FR2595699A1 - Nouvelles 8a-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET LES COMPOSES DE FORMULE I (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R SIGNIFIE H OU ALKYLE, R SIGNIFIE DES RESTES ORGANIQUES VARIES, R SIGNIFIE ALKYLE OU ALCENYLE ET R SIGNIFIE ALKYLE, CYCLOALKYLE OU ADAMANTYLE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.
Description
- 1 La présente invention a pour objet de nouvelles 8a-acylamino-
ergolines, leur préparation, les compositions pharmaceutiques
les contienant et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les composés de for5 mule I
H NH-CO -R4
N-R3
H
R1-N R2
dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5,
CON(R5)R6, SR5, SOR5, S02R5, CHO, CH20H, COR7, CH2R7',
CH(OH)R5, CH2CF3, CCR8, CH=CHR8, alkyle en C2-C12, NO2, NH2 20 ou NHCORg, o R5 et R6 représentent un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, CF3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, R7' représente un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-Clo ou phényle et Rg représente un groupe 25 alkyle en C1-C6, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C12, cycloalkyle en C3-C7 ou 30 -adamantyle,
ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés.
-2 Dans un groupe de composés de formule I, R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHRs, CON(R5)R6, SR5, SOR5,
S02R5, CHO, CH20H, COR7, CH2R7', CH(OH)R5, CH2CF3, CCR8, CH=CHR8
ou alkyle en C2-C5, o R5 et R6 représentent un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou CF3, R7' représente un groupe phénylméthyle et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou phényle, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liai10 son n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C12, cycloalkyle
en C3-C7 ou adamantyle.
Dans un autre groupe de composés de formule I, R1 représente l'hydrogène, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH,
COOR5, SR5, SOR5, S02R5, CHO, CH20H, COR7, CH2CF3, C-CR8, CH=CHR8,
un groupe alkyle en C2-C12, N02 ou NHCORg, o R5 représente un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou CF3, R8 représente l'hydrogène et Rg représente un groupe alkyle en
C1-C6, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 et R4 représente un 20 groupe alkyle en C1-C12.
Les groupes et les restes alkyle dans les composés de formule I peuvent être linéaires ou ramifiés.
Dans les composés de formule I, R1, R2 et R4 ont de préférence les significations suivantes, prises isolément ou en combi25 naisons: 1. R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, en particulier l'hydrogène. 2. R3 représente un groupe alkyle en C1-C5, en particulier un
groupe alkyle en C1-C3.
3. R4 représente un groupe alkyle en C1-C12, en particulier un groupe alkyle en C3-C7, plus spécialement un groupe alkyle en
C3-C7 à chaîne ramifiée.
- 3 Les composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe SOR5 ou CH(OH)R5 possèdent un centre chiral supplémentaire et peuvent donc se présenter sous forme de diastéréoisomères. Lorsque des groupes alcényle sont présents, ils peuvent exister sous forme d'isomères cis et trans. La présente invention comprend les diastéréoisomères individuels et les isomères cis-trans, ainsi que
leurs mélanges.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'a10 cides, procédé selon lequel: a) on fait réagir un composé de formule II
H. HNH-CO-R4
H-R3 II
R!-N dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un isocyanate de chlorosulfonyle, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CN, et on transforme éventuellement le groupe cyano en groupe COOH, 25 COOR5, CONH2, CONHR5 ou CON(R5)R6; b) on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule III R5SCl III dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe SR5, et on transforme éventuellement le groupe SR5 en groupe SOR5 ou S02R5; - 4 c) on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule IV
R7CO-Y IV
dans laquelle R7 est tel que défini précédemment et Y représente un groupe éliminable, en présence d'un acide de Lewis, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe COR7, et on transforme éventuellement un 10 groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, en un groupe CH2R7', ou on transforme un groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, en un groupe CH(OH)R5 ou alkyle en C3-C12, d) on fait réagir un composé de formule II avec le N,N-diméthyl15 formamide et de l'oxychlorure de phosphore, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CHO, et on transforme éventuellement le groupe CHO en groupe
CH20H,
e) on introduit en position 2 d'un composé de formule II un atome 20 d'iode ou le groupe CH2CF3 ou encore le groupe C(CH3)3, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente l'iode ou un groupe CH2CF3 ou C(CH3)3, f) on nitre un composé de formule II, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe NO2, et on 25 transforme éventuellement le groupe NO2 en groupe NH2 ou NHCORg, g) on fait réagir un composé de formule V
0 " NH-C0'R4
H v
-- R,-N
- 5 dans laquelle R1, R3 et R4 ont sont tels que définis précédemment et X représente le brome ou l'iode, avec un composé de formule VI ou VII
CH2=CHR8' VI
CH.CR8' VII
dans lesquelles R8' a la signification de R8 à l'exception de 10 l'hydrogène et peut aussi représenter un groupe protecteur, et si nécessaire on élimine tout groupe protecteur présent, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CH=CHR8 ou CCR8, et on réduit éventuellement un groupe CH=CHR8 ou C-CR8 en groupe CH2CH2R8, et on récupère les composés de formule I obtenus, sous forme de
base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides.
Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes connues. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte, comme le N,N-diméthylformamide sous une atmosphère 20 inerte, par exemple sous argon. On opère avantageusement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine. La transformation éventuelle du groupe cyano en groupe COOH peut être effectuée selon les méthodes classiques. La transformation du groupe cyano en groupe COOR5 peut être effectuée selon 25 les méthodes habituelles. La transformation du groupe cyano en groupe CONH2, CONHR5 ou CON(R5)R6 peut être effectuée selon les méthodes classiques. Par exemple, la transformation peut être effectuée par l'intermédiaire de l'ester méthylique ou du chlorure de l'acide carboxylique; Le procédé b) peut également être effectué selon les méthodes habituelles. On peut préparer un composé de formule III in situ à partir d'un disulfure et de chlorure de sulfuryle. La réaction est mise en oeuvre avantageusement dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane. L'oxydation éventuelle d'un thioéther en sulfoxyde ou en sulfone peut être effectuée selon les
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- 6 méthodes connues. Pour la préparation des sulfoxydes par exemple, on peut utiliser du periodate de sodium ou du periodate de tétra(n-butyl) ammonium. On peut obtenir les sulfones en utilisant comme agents d'oxydation l'eau oxygénée ou des peracides, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzoïque. Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes habituelles. Comme acides de Lewis appropriés, on peut citer par exemple le trifluorure de bore ou le trichlorure d'aluminium. Comme solvant, on peut utiliser un exces du composé de formule IV. Le groupe éliminable Y représente par exemple un halogène, en particulier le chlore, ou un groupe -OCOR7, o R7 est tel que défini précédemment. La transformation éventuelle du groupe COR7, o R7 représente un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, en groupe CH2R7' peut être effectuée selon les méthodes classiques. La réduc15 tion peut être effectuée par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation éventuelle du groupe COR7, o R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, en un groupe -CH(OH)Rs peut être effectuée selon les méthodes habituelles. La réduction peut être effectuée par exemple avec du borohydrure de sodium. La trans20 formation éventuelle du groupe COR7 en groupe alkyle peut être effectuée par réaction avec un réactif de Grignard approprié ou un alkyl-lithium, suivie par une hydrolyse. On déshydrate le composé
obtenu avec de l'acide, puis on l'hydrogène.
Le procédé d) peut être effectué selon les méthodes con25 nues. On peut par exemple opérer sous les conditions d'une réaction de Vilsmeier. La transformation éventuelle du groupe CHO en groupe CH20H peut être effectuée selon les méthodes habituelles. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique, par exemple
au moyen du nickel de Raney ou du borohydrure de sodium.
Le procédé e) peut être effectué selon les méthodes classiques. On peut par exemple introduire un atome d'iode en utilisant des agents d'ioduration usuels comme le N-iodosuccinimide. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un solvant tel que
le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. L'introduction d'un groupe 35 CH2CF3 peut être effectuée par réaction avec du 1,2-bis-(2-tri-
-7 fluorométhyl-1,3-dithiolanne-2-yl)-thio-éthane sous des conditions de réaction de Fridel Crafts. Comme catalyseur de Fridel Crafts, on peut utiliser du tétrachlorure de titane. Le composé de formule résultant qui est substitué en position 2 par le groupe 2-trifluoro5 méthyl-1,3dithiolanne-2-yle, est transformé par désulfurisation en composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CH2CF3,
à l'aide du nickel de Raney.
L'introduction du groupe C(CH3)3 peut être effectuée par réaction avec le tert. butanol sous les conditions d'une réaction 10 de Friedel Crafts. Le trichlorure d'aluminium peut être utilisé
comme catalyseur.
Le procédé f) peut être effectué selon les méthodes classiques. La réaction peut être réalisée dans un solvant organique, par exemple le dichlorométhane. La transformation éventuelle du 15 groupe N02 en groupe NH2 peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique. La transformation éventuelle du groupe NO2 en groupe NHCORg peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par réduction suivie
d'une acylation.
