JPH093068A - ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン - Google Patents
ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマンInfo
- Publication number
- JPH093068A JPH093068A JP8177061A JP17706196A JPH093068A JP H093068 A JPH093068 A JP H093068A JP 8177061 A JP8177061 A JP 8177061A JP 17706196 A JP17706196 A JP 17706196A JP H093068 A JPH093068 A JP H093068A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- general formula
- benzisothiazolyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- -1 Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchroman Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CLXDMFLJZVIJRW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-8-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2OC(CO)CCC2=C1 CLXDMFLJZVIJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YLHDECCOINLZQX-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-3,6,7,8-tetrahydrofuro[3,2-h]chromen-8-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)OC2=C(OC(C)(C)C3)C3=CC=C21 YLHDECCOINLZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- HCCCJBLEXBTQQG-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)OC2=C1C=CC=C2OC HCCCJBLEXBTQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHWXCLHOSJCHR-UHFFFAOYSA-N (8-propan-2-yloxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)OC2=C1C=CC=C2OC(C)C PXHWXCLHOSJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXEPMQIKINSBJR-UHFFFAOYSA-N [8-(2-chloro-2-methylpropoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanol Chemical compound C1CC(CO)OC2=C1C=CC=C2OCC(C)(Cl)C WXEPMQIKINSBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000007657 cerebral ischemic lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- SXOVDPLNZCMPDY-UHFFFAOYSA-N (8-propan-2-yloxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound C1CC(COS(C)(=O)=O)OC2=C1C=CC=C2OC(C)C SXOVDPLNZCMPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLMQHQKQUUSMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 LDLMQHQKQUUSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORTYIHHBICPEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[8-(2-chloro-2-methylpropoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1CCC(C=CC=C2OCC(C)(Cl)C)=C2O1 XORTYIHHBICPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- PLQSPPDTZRWVKU-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.CC1OC2=C(C=CC=C2CC1)OC(C)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.CC1OC2=C(C=CC=C2CC1)OC(C)C PLQSPPDTZRWVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920006063 Lamide® Polymers 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxyl-tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNO)=CNC2=C1 SNIXRMIHFOIVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNVJIOXDAZWGP-UHFFFAOYSA-N [8-(2-chloro-2-methylpropoxy)-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]methanamine Chemical compound C1CC(CN)OC2=C1C=CC=C2OCC(C)(Cl)C WHNVJIOXDAZWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000007038 hydrochlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- NURLULOJBCMPFJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-(8-propan-2-yloxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound O1C=2C(OC(C)C)=CC=CC=2CCC1CNCC1=CC=CC=C1 NURLULOJBCMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;toluene Chemical compound CC(C)O.CC1=CC=CC=C1 FZJCXIDLUFPGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はベンズイソチアゾル置換されたアミ
ノメチルクロマン、その製造方法及びその薬剤における
殊に中枢神経系の疾患の防除剤としての使用を課題とす
る。 【解決手段】 ベンズイソチアゾル置換されたアミノメ
チルクロマンは対応するアミン窒素上の未置換のアミノ
メチルクロマンを置換するか、対応するベンズイソチア
ゾルアルキルアミンを適当な活性化されたメチルクロマ
ンと反応させるか、またはアミノメチルクロマンのアミ
ン窒素を最初に適当に置換されたアルキルと反応させ、
次に水添するかのいずれかにより製造する。
ノメチルクロマン、その製造方法及びその薬剤における
殊に中枢神経系の疾患の防除剤としての使用を課題とす
る。 【解決手段】 ベンズイソチアゾル置換されたアミノメ
チルクロマンは対応するアミン窒素上の未置換のアミノ
メチルクロマンを置換するか、対応するベンズイソチア
ゾルアルキルアミンを適当な活性化されたメチルクロマ
ンと反応させるか、またはアミノメチルクロマンのアミ
ン窒素を最初に適当に置換されたアルキルと反応させ、
次に水添するかのいずれかにより製造する。
Description
【0001】本発明はベンズイソチアゾリル置換された
アミノメチルクロマン、その製造方法及びその薬剤にお
ける殊に中枢神経系(CNS)の疾患の抑制剤としての
使用に関する。
アミノメチルクロマン、その製造方法及びその薬剤にお
ける殊に中枢神経系(CNS)の疾患の抑制剤としての
使用に関する。
【0002】ヨーロッパ特許第352,613号及び同
第540,914号の刊行物にはCNS活性を有するア
ミノテトラリン及びクロマン誘導体が開示されている。
第540,914号の刊行物にはCNS活性を有するア
ミノテトラリン及びクロマン誘導体が開示されている。
【0003】本発明は適当ならば異性体形の一般式
(I)
(I)
【0004】
【化9】
【0005】式中、R1は水素を表わし、そしてR2は式
−CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、
或いはR1及びR2は一緒になって式
−CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、
或いはR1及びR2は一緒になって式
【0006】
【化10】
【0007】の基を形成し、そしてaは3、4または5
の数を表わす、の新規なベンズイソチアゾリル置換され
たアミノメチルクロマン及びその塩に関する。
の数を表わす、の新規なベンズイソチアゾリル置換され
たアミノメチルクロマン及びその塩に関する。
【0008】驚くべきことに、本発明による化合物は脳
梗塞の結果としての損傷の処置に良好な活性を示す。
梗塞の結果としての損傷の処置に良好な活性を示す。
【0009】本発明に関し、生理的に許容し得る塩が好
ましい。ベンズイソチアゾリル置換されたアミノメチル
クロマンの生理的に許容し得る塩は本発明による物質と
鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であり得る。
殊に好適な塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マール酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
ましい。ベンズイソチアゾリル置換されたアミノメチル
クロマンの生理的に許容し得る塩は本発明による物質と
鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であり得る。
殊に好適な塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マール酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
【0010】本発明に関し、本発明による化合物は種々
の立体異性形で存在し得る。本発明による化合物は像及
び鏡像のいずれかとして挙動するか(エナンチオマ
ー)、または像及び鏡像として挙動しない(ジアステレ
オマー)立体異性形で存在する。本発明は対掌体及びラ
セミ形の両方並びにジアステレオマー混合物に関する。
ジアステレオマーと同様、ラセミ体は公知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分離し得る。
の立体異性形で存在し得る。本発明による化合物は像及
び鏡像のいずれかとして挙動するか(エナンチオマ
ー)、または像及び鏡像として挙動しない(ジアステレ
オマー)立体異性形で存在する。本発明は対掌体及びラ
セミ形の両方並びにジアステレオマー混合物に関する。
ジアステレオマーと同様、ラセミ体は公知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分離し得る。
【0011】例えば、次の異性体を挙げ得る:
【0012】
【化11】
【0013】好適な一般式(I)の化合物は適当ならば
異性体形で、R1が水素を表わし、そしてR2が式−CH(C
H3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或いは
R1及びR2が一緒になって式
異性体形で、R1が水素を表わし、そしてR2が式−CH(C
H3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或いは
R1及びR2が一緒になって式
【0014】
【化12】
【0015】の基を形成し、そしてaが3または4の数
を表わすもの及びその塩である。
を表わすもの及びその塩である。
【0016】殊に好適な一般式(I)の化合物は適当な
らば異性体形で、R1が水素を表わし、そしてR2が式−
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはR1及びR2が一緒になって式
らば異性体形で、R1が水素を表わし、そしてR2が式−
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはR1及びR2が一緒になって式
【0017】
【化13】
【0018】の基を形成し、そしてaが4の数を表わす
もの及びその塩である。
もの及びその塩である。
【0019】本発明によるベンズイソチアゾリル置換さ
れたアミノメチルクロマンは[A]一般式(II)
れたアミノメチルクロマンは[A]一般式(II)
【0020】
【化14】
【0021】式中、R1及びR2は上記の意味を有する、
のアミンを不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
一般式(III)
のアミンを不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
一般式(III)
【0022】
【化15】
【0023】式中、Aは代表的な脱離基例えば塩素、臭
素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF
3を表わし、そしてaは上記の意味を有する、の化合物
と反応させるか、[B]一般式(IV)
素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF
3を表わし、そしてaは上記の意味を有する、の化合物
と反応させるか、[B]一般式(IV)
【0024】
【化16】
【0025】式中、R1及びR2は上記の意味を有し、そ
してR3は式−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの
基を表わす、の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩
基及び/または触媒の存在下で一般式(V)
してR3は式−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの
基を表わす、の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩
基及び/または触媒の存在下で一般式(V)
【0026】
【化17】
【0027】式中、aは上記の意味を有する、のアミン
と反応させるか、或いは[C]一般式(VI)
と反応させるか、或いは[C]一般式(VI)
【0028】
【化18】
【0029】式中、R1及びR2は上記の意味を有し、そ
してR4は水素またはメチルを表わす、の化合物をマン
ニッヒ反応と同様にして最初にホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド誘導体のいずれか及び一般式(VII)
してR4は水素またはメチルを表わす、の化合物をマン
ニッヒ反応と同様にして最初にホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド誘導体のいずれか及び一般式(VII)
【0030】
【化19】
【0031】式中、R5は式 HC≡C−(CH2)b− の基を表わし、ここにbは0、1または2の数を表わ
す、の化合物と反応させ、次に水添することにより製造
される。
す、の化合物と反応させ、次に水添することにより製造
される。
【0032】本発明による方法は例えば次の反応式によ
り説明し得る:
り説明し得る:
【0033】
【化20】
【0034】
【化21】
【0035】工程[A]及び[B]に適する溶媒は反応
条件下で変化しない通常の溶媒である。これらのものに
は好ましくはアルコール例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはブチ
ルメチルエーテル、またはケトン例えばアセトンもしく
はブタノン、またはアミド例えばジメチルホルムアミド
もしくはヘキサメチルホスホルアミド、またはジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、またはハ
ロゲノ炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルムもし
くは四塩化炭素、またはピリジン、ピコリンもしくはN
-メチルピペリジンが含まれる。また上記の溶媒の混合
物も使用し得る。メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルが好
ましい。
条件下で変化しない通常の溶媒である。これらのものに
は好ましくはアルコール例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはブチ
ルメチルエーテル、またはケトン例えばアセトンもしく
はブタノン、またはアミド例えばジメチルホルムアミド
もしくはヘキサメチルホスホルアミド、またはジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、またはハ
ロゲノ炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルムもし
くは四塩化炭素、またはピリジン、ピコリンもしくはN
-メチルピペリジンが含まれる。また上記の溶媒の混合
物も使用し得る。メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルが好
ましい。
【0036】適当な塩基は通常の無機または有機塩基で
ある。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、またはア
ルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ム、またはアルカリ金属アルコキシド例えばナトリウム
もしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムもしく
はカリウムエトキシド、または有機アミン例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリンもしくはN-メチルピ
ペリジン、またはアミド例えばナトリウムアミドもしく
はリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属化合
物例えばブチルリチウムまたはフエニルリチウムが含ま
れる。炭酸ナトリウム及びカリウム、ピリジン並びにト
リエチルアミンが好ましい。
ある。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、またはア
ルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ム、またはアルカリ金属アルコキシド例えばナトリウム
もしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムもしく
はカリウムエトキシド、または有機アミン例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリンもしくはN-メチルピ
ペリジン、またはアミド例えばナトリウムアミドもしく
はリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属化合
物例えばブチルリチウムまたはフエニルリチウムが含ま
れる。炭酸ナトリウム及びカリウム、ピリジン並びにト
リエチルアミンが好ましい。
【0037】反応[A]及び[B]は−20℃から溶媒
の還流温度まで、好ましくは+20℃から溶媒の還流温
度までの温度範囲で一般的に行い得る。
の還流温度まで、好ましくは+20℃から溶媒の還流温
度までの温度範囲で一般的に行い得る。
【0038】工程[A]及び[B]は一般に常圧で行
う。しかしながらまた、反応を昇圧または減圧下で行う
こともできる。
う。しかしながらまた、反応を昇圧または減圧下で行う
こともできる。
【0039】用いる反応加速剤は一般にアルカリ金属の
ヨウ化物であり;ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウ
ムが好ましい。
ヨウ化物であり;ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウ
ムが好ましい。
【0040】塩基は各々の場合に一般式(II)及び
(V)の化合物1モルを基準として1〜5、好ましくは
1〜2モルの量で用いる。
(V)の化合物1モルを基準として1〜5、好ましくは
1〜2モルの量で用いる。
【0041】マンニッヒ類似反応(Mannich-like rea
ction)におけるホルムアルデヒド及びアセチレン誘導
体との反応は特殊な反応条件下で変化しない上記の有機
