+),173 m asse 55-(1) huile; RMN,1, 33-1, 73(m,6H,CH2), 2, 05(s,3H,C-CH3), 2, 70-2/76(m,4H, N4CH2),4;43(s,2H11, SCH2) 3ss + Ciease (m/e):3645(Il173
2607502
56-(1) C P.f. 123,5 à 125,50C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 57-(1) C huile; RMN,:1.60(.large; 6H, CH2), 1O 2,48(s,311,CCH3),2,77-2,88(m,4H, NCHII2),3,80(s,3H,OCH3),4,55(s,2H, SCH2) masse (m/e) :394(M+),173 58-(1)Z p.f. 115 à 117 C (recristallisé I-k dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) *) note: RN est mesuré dans CDC13 (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la méme manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8
OS-CHZ
<o n5=A CHz) -N N
(o n = 0).
36 2607502
Ex. Composé.(I-d) Propriétés*) Nos. Noyau A 51-(2) p.f. 62 à 54 C (recristallisé dans -le chloroforme et l'éther isopropylique) 52-(2) C p. f. 108 à 111 C (recristallisé dans < l'alcool isopropylique et l'éther)
Y-MI -
N 53-(2) CH P.f. 143 à 145 C (recristallisé 54-(2) Pj. f. 152 à 3.53 oc (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) N 54-(2) P.f. 15294 à 9653 C (recristallisé >N k dans l'acétate d'éthyle)
OCH3
-(2) CH:;p.f. 94 à 96 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le nhexane) 56-(2) OC3 huile, RMN,. S:l,4-1,8(na,6H,CH2), 2, 5-2,9(m,4H,NCH2), 3,80(s,3H,OCH3), 4,75(ABq,2H, SCH2) s ctree e + rma se TAB Cm/e):397<( M + 1),174
37 2607502
57-(2) OCB P.f. 129 à 131'C (recristallisé C; dans l'acétate d'éthyle) CH3 58-(2) P.f. 94 à)6 C (recristallisé W ' dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) *> note: RMN est mesuré dans CDC13 Exemples 59 à 64 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(<1) pour
donner les composés présentés dans le Tableau 9.
Tableau 9
SH ! S-CeH I I (H-==(Ie)
38 2607502
Ex. Composé (II-e) Propriétés*) Nos. R 59-(1) -N(n-C3H47)2 huile; R/. :O079(t,6H,J=7Hz,CCH3), 4/61(s,2H, SCH2) pectre (m/e):367(. +1),190 __ _m _ nasse 60-(1) -CH2N(CH3)2 P.f. 48 à 52 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 61-(1) -NH - Z huile; di'.,:l,0-2,t1(m,10H,CH2), 3tl-3,5(large, 1H,NH) 4,44(s,2H, SCH2),4/7-5,0(Iarge 1H,NH) s ectre (m/e) :364(M+),138 imasse 62-(l) N N huile; RN, X:4,23(s,2H, SCH2) / ' | FPectre (r/e):333(+) i masse 63-(1) -H P.f. 69 à 71 C (recristallisé dans l'éther isopropylique et le n-hexane 64-(1) -OCH3 P.f. 68 à 70 C (recristallisé dans |l'éther et l'éther isopropylique) t) note: RXN est mesuré dans CDCl3 (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la méme manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), afin de
donner les composés présentés dans le Tableau 10.
39 2607502
Tableau 10
( 1 - e) > OS-C(I- e) N4N Ex. Composé '(I-e) Propriétés *) Nos. R 59-(2) ;(n-C3H)2 huile,;.i:0,76(t,6H,J=7Hz,
3 7 2
CH2CH2CH3),4,88(ABq,2H,SCH2) liquide IRv ax (cm-1): 1050 (S-O) -(2) -CH 2N(CH3)2 P.f. 96 à 97,5 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le nhexane) 61-(2) -NH huile;[,:3,05-3,45(m,lH,CH), 4,65(ABq,2H,SCH2),5,30 (large, IH, NH) liquide IRv max (crm1): 3320,1040 62-(2) ?NiP.f.188 à190 C(recristallisé /35lôdans l'éthanol)
2607502
63-(2) -H p.f. 151 à 153 C (recristallisé dans 1'éthanol et l'éther) G4(2) -OCH3 P.f. 148 à 151 C (recristallisé dans 1'éthanol) *) note: RKN est mesuré dans CDC1s Exemples 65 66 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-<1)>, pour
donner les composés présentés dans le Tableau 11.
Tableau 11
R s" N Ex. Composé (II-f) Propriétés*) Nos. R 65-(1) -N(CH3)2 huile; RM7, :l,70-1,97(m,4HCH2),2,40 -2,87(m,4H,=CCHi2), 2,60(s,6H,N(CH3)2),4,39(s,2H, SCH2) s pectre de masse (mC/e):364(I1+),134
41 2607502
66-(1) huile; R{,N:l,76-1,89(m,4iH,CH2),2/43 -_ ' -2t 71 (ma, 41i, =CCH2), 2,73-2t87(m, 4H,N(CH2), 3,68 -3#81(m4H,OCH2),4,40(s,2H, SCH2) s ctre de masse (nt/e):4066 (+) ) note: RMN est mesuré dans CDC1 (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 12.
Tableau 12 R OS-CH
<
Ex. Composé (I-f) Propriétés *) Nos. R -(2 -(2) -N(CH3)2 huile RFI4, S:2, 59(s,6H,N(CH3)2), 4t80(ABq,2H, SCH2) s0ectre -- e n sse -FAB [m/e):381(M + +1) 66-(2) N huile; -rt,S:4,82(ABq,2H, SCH2) N_/ SI ectre dIe - tSEse FAB. (I./e):423(M +1) *) note: RMN est mesuré dans CDC13
42 2607502
Exemple 67
(1) Une solution de 7,53 g de <diméthylamino-2 benzylthio)-2 hexahydro-1, 3a,4,5,6,6a hydroxy-6a (pyridyl-2)-l cyclopenta[d]imidazole et une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique dans 100 ml de toluène est portée au reflux pendant 1 heure. On fait évaporer le mélange réactionnel, afin d'éliminer le solvant, de l'eau est aJoutée au résidu, et le mélange aqueux est neutralisé par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par le chloroforme. L'extrait est séché et on le fait évaporer pour éliminer le solvant, ce qui
permet d'obtenir 3,94 g de tétrahydro-1,4,5,6 (diméthyl-
amino-2 benzylthio)-2 (pyridyl-2)-l cyclopenta[d]imidazole.
Rendement: 55% P.f.: 115 à 117 C (recristallisé dans l'acétate
d'éthyle et le n-hexane).
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le tétrahydro-1,4,5,6 (diméthylamino-2 benzylsulfinyl)-2
(pyridyl-2)-1 cyclopenta[d]limidazole.
Rendement: 74% P.f.: 139,5 à 141'C (recristallisé dans l'acétate
d'éthyle et le n-hexane).
Exemples 68 à 70 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 67-(1),
* pour donner les composés présentés dans le Tableau 13.
43 2607502
Tableau 13
RR
S-CH S-CH
OH ( '-g) Ex. Composé 'II-g) Propriétés Nos. R 68-(1) N(C2H5)2.P.f. 106 à1080C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 69-(1) P.f. 120 à 122,5 C(recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) -(1) p.f.p 115à 116"C (recristallisé t-N/ 3dans l'éther isopropylique) (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traites de la méme manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 14.
