LU86743A1 - Nouvelles 8a-acylamino-ergolines,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Description
À - 1 -
La présente invention a pour objet de nouvelles 8a-acyl-amino-ergolines, leur préparation, les compositions pharmaceutiques les contienant et leur utilisation comme médicaments.
L'invention concerne en particulier les composés de for-
5 mule I
H. ^NH-C0-R4 10 @νΗ
RrN-ÏLr2 15 dans laquelle
Rl représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, C0N(R5)R6, SR5, SOR5, SO2R5» CHO, CH2OH, C0R7, CH2R7', CH(0H)R5, CH2CF3, C=CR8, CH=CHR8, alkyle en C2-C12, NO2, NH2 20 ou NHCORg, où R5 et Rß représentent un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, CF3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, R71 représente un groupe phényle ou (phênyl)-alkyle en C1-C5, Rs représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ciq ou phényle et Rg représente un groupe 25 alkyle en Ci-Cß» R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent a l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C12, cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés.
/S r - 2 -
Dans un groupe de composés de formule I, R^ représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COOR5, C0NH2, CONHR5, C0N(R5)R6, $R5, SOR5, SO2R5, CHO, CH20H, COR7, CH2R7'» CH(0H)R5, CH2CF3, CsCR8, CH=CHRs 5 ou alkyle en C2-C5, ou R5 et Rô représentent un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou CF3, R7' représente un groupe phénylméthyle et Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou phényle, R3 représente un groupe alkyle en (4-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double 1i ai -10 son n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C12» cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle.
Dans un autre groupe de composés de formule I, Ri représente l'hydrogène, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, 15 COOR5, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2CF3, C=CR8, CH=CHR8, un groupe alkyle en C2-C12, NO2 ou NHCOR9, où R5 représente un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou CF3, R8 représente l'hydrogène et Rg représente un groupe alkyle en Ci-Cß, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 et R4 représente un 20 groupe alkyle en C1-C12·
Les 'groupes et les restes alkyle dans les composés de formule I peuvent être linéaires ou ramifiés.
Dans les composés de formule I, Ri, R2 et R4 ont de préférence les significations suivantes, prises isolément ou en combi-25 naisons: 1. Ri représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, en particulier l'hydrogène.
2. R3 représente un groupe alkyle en C1-C5, en particulier un groupe alkyle en C1-C3.
30 3. R4 représente un groupe alkyle en C1-C12» on particulier un groupe alkyle en C3-C7, plus spécialement un groupe alkyle en C3-C7 à chaîne ramifiée.
£ t te - 3 -
Les composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe SOR5 ou CH(0H)R5 possèdent un centre chiral supplémentaire et peuvent donc se présenter sous forme de diastéréoisomères. lorsque des groupes alcényle sont présents, ils peuvent exister sous 5 forme d'isomères ci s et trans. La présente invention comprend les diastéréoisomères individuels et les isomères cis-trans, ainsi que leurs mélanges.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'a-10 cides, procédé selon lequel:
a) on fait réagir un composé de formule II
.NH-C0-R4 15 R3 οΎ
RrN-B
20 dans laquelle Ri, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec un isocyanate de chlorosulfonyle, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CN, et on transforme éventuellement le groupe cyano en groupe C00H, 25 COOR5, CONH2, CONHR5 ou CON(R5)Re;
b) on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule III
R5SCI ΠΙ 30 dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe SR5, et on transforme éventuellement le groupe SR5 en groupe SOR5 ou SO2R5; - 4 - m -fc
c) on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule IV
R7CO-Y IV
5 dans laquelle R7 est tel que défini précédemment et Y représente un groupe éliminable, en présence d'un acide de Lewis, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe COR7, et on transforme éventuellement un 10 groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, en un groupe CH2R71, ou on transforme un groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, en un groupe CH(0H)R5 ou alkyle en C3-C12, d) on fait réagir un composé de formule II avec le N,N-diméthyl- 15 formamide et de l'oxychlorure de phosphore, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CHO, et on transforme éventuellement le groupe CHO en groupe CH2OH, e) on introduit en position 2 d'un composé de formule II un atome 20 d'iode ou le groupe CH2CF3 ou encore le groupe C(CH3)3, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente l'iode ou un groupe CH2CF3 ou 0(0113)3, f) on nitre un composé de formule II, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe NO2, et on 25 transforme éventuellement le groupe NO2 en groupe NH2 ou NHCORg,
g) on fait réagir un composé de formule V
H\--NH-C0-R.
30 A 4
35 'VN-X
- 5 -
dans laquelle R]_, R3 et R4 ont sont tels que définis précédemment et X représente le brome ou l'iode, avec un composé de formule VI ou VII
5 CH2=CHR8‘ VI
CH=CR8' VII
dans lesquelles Rq‘ a la signification de Rs à l'exception de 10 l'hydrogène et peut aussi représenter un groupe protecteur, et si nécessaire on élimine tout groupe protecteur présent, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CH=CHRs ou CeCRs, et on réduit éventuellement un groupe CH=CHRs ou C=CRs en groupe CH2CH2R8» 15 et on récupère les composés de formule I obtenus, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides.
Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes connues. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte, comme le Ν,Ν-diméthylformamide sous une atmosphère 20 inerte, par exemple sous argon. On opère avantageusement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la tri-éthylamine. La transformation éventuelle du groupe cyano en groupe C00H peut être effectuée selon les méthodes classiques. La transformation du groupe cyano en groupe COOR5 peut être effectuée selon 25 les méthodes habituelles. La transformation du groupe cyano en groupe CONH2, CONHR5 ou CON(R5)Rô Peut être effectuée selon les méthodes classiques. Par exemple, la transformation peut être effectuée par l'intermédiaire de l'ester méthylique ou du chlorure de l'acide carboxylique.
30 Le procédé b) peut également être effectué selon les mé thodes habituelles. On peut préparer un composé de formule III in situ a partir d'un disulfure et de chlorure de sulfuryle. La réaction est mise en oeuvre avantageusement dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane. L'oxydation éventuelle d'un 35 thioêther en sulfoxyde ou en sulfone peut être effectuée selon les - 6 - méthodes connues. Pour la préparation des sulfoxydes par exemple, on peut utiliser du periodate de sodium ou du periodate de tétra-(n-butyl)ammonium. On peut obtenir les sulfones en utilisant comme agents d'oxydation l'eau oxygénée ou des peracides, par exemple 5 l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzoïque.
Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes habituelles. Comme acides de Lewis appropriés, on peut citer par exemple le trifluorure de bore ou le trichlorure d'aluminium. Comme solvant, on peut utiliser un excès du composé de formule IV. Le 10 groupe éliminable Y représente par exemple un halogène, en particulier le chlore, ou un groupe -OCOR7, où R7 est tel que défini précédemment. La transformation éventuelle du groupe COR7, où R7 représente un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, en groupe CH2R7' peut être effectuée selon les méthodes classiques. La rêduc-15 tion peut être effectuée par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium. La transformation éventuelle du groupe COR7, où R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, en un groupe -CH(0H)Rs peut être effectuée selon les méthodes habituelles. La réduction peut être effectuée par exemple avec du borohydrure de sodium. La trans-20 formation éventuelle du groupe COR7 en groupe alkyle peut être effectuée par réaction avec un réactif de Grignard approprié ou un alkyl-lithium, suivie par une hydrolyse. On déshydrate le composé obtenu avec de l'acide, puis on l'hydrogène.
Le procédé d) peut être effectué selon les méthodes con-25 nues. On peut par exemple opérer sous les conditions d'une réaction de Vilsmeier. La transformation éventuelle du groupe CHO en groupe CH2OH peut être effectuée selon les méthodes habituelles. La réduction peut être effectuée par hydrogénation catalytique, par exemple au moyen du nickel de Raney ou du borohydrure de sodium.
30 Le procédé e) peut être effectué selon les méthodes clas siques. On peut par exemple introduire un atome d'iode en utilisant des agents d'ioduration usuels comme le N-iodosuccinimide. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un solvant tel que le dioxanne ou le têtrahydrofuranne. L'introduction d'un groupe 35 CH2CF3 peut être effectuée par réaction avec du l,2-bis-(2-tri- - 7 - f1uorométhy1-l,3-dithio1anne-2-yl)-thio-éthane sous des conditions de réaction de Fridel Crafts. Comme catalyseur de Fridel Crafts, on peut utiliser du tétrachlorure de titane. Le composé de formule résultant qui est substitué en position 2 par le groupe 2-trifluoro-5 méthyl-l,3-dithiolanne-2-yle, est transformé par désulfurisation en composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CH2CF3, a l'aide du nickel de Raney.
L'introduction du groupe C(CH3)3 peut être effectuée par réaction avec le tert. butanol sous les conditions d'une réaction 10 de Friedel Crafts. Le trichlorure d'aluminium peut être utilisé comme catalyseur.
Le procédé f) peut être effectué selon les méthodes classiques. La réaction peut être réalisée dans un solvant organique, par exemple le dichlorométhane. La transformation éventuelle du 15 groupe NO2 en groupe NH2 peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénation catalytique. La transformation éventuelle du groupe NO2 en groupe NHCORg peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple par réduction suivie d'une acylation.
20 Le procédé g) peut être effectué selon les méthodes clas siques. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique, par exemple le Ν,Ν-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, en présence d'une amine, par exemple la triéthylamine. Les températures appropriées sont situées entre environ 40°C et la température 25 d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un catalyseur, par exemple un complexe du palladium comme le chlorure de bis-(triphényl-phosphine)-palladium (II) ou l'acétate de palladium (II)/triphénylphosphine.