溶媒例えばアルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲノ
炭化水素及びジメチルホルムアミドの1つ並びにその混
合物中で一般に行う。テトラヒドロフラン及び1,4-ジ
オキサンが好ましい。
ction)におけるホルムアルデヒド及びアセチレン誘導
体との反応は特殊な反応条件下で変化しない上記の有機
溶媒例えばアルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲノ
炭化水素及びジメチルホルムアミドの1つ並びにその混
合物中で一般に行う。テトラヒドロフラン及び1,4-ジ
オキサンが好ましい。
【0042】一般に、用いる触媒は銅塩である、酢酸銅
(II)が好ましい。ホルムアルデヒド源としてパラホル
ムアルデヒド、トリオキサン、ホルマリン溶液及びガス
状ホルムアルデヒドを用いる。パラホルムアルデヒドが
好ましい。
(II)が好ましい。ホルムアルデヒド源としてパラホル
ムアルデヒド、トリオキサン、ホルマリン溶液及びガス
状ホルムアルデヒドを用いる。パラホルムアルデヒドが
好ましい。
【0043】反応は一般に0℃から還流温度まで、好ま
しくは20〜70℃の温度範囲で行う。
しくは20〜70℃の温度範囲で行う。
【0044】反応は常圧、昇圧または減圧下(例えば
0.5〜5バール)で行い得る。一般に、反応は常圧で
行う。
0.5〜5バール)で行い得る。一般に、反応は常圧で
行う。
【0045】水添(工程C)は一般に鉱酸例えば塩酸の
存在下で水または上記溶媒の1つ、好ましくは水、メタ
ノール、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中にて水素を用いて行う。適当な触媒はラネ
ー・ニッケル、パラジウム、動物性炭素担持パラジウム
または白金、好ましくはパラジウム及び動物性炭素担持
パラジウムである。
存在下で水または上記溶媒の1つ、好ましくは水、メタ
ノール、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中にて水素を用いて行う。適当な触媒はラネ
ー・ニッケル、パラジウム、動物性炭素担持パラジウム
または白金、好ましくはパラジウム及び動物性炭素担持
パラジウムである。
【0046】触媒は各々の場合に一般式(IIa)のブロ
ックされた化合物を基準として0.01〜0.2モル、好
ましくは0.05〜0.15モルの量で用いる。
ックされた化合物を基準として0.01〜0.2モル、好
ましくは0.05〜0.15モルの量で用いる。
【0047】反応は常圧、昇圧または減圧下(例えば
0.5〜25バール)で行い得る。一般に、反応は常圧
から3バールで行う。
0.5〜25バール)で行い得る。一般に、反応は常圧
から3バールで行う。
【0048】一般式(II)の化合物は新規であり、そし
て例えば一般式(VIII)
て例えば一般式(VIII)
【0049】
【化22】
【0050】式中、R1及びR2は上記の意味を有する、
の化合物を最初に上記の溶媒の1つ、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中にてトリフェニルホスファン/ジエチル
アゾジカルボキシレートの存在下でフタルイミドを用い
て一般式(IX)
の化合物を最初に上記の溶媒の1つ、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中にてトリフェニルホスファン/ジエチル
アゾジカルボキシレートの存在下でフタルイミドを用い
て一般式(IX)
【0051】
【化23】
【0052】式中、R1及びR2は上記の意味を有する、
の化合物に転化し、そして第2の工程においてアミノエ
タノール中でフタルイミド基を除去することにより製造
し得る。
の化合物に転化し、そして第2の工程においてアミノエ
タノール中でフタルイミド基を除去することにより製造
し得る。
【0053】種々の反応工程は0〜100℃、好ましく
は室温から80℃の温度範囲及び常圧で進行させる。
は室温から80℃の温度範囲及び常圧で進行させる。
【0054】一般式(IX)の化合物は新規であり、そし
て例えば上記のとおりに製造し得る。
て例えば上記のとおりに製造し得る。
【0055】一般式(VIII)の化合物は新規であり、そ
して例えば式(X)
して例えば式(X)
【0056】
【化24】
【0057】の8-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルク
ロマンを一般式(XI) R6−Y (XI) 式中、R6は炭素原子4個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、そして
Yはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わす、の化合物を用いてアルキル化し、そして適当なら
ば第2の工程において常法による誘導体化により上記の
R1及びR2に関して述べた基を導入することにより製造
し得る。
ロマンを一般式(XI) R6−Y (XI) 式中、R6は炭素原子4個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、そして
Yはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わす、の化合物を用いてアルキル化し、そして適当なら
ば第2の工程において常法による誘導体化により上記の
R1及びR2に関して述べた基を導入することにより製造
し得る。
【0058】本発明に関連する誘導体化には例えばジオ
キサン中のHClを用いる塩化水素化、保護ガス雰囲気
下のN-メチルピロリドンの存在下での転位及びギ酸を
用いる環化がある。
キサン中のHClを用いる塩化水素化、保護ガス雰囲気
下のN-メチルピロリドンの存在下での転位及びギ酸を
用いる環化がある。
【0059】式(X)の化合物は新規であり、そして公
知の8-メトキシ-2-ヒドロキシメチルクロマンからH
Brとの反応により製造し得る(これに対してはヨーロ
ッパ特許第352,613号参照)。
知の8-メトキシ-2-ヒドロキシメチルクロマンからH
Brとの反応により製造し得る(これに対してはヨーロ
ッパ特許第352,613号参照)。
【0060】一般式(XI)の化合物は公知である。
【0061】一般式(VI)の化合物は新規であり、そし
て例えば上記の一般式(IV)の化合物をヨウ化ナトリウ
ムの存在下で50〜150℃の温度範囲、好ましくは1
00℃及び常圧で一般式(XII)
て例えば上記の一般式(IV)の化合物をヨウ化ナトリウ
ムの存在下で50〜150℃の温度範囲、好ましくは1
00℃及び常圧で一般式(XII)
【0062】
【化25】
【0063】式中、R4は上記の意味を有する、のアミ
ンと反応させることにより製造し得る。
ンと反応させることにより製造し得る。
【0064】一般式(XII)のアミンは公知である。
【0065】一般式(IV)の化合物は種として新規であ
り、そして例えば上記の一般式(VIII)の化合物を上記
溶媒の1つ、好ましくはピリジン中にて0℃から室温ま
での温度範囲、好ましくは室温及び常圧で一般式(XII
I) R3−X (XIII) 式中、R3は上記の意味を有し、そしてXはハロゲン、
好ましくは塩素を表わす、の化合物と反応させることに
より製造し得る。
り、そして例えば上記の一般式(VIII)の化合物を上記
溶媒の1つ、好ましくはピリジン中にて0℃から室温ま
での温度範囲、好ましくは室温及び常圧で一般式(XII
I) R3−X (XIII) 式中、R3は上記の意味を有し、そしてXはハロゲン、
好ましくは塩素を表わす、の化合物と反応させることに
より製造し得る。
【0066】一般式(XIII)の化合物は公知である。
【0067】一般式(III)、(V)及び(VII)の化合
物はそれ自体公知であるか、または常法により製造し得
る。
物はそれ自体公知であるか、または常法により製造し得
る。
【0068】本発明による化合物は薬剤における活性化
合物として使用し得る。本発明による物質は脳の5-H
T1タイプの5-ヒドロキシ-トリプタミン受容体に殊に
高度の親和性を有する。
合物として使用し得る。本発明による物質は脳の5-H
T1タイプの5-ヒドロキシ-トリプタミン受容体に殊に
高度の親和性を有する。
【0069】驚くべきことに、本発明による化合物はタ
イプCYP2D6の肝酵素の代謝において低い依存性を
示す。
イプCYP2D6の肝酵素の代謝において低い依存性を
示す。
【0070】かくて本発明に記載される化合物は殊に5
-ヒドロキシトリプタミン(5-HT1タイプ)に対して
高度の親和性を有する受容体に関連してセロトニン系の
疾患を特徴とする病気の抑制のための活性化合物であ
る。従って、これらのものは中枢神経系の疾患例えば不
安、緊張及び抑圧の状態、中枢神経系に関連した性的機
能障害及び睡眠障害の処置、並びに食料、嗜好品及び添
加薬品の吸収の病理学的障害の調整に適する。更にこれ
らのものは学習及び記憶障害の改善並びにアルツハイマ
ー病の処置に対する、認識欠損の除去に適する。
-ヒドロキシトリプタミン(5-HT1タイプ)に対して
高度の親和性を有する受容体に関連してセロトニン系の
疾患を特徴とする病気の抑制のための活性化合物であ
る。従って、これらのものは中枢神経系の疾患例えば不
安、緊張及び抑圧の状態、中枢神経系に関連した性的機
能障害及び睡眠障害の処置、並びに食料、嗜好品及び添
加薬品の吸収の病理学的障害の調整に適する。更にこれ
らのものは学習及び記憶障害の改善並びにアルツハイマ
ー病の処置に対する、認識欠損の除去に適する。
【0071】更にまた、これらの活性化合物は心臓血管
系のモジュレーション(modulation)に適する。またこ
れらのものは脳循環の調整に関係し、そしてかくて片頭
痛の抑制に有効な薬剤である。
系のモジュレーション(modulation)に適する。またこ
れらのものは脳循環の調整に関係し、そしてかくて片頭
痛の抑制に有効な薬剤である。
【0072】またこれらのものは脳梗塞(脳卒中)の余
病例えば発作、脳虚血及び頭蓋脳傷害の予防及び抑制に
適する。また本発明による化合物は痛みの状態の防除に
使用し得る。またこれらのものは免疫系の障害の抑制に
適する。
病例えば発作、脳虚血及び頭蓋脳傷害の予防及び抑制に
適する。また本発明による化合物は痛みの状態の防除に
使用し得る。またこれらのものは免疫系の障害の抑制に
適する。
【0073】1)5-HT1受容体に対する親和性 表Aは例としてサブタイプ1の5-ヒドロキシトリプタ
ミン受容体に対する本発明による化合物の高度な親和性
を示す。示される値は子牛の海馬膜調製物を用いる受容
体結合研究から測定されたデータである。この目的に用
いられた放射性標識リガンドは3H-セロトニンであっ
た。
ミン受容体に対する本発明による化合物の高度な親和性
を示す。示される値は子牛の海馬膜調製物を用いる受容
体結合研究から測定されたデータである。この目的に用
いられた放射性標識リガンドは3H-セロトニンであっ
た。
【0074】
【表1】
【0075】2)5-HT1A受容体に対する親和性
