JPH093068A - ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマン - Google Patents
ベンズイソチアゾリル置換アミノメチルクロマンInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はベンズイソチアゾル置換されたアミ
ノメチルクロマン、その製造方法及びその薬剤における
殊に中枢神経系の疾患の防除剤としての使用を課題とす
る。 【解決手段】 ベンズイソチアゾル置換されたアミノメ
チルクロマンは対応するアミン窒素上の未置換のアミノ
メチルクロマンを置換するか、対応するベンズイソチア
ゾルアルキルアミンを適当な活性化されたメチルクロマ
ンと反応させるか、またはアミノメチルクロマンのアミ
ン窒素を最初に適当に置換されたアルキルと反応させ、
次に水添するかのいずれかにより製造する。
ノメチルクロマン、その製造方法及びその薬剤における
殊に中枢神経系の疾患の防除剤としての使用を課題とす
る。 【解決手段】 ベンズイソチアゾル置換されたアミノメ
チルクロマンは対応するアミン窒素上の未置換のアミノ
メチルクロマンを置換するか、対応するベンズイソチア
ゾルアルキルアミンを適当な活性化されたメチルクロマ
ンと反応させるか、またはアミノメチルクロマンのアミ
ン窒素を最初に適当に置換されたアルキルと反応させ、
次に水添するかのいずれかにより製造する。
Description
【０００１】本発明はベンズイソチアゾリル置換された
アミノメチルクロマン、その製造方法及びその薬剤にお
ける殊に中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の抑制剤としての
使用に関する。
アミノメチルクロマン、その製造方法及びその薬剤にお
ける殊に中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の抑制剤としての
使用に関する。
【０００２】ヨーロッパ特許第３５２,６１３号及び同
第５４０,９１４号の刊行物にはＣＮＳ活性を有するア
ミノテトラリン及びクロマン誘導体が開示されている。
第５４０,９１４号の刊行物にはＣＮＳ活性を有するア
ミノテトラリン及びクロマン誘導体が開示されている。
【０００３】本発明は適当ならば異性体形の一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【０００４】
【化９】
【０００５】式中、Ｒ1は水素を表わし、そしてＲ2は式
−CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、
或いはＲ1及びＲ2は一緒になって式
−CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、
或いはＲ1及びＲ2は一緒になって式
【０００６】
【化１０】
【０００７】の基を形成し、そしてａは３、４または５
の数を表わす、の新規なベンズイソチアゾリル置換され
たアミノメチルクロマン及びその塩に関する。
の数を表わす、の新規なベンズイソチアゾリル置換され
たアミノメチルクロマン及びその塩に関する。
【０００８】驚くべきことに、本発明による化合物は脳
梗塞の結果としての損傷の処置に良好な活性を示す。
梗塞の結果としての損傷の処置に良好な活性を示す。
【０００９】本発明に関し、生理的に許容し得る塩が好
ましい。ベンズイソチアゾリル置換されたアミノメチル
クロマンの生理的に許容し得る塩は本発明による物質と
鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であり得る。
殊に好適な塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マール酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
ましい。ベンズイソチアゾリル置換されたアミノメチル
クロマンの生理的に許容し得る塩は本発明による物質と
鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であり得る。
殊に好適な塩は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マール酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。
【００１０】本発明に関し、本発明による化合物は種々
の立体異性形で存在し得る。本発明による化合物は像及
び鏡像のいずれかとして挙動するか（エナンチオマ
ー）、または像及び鏡像として挙動しない（ジアステレ
オマー）立体異性形で存在する。本発明は対掌体及びラ
セミ形の両方並びにジアステレオマー混合物に関する。
ジアステレオマーと同様、ラセミ体は公知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分離し得る。
の立体異性形で存在し得る。本発明による化合物は像及
び鏡像のいずれかとして挙動するか（エナンチオマ
ー）、または像及び鏡像として挙動しない（ジアステレ
オマー）立体異性形で存在する。本発明は対掌体及びラ
セミ形の両方並びにジアステレオマー混合物に関する。
ジアステレオマーと同様、ラセミ体は公知の方法で立体
異性体的に均一な成分に分離し得る。
【００１１】例えば、次の異性体を挙げ得る：
【００１２】
【化１１】
【００１３】好適な一般式（Ｉ）の化合物は適当ならば
異性体形で、Ｒ1が水素を表わし、そしてＲ2が式−CH(C
H3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或いは
Ｒ1及びＲ2が一緒になって式
異性体形で、Ｒ1が水素を表わし、そしてＲ2が式−CH(C
H3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或いは
Ｒ1及びＲ2が一緒になって式
【００１４】
【化１２】
【００１５】の基を形成し、そしてａが３または４の数
を表わすもの及びその塩である。
を表わすもの及びその塩である。
【００１６】殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物は適当な
らば異性体形で、Ｒ1が水素を表わし、そしてＲ2が式−
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはＲ1及びＲ2が一緒になって式
らば異性体形で、Ｒ1が水素を表わし、そしてＲ2が式−
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはＲ1及びＲ2が一緒になって式
【００１７】
【化１３】
【００１８】の基を形成し、そしてａが４の数を表わす
もの及びその塩である。
もの及びその塩である。
【００１９】本発明によるベンズイソチアゾリル置換さ
れたアミノメチルクロマンは［Ａ］一般式（II）
れたアミノメチルクロマンは［Ａ］一般式（II）
【００２０】
【化１４】
【００２１】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、
のアミンを不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
一般式（III）
のアミンを不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
一般式（III）
【００２２】
【化１５】
【００２３】式中、Ａは代表的な脱離基例えば塩素、臭
素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF
3を表わし、そしてａは上記の意味を有する、の化合物
と反応させるか、［Ｂ］一般式（IV）
素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF
3を表わし、そしてａは上記の意味を有する、の化合物
と反応させるか、［Ｂ］一般式（IV）
【００２４】
【化１６】
【００２５】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、そ
してＲ3は式−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの
基を表わす、の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩
基及び／または触媒の存在下で一般式（Ｖ）
してＲ3は式−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの
基を表わす、の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩
基及び／または触媒の存在下で一般式（Ｖ）
【００２６】
【化１７】
【００２７】式中、ａは上記の意味を有する、のアミン
と反応させるか、或いは［Ｃ］一般式（VI）
と反応させるか、或いは［Ｃ］一般式（VI）
【００２８】
【化１８】
【００２９】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、そ
してＲ4は水素またはメチルを表わす、の化合物をマン
