LU85191A1 - Nouveaux derives de la benzo(g)quinoleine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

Description

Μ

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzoCglquinoléine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments.

Des dérivés de la l,2,3,4,4a,5,10,10a-trans-octahydro-5 benzo[g]quinoléine non substitués en position 3 et portant un groupe hydroxy aux positions 6 et 7 ou aux positions 7 et 8, sont décrits dans Proc. 7th. Int. Symp. Med. Chem. 1980, Pergamon Press 1981, p.

, 369-381, en particulier les composés correspondants non substitués en position 1 ou substitués en position 1 par un groupe méthyle, 10 éthyle ou propyle.

Il est indiqué dans cet ouvrage que les composés 6,7-dihydroxy non substitués en position 1 ou substitués en position 1 par un groupe alkyle exercent généralement une activité dopaminergique, le composé non substitué en position 1 ayant une 15 activité plus faible et le composé substitué en position 1 par un groupe propyle ayant une activité plus élevée (p. 374-376), alors que les composés correspondants 7,8-dihydroxy non substitués en position 1 ou substitués en position 1 par un groupe alkyle n'exercent aucune activité dopaminergique (p. 371).

20 Des dérivés de la l,2,3,4,4a,5,10,10a-trans-octahydro- benzo[g]quinoléine non substitués en position 3 et substitués aux positions 6 et 7 par un groupe méthoxy, en particulier les composés correspondants non substitués en position 1 ou substitués en position 1 par un groupe méthyle, éthyle ou propyle sont décrits - 25 dans J. Heterocycl. Chem. 17_, 1633-1636 (1980), spécialement pages 1634 et 1635. Aucune activité pharmacologique n'y est mentionnée.

Des l,2,3,4,4a,5,10,10a-cis-octahydrobenzo[g]quinoléines non substituées en position 3 et substituées en position 7 par un groupe hydroxy, en particulier les composés substitués en position 1 30 par un groupe méthyle ou propyle, sont décrits dans J. Med. Chem.

19, 1159-1161 (1976), spécialement page 1160, et dans le brevet américain 3 898 235 (Ex, 42 et 46) comme ayant des propriétés antagonistes analgésiques.

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Des dérivés de la l,2,3,4,4a,5,10,10a-cis- et -trans-octahydrobenzoCglquinoléine, non substitués en position 3 et substitués en position 7 par un groupe hydroxy, par exemple les composés correspondants non substitués en position 1 ou substitués 5 en position 1 par un groupe méthyle ou propyle, sont décrits dans le Λ brevet américain 3 839 338 (Ex. 39, 41, 42 et 46). Le brevet indique également que ces composés ont des propriétés antagonistes analgésiques.

On notera que d'après l'état de la technique indiqué ci-10 dessus, en particulier le premier document cité, aucune prévision ne peut être faite sur le profil pharmacologique en relation avec la position et le nombre de groupes oxy dans le cycle benzénique.

La présente invention concerne les 6- ou 8-mono-oxy- ou 6,8-dioxy-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoléines non 15 substituées en position 3, désignées ci-après les composés de l'invention. Ces composés ont des propriétés avantageuses par rapport aux composés connus indiqués plus haut et aucun des composés de l'invention ni leurs propriétés avantageuses ne sont en aucune façon suggérés par l'état de la technique mentionné ci-dessus.

20 Le noyau benzo[g]quinoléine des composés de l'invention peut porter d'autres substituants, c'est-à-dire en plus de ceux définis plus haut aux positions 6 et/ou 8, sauf toutefois en position 3. Les benzo[g]quinoléines préférées de l'invention sont celles non substituées en position 1 ou substituées en position 1 25 par des groupes alkyle en C1-C5, alcényle en C3-C5 ou (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en C1-C3, spécialement celles non substituées en position 1 ou substituées en cette position par un groupe alkyle en C1-C5. Avantageusement, aucun autre substituant supplémentaire n'est présent, sauf celui en position 1. Le ou les groupes oxy en position 30 6 et/ou 8 sont avantageusement des groupes hydroxy ou alcoxy. Le ou les groupes hydroxy peuvent être sous forme d'esters physiologiquement hydrolysables et acceptables.