[W.U.ドンパート(Dompert)ら.,Naunyn-Schm
iedeberg′s Arch.Pharmacol.(1985),32
8,467−470]。
[W.U.ドンパート(Dompert)ら.,Naunyn-Schm
iedeberg′s Arch.Pharmacol.(1985),32
8,467−470]。
【0076】この試験において、5-HT1Aに対する3H
-イプサピロンの結合を子牛の海馬膜中で測定する。本
発明による化合物は結合に対して放射性リガンドと競争
し、そしてこのものを阻害することが見い出された。
-イプサピロンの結合を子牛の海馬膜中で測定する。本
発明による化合物は結合に対して放射性リガンドと競争
し、そしてこのものを阻害することが見い出された。
【0077】
【表2】
【0078】1)及び2)下での結合試験において、I
C50値は放射性リガンドの結合において試験物質の濃度
50%が置換される値で測定した。解離定数及び放射性
リガンドの濃度を考慮して、これから阻害定数Kiを計
算する。
C50値は放射性リガンドの結合において試験物質の濃度
50%が置換される値で測定した。解離定数及び放射性
リガンドの濃度を考慮して、これから阻害定数Kiを計
算する。
【0079】3)動的モデルにおける活性 動的モデル:永続的な脳虚血病巣(「中間脳動脈閉鎖」
=MCA-O)。囓歯類動物におけるMCA閉鎖は発作
の広く許容された動物モデルである。参考文献:ベダー
ソン(Bederson)、J.B.ら,Stroke,17:47
2〜476(1986)。
=MCA-O)。囓歯類動物におけるMCA閉鎖は発作
の広く許容された動物モデルである。参考文献:ベダー
ソン(Bederson)、J.B.ら,Stroke,17:47
2〜476(1986)。
【0080】永続的な脳虚血病巣を生成させるために、
ラットの左内側の脳動脈を電気凝固法で閉鎖した。内側
の脳動脈により供給される皮質(サブ皮質)部分中に生
じる梗塞容積を発作誘導された神経損傷の程度の尺度と
して用いる。
ラットの左内側の脳動脈を電気凝固法で閉鎖した。内側
の脳動脈により供給される皮質(サブ皮質)部分中に生
じる梗塞容積を発作誘導された神経損傷の程度の尺度と
して用いる。
【0081】物質の投与:試験物質の連続的静脈内注入
(4時間)としての閉鎖後、手術後に直接始める。動物
は手術7日後に評価のために撲殺する。
(4時間)としての閉鎖後、手術後に直接始める。動物
は手術7日後に評価のために撲殺する。
【0082】
【表3】
【0083】4)キニジンの添加及び添加なしのヒト肝
ミクロソーム中の安定性 チトクロームP-450(CYP)2D6-依存生物転換
の度合を測定するために、CYP 2D6の選択的阻害
剤であるキニジンの添加及び添加なしでヒト肝ミクロソ
ームのフェーズI代謝を研究した。濃度時間コース下の
面積(AUCnorm)及び半減期を測定した。
ミクロソーム中の安定性 チトクロームP-450(CYP)2D6-依存生物転換
の度合を測定するために、CYP 2D6の選択的阻害
剤であるキニジンの添加及び添加なしでヒト肝ミクロソ
ームのフェーズI代謝を研究した。濃度時間コース下の
面積(AUCnorm)及び半減期を測定した。
【0084】実施例2、実施例3及び実施例6の化合物
の場合、AUCnormはキニジンの添加後に増大し、そし
て半減期はキニジンの添加後に1.3〜2.0のファクタ
ーだけ増大し、一方ヨーロッパ特許第352,613号
からの実施例93.i及びヨーロッパ特許第540,91
4号からの実施例4において、AUCnorm及び半減期に
おいてファクター4だけの増大が観察された。
の場合、AUCnormはキニジンの添加後に増大し、そし
て半減期はキニジンの添加後に1.3〜2.0のファクタ
ーだけ増大し、一方ヨーロッパ特許第352,613号
からの実施例93.i及びヨーロッパ特許第540,91
4号からの実施例4において、AUCnorm及び半減期に
おいてファクター4だけの増大が観察された。
【0085】本発明による化合物は公知のクロマンより
CYP 2D6酵素を介してのフェーズI代謝に対して
の低い依存性を有利に示す。
CYP 2D6酵素を介してのフェーズI代謝に対して
の低い依存性を有利に示す。
【0086】また本発明は不活性で無毒な製薬学的に適
する補助剤及び賦形剤に加え、1つまたはそれ以上の一
般式(I)の化合物を含むか、または1つまたはそれ以
上の式(I)の活性化合物からなる製薬学的調製物及び
これら調製物の製造方法を含む。
する補助剤及び賦形剤に加え、1つまたはそれ以上の一
般式(I)の化合物を含むか、または1つまたはそれ以
上の式(I)の活性化合物からなる製薬学的調製物及び
これら調製物の製造方法を含む。
【0087】式(I)の活性化合物はこれらの調製物中
で全混合物の0.1〜99.5重量%、好ましくは0.5
〜95重量%の濃度で存在すべきである。
で全混合物の0.1〜99.5重量%、好ましくは0.5
〜95重量%の濃度で存在すべきである。
【0088】式(I)の活性化合物に加えてまた、製薬
学的調製物は他の製薬学的活性化合物を含有し得る。
学的調製物は他の製薬学的活性化合物を含有し得る。
【0089】上記の製薬学的調製物は公知の方法により
常法において例えば補助剤(複数)または賦形剤(複
数)を用いて製造し得る。
常法において例えば補助剤(複数)または賦形剤(複
数)を用いて製造し得る。
【0090】一般に、所望の結果を達成させるために、
式(I)の活性化合物は数個の個々の投薬の形態で約
0.01〜約100mg/kgの全量、好ましくは約1〜5
0mg/kg体重の全量で24時間毎に投与することが有利
であることが証明された。
式(I)の活性化合物は数個の個々の投薬の形態で約
0.01〜約100mg/kgの全量、好ましくは約1〜5
0mg/kg体重の全量で24時間毎に投与することが有利
であることが証明された。
【0091】しかしながら、適当ならば、即ち処置対象
の種及び体重、薬剤に対する個々の挙動、疾患の特性及
び重篤性、調製物及び投与のタイプ、並びに投与を行う
時間及び間隔に依存して上記の量から逸脱することも有
利であり得る。
の種及び体重、薬剤に対する個々の挙動、疾患の特性及
び重篤性、調製物及び投与のタイプ、並びに投与を行う
時間及び間隔に依存して上記の量から逸脱することも有
利であり得る。
【0092】
【実施例】出発化合物 [実施例I](−)-8-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチ
ルクロマン
ルクロマン
【0093】
【化26】
【0094】(−)-2-ヒドロキシメチル-8-メトキシ
クロマン135.5g(0.7モル)を48%HBr水溶
液0.7リットル中で20時間加熱した。冷却し、そし
て氷水1.2リットルで希釈した後、混合物を30分間
撹拌し、そして沈着した沈殿を吸引濾過した。氷水で洗
浄し、そして五酸化リン上で乾燥することにより融点1
31〜132℃の表題の化合物109.5g(87%)
が生じた。
クロマン135.5g(0.7モル)を48%HBr水溶
液0.7リットル中で20時間加熱した。冷却し、そし
て氷水1.2リットルで希釈した後、混合物を30分間
撹拌し、そして沈着した沈殿を吸引濾過した。氷水で洗
浄し、そして五酸化リン上で乾燥することにより融点1
31〜132℃の表題の化合物109.5g(87%)
が生じた。
【0095】 α289 20=−133.8(c=0.7、メタノール) [実施例II]2-ヒドロキシメチル-8-イソプロポキシ-
クロマン
クロマン
【0096】
【化27】
【0097】ジメチルホルムアミド50ml中の8-ヒド
ロキシ-2-ヒドロキシメチル-クロマン4.5g(25ミ
リモル)、2-ヨードプロパン4.6g(27ミリモル)
及び粉末状炭酸カリウム5.2g(37.5ミリモル)を
60℃で40時間加熱した。更にヨードプロパン0.9
gの添加後、混合物を80℃で24時間及び次に95℃
で更に24時間加熱した。冷却した後、このものをトル
エン及び水間に分配させ、そしてCelite(商標)を通
して濾過した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、
そして濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー(シ
リカゲル;トルエン/酢酸エチルグラジエント3:1〜
2:1で溶出)の後、粗製生成物7gが得られ、このも
のをシリカゲル上のクロマトグラフィー(トルエン/酢
酸エチルのグラジエント1:0〜8:1)により精製し
た。収量:油2.9g(52%)。RF(シリカゲル、ト
ルエン/酢酸エチル1:1):0.4。
ロキシ-2-ヒドロキシメチル-クロマン4.5g(25ミ
リモル)、2-ヨードプロパン4.6g(27ミリモル)
及び粉末状炭酸カリウム5.2g(37.5ミリモル)を
60℃で40時間加熱した。更にヨードプロパン0.9
gの添加後、混合物を80℃で24時間及び次に95℃
で更に24時間加熱した。冷却した後、このものをトル
エン及び水間に分配させ、そしてCelite(商標)を通
して濾過した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、
そして濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー(シ
リカゲル;トルエン/酢酸エチルグラジエント3:1〜
2:1で溶出)の後、粗製生成物7gが得られ、このも
のをシリカゲル上のクロマトグラフィー(トルエン/酢
酸エチルのグラジエント1:0〜8:1)により精製し
た。収量:油2.9g(52%)。RF(シリカゲル、ト
ルエン/酢酸エチル1:1):0.4。
【0098】[実施例III](−)-2-ヒドロキシメチ
ル-8-イソプロポキシ-クロマン
ル-8-イソプロポキシ-クロマン
【0099】
【化28】
【0100】実施例IIの方法と同様に表題の化合物を実
施例Iの化合物から得た。
施例Iの化合物から得た。
【0101】α289 20=−85[c=0.5、CHCl3] [実施例IV]2-ヒドロキシメチル-8-(2-メチル-プ
ロペン-2-イルオキシ)クロマン
ロペン-2-イルオキシ)クロマン
【0102】
【化29】
【0103】8-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-クロ
マン0.9g(5ミリモル)、3-クロロ-2-メチルプロ
ペン0.5g(5.5ミリモル)、ヨウ化ナトリウム0.
02g及び粉末状炭酸カリウム1.0g(7.5ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド10ml中で90℃で3時間
加熱した。冷却した後、混合物を水及びトルエン間で分
配させた。トルエン相をシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル)により精製
した。かくて粗製生成物1.3g(100%=1.2g)
が得られ、このものを更に反応させた。
マン0.9g(5ミリモル)、3-クロロ-2-メチルプロ
ペン0.5g(5.5ミリモル)、ヨウ化ナトリウム0.