ニッヒ反応と同様にして最初にホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド誘導体のいずれか及び一般式（VII）
してＲ4は水素またはメチルを表わす、の化合物をマン
ニッヒ反応と同様にして最初にホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド誘導体のいずれか及び一般式（VII）
【００３０】
【化１９】
【００３１】式中、Ｒ5は式 HC≡C−(CH2)b− の基を表わし、ここにｂは０、１または２の数を表わ
す、の化合物と反応させ、次に水添することにより製造
される。
す、の化合物と反応させ、次に水添することにより製造
される。
【００３２】本発明による方法は例えば次の反応式によ
り説明し得る：
り説明し得る：
【００３３】
【化２０】
【００３４】
【化２１】
【００３５】工程［Ａ］及び［Ｂ］に適する溶媒は反応
条件下で変化しない通常の溶媒である。これらのものに
は好ましくはアルコール例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはブチ
ルメチルエーテル、またはケトン例えばアセトンもしく
はブタノン、またはアミド例えばジメチルホルムアミド
もしくはヘキサメチルホスホルアミド、またはジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、またはハ
ロゲノ炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルムもし
くは四塩化炭素、またはピリジン、ピコリンもしくはＮ
-メチルピペリジンが含まれる。また上記の溶媒の混合
物も使用し得る。メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルが好
ましい。
条件下で変化しない通常の溶媒である。これらのものに
は好ましくはアルコール例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはブチ
ルメチルエーテル、またはケトン例えばアセトンもしく
はブタノン、またはアミド例えばジメチルホルムアミド
もしくはヘキサメチルホスホルアミド、またはジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、酢酸エチル、またはハ
ロゲノ炭化水素例えば塩化メチレン、クロロホルムもし
くは四塩化炭素、またはピリジン、ピコリンもしくはＮ
-メチルピペリジンが含まれる。また上記の溶媒の混合
物も使用し得る。メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルが好
ましい。
【００３６】適当な塩基は通常の無機または有機塩基で
ある。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、またはア
ルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ム、またはアルカリ金属アルコキシド例えばナトリウム
もしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムもしく
はカリウムエトキシド、または有機アミン例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリンもしくはＮ-メチルピ
ペリジン、またはアミド例えばナトリウムアミドもしく
はリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属化合
物例えばブチルリチウムまたはフエニルリチウムが含ま
れる。炭酸ナトリウム及びカリウム、ピリジン並びにト
リエチルアミンが好ましい。
ある。これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化
物例えば水酸化ナトリウムもしくはカリウム、またはア
ルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ム、またはアルカリ金属アルコキシド例えばナトリウム
もしくはカリウムメトキシド、またはナトリウムもしく
はカリウムエトキシド、または有機アミン例えばトリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリンもしくはＮ-メチルピ
ペリジン、またはアミド例えばナトリウムアミドもしく
はリチウムジイソプロピルアミド、または有機金属化合
物例えばブチルリチウムまたはフエニルリチウムが含ま
れる。炭酸ナトリウム及びカリウム、ピリジン並びにト
リエチルアミンが好ましい。
【００３７】反応［Ａ］及び［Ｂ］は−２０℃から溶媒
の還流温度まで、好ましくは＋２０℃から溶媒の還流温
度までの温度範囲で一般的に行い得る。
の還流温度まで、好ましくは＋２０℃から溶媒の還流温
度までの温度範囲で一般的に行い得る。
【００３８】工程［Ａ］及び［Ｂ］は一般に常圧で行
う。しかしながらまた、反応を昇圧または減圧下で行う
こともできる。
う。しかしながらまた、反応を昇圧または減圧下で行う
こともできる。
【００３９】用いる反応加速剤は一般にアルカリ金属の
ヨウ化物であり；ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウ
ムが好ましい。
ヨウ化物であり；ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウ
ムが好ましい。
【００４０】塩基は各々の場合に一般式（II）及び
（Ｖ）の化合物１モルを基準として１〜５、好ましくは
１〜２モルの量で用いる。
（Ｖ）の化合物１モルを基準として１〜５、好ましくは
１〜２モルの量で用いる。
【００４１】マンニッヒ類似反応（Ｍannich-like rea
ction）におけるホルムアルデヒド及びアセチレン誘導
体との反応は特殊な反応条件下で変化しない上記の有機
溶媒例えばアルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲノ
炭化水素及びジメチルホルムアミドの１つ並びにその混
合物中で一般に行う。テトラヒドロフラン及び１,４-ジ
オキサンが好ましい。
ction）におけるホルムアルデヒド及びアセチレン誘導
体との反応は特殊な反応条件下で変化しない上記の有機
溶媒例えばアルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲノ
炭化水素及びジメチルホルムアミドの１つ並びにその混
合物中で一般に行う。テトラヒドロフラン及び１,４-ジ
オキサンが好ましい。
【００４２】一般に、用いる触媒は銅塩である、酢酸銅
（II）が好ましい。ホルムアルデヒド源としてパラホル
ムアルデヒド、トリオキサン、ホルマリン溶液及びガス
状ホルムアルデヒドを用いる。パラホルムアルデヒドが
好ましい。
（II）が好ましい。ホルムアルデヒド源としてパラホル
ムアルデヒド、トリオキサン、ホルマリン溶液及びガス
状ホルムアルデヒドを用いる。パラホルムアルデヒドが
好ましい。
【００４３】反応は一般に０℃から還流温度まで、好ま
しくは２０〜７０℃の温度範囲で行う。
しくは２０〜７０℃の温度範囲で行う。
【００４４】反応は常圧、昇圧または減圧下（例えば
０.５〜５バール）で行い得る。一般に、反応は常圧で
行う。
０.５〜５バール）で行い得る。一般に、反応は常圧で
行う。
【００４５】水添（工程Ｃ）は一般に鉱酸例えば塩酸の
存在下で水または上記溶媒の１つ、好ましくは水、メタ
ノール、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中にて水素を用いて行う。適当な触媒はラネ
ー・ニッケル、パラジウム、動物性炭素担持パラジウム
または白金、好ましくはパラジウム及び動物性炭素担持
パラジウムである。
存在下で水または上記溶媒の１つ、好ましくは水、メタ
ノール、エタノール、ジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロフラン中にて水素を用いて行う。適当な触媒はラネ
ー・ニッケル、パラジウム、動物性炭素担持パラジウム
または白金、好ましくはパラジウム及び動物性炭素担持
パラジウムである。
【００４６】触媒は各々の場合に一般式（IIａ）のブロ
ックされた化合物を基準として０.０１〜０.２モル、好
ましくは０.０５〜０.１５モルの量で用いる。
ックされた化合物を基準として０.０１〜０.２モル、好
ましくは０.０５〜０.１５モルの量で用いる。
【００４７】反応は常圧、昇圧または減圧下（例えば
０.５〜２５バール）で行い得る。一般に、反応は常圧
から３バールで行う。
０.５〜２５バール）で行い得る。一般に、反応は常圧
から３バールで行う。
【００４８】一般式（II）の化合物は新規であり、そし
て例えば一般式（VIII）
て例えば一般式（VIII）
【００４９】
【化２２】
【００５０】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、
の化合物を最初に上記の溶媒の１つ、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中にてトリフェニルホスファン／ジエチル
アゾジカルボキシレートの存在下でフタルイミドを用い
て一般式（IX）