44 2607502
Tableau 14
R
(1-g) - > (I-)
OS-CH -
N e EX. Composé (I-g) Propriétés Nos. R 68-(2) -N(C2H5)2 P.f,107 à 109 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 69-(2) P.f.147 à 148,5 C (recristallisé O dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane)
-(2) N p.f.1l35 à 136t5 C (recristallisé-
- -dans l'acétate d'éthyle)
2607502
Exemple 71
(1) Le (pyridyl-2)-l mercapto-2 imidazole et le chlorure de (trimêthyl-2, 4,6 phényl)sulfonylaminobenzyle sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1), pour donner le (pyridyl-2)-l [ (triméthyl-2,4,6
phényl)sulfonylamino-2 benzylthio]-2 imidazole.
Rendement: 87% P.f.: 154 à 156'C (recristallisé dans l'alcool isopropylique). (2) Un mélange de 2 g du produit obtenu ci-dessus, 2,5 ml d'anisole et 15 ml d'acide méthanesulfonique est agité à la température ambiante pendant 20 heures. Après la réaction, le mélange est ajouté à de l'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé par une solution aqueuse saturGe de chlorure de sodium, il est séché, et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant, ce qui permet d'obtenir 1,1 g de (pyridyl-2)-I (amino-2 benzylthio)-2
imidazole, sous la forme d'une huile.
Rendement: 93% Spectre de masse (m/e): 282<M), 106 REMN 1H (CDCl3,6>: 3,9 (large, 2H,NH2) 4,43 (s,2H,SCH2) (3) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le
(pyridyl-2)-l (amino-2 benzylsulfinyl)-2 imidazole.
P.f.: 145 à 146'C (recristallisé dans l'alcool isopropylique). Exele 2 (1) Un mélange de 4,8 g de (pyridyl-2)-l (amino-2 benzylthio)-2 imidazole, 5 ml d'anhydride de l'acide acétique et 50 ml de pyridine est agité à la température ambiante pendant 16 heures. Le solvant est éliminé par distillation, et le résidu est cristallisé dans le toluène
46 2607502
et recueilli par filtration, ce qui permet d'obtenir 4,31 g
de (pyridyl-2)-l (acétylamino-2 benzylthio>-2 imidazole.
Rendement: 78% P.f.: 150 à 151'C (recristallisé dans l'alcool éthylique). (2> Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le
(pyridyl-2)-i (acétylamino-2 benzylsulfinyl)-2 imidazole.
P.f.: 172 à 173'C (recristallié dans l'alcool isopropylique).
Exemple 73
(1) 100 mg d'hydrure de sodium à 60% sont mis en suspension dans 2 ml de diméthyl formamide, et une solution
d'un g de (pyridyl-2)-1 [ (triméthyl-2,4,6 phényl)sulfonyl-
amino-2 benzylthio]-2 imidazole dans 2 ml de diméthyl formamide y sont ajoutés sous refroidissement par de la glace. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes, et 320 mg d'iodure de méthyle y sont aJoutés. Le mélange est agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau, et le produit huileux résultant est extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché et on le fait évaporer. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: n-hexane: acétate d'éthyle = 3:2), ce qui permet d'obtenir 0,76 g de (pyridyl-2)-1 {EN-méthyl-N-(triméthyl-2,4,6
phényl)sulfonylamino]-2 benzylthio)-2 imidazole.
P.f.: 131 à 133'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle); (2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 71-(2), pour donner le (pyridyl-2)-1 (méthylamino-2 benzylthio)2 imidazole sous la
forme d'une huile.
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Rendement: 92% Spectre de masse (m/e): 296(X +), 120 RMN 1H <CDCl3,6): 2, 83 (d,3H,J=3Hz,NGH3), 4,42 <s,2H,SCH2), 5,20 (large, 1H,NH). (3) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le
(pyridyl-2)-l (méthylamino-2 benzylsulfinyl)-2 imidazole.
P.f.: 135 à 137'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Exemple 74
(1) Le (pyridyl-2)-1 <acétylamino-2 benzylthio)-2 imidazole est traité de la même manière que celle décrite à
l'Exemple 73-(1), pour donner le (pyridyl-2)-l [(N-méthyl-
N-acétylamino)-2 benzylthio]-2 imidazole sous la forme d'une huile. Rendement: 78% Spectre de masse (m/e): 338( +), 120 R]N 1H (CDCl3,6): 1, 76 (s,3H,COCH3), 3,20 (s,3H,NCH3), 4,39 (s,2H,SCH2) (2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1(2), pour donner le (pyrldyl-2)-1 [(N-méthyl-N-acétylamino)-2 benzylsulfinyl]-2 imidazole. P.f.: 188 à 189'C (recristallisé dans le
chloroforme et l'alcool isopropylique).
ExeMple 75
<1) Le (phtalimido-2 benzylthio)-2 hexa-
hydro-1,3a,4,5,6,6a hydroxy-6a (pyridyl-2)-1 cyclopenta[d]imidazole est traité de la même manière que
celle décrite à l'Exemple 67-(1), pour donner le tétra-
48 2607502
hydro-1,4,5,6 (pyridyl-2)-1 (phtalimido-2 benzylthio)-2
cyclopenta d] imidazole.
P.f.: 196 à 197'C (recristallisé dans le
chloroforme et l'acétate d'éthyle).
(2) Un mélange de 1,80 g du produit obtenu ci-dessus, 0,22 g d'hydrate d'hydrazine et 100 ml de méthanol est porté au reflux pendant 5 heures. Après que le mélange réactionnel ait été refroidi, le solvant est éliminé par distillation, et du chlorure de méthylène est aJouté au résidu. Les matières insolubles sont éliminées par filtration. Le filtrat est lavé avec de l'eau, séché, et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu cristallin est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui permet d'obtenir 1,06 g de tétrahydro-1,4,5,6 (pyridyl-2)-1 (amino-2 benzylthio)-2
cyclopenta[d]imidazole, sous la forme d'écailles Jaune pâle.
Rendement: 83%
P.f.: 121 à 123'C.
(3) Une solution de 0,27 g de chlorure d'acétyle dans ml de chlorure de méthylène est ajoutée, goutte à goutte, à 20 ml de chlorure de méthylène contenant 1,0 g du produit obtenu ci-dessus et 0,35 g de triéthylamine. Ladite addition effectuée goutte à goutte est réalisée sous refroidissement par de la glace. Au bout d'1 heure, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, elle est
séchée et on la fait évaporer afin d'éliminer le solvant.
Le résidu cristallin est recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, ce qui permet d'obtenir 0,83 g de tétrahydro-1,4,5,6 ((pyridyl-2)-1 (acétylamino-2
benzylthio)-2 cyclopenta[d]imidazole.
Rendement: 74%
P.f.: 214 à 217 (avec décomposition).
49 2607502
(4) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le tétrahydro-l,4,5,6 (pyridyl-2)1 (acétylamino-2
benzylsulfinyl)-2 cyclopenta[d]imidazole.
P.f.: 188 à 191'C (avec décomposition, recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane).
Exemple 76-
(1) Le (pyridyl-4)-1 mercapto-2 imidazole et le chlorure de phtalimido-2 benzyle sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1(1), pour donner le
(pyridyl-4)-1 (phtalimido-2 benzylthio)-2 imidazole.
P.f.: 145 à 147'C (recristallisé dans l'éthanol).