02g及び粉末状炭酸カリウム1.0g(7.5ミリモ
ル)をジメチルホルムアミド10ml中で90℃で3時間
加熱した。冷却した後、混合物を水及びトルエン間で分
配させた。トルエン相をシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル)により精製
した。かくて粗製生成物1.3g(100%=1.2g)
が得られ、このものを更に反応させた。
【0104】RF(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル
1:1):0.45 [実施例V](−)-2-ヒドロキシメチル-8-(2-メ
チル-プロペン-2-イルオキシ)クロマン
1:1):0.45 [実施例V](−)-2-ヒドロキシメチル-8-(2-メ
チル-プロペン-2-イルオキシ)クロマン
【0105】
【化30】
【0106】実施例IVの方法と同様に表題の化合物を実
施例Iから得た。
施例Iから得た。
【0107】α289 20=−87[c=0.5、CHCl3] [実施例VI]2-ヒドロキシメチル-8-(2-クロロ-2-
メチル-プロポキシ)クロマン
メチル-プロポキシ)クロマン
【0108】
【化31】
【0109】実施例IVからの化合物12.5g(53.4
ミリモル)をジオキサン中の4N塩酸中で55℃で6時
間加熱した。濃縮した後、残渣をシリカゲル上のフラッ
シュ・クロマトグラフィー(トルエン-酢酸エチル1:
0〜20:1)により精製した。かくて表題の化合物
4.0gが油状物として得られた。トルエン/酢酸エチ
ルを用い、未反応の出発物質4.0g(42%)を回収
した。
ミリモル)をジオキサン中の4N塩酸中で55℃で6時
間加熱した。濃縮した後、残渣をシリカゲル上のフラッ
シュ・クロマトグラフィー(トルエン-酢酸エチル1:
0〜20:1)により精製した。かくて表題の化合物
4.0gが油状物として得られた。トルエン/酢酸エチ
ルを用い、未反応の出発物質4.0g(42%)を回収
した。
【0110】1H-NMR(CDCl3,δ値、ppm):
1.7(s;6H)、1.7-2.1(m,2H)、2.6
(bs;1H)、2.7-3.0(m;2H)、3.7-3.
9(m,2H)、4.0(s;2H)、4.05-4.15
(m;1H)、6.65-6.8(m,3H)。
1.7(s;6H)、1.7-2.1(m,2H)、2.6
(bs;1H)、2.7-3.0(m;2H)、3.7-3.
9(m,2H)、4.0(s;2H)、4.05-4.15
(m;1H)、6.65-6.8(m,3H)。
【0111】[実施例VII](−)-2-ヒドロキシメチ
ル-8-(2-クロロ-2-メチル-プロポキシ)クロマン
ル-8-(2-クロロ-2-メチル-プロポキシ)クロマン
【0112】
【化32】
【0113】実施例VIと同様に実施例Vから得られた;
α289 20=−70[c=0.4、CHCl3] [実施例VIII]8-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-7
-(2-メチル-プロペン-2-イル)クロマン
α289 20=−70[c=0.4、CHCl3] [実施例VIII]8-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-7
-(2-メチル-プロペン-2-イル)クロマン
【0114】
【化33】
【0115】実施例IVからの化合物1.3g(5ミリモ
ル)をN-メチルピロリドン4mlに溶解し、そしてアル
ゴン下にて210℃で4時間加熱した。冷却した後、混
合物をシリカゲル(トルエン/酢酸エチル混合物)を通
して濾過した。溶出液を濃縮し、そしてジエチルエーテ
ル及び水間に分配させた。乾燥し(硫酸マグネシウ
ム)、そして濃縮した後、粗製生成物が1.0g(77
%)が油状物として得られ、このものを更に直接反応さ
せた。
ル)をN-メチルピロリドン4mlに溶解し、そしてアル
ゴン下にて210℃で4時間加熱した。冷却した後、混
合物をシリカゲル(トルエン/酢酸エチル混合物)を通
して濾過した。溶出液を濃縮し、そしてジエチルエーテ
ル及び水間に分配させた。乾燥し(硫酸マグネシウ
ム)、そして濃縮した後、粗製生成物が1.0g(77
%)が油状物として得られ、このものを更に直接反応さ
せた。
【0116】[実施例IX](−)-8-ヒトジロキシ-2-
ヒドロキシメチル-7-(2-メチル-プロペン-2-イル)
クロマン
ヒドロキシメチル-7-(2-メチル-プロペン-2-イル)
クロマン
【0117】
【化34】
【0118】実施例VIIIの方法と同様に表題の化合物を
実施例Vから得た。
実施例Vから得た。
【0119】α289 20=−88[c=1、CHCl3] [実施例X]2,2-ジメチル-3,6,7,8-テトラヒド
ロ-2H-1,9-ジオキサ-シクロペンタ[a]ナフタレ
ン-8-イル-メタノール
ロ-2H-1,9-ジオキサ-シクロペンタ[a]ナフタレ
ン-8-イル-メタノール
【0120】
【化35】
【0121】実施例VIIIからの化合物1.0g(4ミリ
モル)をギ酸3ml中にて還流下で2時間加熱した。濃縮
した後、混合物を20%水酸化カリウム10mlで処理
し、そして還流下で1時間加熱した。冷却した後、混合
物を塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして濃縮した。
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(トル
エン/酢酸エチルグラジエント1:0〜3:1で溶出)
により表題の化合物がシロップとして生じた。
モル)をギ酸3ml中にて還流下で2時間加熱した。濃縮
した後、混合物を20%水酸化カリウム10mlで処理
し、そして還流下で1時間加熱した。冷却した後、混合
物を塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして濃縮した。
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー(トル
エン/酢酸エチルグラジエント1:0〜3:1で溶出)
により表題の化合物がシロップとして生じた。
【0122】1H-NMR(CHCl3,δ値、ppm):
1.5(s;6H)、1.9-2.1(m;2H)、2.7-
2.9(m;2H)、3.0(゛s″,2H)、3.7-4.
0(m;2H)、4.1-4.2(m;1H)、6.4-6.
7(ABシステム;2H)。
1.5(s;6H)、1.9-2.1(m;2H)、2.7-
2.9(m;2H)、3.0(゛s″,2H)、3.7-4.
0(m;2H)、4.1-4.2(m;1H)、6.4-6.