Le procédé g) peut être effectué selon les méthodes classiques. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple le N, N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, en présence d'une amine, par exemple la triéthylamine. Les températures appropriées sont situées entre environ 40 C et la température 25 d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction est effectuée
avantageusement en présence d'un catalyseur, par exemple un complexe du palladium comme le chlorure de bis-(triphényl-phosphine)palladium (II) ou l'acétate de palladium (II)/triphénylphosphine.
La réaction est effectuée avantageusement sous une atmosphère inerte, par exemple sous argon. Dans un composé de formule VI ou VII, R8' représente un groupe protecteur, par exemple le groupe triméthylsilyle, lorsqu'on doit préparer des composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CH=CH2 ou C-CH. La déprotection peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par hydrolyse alcaline. La réduction éventuelle du groupe - 8 CH=CHR8 ou C-CR8 en groupe CH2CH2R8 peut être effectuée selon les
méthodes classiques, par exemple par hydrogénation catalytique.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite en particulier, ces produits peuvent être préparés de manière analogue aux composés connus ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les mélanges de diastéréoisomères ou
d'isomères cis-trans peuvent être séparés selon les méthodes connues.
Les composés de formule I peuvent être transformés en 10 leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles et vice-versa. Comme acides appropriés, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromohydrique, l'acide maléique et
l'acide fumarique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. Les
valeurs [a]20 sont également non corrigées.
D Exemple 1: 2-cyano-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline A une solution de 12,3 g de 6-méthyl-8a-pivaloylaminoergoline dissous dans 250 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes, sous refroidissement avec un bain de glace, une solution de 3,6 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 30 ml d'acétonitrile. On agite ensuite le mélange réactionnel pen25 * dant 30 minutes à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes 12,5 ml de N,N- diméthylformamide dans 30 ml d'acétonitrile. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le traite par du CH2Cl2 et une solution 2N de Na2CO3. La phase organique est séchée (Na2S04) et évapo30 rée. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (500 g) en utilisant le mélange CH2Cl2/CH30H (95:5) comme éluant. On obtient le composé du titre; F = 195-200 , après cristallisation dans
l'éther, [a]20 = + 29 (c = 1,0 dans CH2C12).
D - 9 Exemple 2: 2-méthoxycarbonyl-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline On chauffe au reflux, sous azote et pendant environ 100 heures, une solution de 0,3 g de 2-cyano-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 8,6 ml de H2S04/CH30H 1N. La réaction est sui5 vie par une chromatographie en couche mince. On ajoute du CH2C12 et une solution aqueuse 2N de Na2C03, on sèche la phase organique (Na2S04) et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice (10 g) en utilisant un mélange CH2C12/CH30H (97:3) comme
éluant, ce qui donne le composé du titre; F = 133 .
Exemple 3: 6-méthyl-2-méthylthio-8a-pivaloylamino-ergoline A une solution maintenue sous agitation et constituée de 2,35 g de disulfure de diméthyle dans 90 ml de CH2Cl2, on ajoute une température comprise entre - 20 et -25 et sous azote, 2,42 g de chlorure de sulfuryle. On chauffe le mélange réactionnel à la 15 température ambiante et on continue d'agiter pendant 2 heures. On ajoute ensuite le mélange goutte à goutte à une température comprise entre O et 10 à une solution de 9,76 g de 6-méthyl8apivaloylamino-ergoline dans 300 ml de CH2C12. On porte le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant encore 2 heures. 20 Après avoir ajouté 100 ml de H20 et 100 ml d'une solution 2N de Na2C03, on l'extrait avec du CH2Cl2. La phase organique est séchée
(Na2S04), évaporée et chromatographiée sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. Après cristallisation dans un mélange CH2Cl2/ éther diéthylique, on obtient le composé du titre, fondant à 183 , 25 [a]20 = + 13,1 (c = 1,069 dans CH2Cl2).
D Exemple 4: 6-méthyl-2-méthylsulfinyl-8a-pivaloylamino-ergoline A une solution de 4,5 g de 6-méthyl-2-méthylthio-8apivaloylamino-ergoline dans 130 ml d'acide acétique 2N, on ajoute par portion en 15 minutes 3,87 g de periodate de sodium. On agite 30 le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, puis on l'évapore. Après avoir ajouté de l'eau au résidu, on alcalinise le mélange avec une solution 2N de KOH et on l'extrait à plusieurs reprises avec du CH2Cl2. La phase organique est évaporée, ce qui donne un mélange. On sépare ce mélange par chromatographie 35 sur gel de silice en utilisant un mélange (8:1:1) de chloroforme, - 10 de méthanol et d'acide acétique glacial comme éluant. Le premier composant élué est un diastéréoisomère du composé du titre, F = 262-267', après cristallisation dans CH2Cl2, [a%20 = -108,6' (c = 0, 8165 dans CH2Cl2). Le deuxième composant élué est un diasté5 réoisomère du composé du titre; le chlorhydrate fond à 258-260
après cristallisation dans un mélange de méthanol/éther diéthylique;, [a] 20 = - 11,90 (c = 0,52 dans H20).