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Les composés de l'invention spécialement préférés sont ceux correspondant a la formule I, . ' 'isets - R2 10 dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans,

Rl représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5, alcênyle en C3-C5 ou (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en C1-C3, et R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, 15 l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy en (4-C5, R2 et R3 ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels R2 et/ou R3 représentent un groupe hydroxy.

Par l'expression "esters physiologiquement hydrolysables 20 et acceptables" on entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner des acides qui sont eux-mêmes physiologiquement acceptables, c'est-à-dire qui sont non toxiques aux doses administrées. On peut obtenir les esters par acylation des benzo[g]quinoléines de l'invention comportant un groupe hydroxy en 25 position 6 et/ou 8. Les esters comprennent les esters d'acides mono-et di-carboxyliques, en particulier les acides carboxyliques ayant 1 à 5 atomes de carbone.

Le groupe alcênyle en C3-C5 signifie de préférence un groupe allyle et le groupe (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en C1-C3 30 signifie de préférence un groupe cyclopropylméthyle.

» 4

Un groupe de composés de la présente invention comprend les benzo[g]quinolêines de formule I, dans laquelle Rl représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, de préférence un groupe alkyle en C1-C5, spécialement un groupe 5 propyle, R2 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-C5 et R3 représente ' l’hydrogène, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels R2 représente un groupe hydroxy.

10 Un second groupe de composés de la présente invention comprend les benzotglquinoléines de formule I dans laquelle Rl représente l’hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, R2 représente l’hydrogène et R3 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-C5, spécialement un groupe hydroxy, 15 et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels R3 représente un groupe hydroxy.

Les composés de l’invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme de sels, par exemple sous forme de sels d’addition d’acides ou, si au moins un de R2 et de R3 représente un 20 groupe hydroxy, sous forme de sels basiques. La présente invention comprend les composés sous forme libre et sous forme de sels, en particulier sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de sels d’addition d’acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer par exemple les chlorhydrates et les maléates. Les 25 sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases comprennent par exemple les sels de sodium.

Attendu que les cycles A et B dans la formule I peuvent avoir la configuration ci s ou trans, les atomes d’hydrogène en position 4a et 10a étant respectivement cis et trans l’un par 30 rapport a l’autre, les composés de l’invention existent sous 4 5 formes isomères comprenant deux paires énantiomères. La présente , invention comprend aussi bien les isomères individuels que les racémiques et autres mélanges d'isomères.

Pour l'application en thérapeutique, on préfère les 5 isomères individuels et les racémiques des composés de l'invention. L'invention a également pour objet un procédé de “ préparation des composés de l'invention, en particulier un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs esters physiologiquement hydrolysables et acceptables, sous forme libre ou 10 sous forme de sels, ledit procédé comprenant: a) pour la préparation d'un composé de formule la

» H

R3aVVr"> {Ia) 15 (OUI 8 *2a dans laquelle 20 les cycles A et B sont condensés cis ou trans, R2a et R3a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C5, R2a et R3a ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène,

25 l'hydrogénation d'un composé correspondant de formule II

"WY0 (n) 30 «W* R2a 6 dans laquelle Rga et R3a sont tels que définis ci-dessus, b) pour la préparation d'un composé de formule Ib H Rlh 5 iSX^p· ™ *2a dans laquelle 10 les cycles A et B sont condensés ci s ou trans,

Rlb représente un goupe alkyle en C1-C5, alcényle en C3-C5 ou (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en C1-C3 et R2a et R3a sont tels que définis plus haut, l'alkylation d'un composé de formule la comme défini plus haut, 15 c) pour la préparation d'un composé de formule le ^C3jT a 81 (ic) R2b dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, 25 Rl est tel que défini plus haut et R2b et R3b représentent l’hydrogène ou un groupe hydroxy, R2b et R3b ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène,· la scission du ou des groupes éther d'un composé 30 correspondant de formule la ou Ib définis plus haut, et éventuellement la transformation d'un composé résultant de formule le en un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable par acylation, et la récupération du produit résultant sous forme libre ou sous 35 forme d'un sel.

