PT749970E - Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituidos - Google Patents

Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituidos Download PDF

Info

Publication number
PT749970E
PT749970E PT96109134T PT96109134T PT749970E PT 749970 E PT749970 E PT 749970E PT 96109134 T PT96109134 T PT 96109134T PT 96109134 T PT96109134 T PT 96109134T PT 749970 E PT749970 E PT 749970E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
radical
substituted
compounds
aminomethylchromanes
Prior art date
Application number
PT96109134T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Glaser
Hans-Georg Heine
Wolfgang Kanhai
Rudolf Schohe-Loop
Peter-Rudolf Seidel
Joachim Schuhmacher
Arno Friedl
Ervin Horvath
Reinhard York
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of PT749970E publication Critical patent/PT749970E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "AMINOMETILCROMANOS BENZOISOTIAZOLIL-SUBSTITUÍDOS" O presente invento diz respeito a aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituídos, a um processo para a sua preparação e à sua utilização em medicamentos, cm particular , como um meio para o tratamento de doenças do sistema nervoso central. São conhecidos através das publicações EP 352 613 e EP 540 914 derivados de aminotetralina e aminocromano que actuam sobre o SNC (sistema nervoso central). O invento diz respeito a novos aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituídos de fórmula geral (I)
em que R1 representa hidrogénio e R2 representa um radical de fórmula -CH(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)2-C1 ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula a representa um número 3,4 ou 5, eventualmente numa forma isomérica e os seus sais.
Surpreendentemente, os compostos de acordo com o invento demonstram uma grande eficácia no tratamento das sequelas provocadas por enfartes cerebrais.
No âmbito do presente invento são preferidos sais fisiologicamente aceitáveis. Os sais dos aminometilcromano benzoisotiazolil-substituídos podem ser sais dos compostos de acordo com o invento com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. São particularmente preferidos, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido nafíalinodissulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico.
No âmbito do presente invento os compostos de acordo com o mesmo podem apresentar-se em diversas formas estereoisoméricas. Os compostos de acordo com o invento comportam-se ou como imagem e imagem no espelho (enantiómeros) ou não se comportam como imagem e imagem no espelho (diastereómeros). O invento diz respeito tanto aos antípodas como também às formas racémicas e às misturas de diastereómeros. As formas racémicas, assim como os diastereómeros deixam-se separar de forma conhecida nos componentes unitários estereoméricos. -3- i Γ·
η A título de exemplo podem mencionar-se os seguintes isómeros:
São preferidos os compostos de fórmula geral (I) em que R1 representa hidrogénio, e R2 representa um radical de fórmula -CH(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)2-C1 ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula
H3C CH3 e a representa o número 3 ou 4, eventualmente numa forma isomérica e os seus sais. São particularmente preferidos os compostos de fórmula geral (I) em que -4- -4-
/-¾ R1 representa hidrogénio e R2 representa um radical de fórmula -CH(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)2-C1 ou R e R em conjunto formam um radical da fórmula
e a representa o número 4 eventualmente numa forma isomérica e os seus sais.