Exemple 5: 6-méthyl-2-méthylsulfonyl-8a-pivaloylamino-ergoline On traite à la température ambiante une solution de 185 mg 10 de 6-méthyl-2méthylthio-8a-pivaloylamino-ergoline dans 8 ml d'acide acétique glacial par une solution aqueuse à 30% de H202 et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 2
jours. On ajoute ensuite 200 mg de Pt/C à 5% et on agite le mélange. Lorsque la réaction est terminée (réaction à l'amidon-IK né15 gative pour les peroxydes), on filtre le mélange et on l'évapore.
On dissout Te résidu huileux dans du CH30H et on l'hydrogène sur Pd/C pendant 2 heures pour réduire les N-oxydes éventuellement présents. Le catalyseur est ensuite filtré et le solvant est évaporé
sous vide, ce qui donne le composé du titre; F = 205-210', après 20 cristallisation dans CH2Cl2/éther diéthylique.
Exemple 6: 2-acétyl-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline A une solution préalablement refroidie (-250) et constituée de 3,25 g de 6-méthyl-8apivaloylamino-ergoline dans 60 ml d'anhydride acétique, on ajoute 20 ml d'éthérate de trifluorure de 25 bore. On maintient le mélange pendant 25 minutes à -25', puis on le refroidit à -35' et on ajoute 200 ml de CH30H. On chauffe ensuite le mélange à la température ambiante, on l'évapore à sec, on l'alcalinise avec des solutions 2N de Na2C03 et de NH3 respectivement, on dilue avec de l'eau et on extrait à plusieurs reprises avec du 30 CH2Cl2. La phase organique est séchée (Na2So4), évaporée et le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange CH2Cl2/ CH30H (97:3), ce qui donne le composé du titre; F = 123-127', après cristallisation dans CH2Cl2/éther diéthylique; [a]20 = + 19,150 (c = 0, 945 dans CH2Cl2). O - 11 Exemple 7: 2-formyl-6-méthyl-8a-pivaloylaminoergoline A une solution sous azote préalablement refroidie (5 ) et constituée de 1,6 g de N,N-diméthylformamide et de 5 ml de 1, 2dichloroéthane, on ajoute 3,38 g d'oxychlorure de phosphore dans 5 10 ml de 1,2-dichloroéthane. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on ajoute à une température ne dépassant pas 20 une suspension de. 6,51 9 de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 130 ml de 1,2-dichloroéthane. La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 1 heure à 0O, puis pendant encore 1 heure au reflux. On refroidit 10 le mélange à la température ambiante, on ajoute une solution de 9 g d'acétate de sodium dans 50 ml de H20 et on chauffe au reflux pendant 75 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute un peu de solution concentrée de NaOH et de solution concentrée de NH3, et on extrait le mélange à plusieurs reprises avec 15 du CH2Cl2. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche (Na2S04) et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. Cette huile est dissoute dans de l'acétone et traitée par une quantité équivalente d'acide maléique, ce qui donne le maléate du composé du titre sous forme de cristaux incolores, F = 147-150 . On peut obtenir la base libre sous forme d'une huile en
dissolvant le maléate dans l'eau, en ajoutant une quantité équivalente de NH3 concentrée et en extrayant avec de l'éther diéthylique. Après élimination du solvant sous vide, on obtient le composé du titre, qui est utilisé comme produit de départ dans l'exem25 ple 8.
Exemple 8: 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline On hydrogène 2,34 g du composé de l'exemple 7 dans 250 ml d'éthanol en présence de nickel de Raney, à la température
ambiante et sous pression normale. Après absorption de la quantité 30 calculée d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange 5:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol comme éluant, ce qui donne le composé du titre; F = 239-246 , après cristallisation dans CH2Cl2; [a]20 = + 8,8 (c = 0,9225 dans le diméthylformamide).