La réaction est effectuée avantageusement sous une atmosphère 30 inerte, par exemple sous argon. Dans un composé de formule VI ou VII, R81 représente un groupe protecteur, par exemple le groupe triméthylsilyle, lorsqu'on doit préparer des composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CH=CH2 ou C*CH. La déprotection peut être effectuée selon les méthodes habituelles, par 35 exemple par hydrolyse alcaline. La réduction éventuelle du groupe - 8 - CH=CHR8 ou CsCRß en groupe CH2CH2R8 Peut être effectuée selon les méthodes classiques, par exemple par hydrogénation catalytique.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite en particulier, ces produits peuvent être préparés de 5 manière analogue aux composés connus ou selon les procédés décrits dans la présente demande. Les mélanges de diastéréoisomères ou d'isomères cis-trans peuvent être séparés selon les méthodes connues.
Les composés de formule I peuvent être transformés en 10 leurs sels d'addition d'acides selon les méthodes habituelles et vice-versa. Comme acides appropriés, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromohydrique, l'acide maléique et l'acide fumarique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention 15 sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. Les valeurs [a]20 sont également non corrigées.
Exemple 1: 2-cyano-6-méthyl-8a-pi valoylami no-ergoli ne 20 A une solution de 12,3 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino- ergoline dissous dans 250 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes, sous refroidissement avec un bain de glace, une solution de 3,6 ml d'isocyanate de chlorosulfonyle dans 30 ml d'acétonitrile. On agite ensuite le mélange réactionnel pen-25 dant 30 minutes à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes 12,5 ml de Ν,Ν-diméthylformamide dans 30 ml d'acétonitrile. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, puis on le traite par du CH2CI2 et une solution 2N de Na2C03. La phase organique est séchée (Na2S04) et évapo-30 rée. On chromatographie le résidu sur du gel de silice (500 g) en utilisant le mélange CH2CI2/CH3OH (95:5) comme éluant. On obtient le composé du titre; F = 195-200°, après cristallisation dans l'éther, [a]20 = + 29° (c = 1,0 dans CH2Cl2).
«r * - 9 -
Exemple 2: 2-méthoxycarbonyl-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline
On chauffe au reflux, sous azote et pendant environ 100 heures, une solution de 0,3 g de 2-cyano-6-méthyl-8a-pivaloyl-amino-ergoline dans 8,6 ml de H2SO4/CH3OH IN. La réaction est sui-5 vie par une chromatographie en couche mince. On ajoute du CH2CI2 et une solution aqueuse 2N de Na2C03, on sèche la phase organique (Na2S04) et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice (10 g) en utilisant un mélange CH2CI2/CH3OH (97:3) comme éluant, ce qui donne le composé du titre; F = 133°.
10 Exemple 3: 6-méthy l-2-méth.ylthio-8a-pi val oyl ami no-ergol i ne A une solution maintenue sous agitation et constituée de 2,35 g de disulfure de diméthyle dans 90 ml de CH2CI2» on ajoute à une température comprise entre -20° et -25° et sous azote, 2,42 g de chlorure de sulfuryle. On chauffe le mélange réactionnel à la 15 température ambiante et on continue d'agiter pendant 2 heures. On ajoute ensuite le mélange goutte à goutte a une température comprise entre 0 et 10° a une solution de 9,76 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 300 ml de CH2C12* On porte le mélange a la température ambiante et on l'agite pendant encore 2 heures.
20 Après avoir ajouté 100 ml de H2O et 100 ml d'une solution 2N de
Na2CÛ3, on l'extrait avec du CH2C12· La phase organique est séchée (Na2S04), évaporée et chromatographiée sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. Après cristallisation dans un mélange CH2CI2/ éther diéthylique, on obtient le composé du titre, fondant a 183°, 25 Cal20 = + 13,1e (c = 1,069 dans CH2CI2).
D , ,
Exemple 4: 6-méthyl-2-méthylsulfi nyl-8ot-pi valoylami no-ergoli ne A une solution de 4,5 g de 6-méthyl-2-méthylthio-8a-pivaloylamino-ergoline dans 130 ml d'acide acétique 2N, on ajoute par portion en 15 minutes 3,87 g de periodate de sodium. On agite 30 le mélange réactionnel a la température ambiante pendant 24 heures, puis on l'évapore. Après avoir ajouté de l'eau au résidu, on alcali ni se le mélange avec une solution 2N de Κ0Η et on l'extrait a plusieurs reprises avec du CH2CI2* La phase organique est évaporée, ce qui donne un mélange. On sépare ce mélange par chromatographie 35 sur gel de silice en utilisant un mélange (8:1:1) de chloroforme, - 10 - de méthanol et d'acide acétique glacial comme éluant. Le premier composant élue est un diastéréoisomère du composé du titre, F = 262-267°, après cristallisation dans CH2CI2, la^20 = -108,6° (c = 0,8165 dans CH2CI2)* Le deuxième composant élue est un diasté-5 réoisomère du composé du titre; le chlorhydrate fond à 258-260° après cristallisation dans un mélange de mêthanol/éther diéthylique;, ta]20 = - 11,9° (c = 0,52 dans H20).