の化合物を最初に上記の溶媒の１つ、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中にてトリフェニルホスファン／ジエチル
アゾジカルボキシレートの存在下でフタルイミドを用い
て一般式（IX）
【００５１】
【化２３】
【００５２】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、
の化合物に転化し、そして第２の工程においてアミノエ
タノール中でフタルイミド基を除去することにより製造
し得る。
の化合物に転化し、そして第２の工程においてアミノエ
タノール中でフタルイミド基を除去することにより製造
し得る。
【００５３】種々の反応工程は０〜１００℃、好ましく
は室温から８０℃の温度範囲及び常圧で進行させる。
は室温から８０℃の温度範囲及び常圧で進行させる。
【００５４】一般式（IX）の化合物は新規であり、そし
て例えば上記のとおりに製造し得る。
て例えば上記のとおりに製造し得る。
【００５５】一般式（VIII）の化合物は新規であり、そ
して例えば式（Ｘ）
して例えば式（Ｘ）
【００５６】
【化２４】
【００５７】の８-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチルク
ロマンを一般式（XI） R6−Y （XI） 式中、Ｒ6は炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、そして
Ｙはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わす、の化合物を用いてアルキル化し、そして適当なら
ば第２の工程において常法による誘導体化により上記の
Ｒ1及びＲ2に関して述べた基を導入することにより製造
し得る。
ロマンを一般式（XI） R6−Y （XI） 式中、Ｒ6は炭素原子４個までを有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを表わし、そして
Ｙはハロゲン、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素を表
わす、の化合物を用いてアルキル化し、そして適当なら
ば第２の工程において常法による誘導体化により上記の
Ｒ1及びＲ2に関して述べた基を導入することにより製造
し得る。
【００５８】本発明に関連する誘導体化には例えばジオ
キサン中のＨＣｌを用いる塩化水素化、保護ガス雰囲気
下のＮ-メチルピロリドンの存在下での転位及びギ酸を
用いる環化がある。
キサン中のＨＣｌを用いる塩化水素化、保護ガス雰囲気
下のＮ-メチルピロリドンの存在下での転位及びギ酸を
用いる環化がある。
【００５９】式（Ｘ）の化合物は新規であり、そして公
知の８-メトキシ-２-ヒドロキシメチルクロマンからＨ
Ｂｒとの反応により製造し得る（これに対してはヨーロ
ッパ特許第３５２,６１３号参照）。
知の８-メトキシ-２-ヒドロキシメチルクロマンからＨ
Ｂｒとの反応により製造し得る（これに対してはヨーロ
ッパ特許第３５２,６１３号参照）。
【００６０】一般式（XI）の化合物は公知である。
【００６１】一般式（VI）の化合物は新規であり、そし
て例えば上記の一般式（IV）の化合物をヨウ化ナトリウ
ムの存在下で５０〜１５０℃の温度範囲、好ましくは１
００℃及び常圧で一般式（XII）
て例えば上記の一般式（IV）の化合物をヨウ化ナトリウ
ムの存在下で５０〜１５０℃の温度範囲、好ましくは１
００℃及び常圧で一般式（XII）
【００６２】
【化２５】
【００６３】式中、Ｒ4は上記の意味を有する、のアミ
ンと反応させることにより製造し得る。
ンと反応させることにより製造し得る。
【００６４】一般式（XII）のアミンは公知である。
【００６５】一般式（IV）の化合物は種として新規であ
り、そして例えば上記の一般式（VIII）の化合物を上記
溶媒の１つ、好ましくはピリジン中にて０℃から室温ま
での温度範囲、好ましくは室温及び常圧で一般式（XII
I） R3−X （XIII） 式中、Ｒ3は上記の意味を有し、そしてＸはハロゲン、
好ましくは塩素を表わす、の化合物と反応させることに
より製造し得る。
り、そして例えば上記の一般式（VIII）の化合物を上記
溶媒の１つ、好ましくはピリジン中にて０℃から室温ま
での温度範囲、好ましくは室温及び常圧で一般式（XII
I） R3−X （XIII） 式中、Ｒ3は上記の意味を有し、そしてＸはハロゲン、
好ましくは塩素を表わす、の化合物と反応させることに
より製造し得る。
【００６６】一般式（XIII）の化合物は公知である。
【００６７】一般式（III）、（Ｖ）及び（VII）の化合
物はそれ自体公知であるか、または常法により製造し得
る。
物はそれ自体公知であるか、または常法により製造し得
る。
【００６８】本発明による化合物は薬剤における活性化
合物として使用し得る。本発明による物質は脳の５-Ｈ
Ｔ1タイプの５-ヒドロキシ-トリプタミン受容体に殊に
高度の親和性を有する。
合物として使用し得る。本発明による物質は脳の５-Ｈ
Ｔ1タイプの５-ヒドロキシ-トリプタミン受容体に殊に
高度の親和性を有する。
【００６９】驚くべきことに、本発明による化合物はタ
イプＣＹＰ２Ｄ６の肝酵素の代謝において低い依存性を
示す。
イプＣＹＰ２Ｄ６の肝酵素の代謝において低い依存性を
示す。
【００７０】かくて本発明に記載される化合物は殊に５
-ヒドロキシトリプタミン（５-ＨＴ1タイプ）に対して
高度の親和性を有する受容体に関連してセロトニン系の
疾患を特徴とする病気の抑制のための活性化合物であ
る。従って、これらのものは中枢神経系の疾患例えば不
安、緊張及び抑圧の状態、中枢神経系に関連した性的機
能障害及び睡眠障害の処置、並びに食料、嗜好品及び添
加薬品の吸収の病理学的障害の調整に適する。更にこれ
らのものは学習及び記憶障害の改善並びにアルツハイマ
ー病の処置に対する、認識欠損の除去に適する。
-ヒドロキシトリプタミン（５-ＨＴ1タイプ）に対して
高度の親和性を有する受容体に関連してセロトニン系の
疾患を特徴とする病気の抑制のための活性化合物であ
る。従って、これらのものは中枢神経系の疾患例えば不
安、緊張及び抑圧の状態、中枢神経系に関連した性的機
能障害及び睡眠障害の処置、並びに食料、嗜好品及び添
加薬品の吸収の病理学的障害の調整に適する。更にこれ
らのものは学習及び記憶障害の改善並びにアルツハイマ
ー病の処置に対する、認識欠損の除去に適する。
【００７１】更にまた、これらの活性化合物は心臓血管
系のモジュレーション（modulation）に適する。またこ
れらのものは脳循環の調整に関係し、そしてかくて片頭
痛の抑制に有効な薬剤である。
系のモジュレーション（modulation）に適する。またこ
れらのものは脳循環の調整に関係し、そしてかくて片頭
痛の抑制に有効な薬剤である。
【００７２】またこれらのものは脳梗塞（脳卒中）の余
病例えば発作、脳虚血及び頭蓋脳傷害の予防及び抑制に
適する。また本発明による化合物は痛みの状態の防除に
使用し得る。またこれらのものは免疫系の障害の抑制に
適する。
病例えば発作、脳虚血及び頭蓋脳傷害の予防及び抑制に
適する。また本発明による化合物は痛みの状態の防除に
使用し得る。またこれらのものは免疫系の障害の抑制に
適する。
【００７３】１）５-ＨＴ1受容体に対する親和性 表Ａは例としてサブタイプ１の５-ヒドロキシトリプタ
ミン受容体に対する本発明による化合物の高度な親和性
を示す。示される値は子牛の海馬膜調製物を用いる受容
体結合研究から測定されたデータである。この目的に用
いられた放射性標識リガンドは3Ｈ-セロトニンであっ
た。
ミン受容体に対する本発明による化合物の高度な親和性
を示す。示される値は子牛の海馬膜調製物を用いる受容
体結合研究から測定されたデータである。この目的に用
いられた放射性標識リガンドは3Ｈ-セロトニンであっ
た。
【００７４】
【表１】
【００７５】２）５-ＨＴ1A受容体に対する親和性
［Ｗ．Ｕ．ドンパート（Ｄompert）ら.，Ｎaunyn-Ｓchm
iedeberg′s Ａrch．Ｐharmacol．（１９８５），３２
８，４６７−４７０］。
［Ｗ．Ｕ．ドンパート（Ｄompert）ら.，Ｎaunyn-Ｓchm
iedeberg′s Ａrch．Ｐharmacol．（１９８５），３２
８，４６７−４７０］。
【００７６】この試験において、５-ＨＴ1Aに対する3Ｈ
-イプサピロンの結合を子牛の海馬膜中で測定する。本
発明による化合物は結合に対して放射性リガンドと競争
し、そしてこのものを阻害することが見い出された。
-イプサピロンの結合を子牛の海馬膜中で測定する。本
発明による化合物は結合に対して放射性リガンドと競争
し、そしてこのものを阻害することが見い出された。
【００７７】
【表２】
【００７８】１）及び２）下での結合試験において、Ｉ
Ｃ50値は放射性リガンドの結合において試験物質の濃度
５０％が置換される値で測定した。解離定数及び放射性
リガンドの濃度を考慮して、これから阻害定数Ｋｉを計
算する。
Ｃ50値は放射性リガンドの結合において試験物質の濃度
５０％が置換される値で測定した。解離定数及び放射性
リガンドの濃度を考慮して、これから阻害定数Ｋｉを計
算する。
【００７９】３）動的モデルにおける活性 動的モデル：永続的な脳虚血病巣（「中間脳動脈閉鎖」
＝ＭＣＡ-Ｏ）。囓歯類動物におけるＭＣＡ閉鎖は発作
の広く許容された動物モデルである。参考文献：ベダー
ソン（Ｂederson）、Ｊ．Ｂ．ら，Ｓtroke，１７：４７