- 12 Exemple 9: 2-(2,2,2-trifiuoroéthyl)-6-méthyl-8apivaloylaminoergoline A 40 g de nickel de Raney dans 200 ml d'éthanol maintenus sous agitation et sous azote, on ajoute 1 la température ambiante une solution de 1,9 g de 2-(2-trifluorométhyl-1,3-dithiolanne2yl)-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 150 ml d'un mélange à parts égales de méthanol et d'acétone. Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, on filtre le catalyseur, on évapore le filtrat, on traite le résidu par de l'eau et une solution 10 concentrée de NaOH et on l'extrait à plusieurs reprises avec CH2Cl2. On évapore la phase organique et on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme/ cyclohexane/diéthylamine comme éluant. Après cristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole, on obtient le composé du titre 15 sous forme de prismes incolores; F = 116- 120', [a]20 = + 22,9 D
(c = 0,895 dans CH2C12).
Le produit de départ peut être obtenu comme suit: 2,19 g de 6-méthyl-8apivaloylamino-ergoline et 1,62 g de 1,2-bis(2-trifluorométhyl-1,3dithiolanne-2-yl)-thioéthane [P. Stutz et coll., Helv. chim. Acta 55, 75 (1972)] sont dissous sous azote dans ml de CH2C12 et traités à la température ambiante par 2,3 ml de tétrachlorure de titane. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 24 heures, puis est dilué avec 50 ml de CH2Cl2. On ajoute de l'eau et on alcalinise le mélange par une solution con25 centrée de NH3. Après filtration sur Hyflo, la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange 8:1:1 de chloroforme/méthanol/acide acétique glacial comme éluant. Les fractions pures sont traitées par une solution concentrée de NH3, extraites 30 avec du CH2Cl2 et la couche organique est évaporée. Après cristallisation dans un mélange dichlorométhane/éther diéthylique, on obtient la 2-(2trifluorométhyl-1,3-dithiolanne-2-yl)-6-méthyl-8apivaloylamino-ergoline sous forme de cristaux incolores, F =
260-262 (décomposition).
- 13 Exemple 10: 6-méthyl-8a-pivaloylamino-2-tert.butyl-ergoline A un mélange de 15 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 200 ml de CH2Cl2 et 3,7 ml de tert. butanol, on ajoute par portions sous agitation 18 g de AlCl3. On agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante, puis on ajoute 400 ml d'une solution aqueuse à 5% de NaHC03 et on extrait avec du CH2C12 (3 x 300 ml). Les extraits combinés sont séchés (Na2S04), évaporés et le
résidu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange toluène/isopropanol (97,5:2,5), ce qui donne le composé du titre. 10 F = 238-240 .
Exemple 11: 2-iodo-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline A une solution de 10 g de 6-méthyl-8a-pivaloylaminoergoline dans 200 ml de dioxanne maintenue sous agitation, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et à la tempéra15 ture ambiante, une solution de 8,4 g de N- iodosuccinimide dans ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on
l'ajoute sous agitation à 500 ml d'une solution saturée de NaHCO3.
On continue d'agiter pendant 1 heure, on filtre le précipité et on
traite le filtrat par du CH2Cl2 et de l'eau. La phase organique est 20 séparée, séchée (Na2S04) et évaporée, ce qui donne la 2-iodo-6méthyl-8apivaloylamino-ergoline, F = 200-203 (isopropanol).
Exemple 12: 6-méthyl-2-éthynyl-8a-pivaloylamino-ergoline A une solution sous argon de 3,6 g de 2-iodo-6-méthyl-8apivaloylamino-ergoline dans 18 ml de N,N-diméthylformamide anhydre 25 et 36 ml de triéthylamine, on ajoute 2,45 ml d'éthynyltriméthylsilane, 0,072 g d'iodure de cuivre (II) et 0,17 g de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II). On chauffe le mélange à 60 pendant 3 heures, puis on l'évapore. On extrait le résidu avec de
l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on l'évapore, ce qui 30 donne la 2-triméthyl-silyléthynyl-6-méthyl-8a-pivaloylaminoergoline, qui est utilisée sans autre purification.
- 14 A une suspension de 4,1 g de 2-triméthylsilyléthynyl-6méthyl-8apivaloylamino-ergoline dans 140 ml d'éthanol et 16 ml d'eau, on ajoute sous agitation 1,7 g de K2C03. Après 30 minutes, le mélange réactionnel devient sombre et on continue de l'agiter jusqu'au lendemain matin. Après élimination du solvant par distillation, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le chromatographie sur Kiesegel 60, ce qui donne le composé du titre; F = > 180 (décomposition) après cristallisation dans l'éthanol;
[a]20 = + 46 (c = 0,5 dans CHC13).