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 75-(2), pour donner le (pyridyl-4)-l (amino-2 benzylthio)-2 imidazole, sous la
forme d'une huile.
Spectre de masse (m/e): 282(M +), 106 RMN H (CDC13,S): 4,21 (large,2H,NH2) ,
4,30 (s,2H,SCH2).
(3) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 75-(3), pour donner le
(pyridyl-4)-i (acétylamino-2 benzylthio)-2 imidazole.
P.f.: 153 à 155'C (recristallisé dans l'acétate
d'éthyle et le n-hexane).
(4) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le (pyridyl-4)-i (acétylamino-2 benzylsulfinyl)-2 imidazole, P.f.: 147 à 149'C (recristallisé dans l'alcool
isopropylique et l'éther isopropylique).
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Exemple 77
(1) Le (pyridyl-2 méthyl)-1 mercapto-2 imidazole et le chlorure de phtalimido-2 benzyle sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1), pour donner le (pyridyl-2 méthyl)-1 (phtalimido-2 benzylthio)-2 imidazole.
P.f.: 80 à 83'C (recristallisé dans l'éthanol).
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 75-(2), pour donner le (pyridyl-2 méthyl)-1 (amino-2 benzylthio)-2 imidazole sous
la forme d'une huile.
Spectre de masse (m/e): 296(mX), 106 RMN 1H (CDCl3,6): 4,21 (s,2H,SCH2), 4,31 (large, 2H,NH2), ,10 (s, 2H, NCH2) (3> Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le
(pyridyl-2 méthyl)-1 (amino-2 benzylsulfinyl)-2 imidazole.
Spectre de masse (m/e): 312(X+), 106 RMN H (CDCl3,6): 4,26 (large,2H,NH2), 4,59 (ABq,2H,NCH2), ,29 (ABq,2H,NCH2).
Exemple 78
(1) Une solution contenant du n-butyl lithium (15%) dans 14,3 ml de nhexane est ajoutée à -60'C, à 50 ml de
tétrahydrofuranne contenant 4,33 g d'alcool o-(N-méthyl-
N-phénylamino)benzylique. Au bout de 20 minutes, 2,67 g de triéthylamine sont aJoutés au mélange, et une solution de ,03 g de chlorure de ptoluènesulfonyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne y sont aJoutés goutte à goutte. Le mélange est agité à -20'C pendant 1 heure. 5,0 g de triéthylamine et 3,59 g de (pyridyl-2)-1 mercapto-2 imidazole y sont encore aJoutés. Au bout de 2 heures, de
51 2607502
l'acétate d'éthyle est aJouté au mélange réactionnel.
Ensuite, le mélange est lavé avec de l'eau, il est séché et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (solvant: acétate d'éthyle: chloroforme = 1-9) , ce qui permet d'obtenir 4,55 g de (pyridyl-2>-l (N-méthyl-N-phénylamino2
benzylthio)-2 imidazole.
Rendement: 60% P.f.: 90 à 92'C (recristallisé dans l'acétate
d'éthyle le n-hexane).
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le (pyridyl-2)-i (N-méthyl-N phénylamino-2 benzylsulfinyl)-2
imidazole.
P.f.: 137 à 139'C <recristallisé dans l'alcool
isopropylique et le n-hexane).
Exemples 79 à 84 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 78-(1),
pour donner les composés présentés dans le Tableau 15.
Tableau 15
ffi(CIIz) n -N N/ - I IN 1JS-Cili
<1
fîS- (C Il) -N N N I I l - h)
(o n = 0).
52 2607502
Ex. Composé (II-h) Propriétés%) Nos. Noyau A 79-(1) 'huile;R%4,$5:3,96(s, 3H,OCH3), 4,33(s,2H, SCH2), 6,27(t,2H,=CH-) 0C13 sp ctre (rm/e):362(M) de masse -(1) CH3 huile; RM,S:2,38(s,3H,C-CH3), 4,26(s,2H, SCH2), 6,25(t,2H, =CH-) N 61681(t,2H,N=CH-) d sPctre (m/e):349(M4+),192 demasse 81-(1) CH3 hule;P-, i:2,03(s,3H,C-CH3), 4,11(s,2H, SCH2), 6,23(t,2H,=CH-) 6,71(t,2H, N=CH-) sp ctre (m/e):346(X+),192 de masse 82-() 0OCH3 huile; -M, I:3,79(s, 3H,OCH3), W 4,38(s,2H, SCH2), 6,24(t,2H,=CH-) 6p72(t,2H, N-CH-) s ectre Zm/e):362(M+),208 de masse 83-(1) CH huile CH3
53 2607502
84-(1) |P.f. 93 à 95 C (recristallisé >dans l'acétate d'éthyle et le nhexane) RMN, $:4,52(s,2H, SCH2), 6,,630 et. 6t83(t,2H,J=2Hz, -N) s ectre + de nasse. (m/e):332(1M),156 *) note: RMN est mesuré dans CDC13 <2> Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 16.
Tableau 16
(L-h) - (I - h)
OS-CHZ
"A C H z)-N N N
(o n = 0>.
EX. Composé (I-h) Propriétés") Nos. Noyau A 79-(2) < p.f. 112 à '-114 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) OCH3
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o80-(2) CH P.f. 106 à i20eC (recristallisé dans le chloroforme et le nhexane) 81-(2) CH3 P.f. 113 à 115 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 82-(2) huile; P, ú:3,84(s,3H,OCH3), IajT 4F56(s, 2H, SCH2), 6,24 et 6/76(t,2H, N H UiH -N) spe-e de(m/e):379(!.f'),156 se 83-(2) OCH3 P.f.127 à 128,5 C (recristallisé 4 dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 84-(2) P.f. 116 à 118 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) N *) note: RKN est mesuré dans CDC13
Exemple 85
<(1) 19,6 g de (nitro-5 pyridyl-2)-1 (diméthylamino)-2 benzylthio]-2 imidazole sont dissous dans 400 ml du mélange d'acide chlorhydrique concentré et d'éthanol aqueux à 70% (1:5). Une solution de 82,7 g de chlorure d'étain (II) dihydraté dans 100 ml d'eau y est aJoutée goutte à goutte à 80'C, et le mélange est agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange est rendu alcalin par une
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solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, et les matières insolubles sont éliminées par filtration. Le filtrat est extrait par de l'acétate d'éthyle, il est séché et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol = 30:1), et cristallisé par l'éther. Les cristaux sont recueillis par filtration, ce qui permet d'obtenir 6,27 g d' (amino-5 pyridyl-2)-i
[ (diméthylamino)-2 benzylthio]-2 imidazole.
P.f.: 134 à 138'C.
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner 1' <amino-5 pyridyl-2)-l [ (diméthylamino)-2 benzylsufinyl]-2
imidazole.
P.f.: 140 à 143'C (recristallisé dans l'éthanol
et l'éther).
Exemple 86
(1) Le (nitro-5 pyridyl-2)-1 mercapto-2 imidazole et le chlorure de morpholino-2 benzyle sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1), pour donner le
(nitro-5 pyridyl-2)-i (morpholino-2 benzylthio>-2 imidazole.
P.f.: 199 à 202'C (recristallisé dans le
chloroforme et le n-hexane).