２〜４７６（１９８６）。
＝ＭＣＡ-Ｏ）。囓歯類動物におけるＭＣＡ閉鎖は発作
の広く許容された動物モデルである。参考文献：ベダー
ソン（Ｂederson）、Ｊ．Ｂ．ら，Ｓtroke，１７：４７
２〜４７６（１９８６）。
【００８０】永続的な脳虚血病巣を生成させるために、
ラットの左内側の脳動脈を電気凝固法で閉鎖した。内側
の脳動脈により供給される皮質（サブ皮質）部分中に生
じる梗塞容積を発作誘導された神経損傷の程度の尺度と
して用いる。
ラットの左内側の脳動脈を電気凝固法で閉鎖した。内側
の脳動脈により供給される皮質（サブ皮質）部分中に生
じる梗塞容積を発作誘導された神経損傷の程度の尺度と
して用いる。
【００８１】物質の投与：試験物質の連続的静脈内注入
（４時間）としての閉鎖後、手術後に直接始める。動物
は手術７日後に評価のために撲殺する。
（４時間）としての閉鎖後、手術後に直接始める。動物
は手術７日後に評価のために撲殺する。
【００８２】
【表３】
【００８３】４）キニジンの添加及び添加なしのヒト肝
ミクロソーム中の安定性 チトクロームＰ-４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６-依存生物転換
の度合を測定するために、ＣＹＰ ２Ｄ６の選択的阻害
剤であるキニジンの添加及び添加なしでヒト肝ミクロソ
ームのフェーズＩ代謝を研究した。濃度時間コース下の
面積（ＡＵＣnorm）及び半減期を測定した。
ミクロソーム中の安定性 チトクロームＰ-４５０（ＣＹＰ）２Ｄ６-依存生物転換
の度合を測定するために、ＣＹＰ ２Ｄ６の選択的阻害
剤であるキニジンの添加及び添加なしでヒト肝ミクロソ
ームのフェーズＩ代謝を研究した。濃度時間コース下の
面積（ＡＵＣnorm）及び半減期を測定した。
【００８４】実施例２、実施例３及び実施例６の化合物
の場合、ＡＵＣnormはキニジンの添加後に増大し、そし
て半減期はキニジンの添加後に１.３〜２.０のファクタ
ーだけ増大し、一方ヨーロッパ特許第３５２,６１３号
からの実施例９３.ｉ及びヨーロッパ特許第５４０,９１
４号からの実施例４において、ＡＵＣnorm及び半減期に
おいてファクター４だけの増大が観察された。
の場合、ＡＵＣnormはキニジンの添加後に増大し、そし
て半減期はキニジンの添加後に１.３〜２.０のファクタ
ーだけ増大し、一方ヨーロッパ特許第３５２,６１３号
からの実施例９３.ｉ及びヨーロッパ特許第５４０,９１
４号からの実施例４において、ＡＵＣnorm及び半減期に
おいてファクター４だけの増大が観察された。
【００８５】本発明による化合物は公知のクロマンより
ＣＹＰ ２Ｄ６酵素を介してのフェーズＩ代謝に対して
の低い依存性を有利に示す。
ＣＹＰ ２Ｄ６酵素を介してのフェーズＩ代謝に対して
の低い依存性を有利に示す。
【００８６】また本発明は不活性で無毒な製薬学的に適
する補助剤及び賦形剤に加え、１つまたはそれ以上の一
般式（Ｉ）の化合物を含むか、または１つまたはそれ以
上の式（Ｉ）の活性化合物からなる製薬学的調製物及び
これら調製物の製造方法を含む。
する補助剤及び賦形剤に加え、１つまたはそれ以上の一
般式（Ｉ）の化合物を含むか、または１つまたはそれ以
上の式（Ｉ）の活性化合物からなる製薬学的調製物及び
これら調製物の製造方法を含む。
【００８７】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調製物中
で全混合物の０.１〜９９.５重量％、好ましくは０.５
〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
で全混合物の０.１〜９９.５重量％、好ましくは０.５
〜９５重量％の濃度で存在すべきである。
【００８８】式（Ｉ）の活性化合物に加えてまた、製薬
学的調製物は他の製薬学的活性化合物を含有し得る。
学的調製物は他の製薬学的活性化合物を含有し得る。
【００８９】上記の製薬学的調製物は公知の方法により
常法において例えば補助剤（複数）または賦形剤（複
数）を用いて製造し得る。
常法において例えば補助剤（複数）または賦形剤（複
数）を用いて製造し得る。
【００９０】一般に、所望の結果を達成させるために、
式（Ｉ）の活性化合物は数個の個々の投薬の形態で約
０.０１〜約１００mg／kgの全量、好ましくは約１〜５
０mg／kg体重の全量で２４時間毎に投与することが有利
であることが証明された。
式（Ｉ）の活性化合物は数個の個々の投薬の形態で約
０.０１〜約１００mg／kgの全量、好ましくは約１〜５
０mg／kg体重の全量で２４時間毎に投与することが有利
であることが証明された。
【００９１】しかしながら、適当ならば、即ち処置対象
の種及び体重、薬剤に対する個々の挙動、疾患の特性及
び重篤性、調製物及び投与のタイプ、並びに投与を行う
時間及び間隔に依存して上記の量から逸脱することも有
利であり得る。
の種及び体重、薬剤に対する個々の挙動、疾患の特性及
び重篤性、調製物及び投与のタイプ、並びに投与を行う
時間及び間隔に依存して上記の量から逸脱することも有
利であり得る。
【００９２】
【実施例】出発化合物 ［実施例Ｉ］（−）-８-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチ
ルクロマン
ルクロマン
【００９３】
【化２６】
【００９４】（−）-２-ヒドロキシメチル-８-メトキシ
クロマン１３５.５ｇ（０.７モル）を４８％ＨＢr水溶
液０.７リットル中で２０時間加熱した。冷却し、そし
て氷水１.２リットルで希釈した後、混合物を３０分間
撹拌し、そして沈着した沈殿を吸引濾過した。氷水で洗
浄し、そして五酸化リン上で乾燥することにより融点１
３１〜１３２℃の表題の化合物１０９.５ｇ（８７％）
が生じた。
クロマン１３５.５ｇ（０.７モル）を４８％ＨＢr水溶
液０.７リットル中で２０時間加熱した。冷却し、そし
て氷水１.２リットルで希釈した後、混合物を３０分間
撹拌し、そして沈着した沈殿を吸引濾過した。氷水で洗
浄し、そして五酸化リン上で乾燥することにより融点１
３１〜１３２℃の表題の化合物１０９.５ｇ（８７％）
が生じた。
【００９５】 α289 20＝−１３３.８（c＝０.７、メタノール） ［実施例II］２-ヒドロキシメチル-８-イソプロポキシ-
クロマン
クロマン
【００９６】
【化２７】
【００９７】ジメチルホルムアミド５０ml中の８-ヒド
ロキシ-２-ヒドロキシメチル-クロマン４.５ｇ（２５ミ
リモル）、２-ヨードプロパン４.６ｇ（２７ミリモル）
及び粉末状炭酸カリウム５.２ｇ（３７.５ミリモル）を
６０℃で４０時間加熱した。更にヨードプロパン０.９
ｇの添加後、混合物を８０℃で２４時間及び次に９５℃
で更に２４時間加熱した。冷却した後、このものをトル
エン及び水間に分配させ、そしてＣelite（商標）を通
して濾過した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
そして濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シ
リカゲル；トルエン／酢酸エチルグラジエント３：１〜
２：１で溶出）の後、粗製生成物７ｇが得られ、このも
のをシリカゲル上のクロマトグラフィー（トルエン／酢
酸エチルのグラジエント１：０〜８：１）により精製し
た。収量：油２.９ｇ（５２％）。ＲF（シリカゲル、ト
ルエン／酢酸エチル１：１）：０.４。
ロキシ-２-ヒドロキシメチル-クロマン４.５ｇ（２５ミ
リモル）、２-ヨードプロパン４.６ｇ（２７ミリモル）
及び粉末状炭酸カリウム５.２ｇ（３７.５ミリモル）を
６０℃で４０時間加熱した。更にヨードプロパン０.９
ｇの添加後、混合物を８０℃で２４時間及び次に９５℃
で更に２４時間加熱した。冷却した後、このものをトル
エン及び水間に分配させ、そしてＣelite（商標）を通
して濾過した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
そして濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（シ
リカゲル；トルエン／酢酸エチルグラジエント３：１〜
２：１で溶出）の後、粗製生成物７ｇが得られ、このも
のをシリカゲル上のクロマトグラフィー（トルエン／酢
酸エチルのグラジエント１：０〜８：１）により精製し
た。収量：油２.９ｇ（５２％）。ＲF（シリカゲル、ト
ルエン／酢酸エチル１：１）：０.４。
【００９８】［実施例III］（−）-２-ヒドロキシメチ
ル-８-イソプロポキシ-クロマン
ル-８-イソプロポキシ-クロマン
【００９９】
【化２８】
【０１００】実施例IIの方法と同様に表題の化合物を実
施例Ｉの化合物から得た。
施例Ｉの化合物から得た。
【０１０１】α289 20＝−８５［c＝０.５、ＣＨＣl3］ ［実施例IV］２-ヒドロキシメチル-８-（２-メチル-プ
ロペン-２-イルオキシ）クロマン
ロペン-２-イルオキシ）クロマン
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】８-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-クロ
マン０.９ｇ（５ミリモル）、３-クロロ-２-メチルプロ
ペン０.５ｇ（５.５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム０.