7(ABシステム;2H)。
【0123】[実施例XI](−)-2,2-ジメチル-3,
6,7,8-テトラヒドロ-2H-1,9-ジオキサ-シクロペ
ンタ[a]ナフタレン-8-イル-メタノール
6,7,8-テトラヒドロ-2H-1,9-ジオキサ-シクロペ
ンタ[a]ナフタレン-8-イル-メタノール
【0124】
【化36】
【0125】実施例Xの方法と同様に表題の化合物を実
施例IXから得た。
施例IXから得た。
【0126】α289 20=−87[c=0.5、CHCl3] [実施例XII]8-(2-クロロ-2-メチル-プロポキシ)
-2-(フタルイミドメチル)クロマン
-2-(フタルイミドメチル)クロマン
【0127】
【化37】
【0128】テトラヒドロフラン15ml中のジエチルア
ゾジカルボキシレート3.3g(18.5ミリモル)を、
室温で、そして光を避けてテトラヒドロフラン40ml中
の実施例VIからの化合物4.0g(17ミリモル)、ト
リフェニルホスファン4.9g(18.5ミリモル)及び
フタルイミド2.7g(18.5ミリモル)に徐々に滴下
した。室温で1時間後、混合物を濃縮し、そして残渣を
フラッシュ・クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢
酸エチルグラジエント1:0〜20:1)により精製し
た。
ゾジカルボキシレート3.3g(18.5ミリモル)を、
室温で、そして光を避けてテトラヒドロフラン40ml中
の実施例VIからの化合物4.0g(17ミリモル)、ト
リフェニルホスファン4.9g(18.5ミリモル)及び
フタルイミド2.7g(18.5ミリモル)に徐々に滴下
した。室温で1時間後、混合物を濃縮し、そして残渣を
フラッシュ・クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢
酸エチルグラジエント1:0〜20:1)により精製し
た。
【0129】 RF(トルエン/酢酸エチル3:1):0.27 表1に示す化合物を実施例XIIと同様に得ることができ
た。
た。
【0130】
【表4】
【0131】[実施例XVIII]2-アミノメチル-8-(2
-クロロ-2-メチル-プロポキシ)クロマン
-クロロ-2-メチル-プロポキシ)クロマン
【0132】
【化38】
【0133】実施例XIIからの化合物5.8g(14.5
ミリモル)をアミノエタノール13.4g(220ミリ
モル)と共に80℃で30分間加熱した。冷却した後、
混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し、そして濃縮することにより粗製生成物が
生じ、このものをシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィー(トルエン-イソプロパノールグラジエント
1:0〜1:1で溶出、1%トリエチルアミン添加)に
より精製した。かくて表題の化合物3.35g(86
%)が油状物として得られた。
ミリモル)をアミノエタノール13.4g(220ミリ
モル)と共に80℃で30分間加熱した。冷却した後、
混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し、そして濃縮することにより粗製生成物が
生じ、このものをシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィー(トルエン-イソプロパノールグラジエント
1:0〜1:1で溶出、1%トリエチルアミン添加)に
より精製した。かくて表題の化合物3.35g(86
%)が油状物として得られた。
【0134】 RF(ジクロロメタン/メタノール10:1):0.15 表2に示す化合物を実施例XVIIIと同様に得ることがで
きた。
きた。
【0135】
【表5】
【0136】[実施例XXIV](−)-8-イソプロポキシ
-2-メシルオキシメチル-クロマン
-2-メシルオキシメチル-クロマン
【0137】
【化39】
【0138】塩化メタンスルホニル68g(0.6モ
ル)をピリジン95g中で実施例IIIからの化合物11
4g(0.51モル)に室温で滴下しながら加えた。室
温で18時間撹拌した後、混合物を水700mlで希釈
し、そしてジクロロメタンで抽出した。シリカゲルを通
しての濾過及び濃縮により粗製生成物150gが得ら
れ、このものをシクロヘキサン/トルエン3:1混合物
1.5リットルから結晶化により精製した。シクロヘキ
サンから濃縮した後に母液を再結晶化した。かくて全体
で112gの表題の化合物が融点77〜78℃の無色固
体として得られた。
ル)をピリジン95g中で実施例IIIからの化合物11
4g(0.51モル)に室温で滴下しながら加えた。室
温で18時間撹拌した後、混合物を水700mlで希釈
し、そしてジクロロメタンで抽出した。シリカゲルを通
しての濾過及び濃縮により粗製生成物150gが得ら
れ、このものをシクロヘキサン/トルエン3:1混合物
1.5リットルから結晶化により精製した。シクロヘキ
サンから濃縮した後に母液を再結晶化した。かくて全体
で112gの表題の化合物が融点77〜78℃の無色固
体として得られた。
【0139】 α289 20=−56.2[c=0.9、CH3OH] [実施例XXV](−)-2-ベンジルアミノメチル-8-イ
ソプロポキシ-クロマン
ソプロポキシ-クロマン
【0140】
【化40】
【0141】実施例XXIVからの化合物112g(0.3
7モル)、ベンジルアミン200g(1.87モル)及
びヨウ化ナトリウム3.0g(0.02モル)を100℃
で5時間加熱した。冷却した後、固体を分別し、そして
有機相を各時水2.5リットルで2回洗浄した。残留油
を酢酸エチル1リットルを用いて取り入れた。酢酸エチ
ル相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて
乾燥し、そして濃縮することにより表題の化合物11
4.5g(定量的)(HPLC純度:93%)が油状物
として得られ、このものを次の工程に用いた。
7モル)、ベンジルアミン200g(1.87モル)及
びヨウ化ナトリウム3.0g(0.02モル)を100℃
で5時間加熱した。冷却した後、固体を分別し、そして
有機相を各時水2.5リットルで2回洗浄した。残留油
を酢酸エチル1リットルを用いて取り入れた。酢酸エチ
ル相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて
乾燥し、そして濃縮することにより表題の化合物11
4.5g(定量的)(HPLC純度:93%)が油状物
として得られ、このものを次の工程に用いた。
【0142】 α289 20=−104[c=0.5、CH3OH] [実施例XXVI](−)-2-(N-ベンジル-N-(4-
(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズ
イソチアゾル-2-イル)-2-ブチニル)-アミノメチ
ル)-8-イソプロポキシ-クロマン塩酸塩
(1,1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズ
イソチアゾル-2-イル)-2-ブチニル)-アミノメチ
ル)-8-イソプロポキシ-クロマン塩酸塩
【0143】
【化41】
【0144】ジオキサン1リットル中の実施例XXVから
の化合物114g(0.37モル)及びパラホルムアル
デヒド13.5g(0.45モル)を酢酸銅(II)4gで
処理し、そして50℃に加熱した。プロパルギルサッカ
リン81g(0.37モル)をこの温度で加えた。80
℃で2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、そして残渣を
Tonsilを加えてトルエン/水間に分配させた。Celite
(商標)を通しての混合物の濾過後、有機相を分別し、
そしてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー
(トルエン/酢酸エチル10:1)により精製した。エ
ーテル性塩酸を用いるエーテルからの塩酸塩の沈殿によ
り粗製生成物226gが得られた。炭酸水素ナトリウム
を用いた遊離塩基の放出後、この生成物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル20:1
を用いた溶出)により精製した。生成物フラクションを
エーテル性塩酸で処理した。かくて表題の化合物139
g(65%)が融点106〜109℃の固体として得ら
れた。
の化合物114g(0.37モル)及びパラホルムアル
デヒド13.5g(0.45モル)を酢酸銅(II)4gで
処理し、そして50℃に加熱した。プロパルギルサッカ
リン81g(0.37モル)をこの温度で加えた。80
℃で2時間撹拌した後、混合物を濃縮し、そして残渣を
Tonsilを加えてトルエン/水間に分配させた。Celite
(商標)を通しての混合物の濾過後、有機相を分別し、
そしてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー
(トルエン/酢酸エチル10:1)により精製した。エ
ーテル性塩酸を用いるエーテルからの塩酸塩の沈殿によ
り粗製生成物226gが得られた。炭酸水素ナトリウム
を用いた遊離塩基の放出後、この生成物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル20:1
を用いた溶出)により精製した。生成物フラクションを
エーテル性塩酸で処理した。かくて表題の化合物139
g(65%)が融点106〜109℃の固体として得ら
れた。
【0145】 α289 20=−64.1[c=0.8、CH3OH]製造実施例 [実施例1]2-(N-(4-(1,1-ジオキシド-3-オ
キソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾル-2-イル)ブ
チル)アミノ)メチル-8-イソプロポキシ-クロマンシ
ュウ酸塩
キソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソチアゾル-2-イル)ブ
チル)アミノ)メチル-8-イソプロポキシ-クロマンシ
ュウ酸塩
【0146】
【化42】
【0147】実施例XIXからの化合物2.7g(12ミリ
モル)をジメチルホルムアミド35mlに溶解し、そして
4-ブロモブチルサッカリン3.4g(10.5ミリモ
ル)及びトリエチルアミン2.5g(25ミリモル)で
処理した。ヨウ化カリウム50mgの添加後、混合物を5
0℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そ
してトルエンで数回抽出した。有機相を乾燥し、そして
濃縮した。トルエン-酢酸エチルグラジエントを用いて
2回クロマトグラフィーを行うことにより粗製生成物
(塩基を含まず)3.0gが得られた。エタノール中の
シュウ酸を用いてシュウ酸塩を沈殿させ、このものを水
から再結晶した。かくて融点179〜180℃のシュウ
酸塩2.4gが得られた。
モル)をジメチルホルムアミド35mlに溶解し、そして
4-ブロモブチルサッカリン3.4g(10.5ミリモ
ル)及びトリエチルアミン2.5g(25ミリモル)で
処理した。ヨウ化カリウム50mgの添加後、混合物を5
0℃で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そ
してトルエンで数回抽出した。有機相を乾燥し、そして
濃縮した。トルエン-酢酸エチルグラジエントを用いて
2回クロマトグラフィーを行うことにより粗製生成物
(塩基を含まず)3.0gが得られた。エタノール中の
シュウ酸を用いてシュウ酸塩を沈殿させ、このものを水
から再結晶した。かくて融点179〜180℃のシュウ
酸塩2.4gが得られた。
【0148】 元素分析:C24H30N2O5S×C2H2O4×0.5H2O 計算値:C:56.0 H:5.9 N:5.0 O:27.3 実測値:C:55.8 H:6.1 N:5.0 O:27.1 表1に示される化合物を実施例1と同様に得ることがで
きた。
きた。
【0149】
【表6】
【0150】[実施例7](−)-2-(N-(4-(1,
1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソ
チアゾル-2-イル)ブチル)アミノ)メチル-8-イソプ
ロポキシ-クロマン塩酸塩
1-ジオキシド-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイソ
チアゾル-2-イル)ブチル)アミノ)メチル-8-イソプ
ロポキシ-クロマン塩酸塩
【0151】
【化43】
【0152】メタノール1.4リットル中の実施例XXVI
からの化合物120g(0.21ミリモル)を濃塩酸4
00ml及び活性炭担持10%パラジウム20gで処理し
た。常圧及び20℃で4時間水添した後、触媒を濾別
し、そして濾液を濃縮した。残渣をトルエンと共に2度
濃縮し、そして酢酸エチル400mlを用いて溶解した。
ジエチルエーテル800mlを加え、そして室温で18時
間撹拌することにより吸引濾過及び真空中での乾燥後に
固体90.5gが得られた。アセトニトリル1リットル
からの再結晶及び結晶をジエチルエーテルを用いての洗
浄により表題の化合物70.8g(69%)が融点15
3〜154℃の無色結晶として得られた。
からの化合物120g(0.21ミリモル)を濃塩酸4
00ml及び活性炭担持10%パラジウム20gで処理し
た。常圧及び20℃で4時間水添した後、触媒を濾別
し、そして濾液を濃縮した。残渣をトルエンと共に2度
濃縮し、そして酢酸エチル400mlを用いて溶解した。
ジエチルエーテル800mlを加え、そして室温で18時
間撹拌することにより吸引濾過及び真空中での乾燥後に
固体90.5gが得られた。アセトニトリル1リットル
からの再結晶及び結晶をジエチルエーテルを用いての洗
浄により表題の化合物70.8g(69%)が融点15
3〜154℃の無色結晶として得られた。