(2) 7,95 g du produit obtenu ci-dessus sont dissous dans 120 ml d'acide acétique, et soumis à une hydrogénation catalytique en présence de 2,5 g de charbon & 10% de palladium à la température ambiante et à la pressionatmosphérique. Après la réaction, le catalyseur est éliminé par filtration, et on fait évaporer le filtrat afin d'éliminer le solvant. De l'eau est aJoutée au résidu, et le mélange aqueux est neutralisé par une solution aqueuse saturée d e bicarbonate de sodium. Les précipités cristallins sont recueillis par filtration, et
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recristallisés dans le chloroforme et le n-hexane, ce qui permet d'obtenir 5,92 g d'(amino-5 pyridyl-2)-1
(morpholino-2 benzylthio)-2 imidazole.
Rendement: 81% P.f.: 178 à 181'C. <3) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner 1' (amino-5 pyridyl-2)-l (morpholino-2 benzylsulfinyl)-2
imidazole.
P.f.: 190 à 192'C (avec décomposition,
recristallisé dans le chloroforme et le n-hexane).
Exemple 87
(1) L'(amino-5 pyridyl-2)-l (morpholino-2 benzylthio)-
2 imidazole est traité de la même manière que celle décrite
à l'Exemple 75-(3), pour donner l'(acéthylamino-5 pyridyl-
2)-1 (morpholino-2 benzylthio)-2 imidazole.
Rendement: 78% P.f.: 164 à 167'C (recristallisé dans le
chloroforme et le n-hexane).
(2> Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner i' l(acétylamino-5 pyridyl-2)-1 (morpholino-2 benzyl
sulfinyl)-2 imidazole.
P.f.: 207 à 209'C (avec décomposition,
recristallisé dans le chloroforme et le n-hexane).
Exemples 88 à 91 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 17.
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Tableau 17
NOz N $(CHz), -N N _
(o: n=O).
rx. Comp9sé (II-i) Propriétés Nos. Noyau A À8 P.f.106 à 107 C (recristallisé C20-3 dans l'acétate d'éthyle) ,,, 89 C:P.f. 96 à 98 C (recristallisé CH3 -(1) dans l'acétate d'éthyle et le n-hcxane) N CH3 90 p.f. 112 à 116 'C (recristallisé -(1) N' dans l'acétate d'éthyle et le nhexane) OCH: 91 OCHZ P.f. 118 à 119 0C (recristallisé dans l'éthanol et l'éther isopropylique) (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 86-(2>, pour
donner les composés présentés dans le Tableau 18.
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Tableau 18
NH2 (E - i) - ( - i)
S-CII
( -N N
N 1-I
(o: n=0).
Ex. Composé (II-j) Propriétés*) Nos. NoyauA 88 P.f. 116 à 118 C (recristallisé -(2) >dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 89 CN 3C.P.f. 93 à 95 C (recristallisé -(2) C dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) CH: p.f. 112 à 118 C (recristallisé -(2) -(2))- -N t. dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane)
OCH
91 CT huile;,:3,82(s,3H,OCH3 4,31
0CH,3J
-(2) s (s,2H,SCH2),4,40(large, 2H,NH2) sp!ctre N de'masse(m/e):312(tM+), 106 *) note: RXN est mesuré dans CDC13 (3) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 75-(3), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 19.
Tableau 19 CHCONH b
( _i) L> S.-C8-
-(CH:)' -N'N
N I-:]
(o: n = 0).
X.. x. Composé (II k) Propriétés Nos. Noyau A 88 PCH.f. 173 à175 C (recristallisé 2-( 3).dans l'alcool isopropylique et l'éther isopropylique) 89 C3p.f. 131 à 133 C. (recristallisé -<3) dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) CH3 P.f. 137 à 140 5 C (recristallisé -()dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane)
"CH
OCHZ 91 OCHp p.f. 147 à 149 C (recristallisé -(3) dans l'acétate d'éthyle) 35. (4) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 20.
Tableau 20 ( 1 - k) CH3CONH ( I i) OS-CH
CH2) N N
(o n=O).
Ex. Composé (I-i) Propriétés Nos. Noyau A 88 C P.f.192 à 194 C (recristallisé -(4) dans le chlorure de méthylène et IN t le n-hexane) N 89 CH P.f.185 à 193 C (recristallisé 2o5 -(4) Adans le chlorure de méthylène et Nt k. le n-hexane) N CHZ p.f. 155,5 à 157,5 C (recristallisé -(4) / N dans le chlorure de méthylène et OCH 3 le n- hexane) 91 OCHP.f. 110 à 113 C (recristallisé -M (4)dans l'acétate d'éthyle)
Exemple 92
(1> Le (pyridyl-2 méthyl)-l (amino-2 benzylthio)-2 imidazole est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 75-(3), pour donner le (pyridyl-2 méthyl)-l (acétylamino-2 benzylthio>-2 imidazole. Spectre de masse (m/e): 338(X+), 106 RMN 1H (CDC13,S): 2,29 (s,3H,COCH3), 4,31 <s,2H, SCH2), ,10 (s,2H, NCH2). (2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le (pyridyl2 méthyl)-l (acétylamino-2 benzylsufinyl)-2 imidazole. P.f.: 146 à 148'C (recristallisé dans l'acétate
d'éthyle et le n-hexane).
Exemple 93
(1) 0,26 ml de chlorure d'acétyle est aJouté à un mélange de 0,98 g d'<amino-5 pyridyl-2>-l E(diméthylamino)-2 benzylthio]-2 imidazole, 1 ml de triéthylamine et 30 ml de chlorure de méthylène, sous refroidissement dans de la glace. Le mélange est agité à la même température pendant 2 heures, il est lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, il est séché et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol = 30:1), et il est cristallisé dans l'éther isopropylique. Les cristaux sont recueillis par filtration, ce qui permet d'obtenir 0,82 g 3 d' (acétylamino-5 pyridyl-2)-l [(diméthylamino)-2
benzylthio]-2 imidazole.
P.f.: 137 à 139'C.
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner 1' (acétylamino-5 pyridyl-2)-1 [(diméthylamino)-2
benzylsufinyl]-2 imidazole.
P.f.: 168 à 170'C (recristallisé dans l'éthanol
et l'éther).
Exemple 94
(1) 1,4 g d'anhydride d'acide acétique est aJouté à 2,5 ml d'acide formique, et le mélange est agité à 60'C pendant 30 minutes. La solution réactionnelle est refroidie dans un bain de glace, une solution de 1,07 g de (diméthyl-4,6 pyridyl-2)-l (amino-2 benzylthio)-2 imidazole dans 4 ml d'acide formique y est aJoutée, et le mélange est 15.agité à la température ambiante pendant 1 heure. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation. De l'eau est ajoutée au résidu, et le mélange aqueux est rendu alcalin par du carbonate de potassium. Le mélange est ensuite extrait par de l'acétate d'éthyle, il est séché et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: acétate d'éthyle: n-hexane: 1:1). Les cristaux bruts obtenus ci-dessus sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui permet d'obtenir 0,64 g de (diméthyl-4,6 pyridyl-2)-l (formylamino-2
benzylthio)-2 imidazole.
Rendement: 55%
P.f.: 124 à 126,5'C.
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le (diméthyl-4,6 pyridyl-2)-1 (formylamino-2 benzylsulfinyl)-2 imidazole. P.f.: 160 à 162'C (avec décomposition,
recristallisé dans le chlorure de méthylène et le n-hexane>.