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Les procédés a) a c) ci-dessus peuvent être effectués selon les méthodes connues.

Pour le procédé a), l'hydrogénation peut être effectuée de façon appropriée en présence d'oxyde de platine comme catalyseur 5 et par exemple dans de l'éthanol absolu comme solvant. On ajoute de préférence un peu de chloroforme. Au cours de la réaction, le * produit de départ de formule II est cyclisé, produisant essentiellement l'isomère trans de formule la et l'isomère cis dans une moindre mesure. Les deux isomères peuvent être séparés selon les 10 méthodes connues, par exemple par chromatographie sur gel de silice.

Pour le procédé c), la scission du groupe éther peut être effectuée par exemple par réaction avec HBr, BBr3 ou NaSCH3, en présence d'un solvant ou diluant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La réaction est 15 avantageusement effectuée à des températures comprises entre, par exemple, -70° et 0°C (HBr ou BBrg) ou entre 100°C et la température de reflux (NaSCH3).

Pour le procédé b), l'alkylation peut être effectuée par alkylation directe ou par alkylation réductrice.

20 L'alkylation directe peut être effectuée par exemple par réaction avec un composé de formule Rib-Q, dans laquelle Q représente un groupe éliminable. Les groupes éliminables Q appropriés comprennent le chlore, le brome et l'iode ainsi que les restes d'acides sulfoniques organiques tels que les restes 25 méthane-et p-toluène-sulfonyloxy. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent fixant les acides, par exemple un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, et d'un solvant ou diluant organique inerte tel que le diméthylformamide.

L'alkylation réductrice peut être effectuée par exemple 30 par réaction avec un aldéhyde de formule RicCH0, dans laquelle Ric représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et hydrogénation simultanée, par exemple en présence d'un catalyseur b 8 approprié tel que le palladium sur charbon actif. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un solvant ou diluant organique inerte, par exemple l'alcool correspondant de formule RlcCH20H, sous une pression normale ou légèrement élevée.

5 Les produits de départ utilisés pour les procédés b) et c) ci-dessus, c'est-a-dire les composés de formule la et Ib, existent sous les diverses formes isomères mentionnées en relation avec les composés de l'invention. Chacun des procédés ci-dessus peut être effectué en utilisant les produits de départ sous forme de 10 l'un ou l'autre des énantionères individuels, ou de leurs mélanges, en particulier de leurs racémiques. Les produits de départ la et Ib se présentent avantageusement sous forme racémique.

Lorsqu'on utilise des mélanges de diastéréoisomères des produits de départ, les produits finals seront aussi sous forme de 15 mélanges de diastéréoisomères. Les diastéréoisomères peuvent être séparés, par exemple par chromatographie, pour donner les racémiques purs. Les racémiques obtenus peuvent être dédoublés pour donner les énantiomères individuels optiquement actifs en utilisant les techniques connues de dédoublement, par exemple par formation de 20 sels d'addition d'acides avec des acides optiquement actifs et dédoublement des sels diastêréo-isomères obtenus.

A partir du milieu réactionnel obtenu initialement, on peut récupérer les composés de l'invention sous forme libre ou sous forme de sels, par exemple sous forme d'un sel d'addition d'acide.

25 Les sels obtenus initialement peuvent également être transformés en forme libre ou vice versa.

Les composés de formule II peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple a partir des 3-méthoxycarbonyl-2-tétralones selon le schéma réactionnel suivant: 9

Tableau 1 R ο 1. NaH ρ

3a\gCX -> 3aTgfYcH2CH2CN

5 V^^00CH3 2-CH^CHCN T^COOCH, r2* Ra

Li Cl N/* •'Sâçc "2a 15 comme décrit dans Proc. 7th. Int. Symp. Med. Chem. 1979, Pergamon Press, 369-381, (1980), pour le composé de formule II dans laquelle R2a et R3a représentent un groupe méthoxy.