Os aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituídos de acordo com o invento são preparados [A] fazendo-se reagir aminas da fórmula geral (II)
em que R1 e R2 têm os significados atrás referidos, com compostos de fórmula geral (III) -5-
em que A representa um grupo de partida típico tal como cloro, bromo, iodo, tosilato, mesilato ou um grupo -OSO2CF3, e a tem o significado atrás referido, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base, ou [B] fazendo-se reagir compostos de fórmula geral (IV)
em que R1 e R2 têm os significados atrás referidos, e R3 representa um radical de fórmula -S02CF3, S02CH3 ou tosilato, com aminas de fórmula geral (V), em que
a tem o significado atrás referido, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base e/ou de um catalisador, ou [C] fazendo-se reagir compostos de fórmula geral (VI) em que
1 2 R e R têm os significados atrás referidos, e R4 representa hidrogénio ou metilo, primeiro com formaldeído ou derivados de formaldeído e compostos de fórmula geral (VII)
O
em que R5 representa um radical de fórmula HC = C-(CH2)bem que b representa um número 0,1 ou 2 numa reacção análoga à reacçâo de Mannich e hidratando-se em seguida. -7-
s<Ti y“. f
Os compostos de acordo com o invento podem ser explicados em pormenor com o seguinte esquema de fórmulas [A]
O-CHj-CÍCHjJjCI 0S02CF3
>
0-CH2-C-(CH3)2CI NH-(CH^-N^
IC1 -8-
/ο
C
2) HidrogenaçSo 1) (CH20)n -- — ►
0-CH2-C(CH3)2CI ΝΗ—(CH2)4-Nv
Como solventes para os processos [A] e [B] são adequados os solventes usuais que não se alteram sob as condições da reacção. Neles se incluem, de preferência, os alcoóis tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou os éteres tais como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter ou butilmetiléter, ou as cetonas tais como acetona ou butanona, ou as amidas tais como dimetilformamida ou triamida do ácido hexametilfos-fórico, ou dimetilsulfóxido, acetonitrilo, éster acético, ou hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, ou piridina, picolina ou N-metilpiperidina. Podem igualmente ser utilizadas misturas dos referidos solventes. São preferidos o metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida e acetonitrilo.
Como bases são adequadas as bases orgânicas e inorgânicas usuais. Nelas se incluem, de preferência, os hidróxidos alcalinos, como por exemplo, o hidróxido de sódio ou de potássio, ou os carbonatos alcalinos tais como o carbonato de sódio ou de potássio, ou os alcoolatos alcalinos como, por exemplo, o metanolato de sódio ou de potássio, ou o etanolato de sódio ou de potássio, ou aminas orgânicas tais como trietilamina, piridina, picolina ou N-metilpiperidina, -9- ‘/h jT> ou amidas como a amida dc sódio ou a diisopropilamida de lítio, ou compostos metalo-orgânicos tais como butil-lítio ou fenil-lítio. São preferidos o carbonato de sódio e de potássio, a piridina e a trietailamina.
As reacções [A] e [B] desenrolam-se em geral numa gama de temperaturas de -20°C até à temperatura de refluxo do solvente, de preferência de +20°C até à temperatura de refluxo do solvente.
Os processos [A] e [B] efectuam-se em regra à pressão normal. Contudo, é também possível levar a cabo a reacção a pressão elevada ou reduzida.
Como aceleradores da reacção utilizam-se geralmente iodetos alcalinos, sendo preferidos o iodeto de sódio e o iodeto de potássio. A base é utilizada, neste caso, numa quantidade de 1 a 5, de preferência de 1 a 2 mol, referidas a 1 moídos compostos de fórmula geral (II) e (V). A reacção com formaldeído e derivados de acetileno numa reacção análoga à de Mannich é efectuada em geral num dos solventes orgânicos atrás referidos que não se alteram nas respectivas condições da reacção tais como, por exemplo, alcoóis, éteres, hidratos de carbono, hidrocarbonetos halogenados e dimetilformamida, assim como nas misturas destes. São preferidos o tetrahidrofurano e o 1,4-dioxano.
Como catalisadores utilizam-se, em regra, sais de cobre. Prefere-se o acetato de cobre (Π). Como fonte de formaldeídos consideram-se o paraformaldeído, o rioxano, uma solução de formalina e o formaldeído gasoso. Prefere-se o paraformaldeído. -10-
λΤ>
A reacção decorre, em geral, numa gama de temperaturas de 0°C até à temperatura de refluxo, de preferência, de +20°C a 70°C. A reacção pode ser levada a cabo a pressão elevada ou reduzida (por exemplo, 0,5 a 5 bar). Geralmente trabalha-se à pressão normal. A hidratação (processo [C] decorre em geral com hidrogénio em água ou com um dos solventes atrás referidos, de preferência, água, metanol, etanol, dietiléter, tetrahidrofurano na presença de ácidos minerais como, por exemplo, ácido clorídrico. Como catalisadores são adequados catalisadores como, por exemplo, níquel de Raney, paládio sobre carvão animal ou platina, de preferência paládio e paládio sobre carvão animal. O catalisador é aplicado numa quantidade de 0,01 a 0,2 mol, de preferência 0,5 a 1,5 mol, referidas respectivamente aos compostos bloqueados de fórmula geral (lia). A reacção pode ser levada a cabo a pressão elevada ou reduzida (por exemplo, 0,5 a 25 bar). Geralmente trabalha-se à pressão normal.