Exemple 95
(1) Une solution de 1,7 g de carbonate de potassium dans 10 ml d'eau est ajoutée à 10 ml de chlorure de méthylène contenant 1,2 g de (pyridyl-2>-1 <amino-2 benzylthio)-2 imidazole. 0,65 g de chlorure de benzoyle y sont aJoutés sous agitation énergique, le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Après la réaction, la couche organique est séparée du mélange réactionnel, elle est lavée avec de l'eau, séchée, et on la fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Les cristaux bruts obtenus ci-dessus sont recristalliséSdans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, ce qui permet d'obtenir 1,55 g de (pyridyl-2)-l (benzoylamino-2
benzylthio)-2 imidazole.
Rendement: 95%
P.f.: 132 à 133'C.
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner le
(pyridyl-2)-1 (benzoylamino-2 benzylsulfinyl)-2 imidazole.
P.f.: 109 à 111'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). Exemples 96 à 97 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 95-(1>,
pour donner les composés présentés dans le Tableau 21.
Tableau 21
NH z R
S-CH)3>SC
- aN4 aN
NN IN L=J('-
Ex. Composé (II-1) Propriétés Nos. R 96 -NHCO2C2H5 P.f..119 à 120 C (recristallisé dans -_(1) l'alcool isopropylique et l'éther isopropylique) 97 -NHCOC2H5 p.f.98 à 100 C (recristallisé dans -(1) l'alcool isopropylique et l'éther isopropylique) (2) Les produits obtenus cidessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2> , pour
donner les composés présentés dans le Tableau 22.
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Tableau 22
R
O$-CH,
OS-
EX. Composé.(I-j) Propriétés Nos. R 96 -NHCO2C2H5 P.f. 109 à 112 0C (recristallisé -(2) dans l'acétate d'éthyle) S7 -NHCOC2H5 P.f. 155 à 156 C (recristallisé dans le chloroforme et l'éther isopropylique) -(2)
Exemple 98
(1)> 0,96 ml de chlorure d'acétyle est ajouté goutte à goutte à 100 ml de chlorure de méthylène contenant 2,94 g d' (hydroxy-3 pyridyl-2)-l (diméthylamino-2 benzylthio)-2 imidazole et 3,76 ml de triéthylamine. Ladite addition goutte à goutte est effectuée sous refroidissement par de la glace. Au bout de 2 heures, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, il est séché et on le fait évaporer pour éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: acétone = 30:1), et il est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui permet d'obtenir 2,08 g d' (acétoxy-3 pyridyl-2)-1 (diméthylamino-2
benzylthio)-2 imidazole sous forme d'aiguilles incolores.
Rendement: 63%
P.f.: 85 à 87'C.
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner 1' (acétoxy-3 pyridyl-2)-1 (diméthylamino-2 benzylsulfinyl)-2
imidazole, sous la forme d'une huile.
Spectre de masse FAB (m/e): 385(X ++1), 134 RMN 1H<CDCl3,S): 2,19 (s,3H, COCH3), 2,57 (s,6H,N(CH3)2), 4,77 (ABq,2H,SCH2) NuJol
-R
IR a (cm-1): 1770 ( NHCO), 1045 (S-O) max
Exemple 99
* (1) L'(hydroxy-3 pyridyl-2)-1 (morpholino-2 benzylthio)-2 imidazole est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 98-(1), pour donner l' (acétoxy-3
pyridyl-2>-1 (morpholino-2 benzylthio)-2 imidazole.
Rendement: 73% P.f.: 89 à 91'C (recristallisé dans l'acétate
d'éthyle et le n-hexane).
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-<2), pour donner l' (acétoxy-3 pyridyl-2)-l (morpholino-2 benzylsulfinyl)-2 imidazole. P.f.: 104 à 107'C (recristallisé dans l'acétate
d'éthyle et le n-hexane).
Exemple 100
(1) 0,48 g de chlorure de méthane sulfonyle est ajouté à 10 ml de chlorure de méthylène contenant 1,09 g de (diméthyl-4,6 pyridyl-2)-1 (amino-2 benzylthio)-2 imidazole et 0,5 ml de triéthylamine. Ladite addition goutte à goutte est effectuée sous refroidissement par de la glace. Au bout d'1 heure, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, il est séché, et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: acétate d'éthyle = 10:1), et recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui permet d'obtenir 1,0 g de (diméthyl-4,6 pyridyl-2)-l (méthanesulfonylamino-2 benzylthio)-2 imidazole, sous la forme d'aiguilles incolores. Rendement: 73%
P.f.: 121 à 123'C.
(2) Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-<2), pour donner le (diméthyl-4,6 pyridyl-2)-1 (méthanesulfonylamino-2
benzylsulfinyl)-2 imidazole.
P.f.: 138 à 142'C (recristallisé dans le chlorure
de méthylène et le n-hexane).
Exemple 101
(1) 3,26 g d' (hydroxy-3 pyridyl-2)-1 (diméthylamino-2 benzylthio)-2 imidazole sont dissous dans 100 ml de diméthylformamide, et 0,48 g d'hydrure de sodium & 60% y est ajouté. Après que le mélange ait été agité pendant 20 minutes, 1,3 ml de bromure d'isopropyle y est aJouté goutte à goutte, et le mélange est à nouveau agité à la température ambiante pendant 17 heures. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange eau-glace, il est extrait par de l'acétate d'éthyle, il est séché et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui permet d'obtenir 2,47 g d' (isopropoxy-3 pyridyl-2)-1
(diméthylamino-2 benzylthio)-2 imidazole.
Rendement: 67%
P.f.: 85 à 87'C.
(2> Le produit obtenu ci-dessus est traité de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour donner 1' (isopropoxy-3 pyridyl-2)-1 (diméthylamino-2
benzylsulfinyl)-2 imidazole.
Spectre de masse (m/e): 384 (X+), 134 RMN 1H(CDCl3,6): 1,32 et 1,34 (respectivement, d, 3H, CH3), 2,63 (s,6H,N(CH3)2), 4,81(ABq,2H,SCH2) Exemples 102 et 103 (1) Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 101-(1)
pour donner les composés présentés dans le Tableau 23.
Tableau 23
iN 0 N S - Cil Clz,) a- N N (u- o) (o: n=0) Ex. Composé (II-o) Propriétés Nos. Noyau A 102 0iCHp.f.117 à 119 C (recristallisé dans -(1) l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 103 OCHzC=CHz p.f. 87 à 89 C (recristallisé dans -(1l fil'acétate d'éthyle et le n-hexane) (2) Les produits obtenus ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(2), pour
donner les composés présentés dans le Tableau 24.
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Tableau 24
( - ) > OS-CH,
@Aj4(H 2) N- NN I - (o: n=0) 10. Ex. Composé (I-k) Propriétés *) Nos. Noyau A 102 0-i-C:H, P.f. 120 à- 122 C (recristallisé -(2) (l/j dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) N 103 occ=Chuile; RiN, 8:2,7-3,0(m,4H, OCH2),3,6 -(2) fi-3,9(m,4Hl,NCH2),4,58(dt,2HOCH2CH=), N. 4,81(ABq,2H,SCH2) ,5,97(m,lH, CH=), tl-5,5(m,2H,CH2=) spectre _ asse FAB-(m/e):425(M ++l), 176 *) note: RXKN est mesuré dans CDC13 Exemplfe 104 3,42 g d'acide mchloroperbenzoïque à 80% sont ajoutés à 100 ml de chloroforme contenant 1, 5 g de (pyridyl-4)-i (diméthylamino-2 benzylthio)-2 imidazole. Ladite addition est effectuée sous refroidissement par de la glace. Après que le mélange ait été agité pendant 1 heure, 8,36 g d'hydrosulfite de sodium y sont aJoutés, et on laisse reposer à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, il est séché et on le fait évaporer afin d'éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: chloroforme: méthanol = 40:1), et il est recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'éther isopropylique, ce qui permet d'obtenir 0,91 g de
(pyridyl-4)-1 (diméthylamino-2 benzylsulfonyl)-2 imidazole.