Les composés de l'invention autres que ceux de formule I peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite pour les 20 composés de formule I.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1: Trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octah.ydro-6-méthoxy-benzo[q]-25 quinoléine

On dissout 6,6 g de 3-(2-cyanoéthyl)-5-méthoxy-2-tétralone [Synth. Comm. _9, (9), 819-824 (1979)] dans 150 ml d'éthanol et 10 ml de chloroforme et on ajoute 0,6 g d'oxyde de platine. Tout en agitant, on hydrogène la suspension pendant 22 30 heures a une pression initiale de 2,46 kg/cm2, puis on filtre le

V

* 10 mélange et on le concentre. Le résidu obtenu est extrait avec une solution aqueuse IN de bicarbonate de sodium et avec du chlorure de méthylène. Après lavage, séchage et concentration de la phase organique, on obtient une huile que l'on purifie par chromatographie 5 sur gel de silice en utilisant comme êluant un mélange 8/2 en volume de chlorure de méthylène (saturé avec 10% d'ammoniac) et de méthanol.

On obtient le composé du titre comme substance principale; après cristallisation dans un mélange méthanol/éther, le 10 chlorhydrate fond a 277-280°.

]H-NMR (360 MHz, CDC^) : i= 2,6 ppm (t/d, J. /v 10 resp.

4 Hz).

15 Exemple 2: Cis- l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-méthoxybenzo[q] quinoléine

Dans le procédé de purification par chromatographie de l'exemple 1 on isole un composé supplémentaire, identitié comme le composé cis correspondant.

20 Le chlorhydrate recri stallisé dans un mélange méthanol/ éther, fond a 212-214°.

VnMR (360 MHz, CDC13): â Ha0a =3,0 ppm ( m ) 25 Exemple 3: Trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-benzo-[ g]quinoléine

On dissout 2,5 g de trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro- 6-méthoxybenzoCg]quinoléine dans 100 ml (47% en poids) d'acide bromhydrique et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures 30 sous atmosphère d'azote. On concentre la solution sous pression 11 réduite et on extrait le résidu avec une solution aqueuse IN de carbonate de sodium et un mélange 9/1 (vol/vol) de chlorure de méthylène et d'éthanol. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la 5 concentre, ce qui donne un produit solide a l'état brut sous forme de base libre. On reprend ensuite la base libre dans du méthanol et on ajoute 1 équivalent d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On fait précipiter le chlorhydrate du composé du titre ’ par addition d'éther, et on le recristallise dans un mélange de 10 méthanol et d'éther. F = 274-276°.

Exemple 4: Trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-méthoxy-N-n-propylbenzo[gjqui nol éi ne

On dissout 3 g de trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-méthoxybenzo[g]quinoléine dans 100 ml de diméthylformamide. On 15 ajoute ensuite 3,8 g de carbonate de potassium et 1,8 ml d'iodure de n-propyle et on agite la suspension obtenue pendant 2 jours a la température ambiante.

On filtre et on concentre le mélange réactionnel. On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur gel de silice avec 20 comme éluant un mélange 98/2 en volume de chlorure de méthylène (saturé avec 10¾ d'ammoniac) et de méthanol. On obtient le composé du titre a l'état solide. Le chlorhydrate recristallisé dans un mélange méthanol/éther fond a 244-246°.

Exemple 5: Trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-h.ydroxy-N-25 n-prop.ylbenzo fqlquinoléine

On dissout 1,6 g de trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-méthoxy-N-n-propylbenzo[g]quinoléine dans 100 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte a goutte 1,5 ml de tribromure de bore dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange 30 pendant 1 heure et demie a la température ambiante. A ce mélange on 12 ajoute un excès de méthanol et on concentre le mélange sous pression réduite; l'opération est répétée deux fois.

On extrait le résidu final avec une solution aqueuse IN de carbonate de sodium et avec du chlorure de méthylène. Après 5 lavage, séchage et concentration de la phase organique, on obtient le composé du titre sous forme de base libre solide.

Le chlorhydrate, recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther, fond a 342-345°.

Exemple 6; trans-l,2,3,4,4a,5,10,lQa-octahydro-N-méth.y1-6-méthoxy-10 benzoCglquinoléine

On dissout 3,2 g de trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-méthoxybenzo[g]quinoléine dans 35 ml de méthanol.

A cette solution on ajoute 23,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde et 0,5 g de Pd/C (10%), et le mélange est ensuite 15 hydrogéné.