Exemple 5: 6-méthyl-2-méth.ylsulfon.yl-8a-pivalo.ylamino-ergoline
On traite à la température ambiante une solution de 185 mg 10 de 6-méthyl-2-méthylthio-8a-pivaloylamino-ergoline dans 8 ml d'acide acétique glacial par une solution aqueuse à 30¾ de H2O2 et on laisse reposer le mélange a la température ambiante pendant 2 jours. On ajoute ensuite 200 mg de Pt/C à 5¾ et on agite le mélange. Lorsque la réaction est terminée (réaction à l'amidon-IK né-15 gative pour les peroxydes), on filtre le mélange et on l'évapore.
On dissout le résidu huileux dans du CH3OH et on l'hydrogène sur Pd/C pendant 2 heures pour réduire les N-oxydes éventuellement présents. Le catalyseur est ensuite filtré et le solvant est évaporé sous vide, ce qui donne le composé du titre; F = 205-210°, après 20 cristallisation dans CH2C12/éther diéthylique.
Exemple 6: 2-acétyl-6-méthy1-8a-pi valoylami no-ergoli ne A une solution préalablement refroidie (-25°) et constituée de 3,25 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 60 ml d'anhydride acétique, on ajoute 20 ml d'éthérate de trifluorure de 25 bore. On maintient le mélange pendant 25 minutes à -25°, puis on le refroidit a -35° et on ajoute 200 ml de CH3OH. On chauffe ensuite le mélange à la température ambiante, on l'évapore à sec, on l'alcali ni se avec des solutions 2N de Na2C03 et de NH3 respectivement, on dilue avec de l'eau et on extrait à plusieurs reprises avec du 30 CH2CI2. La phase organique est séchée (Na2So4), évaporée et le résidu est chromatographiê sur gel de silice avec un mélange CH2CI2/ CH3OH (97:3), ce qui donne le composé du titre; F = 123-127°, après cristallisation dans CH2Cl2/êther diéthylique; [a]20 = + 19,15° (c = 0,945 dans CH2CI2). ° ψ - 11 -
Exemple 7: 2-formyl-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline A une solution sous azote préalablement refroidie (5°) et constituée de 1,6 g de Ν,Ν-diméthylformamide et de 5 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute 3,38 g d'oxychlorure de phosphore dans 5 10 ml de 1,2-dichloroéthane. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on ajoute a une température ne dépassant pas 20° une suspension de 6,51 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 130 ml de 1,2-dichloroéthane. La suspension ainsi obtenue est agitée pendant 1 heure à 0°, puis pendant encore 1 heure au reflux. On refroidit 10 le mélange à la température ambiante, on ajoute une solution de 9 g d'acétate de sodium dans 50 ml de H2O et on chauffe au reflux pendant 75 minutes. Après refroidissement a la température ambiante, on ajoute un peu de solution concentrée de NaOH et de solution concentrée de NH3, et on extrait le mélange a plusieurs reprises avec 15 du CH2CI2* On lave la phase organique à l'eau, on la sèche (Na2S04) et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. Cette huile est dissoute dans de l'acétone et traitée par une quantité équivalente d'acide maléique, ce qui donne le maléate du composé du titre sous forme de cristaux incolores, F = 20 147-150°. On peut obtenir la base libre sous forme d'une huile en dissolvant le maléate dans l'eau, en ajoutant une quantité équivalente de NH3 concentrée et en extrayant avec de l'éther diéthylique. Après élimination du solvant sous vide, on obtient le composé du titre, qui est utilisé comme produit de départ dans l'exem-25 pie 8. 6
Exemple 8: 2-hydroxyméthyl-6-méthyl-8a-pi valoylami no-ergoli ne
On hydrogène 2,34 g du composé de l'exemple 7 dans 250 ml d'éthanol en présence de nickel de Raney, a la température ambiante et sous pression normale. Après absorption de la quantité 30 calculée d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel et on l'évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange 5:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol comme éluant, ce qui donne le composé du titre; F = 239-246°, après cristallisation dans CH2CI25 D*^0 = + 0>8° (c = 0,9225 dans le diméthylformamide).