P.f.: 132 à 13S5'C.
[Préparation des composés de départ] Préparation 1 (1) Une solution de 3, 76 g d'amino-2 pyridine et de 7 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans le toluène est portée au reflux. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation, et le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui
permet d'obtenir 9 g de N-(diéthoxy-2,2 éthyl)-
N'-(pyridyl-2)thiourée.
P.f.: 126 à 128'C.
(2) Une solution de 8,94 g du produit obtenu ci-dessus et une petite quantité d'acide chlorhydrique concentré dans l'acide acétique est portée au reflux. Après la réaction, on fait évaporer la solution afin d'éliminer le solvant. Le résidu est dissous dans l'eau, et du bicarbonate de sodium y est ajouté. Les précipités cristallins sont recueillis par filtration, ce qui permet d'obtenir 4,91 g de
(pyridyl-2)-l mercapto-2 imidazole.
P.f.: 159 à 161'C (recristallisé dans l'alcool
S isopropylique, l'éther isopropylique et le n-hexane).
Préparations 2 à 25 Les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite dans la Préparation 1-(1) et (2), pour donner les composés présentés dans le
Tableau 25.
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Tableau 25
A (CH 2) -NH2 + Z-C=NCHZCH(0OR3)z N
I() (V)
SH [A (CHz) -N N
R' R2
(o n=l dans la Préparation n' 2, n=0 dans les Préparations n- 3 à 24, et n=2 dans la Préparation n' 25, Ri et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente
éthyle, et Z est un atome de soufre).
Pr. Composé (III) Propriétés Nos. Noyau A 2 P.f.181 à 183 C (recristallisé dans l'éthanol)
,.. _..DTD: 3, P.f.209;5 à 211,5 C (recristallisé dans le méthanol) 4 P.f. 267 à 269 C (recristallisé moi dans l'éthanol) CU, p.f.170 à 172 eC (recristallisé 4'ML1 dans le méthanol) C__u,_________. 6 ocó, P.f. 223 à 225 C (recristallisé L:flX2. dans l'éthanol) 7 CS P.f. 187 à 190 OC (recristallisé 1 0 6 dans l'éthanol) 8 Br p.f. 227 à 229 C (recristallisé dans l'éthanol) 9 ap.f. 188 à- 1'90 C (recristallisé OCH, dans l'éthanol) CN, P.f. 166 à 168 OC (recristallisé dans l'éthanol) i Cl C p.f. 222 à 225 C (recrîstallisé dans l'éthanol) 12 CF: P.f. 205 0C (avec décomposition, recristallisé dans l'acétate d'éthyle et l'éther isopropylique) 2 5
___________._. _ ____________________ __-___
13 0c, Oca, p.f. 205 à 207 eC (recristallisé dans l'éthanol, l'éther isopropylique et le n-hexane)
_
3 14 OCK, P.f. 163 à 166 C. (recristallisé CX. ffidans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 1S OCIaCF3 p.f, 162 à 165 OC (recristallisé dans l'acétate d'éthyle et le n-hexane) 16|t (0P.f. 181 à 183 C' (recristallise àl dans le méthanol) 17 p.f. 208 à 211 'C (recristallisé Cu,.dans l'acétate d'éthyle)
_______
13 pof.263 à 265 OC (recristallisé dans l'éthanol) 19- p.f. 251 à 253 C (recristallisé cg. -dans le méthanol) oc,. p.f,. 157 à 159 C (recristallisé 1O. $ dans le méthanol) 21 p.f.environ 185 C (avec décomposition, Cb, *.k recristallisé dans l'éthanol) 22 OCH, p.f. 158 à 160 C (recristallisé dans 1'éthanol) 23 ó P.f. 279 à 283 C (recristallisé
NCN(.k dans le méthanol).
24 p.f. 194 à 200 C (recristallisé dans l'éthanol) p.f. 161 à 163,5 'C recristallisé dans l'éthanol) Préparation 26
(1) Une solution de 57,96 g d'acide o-diméthyl-
carbamoylbenzoïque dans le tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une suspension dans le tétrahydrofuranne de 34,05 g de borohydrure de sodium. Après la réaction à la température ambiante, 170,3 g d'éthérate de trifluorure de bore y sont aJoutés goutte à goutte, et le mélange est à nouveau porté au reflux. Après refroidissement, une solution de 54 g d'acide oxalique dans l'eau et le méthanol
y est aJoutée, et le mélange est à nouveau porté au reflux.
Le mélange réactionnel est condensé et extrait par l'acétate d'éthyle dans des conditions alcalines. On fait évaporer l'extrait pour éliminer le solvant, et le résidu est distillé sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir
19,04g d'alcool o-diméthylaminométhylbenzylique.
P.f.: 106 à 109'C (533,29 Pa - 4 mmHg) (2) 2,89 g de chlorure de thionyle sont aJoutés goutte à goutte à une solution dans le chlorure de méthylène de 2,9 g du produit obtenu ci-dessus. Après la réaction à la
température ambiante, le mélange est dilué par de l'éther.
Les précipités cristallins sont recueillis par filtration, 10.ce qui permet d'obtenir 3,78 g de chlorhydrate de chlorure d'odiméthylaminométhylbenzyle.
P.f.: 143 à 147'C.
Préparation 27 (1) A une solution dans le tétrahydrofuranne de 5,12 g de l'acide N-phénylanthranilique, 32,2 ml d'une solution dans l'hexane de nbutyl lithium et une solution de 4,42 g d'iodure de méthyle dans le tétrahydrofuranne sont ajoutés successivement à -60'C, et on fait réagir le mélange à la température ambiante. Après la réaction, de l'eau y est ajoutée, et le mélange aqueux est extrait par de l'acétate d'éthyle dans des conditions acides. On fait évaporer l'extrait pour éliminer le solvant, ce qui permet d'obtenir ,06 g d'acide N-méthyl-N-phényl anthranilique sous la forme
d'une huile.
Rendement: 93%.
Spectre de masse (m/e): 227(X) RMN 1H(CDCGl3,S): 3,22(s,3H,NCH3> liquide IR) (cm1): 1690 (COOH> (2) Une solution de 5,06 g d'acide N-méthyl-Nphényl anthranilique dans le tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une suspension, dans le tétrahydrofuranne, de 1,7? g d'hydrure de lithium et d'aluminium sous refroidissement par de la glace. Après la réaction à la température ambiante, le mélange est refroidi dans un bain de glace. De l'eau et
2607502
une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium sont ajoutées au mélange, et les matières insolubles sont éliminées par filtration. On fait évaporer le filtrat afin d'éliminer le solvant, et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui permet
d'obtenir 4,33 g d'alcool o-N-méthyl-N-phénylamino-
benzylique sous la forme d'une huile incolore.