On élimine le catalyseur par filtration et on extrait le filtrat avec une solution aqueuse IN de bicarbonate de sodium et avec du chlorure de méthylène. On recueille les phases organiques, on les sèche, on les concentre et on purifie le résidu par 20 chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 95/5 en volume de chlorure de méthylène (saturé avec 10% d'ammoniac) et de méthanol.

On obtient le composé du titre; le chlorhydrate fond a 257-259°.

25 Exemple 7: Cis-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-N-méthy1-6-méthoxy-benzoÇ g]quinoléine

Dans l'étape de purification par chromatographie de l'exemple 6 on obtient en plus le composé ci s correspondant; le chlorhydrate fond à 217-219°.

30 Exemple 8: Trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-N-méthyl-6-hydroxy-benzo[g3quinoléine

On obtient ce composé a partir du composé de l'exemple 6, en procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 3. Le chlorhydrate fond a 323-325°.

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Exemple 9; Ci s 1,2,3,4„4a, 5,10,10a-octahydro-N-méth,yl-6-hydrox.y-benzoCq]quinoléine

On obtient ce composé a partir du composé de l'exemple 7, en procédant de manière analogue a celle décrite a l'exemple 5. Le 5 chlorhydrate fond a 256-258°.

Les composés suivants de formule I sont obtenus en procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 1 a 9.

Tableau 2 10 ------j—--,

Ex. Ri R2 R3 Jonction Point Préparé de manière No. des de analogue a T ex. No.

cycles fusion (procédé) 15 10 C2H5 OCH3 H trans 166-168° Ex. 6 (b) çhlorhydratç) 11 C2H5 OH H trans 326-327° Ex. 8 (c) * (chlorhydrate 20

Les composés suivants de formule I sont préparés selon le procédé a) à partir des composés correspondants de formule II dans laquelle R2a représente l'hydrogène et R3a un groupe méthoxy (ex. 12) et les autres procédés b) ou c) (ex. 13-18).

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Tableau 3

Ex. Ri R2 R3 Jonction Point Préparé de manière

No. des de analogue a l'ex. No.

5 cycles fusion (procédé) 121) H H OCH3 trans 132) h H OH cis 14 H H OH trans 312-314° Ex 12 10 (Chlorhydrate) (c) 15 CH3 H OCH3 trans Ex 12 (b) 16 CH3 H OH trans 274-275° Ex. 15 (chlorhydrate) (c) 17 n-propyle H OCH3 trans Ex. 12 15 (b) 18 n-propyle H OH trans 255-260° Ex. 17 (phi or hydrate) (c) 1) selon la procédé a) 2) selon le procédé a) et le procédé c).

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Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques comme il ressort des essais pratiqués sur les animaux et peuvent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.

25 En particulier, les composés de l'invention exercent une activité inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine. Cette activité a été mise en évidence chez la rate par l'inhibition de la gestation (implantation d'ovules) après administration des composés par voie sous-cutanée le 5ème jour après l'insémination a des doses 30 comprises, par exemple, entre 0,01 et 3,0 mg/kg, et chez le rat - par la réduction des taux de prolactine dans le sang déterminés par la méthode radio-immunologique de dosage 4 heures après administration des composés par voie sous-cutanée a des doses comprises, par exemple»entre 0,001 et 0,1 mg/kg, les deux essais 15 étant effectués selon les méthodes décrites dans Experientia 34, 1330 (1978).

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, 5 par exemple pour le traitement des conditions ou des troubles nécessitant une réduction des taux de sécrétion de la prolactine,par exemple pour le traitement de la galactorrhée y compris la galactorrhée du post-partum, pour le traitement des troubles menstruels dépendant de la prolactine y compris l'aménorrhée, pour 10 l'inhibition de la lactation y compris la lactation du post-partum et la lactation après un accouchement prématuré ou après un avortement ainsi que pour le traitement de 1'hypogonadisme provoqué par une hyperprolactinémie chez les sujets miles et femelles et de la prolactinémie.