- 12 -
Exemple 9: 2- ( 2,2,2-tri fl uoroéth.yl ) -6-méthyl -8a-pi v al oyl ami no- ergoline A 40 g de nickel de Raney dans 200 ml d'éthanol maintenus sous agitation et sous azote, on ajoute a la température ambiante 5 une solution de 1,9 g de 2-(2-trifluorométhyl-l,3-dithiolanne-2-yl)-6-mêthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 150 ml d'un mélange a parts égales de méthanol et d'acétone. Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, on filtre le catalyseur, on évapore le filtrat, on traite le résidu par de l'eau et une solution 10 concentrée de NaOH et on l'extrait a plusieurs reprises avec CH2CI2· On évapore la phase organique et on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme/ cyclohexane/diéthylamine comme éluant. Après cristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole, on obtient le composé du titre 15 sous forme de prismes incolores: F = 116-120°, laft0 = + 22,9°
D
(c = 0,895 dans CH2CI2)·
Le produit de départ peut être obtenu comme suit: 2,19 g de 6-mêthyl-8a-pivaloylamino-ergoline et 1,62 g de 1,2-bis-(2-trifluorométhyl-l,3-dithiolanne-2-yl)-thioéthane LP. Stütz et 20 coll., Helv. chim; Acta 55^, 75 (1972)3 sont dissous sous azote dans 125 ml de CH2CI2 et traités a la température ambiante par 2,3 ml de tétrachlorure de titane. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 24 heures, puis est dilué avec 50 ml de CH2CI2. On ajoute de l'eau et on alcalinise le mélange par une solution con-25 centrée de NH3. Après filtration sur Hyflo, la phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et évaporée. Le résidu est Chromatograph!ê sur gel de silice avec un mélange 8:1:1 de chloro-forme/méthanol/acide acétique glacial comme éluant. Les fractions pures sont traitées par une solution concentrée de NH3, extraites 30 avec du CH2CI2 et la couche organique est évaporée. Après cristallisation dans un mélange dichlorométhane/éther diéthylique, on obtient la 2-(2-trifluorométhyl-l,3-dithiolanne-2-yl)-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline sous forme de cristaux incolores, F = 260-262° (décomposition).
- 13 -
Exemple 10: 6-méth,y1 -8a-pi val oyl ami no-2-tert. butyl -ergol i ne A un mélange de 15 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 200 ml de CH2CI2 et 3,7 ml de tert. butanol, on ajoute par portions sous agitation 18 g de AlCl3- On agite le mélange pendant 5 18 heures a la température ambiante, puis on ajoute 400 ml d'une solution aqueuse a 5¾ de NaHC03 et on extrait avec du CH2CI2 (3 x 300 ml). Les extraits combinés sont séchés (Na2S04), évaporés et le résidu est Chromatograph!é sur gel de silice avec un mélange ιοί uène/isopropanol (97,5:2,5), ce qui donne le composé du titre.
10 F =238-240°.
Exemple 11: 2-i odo-6-méthyl -8ot-pi val oyl ami no-ergol i ne A une solution de 10 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 200 ml de dioxanne maintenue sous agitation, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et a la tempéra-15 ture ambiante, une solution de 8,4 g de N-iodosuccinimide dans 150 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on l'ajoute sous agitation à 500 ml d'une solution saturée de NaHC03. On continue d'agiter pendant 1 heure, on filtre le précipité et on traite le filtrat par du CH2CI2 et de l'eau. La phase organique est 20 séparée, séchée (Na2S04) et évaporée, ce qui donne la 2-iodo-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline, F = 200-203° (isopropanol). Exemple 12: 6-méthyl-2-éthynyl-8a-pi valoylami no-ergoli ne A une solution sous argon de 3,6 g de 2-iodo-6-méthy1-8a-pivaloylamino-ergoline dans 18 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre 25 et 36 ml de triéthylamine, on ajoute 2,45 ml d'éthynyltriméthyl-silane, 0,072 g d'iodure de cuivre (II) et 0,17 g de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II). On chauffe le mélange à 60° pendant 3 heures, puis on l'évapore. On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on l'évapore, ce qui 30 donne la 2-triméthyl-si lyléthynyl-6-méthyl-8ot-pi val oyl ami no-ergoline, qui est utilisée sans autre purification.
- 14 - A une suspension de 4,1 g de 2-triméthylsilyléthynyl-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 140 ml d'éthanol et 16 ml d'eau, on ajoute sous agitation 1,7 g de K2CO3. Après 30 minutes, le mélange réactionnel devient sombre et on continue de l'agiter 5 jusqu'au lendemain matin. Après élimination du solvant par distillation, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le chromatographie sur Kiesegel 60, ce qui donne le composé du titre; F = > 180° (décomposition) après cristallisation dans l'éthanol; [a]20 = + 46° (c = 0,5 dans CHCI3).
10 Exemple 13: 6-met hy1-2-éthyny1-8a-(2,2-diéthyl-l-oxopropy1)- amino-erqoline
On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite a l'exemple 12. F = 200-201°.
Exemple 14: 6-méthy1-2-éth,yl-8ot-pivalo.yl amino-erqoline 15 Sous une pression normale et à la température ambiante, on hydrogène 2 g de 6-méthyl-2-éthynyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 100 ml d'éthanol et 3 g de nickel de Raney. Une fois la réaction terminée, on filtre le catalyseur et on évapore le filtrat pour obtenir le composé du titre. F = 197-198° (ramollissement a 175°).