Spectre de masse (m/e): 213(M +) RN 1H(CDC13,6): 2,10 (t,lH,J=6Hz,OH), 3, 21 (s,3H,NCH3), 4,56 (d,2H,J=6Hz,CH20) liquide -1 IR max (cm): 3360 max Préparation 28 Une solution de 9 g d'o-(pyrrolyl-1) benzoate d'éthyle dans l'éther est ajoutée goutte à goutte à une suspension, dans l'éther, de 2,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium sous refroidissement par de la glace. Après la réaction, de l'eau et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium sont ajoutées au mélange, et les matières insolubles sont éliminées par filtration. On fait évaporer le filtrat afin d'éliminer le solvant, et le résidu est distillé sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir
6,3 g d'alcool o-(pyrrolyl-1) benzylique.
P.f.: 120 à 135'C (399,97 à 533,39Pa- 3 à 4 mmHg) Spectre de masse <m/e) :173(M +> RMN H(CDCl3,6): 4,52(s,2H,CH2O), 6,30 et 6,83, (respectivement, t,2H,J=2Hz, H H HxN /L liquide -1 IR Jmax (cm):3380 Préparation 29 Un mélange de 6,82 g de chlorhydrate d'amino-2 cyclohexanone, 6,21 g de pyridyl-2 isothiocyanate dimère et ml de toluène est agité sous chauffage. Lorsque la température est refroidie Jusqu'à 50'C, 4,61 g de triéthylamine y sont ajoutés goutte à goutte. Après la réaction, de l'eau est ajoutée au mélange réactionnel, et le
mélange aqueux est extrait par de l'acétate d'éthyle.
L'extrait est lavé par une solution saturée de chlorure de sodium, il est séché et on le fait évaporer afin d'éliminer
le solvant, ce qui permet d'obtenir 8,2 g de N-(pyridyl-2)-
N'-(oxocyclohexyl-2) thiourée.
Rendement: 72% -
P.f.: 149 à 151'C.
Préparation 30 Du chlorhydrate d'amino-2 cyclopentanone est traité de même manière que celle décrite pour la préparation 29, pour donner le mercapto-2 hexahydro-1,3a,4,5,6,6a
hydroxy-6a (pyridyl-2)-1 cyclopenta[d]imidazole.
Rendement: 55%
P.f.: 126 à 127'C.
Préparation 31 La N-(pyridyl-2)-N'-(oxocyclohexyl-2) thiourée est traitée de la même manière que celle-décrite à l'Exemple 67-(1), pour donner la (pyridyl-2)-1 tétrahydro-4,5,6,7 benzimidazole-thione-2. P.f.: 203 à 204'C (recristallisé dans l'acétate
d'éthyle et le n-hexane).
Préparations 32 à 36 Le mercapto-2 hexahydro-1,3a,4,5,6,6a hydroxy-6a (pyridyl-2)-l cyclopenta[d]imidazole et les composés de départ correspondants sont traités de la même manière que celle décrite à l'Exemple 1-(1) pour donner les composés
présentés dans le Tableau 26.
Tableau 26
R
MN S-CHZ
H O-z ( V) Pr. Composé (V) Propriétés Nos. R 32 -(CH3)2huile 33 N(C2H5)2 huile 34.Ohuile - huile toi 36 p.f. 155 5 à 158 'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) 0
78 2607502
Préparation 37 (1) 24,2 g d'o-fluorobenzoate d'éthyle et 9,8 g d'imidazole sont chauffés en présence d'hydrure de sodium, ce qui permet d'obtenir 23 g d'o-imidazolylbenzoate d'éthyle. P.éb.: 165 à 167'C (266, 65 Pa - 2 mmHg) (2) 5 g du produit obtenu ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite dans la Préparation 28, pour
donner 3,4 g d'alcool o-imidazoylbenzylique.
(3) 3,4 g du produit obtenu ci-dessus sont traités de la même manière que celle décrite dans la Préparation 26-(2)
pour donner 3,3 g de chlorure de o-imidazolylbenzyle.
P.f.: 160 à 161'C (recristallisé dans l'éthanol
et l'éther).

Claims (11)

REVENDICATIONS
1 - Dérivé d'imidazole représenté par la formule:
(O).S-CH -B
n -N N
2X (I)
N(1 Rl' R2 O o - le noyau A est le groupe pyridyle ou un groupe pyridyle substitué; - le noyau B est le groupe phényle ou un groupe phényle substitué; - Ri et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien ils sont combinés ensemble pour former un groupe de formule: -<CH2)q >; - m vaut 1 ou 2; - n vaut O, 1 ou 2; et - q vaut 3 ou 4 ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement
acceptable de ce dérivé.
2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: - le noyau A représente un groupe pyridyle-2, -3 ou -4, qui peut facultativement présenter un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe phényl-(alcoxy inférieur), le groupe nitro, le groupe amino, un groupe (alcanoyl inférieur)amino, un
groupe N-(alkyl inférieur)-N-(alcanoyl inférieur)-
amino, un groupe mono- ou di(alkyl inférieur)amino, un groupe (acanoyl inférieur)oxy, le groupe cyanure, un groupe trihalogéno-(alkyl inférieur), un groupe trihalogéno-(alcoxy inférieur), un groupe (alcényl inférieur) oxy et le groupe hydroxy; et
- le noyau B est un groupe phényle qui peut facultati-
vement présenter un substituant choisi parmi le groupe nitro, le groupe amino, un groupe mono- ou di(alkyl inférieur)amino, un groupe (alcanoyl inférieur>)amino, le groupe phénylamino, un groupe cycloalkylamino, un groupe N-(tri-(alkyl inférieur) phényl)sulfonylamino, un groupe N-(alkyl inférieur)-N-(tri-(alkyl inférieur)
phényl) sulfonylamino, un groupe N-(alkyl inférieur)-
N-phénylamino, un groupe di(alkyl inférieur)amino (alkylidène inférieur) amino, un groupe di(alkyl inférieur) amino-(alkyl inférieur>, un groupe N(alkyl inférieur)-N-(alcanoyl inférieur)amino, un groupe alcoxy inférieur, un groupe arylcarbonylamino, un groupe (alkyl inférieur)sulfonylamino, le groupe formylamino, un groupe (alcoxy inférieur)carbonylamino, le groupe phtalimido et un groupe hétéromonoclyclique à ou 6 chaînons contenant de l'azote. 3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que: - le noyau A représente le groupe pyridyle-2, -3 ou -4, ou un groupe pyridyle-2, -3 ou -4 présentant un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe phényl(alcoxy inférieur), le groupe nitro, le groupe amino, un groupe (alcanoyl inférieur)amino, un groupe (alcanoyl inférieur)oxy, un groupe cyanure, un groupe trihalogéno(alkyl inférieur), un groupe trihalogéno-(alcoxy inférieur), un groupe (alcényl inférieur) oxy et le groupe hydroxy; et - le noyau B représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant un sustituant choisi parmi le groupe amino, un groupe monoou di-(alkyl inférieur)amino, un
groupe (alcanoyl inférieur)amino, un groupe cyclohexyl-
amino, un groupe N-(alkyl inférieur)-N-phénylamino, un groupe di(alkyl inférieur)amino-(alkyl inférieur), un groupe N-(alkyl inférieur)-N(alcanoyl inférieur)amino, un groupe alcoxy inférieur, le groupe benzoylamino, un groupe (alkyl inférieur) sulfonylamino, le groupe formylamino, un groupe (alcoxy inférieur)carbonylamino, le groupe imidazolyle, le groupe morpholino, le groupe
pyrrolyle, et le groupe piperidino.