15 Pour cette utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés a une dose quotidienne comprise entre environ 0,25 et environ 10 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour ou sous une forme a libération retardée. Les doses unitaires appropriées, par exemple pour une administration par 20 voie orale, contiennent chacune d'environ 0,05 a environ 5 mg de substance active en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de l'invention exercent également une activité dopaminergique sur le système nerveux. Cette activité a été 25 mise en évidence dans l'essai effectué selon la méthode décrite par U. Ungerstedt dans Acta physiol. scand. suppl. 367, 69-93 (1971) sur des rats chez lesquels on a provoqué une dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées. On observe un comportement de rotation controlatérale à la lésion après administration des composés par 30 voie intrapéritonéale à des doses comprises, par exemple, entre 0,05 et 2,0 mg/kg. Lesdits composés induisent également un comportement stéréotypé du type apomorphine mis en évidence dans l'essai de stéréotypie, après administration par voie intrapéritonéale à des doses d'environ 10 mg/kg.

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Grâce â cette propriété, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents dopaminergiques pour le traitement de la maladie de Parkinson. Pour cette utilisation, ils seront administrés â une dose quotidienne 5 comprise entre environ 1 et environ 40 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 â 4 fois par jour ou sous une forme â libération retardée. Les doses unitaires appropriées, par exemple pour une administration par voie orale, sont comprises entre environ 0,25 et ’ environ 20 mg de substance active en association avec un diluant ou 10 véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de l'invention provoquent également une action stimulante des récepteurs de la dopamine sur le système cardio-vasculaire. Cette action a été mise en évidence par la baisse de la pression artérielle et la diminution de la résistance 15 vasculaire mésentérique supérieure chez le chien anesthésié [B.J. Clark, Postgrad. Med. J. 57_ (suppl. 1), p. 45-54.].

Pour cet essai,on utilise des chiens qui ont été anesthésiés avec un mélange chloralose/uréthane. On mesure la pression sanguine a l'aide d'un cathéter inséré dans l'artère 20 fémorale. Le flux sanguin dans l'artère mésentérique supérieure est mesuré au moyen d'une sonde électromagnétique. Dans cet essai, les composés de l'invention provoquent une baisse de la pression sanguine ainsi qu'une diminution de la résistance vasculaire mésentérique supérieure lorsqu'ils sont administrés par voie . 25 intraveineuse a des doses comprises par exemple entre 10 et 100 jjg/kg.

Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme stimulants des récepteurs de la dopamine, par exemple pour le traitement des crises cardiaques congestives ainsi 30 que de l'hypertension et de l'insuffisance rénale oligurique. Pour cette utilisation, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 500 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 a 4 fois par jour ou sous 17 une forme à libération retardée. Les doses unitaires appropriées, par exemple pour une administration par voie orale, contiennent chacune d'environ 0,25 a 250 mg de substance active en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

5 Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Les sels ont une activité du même ordre que celle des formes libres.

L'invention comprend donc un composé selon l'invention, 10 sous forme libre ou sous forme d’un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, par exemple pour l’utilisation comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine, comme agent dopaminergique et comme stimulant des récepteurs de la dopamine.

15 L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques 20 contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques,qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes . 25 habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés ou de capsules.

Claims (14)

1. Une 6- ou 8-mono-oxy-ou 6,8-dioxy-l,2,3,4,4a,5,6,10, 10a-octahydro-benzo[g]quinoléine non substituée en position 3.

2. Une benzoCglquinoléine selon la revendication 1, 5 caractérisée en ce qu'elle est non substituée en position 1 ou substituée en position 1 par un groupe alkyle en C1-C5.

3. Une benzoCglquinoléine selon la revendication 1 de formule I 1° R fl ’fo03 R2 15 dans laquelle les cycles A et B sont condensés cis ou trans, Rl représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C5, alcényle en C3-C5 ou (cycloalkyl en C3-C6)-alkyle en C1-C3 et 20 R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy en C1-C5, R2 et R3 ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels au moins un de R2 et R3 représente un groupe 25 hydroxy, sous forme libre ou sous forme de sel.

4. Une benzo[g]quinoléine de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C5, R2 représente un groupe hydroxy ou alcoxy 30 en C1-C5 et R3 représente l'hydrogène, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels R2 représente un groupe hydroxy, sous forme libre ou sous forme de sel.