20 Exemple 15: 6-méthyl-2-viny1-8a-pivaloylamino-ergoline
Tout en agitant, on chauffe pendant 1 heure et demie à 80° sous atomosphère d'azote un mélange composé de 0,5 g de 2-iodo-6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline, de 10 ml de N,N-dimêthylformamide anhydre, de 0,2 ml de triéthylamine, de 0,010 g d'acétate de palla-25 dium (II), de 0,020 g de triphênylphosphine et de 0,4 ml de vinyl-triméthylsilane. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de l'eau et on l'extrait avec du CH2CI2- La phase organique est séchée (Na2S04) et évaporée. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et chromatographie sur Kieselgel 60. On obtient le composé 30 du titre après recristallisation dans l'éther diisopropylique. F = 185-200° (décomposition); point de fusion du fumarate => 240° (décomposition), [a]20 = + 70e (c = 0,5 dans la pyridine).
D
- 15 -
Exemple 16: 6-méthyl -8ot-pi val o.yl ami no-2-tri fl uoroacétyl -ergol i ne
On chauffe au reflux pendant 8 heures 15 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline, 45 ml d'anhydride trifluoroacétique et 300 ml de CH2CI2· Après avoir ajouté 200 ml de CH3OH, on évapore le 5 mélange. Le résidu est repris avec de l'eau et une solution 2N de Na2C03 et extrait avec du CH2CI2· Les extraits sont séchés et évaporés. Le résidu est chromatographie sur gel de silice avec un mélange 7:1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre, F = 225-227°, après recristalli-10 sation dans un mélange éther diéthylique/éther de pétrole, [a]20 = + 7° (c = 1,203 dans CH2CI2).
Exemple 17: 6-méthyl-2-nitro-8a-pi val o.yl ami no-ergoli ne A une suspension préalablement refroidie (0°) de 10 g de 6-méthyl-8a-pivaloylamino-ergoline dans 100 ml d'anhydride acé-15 tique, on ajoute goutte à goutte sous agitation 4,2 ml de HNO3 a 100% (d = 1,52). On agite le mélange pendant 3 heures à 0°, puis on le verse dans 500 ml d'une solution saturée de NaHC03 et on 1!extrait complètement avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée (Na2S04) et évaporée. Pour obtenir le composé du titre, 20 on chromatographie le résidu sur de l'alumine en utilisant un mélange 2:1 de toluène et d'acétate d'éthyle. F = 160° (décomposition) .
Exemple 18: 6-méthyl-2-acétylami no-8a-pi valoylami no-ergoli ne A une solution de 400 mg de 6-méthyl-2-nitro-8a-pivaloyl-25 amino-ergoline dans 30 ml d'anhydride acétique, on ajoute sous atmosphère d'argon 50 mg de Pd/C a 10%. On hydrogène le mélange pendant 18 heures sous pression normale et à la température ambiante, puis on le filtre et on l'évapore. On traite le résidu par 100 ml d'une solution aqueuse a 5% de NaHCÛ3, puis on l'extrait avec de 30 l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les extraits combinés sont séchés (Na2S04) et évaporés. On triture le résidu avec de l'éther diéthy-1i que pour obtenir le composé du titre. F = 190° (décomposition).
- 16 -
Exemple 19
On obtient les composés suivants en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 14: a) 6-méthyl-2-éthyl-8a-(2,2-di éthyl-l-oxopropyl)amino-ergoli ne, 5 F = 177°, b) 6-méthy1-2-éthyl-8a-(2,2-diêthyl-l-oxopropyl)amino-ergoli ne, amorphe.
RMN (CDC13, 360 MHz): 0,78 (t, 9H, C[CH2CH_3]3); 1,31 (t, 3H, 10 2-CH2CH3); 1,5-1,7 (m,6H, C[CH2CH333); 2,44 (s, 3H, N6-CH3); 6,77 (d, 1H, CONH); 7,72 (s, 1H, Νχ-Η).
Exemple 20: 2-form.yl-6-méth.yl-8a-(2,2-diéth.yl-1 -oxoprop.yl)amino- ergoline 15 On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7. F = 110-115°.
Exemple 21: 2-hydroxyméth.yl-6-méth.yl-8a-(2,2-diéthy1-1-oxo- propyl)amino-ergoline
On obtient le composé du titre en procédant de manière 20 analogue à celle décrite à l'exemple 8. F = 125-128°.
Exemple 22: 2-iodo-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-l-oxopropyl)amino- ergol ine
On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 11. F = 198°.
25 Exemple 23: 2-cyano-6-méthyl-8oÎ- ( 2,2-di éthyl-l-oxopropyl ) - amino-ergoline
On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue a celle décrite à l'exemple 1. F = 142-145°.