4 - Composé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que: - le noyau A est le groupe pyridyle-2 ou -4 ou un groupe pyridyle-2 ou -4 présentant un ou deux susbtituants choisis parmi un groupe alkyle en C1_4, un groupe alcoxy en C1_4 et un groupe phénylacoxy en C7_8; - le noyau B représente le groupe phényle ou un groupe phényle ayant un substituant choisi parmi un groupe di<alkyl en C1-_4)amino, un groupe (alcanoyl en C1_4) amino, le groupe morpholino, le groupe pyrrolyle-1 et le groupe pipéridino; - R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien sont combinés ensemble pour former un groupe triméthylène; et
- m vaut 1.
- Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que: - le noyau A est le groupe pyridyle-2 ou -4, un groupe (alcoxy en C1_4>)-3, -4 ou -5 pyridyle-2, un groupe (alkyl en C1_4)-3, -4, -5 ou -6 pyridyle-2, un groupe (phénylalcoxy en C7_8)-3 pyridyle-2, un groupe (alkyl en C1_4)- 2 pyridyle-4 ou un groupe (alcoxy en C1_4)-4 (alkyl en C1_4)-6 pyridyl-2; et - le noyau B est le groupe phényle, le groupe morpholino-2 phényle, un groupe di(alkyl en C 1_4) amino-2 phényle, le groupe (pyrrolyl)-2 phényle, le groupe pipéridino-2 phényle ou le groupe <alcanoyl en
C1_4)amino-2 phényle.
6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que: - le noyau A représente le groupe pyridyle-2 ou -4, le groupe méthoxy-3, -4 ou -5 pyridyle-2, le groupe méthyl-3, -4, -5 ou -6 pyridyle-2, le groupe benzyl- oxy-3 pyridyle-2, le groupe méthyl-2 pyridyle-4 ou le groupe méthoxy-4 méthyl-6 pyridyle-2; et - le noyau B représente le groupe phényle, le groupe morpholino-2 phényle, le groupe diméthylamino-2 phényle, le groupe diéthylamino-2 phényle, le groupe (pyrrolyl-1)-2 phényle, le groupe piperidino-2 phényle
ou le groupe acétylamino-2 phényle.
7 - Composé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que: - le noyau A est le groupe pyridyle-2 ou le groupe pyridyle-2 présentant un substituant choisi parmi les groupes alkyle en C1_4; - le noyau B est le groupe phényle ou un groupe phényle présentant un substituant choisi parmi un di(alkyl en Cl 4)amino ou le groupe pyrrolyle; et
1-4
- n vaut O. 8 - Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que: - le noyau A représente le groupe pyridyle-2 ou un groupe (alkyl en C1_4)-3 pyridyle-2; et - le noyau B est le groupe phényle, le groupe (alkyl en C1_4)amino-2 phényle ou le groupe (pyrrolyl-1)-2 phényle. 9 Composé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que: - le noyau A est le groupe pyridyle-2 ou le groupe méthyl-3 pyridyle-2; et - le noyau B est le groupe diméthylamino-2 phényle, le groupe diéthylamino-2 phényle ou le groupe
(pyrrolyl-1)-2 phényle.
- Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il consiste en le (pyridyl-2)-l [ (pyrrolyl-1)-2 benzylsulfinyl-2 imidazole ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 11 Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il consiste en le (méthyl-3 pyridyl-2)-1 [(diméthylamino)-2 benzylsulfinyl]-2 imidazole, ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de ce
composé.
12 - Composé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il consiste en le tétrahydro-1,4,5,6 (pyridyl-2)-l [ (diéthylamino)-2 benzylsulfinyl]-2 cyclopenta[d]imidazole ou un sel d'addition avec un acide
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
13 - Procédé de préparation d'un dérivé d'imidazole de formule:
(0).S-CH,
±-(CH^).-N N
(I) Ri R2 o: - le noyau A est le groupe pyridyle ou un groupe pyridyle substitué; - le noyau B est le groupe phényle ou un groupe phényle susbtitué; R et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien sont combinés ensemble pour former un groupe de formule: -(CH2)q; - m vaut 1 ou 2; - n vaut 0, 1 ou 2; et - q vaut 3 ou 4, ou un sel de celui-ci, caractérisé par le fait qu'il consiste à - oxyder un dérivé d'imidazole représenté par la formule:
___
S-CH2
[9( (CHZ) -N N
I /I== ( H)
(Il) Ri R2 1 2 o le noyau A, le noyau B, R, R2 et n ont les mêmes signifcations que celles indiquées ci-dessus, ou un sel de ce composé, et, - si nécessaire, convertir ensuite le produit en l'un de
ses sels.
14 - Procédé de préparation d'un dérivé d'imidazole représenté par la formule: (O).S-CHf
^-(CH2) - NN
R' R2
(1) o - - le noyau A est le groupe pyridyle ou un groupe pyridyle substitué; - le noyau B est le groupe phényle ou un groupe phényle substitué; - R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien sont combinés ensemble pour former un groupe de formule: -(CH2)q; - m vaut 1 ou; - n vaut O, 1 ou 2; et - q vaut 3 ou 4, ou un sel de ce composé, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à: condenser un dérivée de mercaptoimidazole de formule:
SH
d<-(CHz) n N N Ri R2 () i 2 o le noyau A, R, R et n sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, ou un sel de ce composé, avec un dérivé du toluène représenté par la formule:
X - CH
- o - X est un résidu réactif; et - le noyau B est le même que celui défini ci-dessus, ou un sel de ce composé, - à oxyder le produit résultant représenté par la formule: S-CH- 3. _ (CHz). -.N- N
N -N
R' R2 (11)
Ri RZ 2 o le noyau A, le noyau B, R1, R2 et n sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, et - si nécessaire, convertir ensuite le produit en l'un de
ses sels.
- Procédé de préparation d'un dérivé d'imidazole représenté par la formule:
(O).S-CH,2
CA ^(CH^) a -N N
N <'
R'i R2z o - le noyau A est le groupe pyridyle ou un groupe pyridyle substitué; - le noyau B est le groupe phényle ou un groupe phényle substitué; - Ril et R21 sont combinés ensemble pour former un groupe de formule: -(CH2); 2q - m vaut 1 ou 2; - n vaut O, 1 ou 2; et - q vaut 3 ou 4 ou un sel de ce composé, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à: - déshydrater un composé représenté par la formule: Qpl S-CHz (V) (CHZ) n -N Nl N
RT X RZ I
HO" R'' il 21 o R, R, le noyau A, le noyau B et n sont les mémes que ceux définis ci-dessus, - oxyder le produit résultant de formule: 8?
S-C H:
tAj(CHz) n -N N
N -
N/ \ - ( i) Ru R21 o le noyau A, le noyau B, R1, R21 et n sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, et - si nécessaire, convertir encore le produit en l'un de
ses sels.
16 - Composition pharmaceutiquement acceptable caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé tel que défini à
l'une des revendications 1, 3, 5, 8, 10, 11, 12, ainsi qu'un
véhicule pharmaceutiquement acceptable dudit composé.
17 - Dérivé d'imidazole représenté par la formule
S-CH
[^NF-(CH z) "N N R' 2 i(u) o - le noyau A représente le groupe pyridyle ou un groupe pyridyle substitué; - le noyau B représente le groupe phényle ou un groupe phényle substitué; - R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou sont combinés ensemble pour former un groupe de formule: -(CH2)q; - n vaut 0, 1 ou 2; - q vaut 3 ou 4,
ou un sel de ce composé.
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