０２ｇ及び粉末状炭酸カリウム１.０ｇ（７.５ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド１０ml中で９０℃で３時間
加熱した。冷却した後、混合物を水及びトルエン間で分
配させた。トルエン相をシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）により精製
した。かくて粗製生成物１.３ｇ（１００％＝１.２ｇ）
が得られ、このものを更に反応させた。
マン０.９ｇ（５ミリモル）、３-クロロ-２-メチルプロ
ペン０.５ｇ（５.５ミリモル）、ヨウ化ナトリウム０.
０２ｇ及び粉末状炭酸カリウム１.０ｇ（７.５ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド１０ml中で９０℃で３時間
加熱した。冷却した後、混合物を水及びトルエン間で分
配させた。トルエン相をシリカゲル上のフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル）により精製
した。かくて粗製生成物１.３ｇ（１００％＝１.２ｇ）
が得られ、このものを更に反応させた。
【０１０４】ＲF（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル
１：１）：０.４５ ［実施例Ｖ］（−）-２-ヒドロキシメチル-８-（２-メ
チル-プロペン-２-イルオキシ）クロマン
１：１）：０.４５ ［実施例Ｖ］（−）-２-ヒドロキシメチル-８-（２-メ
チル-プロペン-２-イルオキシ）クロマン
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】実施例IVの方法と同様に表題の化合物を実
施例Ｉから得た。
施例Ｉから得た。
【０１０７】α289 20＝−８７［c＝０.５、ＣＨＣl3］ ［実施例VI］２-ヒドロキシメチル-８-（２-クロロ-２-
メチル-プロポキシ）クロマン
メチル-プロポキシ）クロマン
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】実施例IVからの化合物１２.５ｇ（５３.４
ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ塩酸中で５５℃で６時
間加熱した。濃縮した後、残渣をシリカゲル上のフラッ
シュ・クロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチル１：
０〜２０：１）により精製した。かくて表題の化合物
４.０ｇが油状物として得られた。トルエン／酢酸エチ
ルを用い、未反応の出発物質４.０ｇ（４２％）を回収
した。
ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ塩酸中で５５℃で６時
間加熱した。濃縮した後、残渣をシリカゲル上のフラッ
シュ・クロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチル１：
０〜２０：１）により精製した。かくて表題の化合物
４.０ｇが油状物として得られた。トルエン／酢酸エチ
ルを用い、未反応の出発物質４.０ｇ（４２％）を回収
した。
【０１１０】1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣl3，δ値、ｐｐｍ）：
１.７（ｓ；６Ｈ）、１.７-２.１（ｍ，２Ｈ）、２.６
（ｂｓ；１Ｈ）、２.７-３.０（ｍ；２Ｈ）、３.７-３.
９（ｍ，２Ｈ）、４.０（ｓ；２Ｈ）、４.０５-４.１５
（ｍ；１Ｈ）、６.６５-６.８（ｍ，３Ｈ）。
１.７（ｓ；６Ｈ）、１.７-２.１（ｍ，２Ｈ）、２.６
（ｂｓ；１Ｈ）、２.７-３.０（ｍ；２Ｈ）、３.７-３.
９（ｍ，２Ｈ）、４.０（ｓ；２Ｈ）、４.０５-４.１５
（ｍ；１Ｈ）、６.６５-６.８（ｍ，３Ｈ）。
【０１１１】［実施例VII］（−）-２-ヒドロキシメチ
ル-８-（２-クロロ-２-メチル-プロポキシ）クロマン
ル-８-（２-クロロ-２-メチル-プロポキシ）クロマン
【０１１２】
【化３２】
【０１１３】実施例VIと同様に実施例Ｖから得られた；
α289 20＝−７０［c＝０.４、ＣＨＣl3］ ［実施例VIII］８-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-７
-（２-メチル-プロペン-２-イル）クロマン
α289 20＝−７０［c＝０.４、ＣＨＣl3］ ［実施例VIII］８-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル-７
-（２-メチル-プロペン-２-イル）クロマン
【０１１４】
【化３３】
【０１１５】実施例IVからの化合物１.３ｇ（５ミリモ
ル）をＮ-メチルピロリドン４mlに溶解し、そしてアル
ゴン下にて２１０℃で４時間加熱した。冷却した後、混
合物をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル混合物）を通
して濾過した。溶出液を濃縮し、そしてジエチルエーテ
ル及び水間に分配させた。乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、そして濃縮した後、粗製生成物が１.０ｇ（７７
％）が油状物として得られ、このものを更に直接反応さ
せた。
ル）をＮ-メチルピロリドン４mlに溶解し、そしてアル
ゴン下にて２１０℃で４時間加熱した。冷却した後、混
合物をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル混合物）を通
して濾過した。溶出液を濃縮し、そしてジエチルエーテ
ル及び水間に分配させた。乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、そして濃縮した後、粗製生成物が１.０ｇ（７７
％）が油状物として得られ、このものを更に直接反応さ
せた。
【０１１６】［実施例IX］（−）-８-ヒトジロキシ-２-
ヒドロキシメチル-７-（２-メチル-プロペン-２-イル）
クロマン
ヒドロキシメチル-７-（２-メチル-プロペン-２-イル）
クロマン
【０１１７】
【化３４】
【０１１８】実施例VIIIの方法と同様に表題の化合物を
実施例Ｖから得た。
実施例Ｖから得た。
【０１１９】α289 20＝−８８［c＝１、ＣＨＣl3］ ［実施例Ｘ］２,２-ジメチル-３,６,７,８-テトラヒド
ロ-２Ｈ-１,９-ジオキサ-シクロペンタ［ａ］ナフタレ
ン-８-イル-メタノール
ロ-２Ｈ-１,９-ジオキサ-シクロペンタ［ａ］ナフタレ
ン-８-イル-メタノール
【０１２０】
【化３５】
【０１２１】実施例VIIIからの化合物１.０ｇ（４ミリ
モル）をギ酸３ml中にて還流下で２時間加熱した。濃縮
した後、混合物を２０％水酸化カリウム１０mlで処理
し、そして還流下で１時間加熱した。冷却した後、混合
物を塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（トル
エン／酢酸エチルグラジエント１：０〜３：１で溶出）
により表題の化合物がシロップとして生じた。
モル）をギ酸３ml中にて還流下で２時間加熱した。濃縮
した後、混合物を２０％水酸化カリウム１０mlで処理
し、そして還流下で１時間加熱した。冷却した後、混合
物を塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（トル
エン／酢酸エチルグラジエント１：０〜３：１で溶出）
により表題の化合物がシロップとして生じた。
【０１２２】1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＨＣl3，δ値、ｐｐｍ）：
１.５（ｓ；６Ｈ）、１.９-２.１（ｍ；２Ｈ）、２.７-
２.９（ｍ；２Ｈ）、３.０（゛ｓ″，２Ｈ）、３.７-４.