Exemple 13: 6-méthyl-2-éthynyl-8a-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)amino-ergoline On obtient le composé du titre en procédant de manière
analogue à celle décrite à l'exemple 12. F = 200-201 .
Exemple 14: 6-méthyl-2-éthyl-8a-pivaloylamino-ergoline Sous une pression normale et à la température ambiante, on hydrogène 2 g de 6-méthyl-2éthynyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans ml d'éthanol et 3 g de nickel de Raney. Une fois la réaction terminée, on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat pour obtenir le composé du titre. F = 197-198 (ramollissement à 175 ). 20 Exemple 15: 6-méthyl-2-vinyl-8a-pivaloylaminoergoline Tout en agitant, on chauffe pendant 1 heure et demie à 80 sous atomosphère d'azote un mélange composé de 0,5 g de 2-iodo-6méthyl-8apivaloylamino-ergoline, de 10 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, de 0,2 ml de triéthylamine, de 0,010 g d'acétate de palla25 dium (II), de 0,020 g de triphénylphosphine et de 0,4 ml de vinyltriméthylsilane. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de l'eau et on l'extrait avec du CH2C12. La phase organique est séchée (Na2S04) et évaporée. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et chromatographié sur Kieselgel 60. On obtient le composé 30 du titre après recristallisation dans l'éther diisopropylique. F =
-200' (décomposition); point de fusion du fumarate = > 240 (décomposition), [a]20 = + 70 (c = 0,5 dans la pyridine).
D - 15 Exemple 16: 6-méthyl-8a-pivaloylamino-2-trifluoroacétyl-ergoline On chauffe au reflux pendant 8 heures 15 g de 6-méthyl8x-pivaloylaminoergoline, 45 ml d'anhydride trifluoroacétique et 300 ml de CH2C12. Après avoir ajouté 200 ml de CH30H, on évapore le mélange. Le résidu est repris avec de l'eau et une solution 2N de Na2C03 et extrait avec du CH2C12o Les extraits sont séchés et évaporés. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec un mélange 7:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre, F = 225-227 9 après recristalli10 sation dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole, [c]2O =
+ 7 (c = 1,203 dans CH2Cl2).
Exemple 17: 6-mthl-2-nitro-8-pivaloylamino-eroline A une suspension préalablement refroidie (0 ) de 10 g de 6-méthyl-8a-pivaloylaminoergoline dans 100 ml d'anhydride acé15 tique, on ajoute goutte à goutte sous agitation 4,2 ml de HN03 à % (d = 1,52). On agite le mélange pendant 3 heures à 0 , puis on le verse dans 500 ml d'une solution saturée de NaHCO3 et on l'extrait complètement avec de l'acétate d'éthyle, La phaseorganique est séchée (Na2S04) et évaporée. Pour obtenir le composé du titre, 20 on chromatographie le résidu sur de l'alumine en utilisant un méo
lange 2:1 de'toluène et d'acétate d'éthyle. F = 160 (décomposition).
Exemple 18: 6-mth 12-acétylamino-8a-pivaloylaminoergoline A une solution de 400 mg de 6-méthyl-2-nitro-8a-pivaloyl25 amino-ergoline dans 30 ml d'anhydride acétique, on ajoute sous atmosphère d'argon 50 mg de Pd/C à 10%. On hydrogène le mélange pendant 18 heures sous pression normale et à la température ambiantes puis on le filtre et on l'évapore. On traite le résidu par 100 ml d'une solution aqueuse à 5% de NaHC03, puis on l'extrait avec de 30 l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les extraits combinés sont séchés
(Na2S04) et évaporés. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique pour obtenir le composé du titre. F = 190 (décomposition).
- 16
Exemple 19
On obtient les composés suivants en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 14: a) 6-méthyl-2-éthyl-8a-(2,2-diéthyl-l-oxopropyl) amino-ergoline,
F = 177 ,
b) 6-méthyl-2-éthyl-8a-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)amino-ergoline, amorphe. RMN (CDC13, 360 MHz): 0,78 (t, 9H, C[CH2CH3]3); 1,31 (t, 3H, 2-CH2CH3); 1, 5-1.7 (m,6H, ClCH2CH3],; 2,44 (s, 3H, N6-CH3); 6,77
(d, 1H, CONH); 7,72 (s, 1H, NI-1).
Exemple 20: 2-formyl-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)aminoergoline On obtient le composé du titre en procédant de manière
analogue à celle décrite à l'exemple 7. F = 110-115 .
Exemple 21: 2-hydroxymnéthyl-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)aminoergoline
On obtient le composé du titre en procédant de manière 20 analogue à celle décrite à l'exemple 8. F = 125-128 .