Exemple 24: 2-carboxy-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-l-oxopropyl)- 30 amino-ergoline
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient la 2-méthoxycarbonyl-6-méthyl-8a-(2,2-diéthyl-l-oxopropyl) amino-ergol ine, que Ton hydrolyse avec une solution IN de NaOH, ce qui donne le composé du titre. F = 262° (décomposi-35 tion).
- 17 -
Les composés de formule I et leur sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
5 En particulier, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une activité antagoniste de 1'apomorphine comme il ressort par exemple des essais effectués chez le rat selon la méthode décrite par Janssen et coli., Arzneim.-Forsch. 10, 1003 (1960). Dans cet essai, 10 les composés de formule I inhibent la stéréotypie (rongements) provoquée par 1'apomorphine chez le rat (2 mg/kg par voie intraveineuse), à des doses comprises entre 0,032 et 3,2 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Compte tenu de leur activité antagoniste de 1'apomorphine, 15 les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques, par exemple pour le traitement de la schizophrénie. Pour cette utilisation, une dose journalière appropriée sera de l'ordre d'environ 1 a environ 40 mg de substance ac-20 tive, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 0,25 et environ 20 mg de composé de formule I en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharma-25 ceutiquement acceptables.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent en outre une activité anti-dépressive comme il ressort par exemple de l'inhibition de la catalepsie et de la ptôse induites par la tétrabenazine chez le rat 30 (méthode modifiée de G. Stille, Arzneim.-Forsch. 1£, 534 [1964]).
« - 18 -
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents anti-dépresseurs, par exemple pour le traitement de la dépression. Pour cette utili-5 sation, la dose journalière appropriée est comprise entre environ 10 et environ 50 mg de substance active, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme â libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 2,5 et en-10 viron 25 mg de composé de formule I associé a un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
En outre, les composés de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un groupe C=CR8, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, possèdent une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolac-15 tine (PRL) comme il ressort de l'inhibition de la sécrétion de la prolactine basale chez des souris mâles selon la méthode décrite par E. Flückiger et coll., Experientia 34, 1330 (1978). Dans ce test, ces composés présentent une activité à des doses comprises entre 0,001 et 0,1 mg/kg par voie sous cutanée.
20 Les composés de formule I dans laquelle R2 représente un groupe C=CRg, possèdent une activité stimulante sur la sécrétion de prolactine (PRL) mise en évidence dans le test de E. Flückiger mentionné ci-dessus. Dans ce test, ces composés stimulent la sécrétion de prolactine après administration par voie sous cutanée a des 25 doses comprises entre 0,001 et 0,1 mg/kg.
On notera que l'activité influançant la sécrétion de la prolactine telle que mise en évidence dans le test mentionné ci-dessus, révèle également une activité agoniste dopaminergique. L'activité antagoniste des effets provoqués par 1'apomorphine telle 30 que mise en évidence dans le test susmentionné, révèle également une activité antagoniste dopaminergique. Les composés de formule I se caractérisent donc par un double profil d'action agoniste/antagoniste dopaminergique.
- 19 -
Compte tenu de leur activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, les composés de formule I dans laquelle R2 est autre qu'un groupe C=CRß, et leurs sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables, peuvent être utilisés comme inhibiteurs 5 de la sécrétion de prolactine, par exemple pour le traitement des conditions ou des troubles justifiant une réduction des taux de prolactine, par exemple pour le traitement de la galactorrhée, y compris la galactorrhée post-partum, pour le traitement des troubles de la menstruation dépendants de la sécrétion de prolactine, y 10 compris l'aménorrhée, pour l'inhibition de la lactation y compris la lactation post-partum et la lactation après avortement, ainsi que pour le traitement de T hypogonadisme hyperprolactinêmique chez l'homme et la femme, et du prolactinome.
Grâce à leur activité agoniste dopaminergique concomit-15 tante, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent en outre être utilisés comme agonistes dopaminergiques, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Pour les utilisations mentionnées précédemment, une dose 20 journalière appropriée sera comprise entre environ 0,1 et environ 10 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour sous forme de doses unitaires ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées contiennent par exemple entre environ 0,025 et environ 5 mg 25 de composé de formule I en association avec un ou plusieurs diluants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables.
Le composé de l'exemple 12 est le composé préféré. L'utilisation préférée est l'utilisation comme neuroleptique.
Les composés de formule I peuvent être administrés sous 30 forme de base libre ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et présentent le même ordre d'activité que les bases libres.
- 20 - > Conformément à ce qui précède, la présente invention a également pour objet un composé de formule I tel que défini précédemment, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, 5 notamment comme neuroleptique* , ou comme anti-dépresseur, ou encore comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine ou comme agoniste dopaminergique.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, sous forme de 10 base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes classiques. Les composés de formule I peuvent être administrés par n'importe quelle voie habituelle, en 15 particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables.