０（ｍ；２Ｈ）、４.１-４.２（ｍ；１Ｈ）、６.４-６.
７（ＡＢシステム；２Ｈ）。
１.５（ｓ；６Ｈ）、１.９-２.１（ｍ；２Ｈ）、２.７-
２.９（ｍ；２Ｈ）、３.０（゛ｓ″，２Ｈ）、３.７-４.
０（ｍ；２Ｈ）、４.１-４.２（ｍ；１Ｈ）、６.４-６.
７（ＡＢシステム；２Ｈ）。
【０１２３】［実施例XI］（−）-２,２-ジメチル-３,
６,７,８-テトラヒドロ-２Ｈ-１,９-ジオキサ-シクロペ
ンタ［ａ］ナフタレン-８-イル-メタノール
６,７,８-テトラヒドロ-２Ｈ-１,９-ジオキサ-シクロペ
ンタ［ａ］ナフタレン-８-イル-メタノール
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】実施例Ｘの方法と同様に表題の化合物を実
施例IXから得た。
施例IXから得た。
【０１２６】α289 20＝−８７［c＝０.５、ＣＨＣl3］ ［実施例XII］８-（２-クロロ-２-メチル-プロポキシ）
-２-（フタルイミドメチル）クロマン
-２-（フタルイミドメチル）クロマン
【０１２７】
【化３７】
【０１２８】テトラヒドロフラン１５ml中のジエチルア
ゾジカルボキシレート３.３ｇ（１８.５ミリモル）を、
室温で、そして光を避けてテトラヒドロフラン４０ml中
の実施例VIからの化合物４.０ｇ（１７ミリモル）、ト
リフェニルホスファン４.９ｇ（１８.５ミリモル）及び
フタルイミド２.７ｇ（１８.５ミリモル）に徐々に滴下
した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、そして残渣を
フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢
酸エチルグラジエント１：０〜２０：１）により精製し
た。
ゾジカルボキシレート３.３ｇ（１８.５ミリモル）を、
室温で、そして光を避けてテトラヒドロフラン４０ml中
の実施例VIからの化合物４.０ｇ（１７ミリモル）、ト
リフェニルホスファン４.９ｇ（１８.５ミリモル）及び
フタルイミド２.７ｇ（１８.５ミリモル）に徐々に滴下
した。室温で１時間後、混合物を濃縮し、そして残渣を
フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢
酸エチルグラジエント１：０〜２０：１）により精製し
た。
【０１２９】 ＲF（トルエン／酢酸エチル３：１）：０.２７ 表１に示す化合物を実施例XIIと同様に得ることができ
た。
た。
【０１３０】
【表４】
【０１３１】［実施例XVIII］２-アミノメチル-８-（２
-クロロ-２-メチル-プロポキシ）クロマン
-クロロ-２-メチル-プロポキシ）クロマン
【０１３２】
【化３８】
【０１３３】実施例XIIからの化合物５.８ｇ（１４.５
ミリモル）をアミノエタノール１３.４ｇ（２２０ミリ
モル）と共に８０℃で３０分間加熱した。冷却した後、
混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し、そして濃縮することにより粗製生成物が
生じ、このものをシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィー（トルエン-イソプロパノールグラジエント
１：０〜１：１で溶出、１％トリエチルアミン添加）に
より精製した。かくて表題の化合物３.３５ｇ（８６
％）が油状物として得られた。
ミリモル）をアミノエタノール１３.４ｇ（２２０ミリ
モル）と共に８０℃で３０分間加熱した。冷却した後、
混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を乾燥し、そして濃縮することにより粗製生成物が
生じ、このものをシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィー（トルエン-イソプロパノールグラジエント
１：０〜１：１で溶出、１％トリエチルアミン添加）に
より精製した。かくて表題の化合物３.３５ｇ（８６
％）が油状物として得られた。
【０１３４】 ＲF（ジクロロメタン／メタノール１０：１）：０.１５ 表２に示す化合物を実施例XVIIIと同様に得ることがで
きた。
きた。
【０１３５】
【表５】
【０１３６】［実施例XXIV］（−）-８-イソプロポキシ
-２-メシルオキシメチル-クロマン
-２-メシルオキシメチル-クロマン
【０１３７】
【化３９】
【０１３８】塩化メタンスルホニル６８ｇ（０.６モ
ル）をピリジン９５ｇ中で実施例IIIからの化合物１１
４ｇ（０.５１モル）に室温で滴下しながら加えた。室
温で１８時間撹拌した後、混合物を水７００mlで希釈
し、そしてジクロロメタンで抽出した。シリカゲルを通
しての濾過及び濃縮により粗製生成物１５０ｇが得ら
れ、このものをシクロヘキサン／トルエン３：１混合物
１.５リットルから結晶化により精製した。シクロヘキ
サンから濃縮した後に母液を再結晶化した。かくて全体
で１１２ｇの表題の化合物が融点７７〜７８℃の無色固
体として得られた。
ル）をピリジン９５ｇ中で実施例IIIからの化合物１１
４ｇ（０.５１モル）に室温で滴下しながら加えた。室
温で１８時間撹拌した後、混合物を水７００mlで希釈
し、そしてジクロロメタンで抽出した。シリカゲルを通
しての濾過及び濃縮により粗製生成物１５０ｇが得ら
れ、このものをシクロヘキサン／トルエン３：１混合物
１.５リットルから結晶化により精製した。シクロヘキ
サンから濃縮した後に母液を再結晶化した。かくて全体
で１１２ｇの表題の化合物が融点７７〜７８℃の無色固
体として得られた。
【０１３９】 α289 20＝−５６.２［c＝０.９、ＣＨ3ＯＨ］ ［実施例XXV］（−）-２-ベンジルアミノメチル-８-イ
ソプロポキシ-クロマン
ソプロポキシ-クロマン
【０１４０】
【化４０】
【０１４１】実施例XXIVからの化合物１１２ｇ（０.３
７モル）、ベンジルアミン２００ｇ（１.８７モル）及
びヨウ化ナトリウム３.０ｇ（０.０２モル）を１００℃
で５時間加熱した。冷却した後、固体を分別し、そして
有機相を各時水２.５リットルで２回洗浄した。残留油
を酢酸エチル１リットルを用いて取り入れた。酢酸エチ
ル相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて
乾燥し、そして濃縮することにより表題の化合物１１
４.５ｇ（定量的）（ＨＰＬＣ純度：９３％）が油状物
として得られ、このものを次の工程に用いた。
７モル）、ベンジルアミン２００ｇ（１.８７モル）及
びヨウ化ナトリウム３.０ｇ（０.０２モル）を１００℃
で５時間加熱した。冷却した後、固体を分別し、そして
有機相を各時水２.５リットルで２回洗浄した。残留油
を酢酸エチル１リットルを用いて取り入れた。酢酸エチ
ル相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて
乾燥し、そして濃縮することにより表題の化合物１１
４.５ｇ（定量的）（ＨＰＬＣ純度：９３％）が油状物
として得られ、このものを次の工程に用いた。
【０１４２】 α289 20＝−１０４［c＝０.５、ＣＨ3ＯＨ］ ［実施例XXVI］（−）-２-（Ｎ-ベンジル-Ｎ-（４-
（１,１-ジオキシド-３-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンズ
イソチアゾル-２-イル）-２-ブチニル）-アミノメチ
ル）-８-イソプロポキシ-クロマン塩酸塩
（１,１-ジオキシド-３-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンズ
イソチアゾル-２-イル）-２-ブチニル）-アミノメチ
ル）-８-イソプロポキシ-クロマン塩酸塩
【０１４３】
【化４１】
【０１４４】ジオキサン１リットル中の実施例XXVから
の化合物１１４ｇ（０.３７モル）及びパラホルムアル
デヒド１３.５ｇ（０.４５モル）を酢酸銅（II）４ｇで
処理し、そして５０℃に加熱した。プロパルギルサッカ
リン８１ｇ（０.３７モル）をこの温度で加えた。８０
℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、そして残渣を
Ｔonsilを加えてトルエン／水間に分配させた。Ｃelite
（商標）を通しての混合物の濾過後、有機相を分別し、
そしてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー
（トルエン／酢酸エチル１０：１）により精製した。エ
ーテル性塩酸を用いるエーテルからの塩酸塩の沈殿によ
り粗製生成物２２６ｇが得られた。炭酸水素ナトリウム
を用いた遊離塩基の放出後、この生成物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル２０：１