5 R2a dans laquelle R2a et R3a sont tels que définis plus haut, b) pour la préparation d'un composé de formule Ib, H «lb -i (L/J a Ib I ^ r H R2a dans laquelle 15 les cycles A et B sont condensés cis ou trans, Rlb représente un goupe alkyle en C1-C5, alcênyle en C3-C5 ou u (cycloalkyl en C3-Cô)-alkyle en C1-C3 et R2a et R3a sont tels que définis plus haut, l'alkylation d'un composé de formule la tel que défini plus 20 haut, c) pour la préparation d'un composé de formule le, R3b έ I1 25 ΓθΧΑ 8 J (Ic) R2b H dans laquelle 30 les cycles A et B sont condensés cis ou trans, Rl est tel que défini a la revendication 3, R2b et R3b représentent 11 hydrogène ou un groupe hydroxy, R2b et R3b ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, 22 la scission du ou des groupes éther d'un composé de formule la ou Ib définis plus haut, et éventuellement la transformation d'un composé résultant de formule le en un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable 5 par acylation, et la récupération du produit résultant sous forme libre ou sous forme d'un sel.

5. Une benzoCglquinoléine de formule I selon la 35 revendication 3, caractérisée en ce que Rl représente l'hydrogène ou 3 19 un groupe alkyle en C1-C5, R2 représente l'hydrogène et R3 représente un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-C5, et les esters physiologiquement hydrolysables et acceptables des composés dans lesquels R3 représente un groupe hydroxy, sous forme libre ou sous 5 forme de sel.

6. Une benzo[g]quinoléine, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi la trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-méthoxy-benzo[g] quinoléine; 10 la cis-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-méthoxy-benzo[g] quinoléine; la trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-benzo[g]quinoBine; 1 a trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Qa-octahydro-6-hydroxy-N-méthy1-15 benzoCgjquinoléine; la cis-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-N-méthyl-benzoCglquinoléine; la trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-N-éthyl-6-méthoxy-benzo[g] 20 quinoléine; la trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-N-éthyl-6-hydroxy-benzoCglquinolsine; la trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-8-méthoxy-benzoCg] 25 quinoléine; la cis-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-8-hydroxy-benzo[g] quinoléine; la trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-8-hydroxy-benzo[g] 30 quinoléine; 1a trans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-8-éthoxy-N-méthy1-benzoCg] quinoléiae; la trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-8-hydroxy-N-methyl-35 benzoCg]quinoléine; b 4 20 la trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-8-méthoxy-N-propyl- benzo[g]quinoléine; la t rans-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-8-hy droxy-N-propy 1- benzoCglquinoléine ; 5 la trans-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-methoxy-N-méthyl-benzo-Cglquinoléine et la cis-1,2,3,4,4a,5,10,1Oa-octahydro-6-mëthoxy-N-môthyl-benzo- Cg]quinoléine, 10 sous forme libre ou sous forme de sel.

7. La trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-méthoxy-N-n-propyl-benzo[g]quinoléine.

8. La trans-l,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-15 N-n-propyl-benzoCglquinoléine.

9. Un composé selon Tune quelconque des revendications 1 a 8, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de racémique.

10. Un procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend 20 a) pour la préparation d'un composé de formule la, '"«}b - R H R2a dans laquelle les cycles A et B sont condensés ci s ou trans,

30 R2a et ^3a représentent chacun, indépendamment Tun de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alcoxy en (4-C5 , R2a et R3a ne devant pas représenter simultanément l'hydrogène, l'hydrogénation d'un composé correspondant de formule II t 21 ί R3ïst§cc° CH2CH2CN (II)

11. Une benzoüg]quinoléine selon l'une quelconque des • revendications 1 a 9, sous forme libre ou sous forme d'un sel 10 pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.

12. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, une benzol g]quinoléine selon l'une quelconque des revendications 1 a 9, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

13. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une benzo[g]quinoléine telle que spécifiée a l'une quelconque des revendications 1 a 9, sous forme libre ou sous forme * d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

14. Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.