Claims (14)
1,- Les composés de formule I 5 H. .NH-CO-R. Ay' 4 V.N-R, (pX>h RrN-1-RZ dans laquelle
15 Ri représente T hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, CON(R5)Rg 9 SR5, SOR5, SO2R5» CHO, CH2OH, COR7, CH2R71 » CH(0H)R5, CH2CF3, CsCRs, CH=CHRs, alkyle en C2-C12, NO2, NH2 · ou NHCORg, où R5 et Rô représentent un groupe alkyle en C1-C4,
20 R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, CF3, phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, R7* représente un groupe phényle ou (phényl)-alkyle en C1-C5, Rs représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C10 ou phényle et Rg représente un groupe alkyle en Ci-Cß,
25 R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou un groupe alcényle en C3-C5 dans lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en Ci-Ci2, cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle, 30 et leurs sels d'addition d'acides. * * - 22 -
2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'iode ou un groupe CN, COOH, COOR5, CONH2, CONHR5, C0N(R5)R6, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2R71» CH(0H)R5,
5 CH2CF3, CsCRa. CH=CHCR8 ou alkyle en C2-C5, où R5 et Rô représentent un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, R71 représente un groupe phénylméthyle et Rß représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ou phényle, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 ou alcényle en C3-C5 dans 10 lequel la double liaison n'est pas située sur l'atome de carbone adjacent a l'atome d'azote, et R4 représente un groupe alkyle en C1-C12, cycloalkyle en C3-C7 ou adamantyle.
3. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente l'hydrogène, R2 représente l'iode ou un groupe
15 CN, COOH, COOR5, SR5, SOR5, SO2R5, CHO, CH2OH, COR7, CH2CF3, CeCRs, CH=CHR8, alkyle en C2-C12» NO2 ou NHCORg, où R5 représente un groupe alkyle en C1-C4, R7 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou CF3, R8 représente l'hydrogène et Rg représente un groupe alkyle en Cl-C6, R3 représente un groupe alkyle en C1-C5 et R4 représente un 20 groupe alkyle en C1-C12·
4. La 6-méthyl-2-éthynyl-8a-pivaloylamino-ergoline et ses sels d'addition d'acides.
5. La 6-méthyl-2-éthynyl-8a-(2,2-diéthyl-l-oxopropyl)-amino-ergoline et ses sels d'addition d'acides. 25 6.- Procédé de préparation des composés de formule I spé cifiés à la revendication 1, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II 30 H NH-C0-R4
35 R,-N-ί Ί y - 23 - dans laquelle Rj., R3 et R4 sont tels que définis a la revendication 1, avec un isocyanate de chlorosuifonyle, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CN, et on transforme éventuellement le groupe cyano en groupe 5 COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 ou C0N(R5)R6î b) on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule III R5SCI III 10 dans laquelle R5 est tel que défini a la revendication 1, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe SR5, et on transforme éventuellement le groupe SR5 en groupe SOR5 ou SO2R5; 15 c) on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule IV R7CO-Y IV 20 dans laquelle R7 est tel que défini à la revendication 1 et Y représente un groupe éliminable, en présence d'un acide de Lewis, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe COR7, et on transforme éventuellement un groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe phényle ou 25 (phényl)-alkyle en (4-C5, en un groupe CH2R7', ou on trans forme un groupe COR7 dans lequel R7 représente un groupe alkyle en C4-C4, en un groupe CH(0H)R5 ou alkyle en C3-C12, d) on fait réagir un composé de formule II avec le N,N-diméthyl-formamide et de 11 oxychlorure de phosphore, ce qui donne un 30 composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe CHO, et on transforme éventuellement le groupe CHO en groupe CH2OH, î * tr - 24 - e) on introduit en position 2 d'un composé de formule II un atome d'iode ou le groupe CH2CF3 ou encore le groupe C(CH3)3, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R£ représente l'iode ou un groupe CH2CF3 ou C(CH3)3, 5 f) on nitre un composé de formule II, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente un groupe NO2, et on transforme éventuellement le groupe NO2 en groupe NH2 ou NHCOR9, g) on fait réagir un composé de formule V 10 fkj.- nh-co-r4 CoT > 15 r^T R,-N-LX dans laquelle R^, R3 et R4 ont sont tels que définis à la 20 revendication 1 et X représente le brome ou l'iode, avec un composé de formule VI ou VII CH2=CHRg' VI CH^CR8' VII dans lesquelles Rs' 4 la signification de Rß a l'exception de l'hydrogène et peut aussi représenter un groupe protecteur, et si nécessaire on élimine tout groupe protecteur présent, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R2 représente 30 un groupe CH=CHRs ou C=CRs> et on réduit éventuellement un groupe CH=CHRg ou C=CRs en groupe CH2CH2R8» et on récupère les composés de formule I obtenus, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides. * w - 25 -
7.- Un composé selon Tune quelconque des revendications 1 a 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
8. Un composé selon Tune quelconque des revendications 1 a 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme neuroleptique.
9.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce 10 qu'elle comprend comme substance active un composé selon Tune quelconque des revendications 1 a 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.
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