を用いた溶出）により精製した。生成物フラクションを
エーテル性塩酸で処理した。かくて表題の化合物１３９
ｇ（６５％）が融点１０６〜１０９℃の固体として得ら
れた。
の化合物１１４ｇ（０.３７モル）及びパラホルムアル
デヒド１３.５ｇ（０.４５モル）を酢酸銅（II）４ｇで
処理し、そして５０℃に加熱した。プロパルギルサッカ
リン８１ｇ（０.３７モル）をこの温度で加えた。８０
℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、そして残渣を
Ｔonsilを加えてトルエン／水間に分配させた。Ｃelite
（商標）を通しての混合物の濾過後、有機相を分別し、
そしてシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー
（トルエン／酢酸エチル１０：１）により精製した。エ
ーテル性塩酸を用いるエーテルからの塩酸塩の沈殿によ
り粗製生成物２２６ｇが得られた。炭酸水素ナトリウム
を用いた遊離塩基の放出後、この生成物をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル２０：１
を用いた溶出）により精製した。生成物フラクションを
エーテル性塩酸で処理した。かくて表題の化合物１３９
ｇ（６５％）が融点１０６〜１０９℃の固体として得ら
れた。
【０１４５】 α289 20＝−６４.１［c＝０.８、ＣＨ3ＯＨ］製造実施例 ［実施例１］２-（Ｎ-（４-（１,１-ジオキシド-３-オ
キソ-２,３-ジヒドロ-ベンズイソチアゾル-２-イル）ブ
チル）アミノ）メチル-８-イソプロポキシ-クロマンシ
ュウ酸塩
キソ-２,３-ジヒドロ-ベンズイソチアゾル-２-イル）ブ
チル）アミノ）メチル-８-イソプロポキシ-クロマンシ
ュウ酸塩
【０１４６】
【化４２】
【０１４７】実施例XIXからの化合物２.７ｇ（１２ミリ
モル）をジメチルホルムアミド３５mlに溶解し、そして
４-ブロモブチルサッカリン３.４ｇ（１０.５ミリモ
ル）及びトリエチルアミン２.５ｇ（２５ミリモル）で
処理した。ヨウ化カリウム５０mgの添加後、混合物を５
０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そ
してトルエンで数回抽出した。有機相を乾燥し、そして
濃縮した。トルエン-酢酸エチルグラジエントを用いて
２回クロマトグラフィーを行うことにより粗製生成物
（塩基を含まず）３.０ｇが得られた。エタノール中の
シュウ酸を用いてシュウ酸塩を沈殿させ、このものを水
から再結晶した。かくて融点１７９〜１８０℃のシュウ
酸塩２.４ｇが得られた。
モル）をジメチルホルムアミド３５mlに溶解し、そして
４-ブロモブチルサッカリン３.４ｇ（１０.５ミリモ
ル）及びトリエチルアミン２.５ｇ（２５ミリモル）で
処理した。ヨウ化カリウム５０mgの添加後、混合物を５
０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そ
してトルエンで数回抽出した。有機相を乾燥し、そして
濃縮した。トルエン-酢酸エチルグラジエントを用いて
２回クロマトグラフィーを行うことにより粗製生成物
（塩基を含まず）３.０ｇが得られた。エタノール中の
シュウ酸を用いてシュウ酸塩を沈殿させ、このものを水
から再結晶した。かくて融点１７９〜１８０℃のシュウ
酸塩２.４ｇが得られた。
【０１４８】 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ×Ｃ2Ｈ2Ｏ4×０.５Ｈ2Ｏ 計算値：Ｃ：56.0 Ｈ：5.9 Ｎ：5.0 Ｏ：27.3 実測値：Ｃ：55.8 Ｈ：6.1 Ｎ：5.0 Ｏ：27.1 表１に示される化合物を実施例１と同様に得ることがで
きた。
きた。
【０１４９】
【表６】
【０１５０】［実施例７］（−）-２-（Ｎ-（４-（１,
１-ジオキシド-３-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンズイソ
チアゾル-２-イル）ブチル）アミノ）メチル-８-イソプ
ロポキシ-クロマン塩酸塩
１-ジオキシド-３-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンズイソ
チアゾル-２-イル）ブチル）アミノ）メチル-８-イソプ
ロポキシ-クロマン塩酸塩
【０１５１】
【化４３】
【０１５２】メタノール１.４リットル中の実施例XXVI
からの化合物１２０ｇ（０.２１ミリモル）を濃塩酸４
００ml及び活性炭担持１０％パラジウム２０ｇで処理し
た。常圧及び２０℃で４時間水添した後、触媒を濾別
し、そして濾液を濃縮した。残渣をトルエンと共に２度
濃縮し、そして酢酸エチル４００mlを用いて溶解した。
ジエチルエーテル８００mlを加え、そして室温で１８時
間撹拌することにより吸引濾過及び真空中での乾燥後に
固体９０.５ｇが得られた。アセトニトリル１リットル
からの再結晶及び結晶をジエチルエーテルを用いての洗
浄により表題の化合物７０.８ｇ（６９％）が融点１５
３〜１５４℃の無色結晶として得られた。
からの化合物１２０ｇ（０.２１ミリモル）を濃塩酸４
００ml及び活性炭担持１０％パラジウム２０ｇで処理し
た。常圧及び２０℃で４時間水添した後、触媒を濾別
し、そして濾液を濃縮した。残渣をトルエンと共に２度
濃縮し、そして酢酸エチル４００mlを用いて溶解した。
ジエチルエーテル８００mlを加え、そして室温で１８時
間撹拌することにより吸引濾過及び真空中での乾燥後に
固体９０.５ｇが得られた。アセトニトリル１リットル
からの再結晶及び結晶をジエチルエーテルを用いての洗
浄により表題の化合物７０.８ｇ（６９％）が融点１５
３〜１５４℃の無色結晶として得られた。
【０１５３】 α289 20＝−６５.９［c＝０.６、ＣＨ3ＯＨ］ 元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ×ＨＣl 計算値：Ｃ：58.2 Ｈ：6.3 Ｎ：5.7 Ｏ：16.2 Ｃ
l：7.2 Ｓ：6.5 実測値：Ｃ：58.0 Ｈ：6.3 Ｎ：5.7 Ｏ：16.2 Ｃ
l：7.1 Ｓ：6.3 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
l：7.2 Ｓ：6.5 実測値：Ｃ：58.0 Ｈ：6.3 Ｎ：5.7 Ｏ：16.2 Ｃ
l：7.1 Ｓ：6.3 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
【０１５４】１．適当ならば異性体形の一般式（Ｉ）
【０１５５】
【化４４】
【０１５６】式中、Ｒ1は水素を表わし、そしてＲ2は式
−CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、
或いはＲ1及びＲ2は一緒になって式
−CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、
或いはＲ1及びＲ2は一緒になって式
【０１５７】
【化４５】
【０１５８】の基を形成し、そしてａは３、４または５
の数を表わす、のベンズイソチアゾリル置換されたアミ
ノメチルクロマン及びその塩。
の数を表わす、のベンズイソチアゾリル置換されたアミ
ノメチルクロマン及びその塩。
【０１５９】２．Ｒ1が水素を表わし、そしてＲ2が式−
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはＲ1及びＲ2が一緒になって式
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはＲ1及びＲ2が一緒になって式
【０１６０】
【化４６】
【０１６１】の基を形成し、そしてａが３または４の数
を表わす、適当ならば異性体形の、上記１に記載のベン
ズイソチアゾリル置換されたアミノメチルクロマン及び
その塩。
を表わす、適当ならば異性体形の、上記１に記載のベン
ズイソチアゾリル置換されたアミノメチルクロマン及び
その塩。
【０１６２】３．Ｒ1が水素を表わし、そしてＲ2が式−
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはＲ1及びＲ2が一緒になって式
CH(CH3)2または−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或
いはＲ1及びＲ2が一緒になって式
【０１６３】
【化４７】
【０１６４】の基を形成し、そしてａが４の数を表わ
す、適当ならば異性体形の、上記１に記載のベンズイソ
チアゾリル置換されたアミノメチルクロマン及びその
塩。
す、適当ならば異性体形の、上記１に記載のベンズイソ
チアゾリル置換されたアミノメチルクロマン及びその
塩。
【０１６５】４．治療に用いる上記１〜３のいずれかに