Exemple 22: 2-iodo-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)aminoergoline On obtient le composé du titre en procédant de manière
analogue à celle décrite à l'exemple 11. F = 198 .
Exemple 23: 2-cyano-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)amino-ergoline On obtient le composé du titre en procédant de manière
analogue à celle décrite à l'exemple 1. F = 142-145 .
Exemple 24: 2-carboxy-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)30 aminoergoline En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient la 2-méthoxycarbonyl-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-1oxopropyl)aminoergoline, que l'on hydrolyse avec une solution 1N
de NaOH, ce qui donne le composé du titre. F = 262 (décomposi35 tion).
- 17 Les composés de formule I et leur sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent d'intéressantes propriétés
pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une activité antagoniste de l'apomorphine comme il ressort par exemple des essais effectués chez le rat selon la méthode décrite par Janssen et coll., Arzneim.-Forsch. 10, 1003 (1960). Dans cet essai, 10 les composés de formule I inhibent la stéréotypie (rongements) provoquée par l'apomorphine chez le rat (2 mg/kg par voie intraveineuse), à des doses comprises entre 0,032 et 3,2 mg/kg par voie intrapéritonéale. Compte tenu de leur activité antagoniste de l'apomorphine, 15 les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques, par exemple pour le traitement de la schizophrénie. Pour cette utilisation, une dose journalière appropriée sera de l'ordre d'environ 1 à environ 40 mg de substance ac20 tive, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 0,25 et environ 20 mg de composé de formule I
en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharma25 ceutiquement acceptables.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent en outre une activité antidépressive comme il ressort par exemple de l'inhibition de la catalepsie et de la ptUse induites par la tétrabenazine chez le rat 30 (méthode modifiée de G. Stille, Arzneim.-Forsch. 14, 534 [1964]).
- 18 Grâce à ces propriétés, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents anti-dépresseurs, par exemple pour le traitement de la dépression. Pour cette utili5 sation, la dose journalière appropriée est comprise entre environ
et environ 50 mg de substance active, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 2,5 et en10 viron 25 mg de composé de formule I associé à un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
En outre, les composés de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un groupe C-CR8, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, possèdent une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolac15 tine (PRL) comme il ressort de l'inhibition de la sécrétion de la prolactine basale chez des souris mâles selon la méthode décrite par E. FlUckiger et coll., Experientia 34, 1330 (1978). Dans ce test, ces composés présentent une activité à des doses comprises
entre 0,001 et 0,1 mg/kg par voie sous cutanée.
Les composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CCR8, possèdent une activité stimulante sur la sécrétion de prolactine (PRL) mise en évidence dans le test de E. FlUckiger mentionné ci-dessus. Dans ce test, ces composés stimulent la sécrétion
de prolactine après administration par voie sous cutanée à des 25 doses comprises entre 0,001 et 0,1 mg/kg.
On notera que l'activité influançant la sécrétion de la
prolactine telle que mise en évidence dans le test mentionné cidessus, révèle également une activité agoniste dopaminergique.
L'activité antagoniste des effets provoqués par l'apomorphine telle 30 que mise en évidence dans le test susmentionné, révèle également
une activité antagoniste dopaminergique. Les composés de formule I se caractérisent donc par un double profil d'action agoniste/antagoniste dopaminergique.
- 19 Compte tenu de leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, les composés de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un groupe CECR8, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être utilisés comme inhibiteurs 5 de la sécrétion de prolactine, par exemple pour le traitement des conditions ou des troubles justifiant une réduction des taux de prolactine, par exemple pour le traitement de la galactorrhée, y compris la galactorrhée post-partum, pour le traitement des troubles de la menstruation dépendants de la sécrétion de prolactine, y 10 compris l'aménorrhée, pour l'inhibition de la lactation y compris la lactation post-partum et la lactation après avortement, ainsi que pour le traitement de l'hypogonadisme hyperprolactinémique chez
l'hormne et la femme, et du prolactinome.
Grâce à leur activité agoniste dopaminergique concomit15 tante, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides
pharmaceutiquement acceptables peuvent en outre être utilisés comme agonistes dopaminergiques, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Pour les utilisations mentionnées précédemment, une dose 20 journalière appropriée sera comprise entre environ 0,1 et environ mng de substance active, administrée avantageusement en doses
fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 0,025 et environ 5 mg 25 de composé de formule I en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
Le composé de l'exemple 12 est le composé préféré. L'utilisation préférée est l'utilisation comme neuroleptique.
Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et présentent le même ordre d'activité
que les bases libres.
- 20 Conformément à ce qui précède, la présente invention a également pour objet un composé de formule I tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, 5 notamment comme neuroleptique, ou comme anti-dépresseur, ou encore comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine ou comme agoniste dopaminergique. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, sous forme de 10 base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes classiques. Les composés de formule I peuvent être administrés par n'importe quelle voie habituelle, en 15 particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par
exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.
- 21
Claims (7)
1.- Les composés de formule I y.NH-CO -R4 10 I dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5,
CON(R5)R6, SR5, SOR5, S02R5, CHO, CH20H, COR7, CH2R7',
CH(OH)R5, CH2CF3, C5CR8, CH=CHR8, alkyle en C2-C12, N02, NH2 ou NHCOR9, o R5 et R6 représentent un groupe alkyle en Cl-C4, 20 R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, CF3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, R7' représente un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-Clo ou phényle et R9 représente un groupe alkyle en C1-C6, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C12, cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle,
et leurs sels d'addition d'acides.
- 22 2.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5,
CON(R5)R6, SR5, SOR5, S02R5, CHO, CH20H, COR7, CH2R7', CH(OH)R5,
CH2CF3, C-CR8, CH=CHCR8 ou alkyle en C2-C5, o R5 et R6 représentent un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, R7' représente un groupe phénylméthyle et R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou phényle, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou alcényle en C3-C5 dans 10 lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en
C1-C12, cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle.
3.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène, R2 représente l'iode ou un groupe
CN, COOH, COOR5, SR5, SOR5, S02R5, CHO, CH20H, COR7, CH2CF3, C-CR8,
CH=CHR8, alkyle en C2-C12, N02 ou NHCORg, o R5 représente un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou CF3, R8 représente l'hydrogène et Rg représente un groupe alkyle en
C1-C6, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 et R4 représente un 20 groupe alkyle en Cl-C12.
4.- La 6-méthyl-2-éthynyl-8a-pivaloylamino-ergoline et ses
sels d'addition d'acides.
5.- La 6-méthyl-2-éthynyl-8a-(2,2-diéthyl-1-oxopropyl)amino-ergoline et ses sels d'addition d'acides.
6.- Procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II
H-CO-R
[nX > H II - 23 dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec un isocyanate de chlorosulfonyle, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CN, et on transforme éventuellement le groupe cyano en groupe COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 ou CON(R5)R6; b) on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule III R5SCl III dans laquelle R5 est tel que défini à la revendication 1, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe SR5, et on transforme éventuellement le groupe SRS en groupe SOR5 ou S02R5; c) on fait réagir un composé de formule II avec un-composé de formule IV
R7CO-Y IV
dans laquelle R7 est tel que défini à la revendication 1 et Y représente un groupe éliminable, en présence d'un acide de Lewis, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe COR7, et on transforme éventuellement un groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe phényle ou 25 (phényl)-alkyle en C1-C5, en un groupe CH2R7', ou on transforme un groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, en un groupe CH(OH)R5 ou alkyle en C3-C12, d) on fait réagir un composé de formule II avec le N,N-diméthylformamide et de l'oxychlorure de phosphore, ce qui donne un 30 composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CHO, et on transforme éventuellement le groupe CHO en groupe
CH20H,
- 24 e) on introduit en position 2 d'un composé de formule II un atome d'iode ou le groupe CH2CF3 ou encore le groupe C(CH3)3, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente l'iode ou un groupe CH2CF3 ou C(CH3)3, f) on nitre un composé de formule- I, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe N02, et on transforme éventuellement le groupe NO2 en groupe NH2 ou
NHCOR9,
g) on fait réagir un composé de formule V
-.NH-CO'R4
R1-N- i -R3 o H IRl X dans laquelle R1, R3 et R4 ont sont tels que définis à la 20 revendication 1 et X représente le brome ou l'iode, avec un composé de formule VI ou VII
CH2=CHR8' VI
CH-CR8' VII
dans lesquelles R8' a la signification de R8 à l'exception de l'hydrogène et peut aussi représenter un groupe protecteur, et si nécessaire on élimine tout groupe protecteur présent, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente 30 un groupe CH=CHR8 ou CCR8, et on réduit éventuellement un groupe CH=CHR8 ou C=CR8 en groupe CH2CH2R8, et on récupère les composés de formule I obtenus, sous forme de
base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides.
- 25
7.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1
à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
8.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1
à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme neuroleptique. 9.Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce 10 qu'elle comprend comme substance active un composé selon l'une
quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.
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