【0153】 α289 20=−65.9[c=0.6、CH3OH] 元素分析:C24H30N2O5S×HCl 計算値:C:58.2 H:6.3 N:5.7 O:16.2 C
l:7.2 S:6.5 実測値:C:58.0 H:6.3 N:5.7 O:16.2 C
l:7.1 S:6.3 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
l:7.2 S:6.5 実測値:C:58.0 H:6.3 N:5.7 O:16.2 C
l:7.1 S:6.3 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
【0154】1.適当ならば異性体形の一般式(I)
【0155】
【化44】
【0156】式中、R1は水素を表わし、そしてR2は式
−CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、
或いはR1及びR2は一緒になって式
−CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、
或いはR1及びR2は一緒になって式
【0157】
【化45】
【0158】の基を形成し、そしてaは3、4または5
の数を表わす、のベンズイソチアゾリル置換されたアミ
ノメチルクロマン及びその塩。
の数を表わす、のベンズイソチアゾリル置換されたアミ
ノメチルクロマン及びその塩。
【0159】2.R1が水素を表わし、そしてR2が式−
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはR1及びR2が一緒になって式
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはR1及びR2が一緒になって式
【0160】
【化46】
【0161】の基を形成し、そしてaが3または4の数
を表わす、適当ならば異性体形の、上記1に記載のベン
ズイソチアゾリル置換されたアミノメチルクロマン及び
その塩。
を表わす、適当ならば異性体形の、上記1に記載のベン
ズイソチアゾリル置換されたアミノメチルクロマン及び
その塩。
【0162】3.R1が水素を表わし、そしてR2が式−
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはR1及びR2が一緒になって式
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはR1及びR2が一緒になって式
【0163】
【化47】
【0164】の基を形成し、そしてaが4の数を表わ
す、適当ならば異性体形の、上記1に記載のベンズイソ
チアゾリル置換されたアミノメチルクロマン及びその
塩。
す、適当ならば異性体形の、上記1に記載のベンズイソ
チアゾリル置換されたアミノメチルクロマン及びその
塩。
【0165】4.治療に用いる上記1〜3のいずれかに
記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチルクロ
マン。
記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチルクロ
マン。
【0166】5.[A]一般式(II)
【0167】
【化48】
【0168】式中、R1及びR2は上記の意味を有する、
のアミンを不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
一般式(III)
のアミンを不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
一般式(III)
【0169】
【化49】
【0170】式中、Aは代表的な脱離基例えば塩素、臭
素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF
3を表わし、そしてaは上記の意味を有する、の化合物
と反応させるか、[B]一般式(IV)
素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF
3を表わし、そしてaは上記の意味を有する、の化合物
と反応させるか、[B]一般式(IV)
【0171】
【化50】
【0172】式中、R1及びR2は上記の意味を有し、そ
してR3は式−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの
基を表わす、の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩
基及び/または触媒の存在下で一般式(V)
してR3は式−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの
基を表わす、の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩
基及び/または触媒の存在下で一般式(V)
【0173】
【化51】
【0174】式中、aは上記の意味を有する、のアミン
と反応させるか、或いは[C]一般式(VI)
と反応させるか、或いは[C]一般式(VI)
【0175】
【化52】
【0176】式中、R1及びR2は上記の意味を有し、そ
してR4は水素またはメチルを表わす、の化合物をマン
ニッヒ反応と同様にして最初にホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド誘導体のいずれか及び一般式(VII)
してR4は水素またはメチルを表わす、の化合物をマン
ニッヒ反応と同様にして最初にホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド誘導体のいずれか及び一般式(VII)
【0177】
【化53】
【0178】式中、R5は式 HC≡C−(CH2)b− の基を表わし、ここにbは0、1または2の数を表わ
す、の化合物と反応させ、次に水添することを特徴とす
る、上記1〜3のいずれかに記載のベンズイソチアゾリ
ル置換されたアミノメチルクロマンの製造方法。
す、の化合物と反応させ、次に水添することを特徴とす
る、上記1〜3のいずれかに記載のベンズイソチアゾリ
ル置換されたアミノメチルクロマンの製造方法。
【0179】6.少なくとも1つの上記1〜3のいずれ
かに記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチル
クロマン並びに通常の補助剤及び添加剤を含む薬剤。
かに記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチル
クロマン並びに通常の補助剤及び添加剤を含む薬剤。
【0180】7.発作の処置に対する上記6に記載の薬
剤。
剤。
【0181】8.活性化合物を通常の補助剤及び添加剤
を用いて適当な投与形態に転化させることを特徴とす
る、上記6及び7に記載の薬剤の製造方法。
を用いて適当な投与形態に転化させることを特徴とす
る、上記6及び7に記載の薬剤の製造方法。
【0182】9.薬剤の製造のための上記1〜3のいず
れかに記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチ
ルクロマンの使用。
れかに記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチ
ルクロマンの使用。
【0183】10.薬剤が発作の処置に対するものであ
ることを特徴とする、上記9に記載の使用。
ることを特徴とする、上記9に記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター−ルドルフ・ザイデル ドイツ51147ケルン・アルテハイデ5デー (72)発明者 ボルフガング・カンハイ ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ5 (72)発明者 ヨアヒム・シユーマツハー ドイツ42113ブツペルタール・アムリンゲ ルブツシユ12ベー (72)発明者 アルノ・フリードル ドイツ51427ベルギツシユグラートバツ ハ・イムヒルゲルスフエルト53 (72)発明者 エルフイン・ホルフアート ドイツ51373レーフエルクーゼン・テオド ア−シユトルム−シユトラーセ4 (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ 8 (72)発明者 ラインハルト・ヨルク ドイツ51491オフエラート・コルベルガー シユトラーセ19
Claims (4)
- 【請求項1】 適当ならば異性体形の一般式(I) 【化1】 式中、R1は水素を表わし、そしてR2は式−CH(CH3)2ま
たは−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或いはR1及
びR2は一緒になって式 【化2】 の基を形成し、そしてaは3、4または5の数を表わ
す、のベンズイソチアゾリル置換されたアミノメチルク
ロマン及びその塩。 - 【請求項2】 [A]一般式(II) 【化3】 式中、R1及びR2は上記の意味を有する、のアミンを不
活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で一般式(II
I) 【化4】 式中、Aは代表的な脱離基例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF3を表わし、
そしてaは上記の意味を有する、の化合物と反応させる
か、 [B]一般式(IV) 【化5】 式中、R1及びR2は上記の意味を有し、そしてR3は式
−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの基を表わす、
の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩基及び/また
は触媒の存在下で一般式(V) 【化6】 式中、aは上記の意味を有する、のアミンと反応させる
か、或いは [C]一般式(VI) 【化7】 式中、R1及びR2は上記の意味を有し、そしてR4は水
素またはメチルを表わす、の化合物をマンニッヒ反応と
同様にして最初にホルムアルデヒドまたはホルムアルデ
ヒド誘導体のいずれか及び一般式(VII) 【化8】 式中、R5は式 HC≡C−(CH2)b− の基を表わし、ここにbは0、1または2の数を表わ
す、の化合物と反応させ、次に水添することを特徴とす
る、請求項1に記載のベンズイソチアゾリル置換された
アミノメチルクロマンの製造方法。 - 【請求項3】 少なくとも1つの請求項1に記載のベン
ズイソチアゾリル置換されたアミノメチルクロマン並び
に通常の補助剤及び添加剤を含む薬剤。 - 【請求項4】 薬剤の製造のための請求項1に記載のベ
ンズイソチアゾリル置換されたアミノメチルクロマンの
使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19522088A DE19522088A1 (de) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
DE19522088.9 | 1995-06-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH093068A true JPH093068A (ja) | 1997-01-07 |
Family
ID=7764623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP8177061A Withdrawn JPH093068A (ja) | 1995-06-19 | 1996-06-17 | ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5942529A (ja) |
EP (1) | EP0749970B1 (ja) |
JP (1) | JPH093068A (ja) |
KR (1) | KR970001347A (ja) |
CN (1) | CN1061043C (ja) |
AR (1) | AR003438A1 (ja) |
AT (1) | ATE198749T1 (ja) |
AU (1) | AU706755B2 (ja) |
CA (1) | CA2179205A1 (ja) |
DE (2) | DE19522088A1 (ja) |
DK (1) | DK0749970T3 (ja) |
ES (1) | ES2155152T3 (ja) |
GR (1) | GR3035577T3 (ja) |
HK (1) | HK1003299A1 (ja) |
HU (1) | HUP9601680A3 (ja) |
IL (1) | IL118672A (ja) |
NO (1) | NO306064B1 (ja) |
NZ (1) | NZ286824A (ja) |
PT (1) | PT749970E (ja) |
SG (1) | SG47153A1 (ja) |
ZA (1) | ZA965144B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19604191A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
DE19751949A1 (de) | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
DE19754573A1 (de) * | 1997-12-09 | 1999-06-10 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma |
US20030207890A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-11-06 | Collier Robert J | Compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina |
DE10031391A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-02-07 | Knoll Ag | Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
CA2418464A1 (en) * | 2000-08-25 | 2003-02-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prophylactic or therapeutic agent for central nervous system diseases |
DE10058119A1 (de) * | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Pepinotan-Kit |
DE10101917A1 (de) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Bayer Ag | Verwendung von Chromanen |
CA2448294A1 (en) * | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications vi |
DE10148425A1 (de) * | 2001-10-01 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Chromane |
WO2011001288A2 (en) | 2009-06-29 | 2011-01-06 | Bairong Li | Metal reduction processes, metallurgical processes and products and apparatus |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
GB8810748D0 (en) * | 1988-05-06 | 1988-06-08 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Novel treatment |
US5300523A (en) * | 1988-07-28 | 1994-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues |
DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
FR2660657B1 (fr) * | 1990-04-09 | 1993-05-07 | Adir | Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5510374A (en) * | 1990-04-09 | 1996-04-23 | Adir Et Compagnie | 3-aminochroman compounds |
DE4135473A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | Triazaspirodecanon-methylchromane |
DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
DE4138756A1 (de) * | 1991-11-26 | 1993-05-27 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Kombination mit neuroprotektiver wirkung |
DE4140542A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
-
1995
- 1995-06-19 DE DE19522088A patent/DE19522088A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-07 EP EP96109134A patent/EP0749970B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DK DK96109134T patent/DK0749970T3/da active
- 1996-06-07 AT AT96109134T patent/ATE198749T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 ES ES96109134T patent/ES2155152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DE DE59606332T patent/DE59606332D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 PT PT96109134T patent/PT749970E/pt unknown
- 1996-06-12 AU AU55938/96A patent/AU706755B2/en not_active Ceased
- 1996-06-13 US US08/663,398 patent/US5942529A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-14 NZ NZ286824A patent/NZ286824A/en unknown
- 1996-06-14 CA CA002179205A patent/CA2179205A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-14 SG SG1996010068A patent/SG47153A1/en unknown
- 1996-06-17 JP JP8177061A patent/JPH093068A/ja not_active Withdrawn
- 1996-06-17 IL IL11867296A patent/IL118672A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-18 HU HU9601680A patent/HUP9601680A3/hu unknown
- 1996-06-18 KR KR1019960021954A patent/KR970001347A/ko not_active Abandoned
- 1996-06-18 NO NO962579A patent/NO306064B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-18 ZA ZA965144A patent/ZA965144B/xx unknown
- 1996-06-19 CN CN96108212A patent/CN1061043C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-19 AR ARP960103211A patent/AR003438A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-03-18 HK HK98102278A patent/HK1003299A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-14 GR GR20010400424T patent/GR3035577T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9601680D0 (en) | 1996-08-28 |
KR970001347A (ko) | 1997-01-24 |
DK0749970T3 (da) | 2001-02-05 |
PT749970E (pt) | 2001-04-30 |
DE19522088A1 (de) | 1997-01-02 |
EP0749970A1 (de) | 1996-12-27 |
AU706755B2 (en) | 1999-06-24 |
NO962579D0 (no) | 1996-06-18 |
CN1143079A (zh) | 1997-02-19 |
NO962579L (no) | 1996-12-20 |
AU5593896A (en) | 1997-01-09 |
GR3035577T3 (en) | 2001-06-29 |
DE59606332D1 (de) | 2001-02-22 |
AR003438A1 (es) | 1998-08-05 |
NO306064B1 (no) | 1999-09-13 |
EP0749970B1 (de) | 2001-01-17 |
CN1061043C (zh) | 2001-01-24 |
NZ286824A (en) | 1998-08-26 |
IL118672A0 (en) | 1996-10-16 |
ES2155152T3 (es) | 2001-05-01 |
ZA965144B (en) | 1997-01-23 |
HUP9601680A2 (hu) | 1998-07-28 |
SG47153A1 (en) | 1998-03-20 |
HUP9601680A3 (en) | 1998-08-28 |
US5942529A (en) | 1999-08-24 |
ATE198749T1 (de) | 2001-02-15 |
IL118672A (en) | 2000-10-31 |
CA2179205A1 (en) | 1996-12-20 |
HK1003299A1 (en) | 1998-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3299321B2 (ja) | 2−アミノメチル−クロマン類 | |
JP3220266B2 (ja) | アザヘテロサイクリルメチル−クロマン | |
JP3659969B2 (ja) | 血管収縮性の置換アリールオキシアルキルジアミン類 | |
KR100234600B1 (ko) | 중추신경계 약제로서의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸 | |
JPH0637487B2 (ja) | 血圧降下増強剤 | |
JPS6040428B2 (ja) | 新規3−アリ−ル−2−オキサゾリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗抑うつ剤 | |
JPH093068A (ja) | ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン | |
EP1567150B1 (fr) | Derives d indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JPH07188207A (ja) | 1−[2h−1−ベンゾピラン−2−オン−8−イル]−ピペラジン誘導体 | |
JP2999139B2 (ja) | 新規ベンゾピラン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
LU85191A1 (fr) | Nouveaux derives de la benzo(g)quinoleine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
JP3162523B2 (ja) | ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体 | |
JP3257708B2 (ja) | トリアザスピロデカノン−メチルクロマン類 | |
HU218209B (hu) | 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
JPH10152460A (ja) | 2−アミノ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)プロパノール誘導体 | |
KR100450313B1 (ko) | 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물 | |
JP3886829B2 (ja) | 新規インデノインドロン化合物、それらの調製方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
KR20010108381A (ko) | 신규 모르폴린 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 제제 | |
JP2002537288A (ja) | ドーパミンd1受容体アゴニスト化合物 | |
US5464859A (en) | Benzospiroalkene derivatives | |
CA2166470C (en) | Pharmacologically active enantiomers | |
US5658941A (en) | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents | |
US4868315A (en) | Novel aryloxycycloalkanolaminoalkylene aryl ketones | |
JP2001302599A (ja) | 新規ヘテロシクロアルキルベンゾシクロブタン及びヘテロアリールベンゾシクロブタン化合物、その製造法、並びにそれを含有する医薬組成物 | |
EP1409490B1 (en) | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta a|naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20060605 |