記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチルクロ
マン。
記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチルクロ
マン。
【０１６６】５．［Ａ］一般式（II）
【０１６７】
【化４８】
【０１６８】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、
のアミンを不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
一般式（III）
のアミンを不活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で
一般式（III）
【０１６９】
【化４９】
【０１７０】式中、Ａは代表的な脱離基例えば塩素、臭
素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF
3を表わし、そしてａは上記の意味を有する、の化合物
と反応させるか、［Ｂ］一般式（IV）
素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF
3を表わし、そしてａは上記の意味を有する、の化合物
と反応させるか、［Ｂ］一般式（IV）
【０１７１】
【化５０】
【０１７２】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、そ
してＲ3は式−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの
基を表わす、の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩
基及び／または触媒の存在下で一般式（Ｖ）
してＲ3は式−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの
基を表わす、の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩
基及び／または触媒の存在下で一般式（Ｖ）
【０１７３】
【化５１】
【０１７４】式中、ａは上記の意味を有する、のアミン
と反応させるか、或いは［Ｃ］一般式（VI）
と反応させるか、或いは［Ｃ］一般式（VI）
【０１７５】
【化５２】
【０１７６】式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、そ
してＲ4は水素またはメチルを表わす、の化合物をマン
ニッヒ反応と同様にして最初にホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド誘導体のいずれか及び一般式（VII）
してＲ4は水素またはメチルを表わす、の化合物をマン
ニッヒ反応と同様にして最初にホルムアルデヒドまたは
ホルムアルデヒド誘導体のいずれか及び一般式（VII）
【０１７７】
【化５３】
【０１７８】式中、Ｒ5は式 HC≡C−(CH2)b− の基を表わし、ここにｂは０、１または２の数を表わ
す、の化合物と反応させ、次に水添することを特徴とす
る、上記１〜３のいずれかに記載のベンズイソチアゾリ
ル置換されたアミノメチルクロマンの製造方法。
す、の化合物と反応させ、次に水添することを特徴とす
る、上記１〜３のいずれかに記載のベンズイソチアゾリ
ル置換されたアミノメチルクロマンの製造方法。
【０１７９】６．少なくとも１つの上記１〜３のいずれ
かに記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチル
クロマン並びに通常の補助剤及び添加剤を含む薬剤。
かに記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチル
クロマン並びに通常の補助剤及び添加剤を含む薬剤。
【０１８０】７．発作の処置に対する上記６に記載の薬
剤。
剤。
【０１８１】８．活性化合物を通常の補助剤及び添加剤
を用いて適当な投与形態に転化させることを特徴とす
る、上記６及び７に記載の薬剤の製造方法。
を用いて適当な投与形態に転化させることを特徴とす
る、上記６及び７に記載の薬剤の製造方法。
【０１８２】９．薬剤の製造のための上記１〜３のいず
れかに記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチ
ルクロマンの使用。
れかに記載のベンズイソチアゾル置換されたアミノメチ
ルクロマンの使用。
【０１８３】１０．薬剤が発作の処置に対するものであ
ることを特徴とする、上記９に記載の使用。
ることを特徴とする、上記９に記載の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター−ルドルフ・ザイデル ドイツ51147ケルン・アルテハイデ５デー (72)発明者 ボルフガング・カンハイ ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ５ (72)発明者 ヨアヒム・シユーマツハー ドイツ42113ブツペルタール・アムリンゲ ルブツシユ12ベー (72)発明者 アルノ・フリードル ドイツ51427ベルギツシユグラートバツ ハ・イムヒルゲルスフエルト53 (72)発明者 エルフイン・ホルフアート ドイツ51373レーフエルクーゼン・テオド ア−シユトルム−シユトラーセ４ (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ ８ (72)発明者 ラインハルト・ヨルク ドイツ51491オフエラート・コルベルガー シユトラーセ19
Claims (4)
- 【請求項１】 適当ならば異性体形の一般式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒ1は水素を表わし、そしてＲ2は式−CH(CH3)2ま
たは−CH2−C(CH3)2−Clの基を表わすか、或いはＲ1及
びＲ2は一緒になって式 【化２】 の基を形成し、そしてａは３、４または５の数を表わ
す、のベンズイソチアゾリル置換されたアミノメチルク
ロマン及びその塩。 - 【請求項２】 ［Ａ］一般式（II） 【化３】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有する、のアミンを不
活性溶媒中にて適当ならば塩基の存在下で一般式（II
I） 【化４】 式中、Ａは代表的な脱離基例えば塩素、臭素、ヨウ素、
トシレート、メシレートまたは基−OSO2CF3を表わし、
そしてａは上記の意味を有する、の化合物と反応させる
か、 ［Ｂ］一般式（IV） 【化５】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、そしてＲ3は式
−SO2CF3、−SO2−CH3またはトシレートの基を表わす、
の化合物を不活性溶媒中にて適当ならば塩基及び／また
は触媒の存在下で一般式（Ｖ） 【化６】 式中、ａは上記の意味を有する、のアミンと反応させる
か、或いは ［Ｃ］一般式（VI） 【化７】 式中、Ｒ1及びＲ2は上記の意味を有し、そしてＲ4は水
素またはメチルを表わす、の化合物をマンニッヒ反応と
同様にして最初にホルムアルデヒドまたはホルムアルデ
ヒド誘導体のいずれか及び一般式（VII） 【化８】 式中、Ｒ5は式 HC≡C−(CH2)b− の基を表わし、ここにｂは０、１または２の数を表わ
す、の化合物と反応させ、次に水添することを特徴とす
る、請求項１に記載のベンズイソチアゾリル置換された
アミノメチルクロマンの製造方法。 - 【請求項３】 少なくとも１つの請求項１に記載のベン
ズイソチアゾリル置換されたアミノメチルクロマン並び
に通常の補助剤及び添加剤を含む薬剤。 - 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載のベ
ンズイソチアゾリル置換されたアミノメチルクロマンの
使用。
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|---|---|---|---|
| DE19522088.9 | 1995-06-19 | ||
| DE19522088A DE19522088A1 (de) | 1995-06-19 | 1995-06-19 | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
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|---|---|
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Family
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