Os compostos de fórmula geral (II) são novos e podem, por exemplo ser preparados convertendo compostos de fórmula geral (VIII)
-11-em que R1 e R2 têm os significados atrás referidos, primeiro na presença de trifenilfosfano / éster dietílico do ácido azodicarboxílico num dos solventes atrás referidos, de preferência o tetrahidrofiirano, nos compostos de fórmula (IX)
1 2 em que R e R têm os significados atrás referidos, e, num segundo passo, se separar o grupo ftalimida no aminoetanol.
Os vários passos da reacção decorrem numa gama de temperaturas de 0°C a +100°C, de preferência da temperatura ambiente a +80°C e à pressão normal.
Os compostos de fórmula geral (IX) são novos e podem, por exemplo, ser preparados tal como atrás foi descrito.
Os compostos de fórmula geral (VIII) são novos e podem, por exemplo, ser preparados, alquilando-se o 8-hidroxi-2-hidroximetilcromano de fórmula (X)
OH OH (X) com compostos de fórmula (XI) R6-Y (XI) em que R6 significa alquilo ramificado ou alquenilo com até 4 átomos de carbono e Y representa hidrogénio, de preferência cloro, bromo ou iodo, e eventualmente, num segundo passo, introduzindo por derivação de acordo com os métodos usuais os radicais atrás mencionados como R1 e R2.
As derivações no âmbito do invento são, por exemplo, uma hidrocloração com HC1 em dioxano, um rearranjo na presença de N-metilpirrolidona sob uma atmosfera de azoto e uma ciclização com ácido fórmico. O composto da fórmula (X) é novo e pode ser preparado por reacção do 8-metoxi-2-hidroximetilcromano conhecido com HBr (cfr. para tal a EP 352 6113).
Os compostos de fórmula (XI) são conhecidos.
Os compostos de fórmula geral (VI) são novos e podem ser preparados, por exemplo, fazendo reagir os compostos atrás referidos de fórmula geral (IV) com aminas de fórmula geral (ΧΠ) -13- h2n-çh-c6hs
(XH) em que R4 tem o significado atrás referido, na presença de iodeto de sódio, numa gama de temperaturas de +50°C a +150°C, de preferência a 100°C e à pressão normal.
As aminas de fórmula geral (XII) são conhecidas.
Os compostos de fórmula geral (IV) são novos como espécimes e podem, por exemplo, ser preparados fazendo reagir os compostos de fórmula geral (VIII) atrás referidos com compostos de fórmula geral (XIII) R3 - X (XIII) em que R3 tem o significado atrás referido, e X representa um halogéneo, de preferência cloro, num dos solventes atrás mencionados, de preferência piridina, numa gama de temperaturas de 0°C até à temperatura ambiente e à pressão normal.
Os compostos de fórmula geral (XIII) são conhecidos.
Os compostos de fórmulas gerais (III), (V) e (VII) são em si conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos usuais.
Os compostos de acordo com o invento podem ser utilizados como substâncias activas em medicamentos. As substâncias de acordo com o invento têm uma afinidade particularmente elevada com os receptores cerebrais 5-hidroxi-triptamina do tipo 5-HTi.
Surpreendentemente, os compostos de acordo com o invento revelam uma reduzida dependência na sua metabolização das enzimas do fígado do tipo CYP 2D6.
Os compostos descritos no presente invento oferecem assim substâncias activas para o tratamento de doenças que são caracterizadas por perturbações do sistema serotoninérgénico, em particular no envolvimento de receptores que têm uma grande afinidade para a 5-hidroxitriptamina (tipo 5-HTi).São por isso adequados no tratamento de doenças do sistema nervoso central, tais como estados de medo, tensão e depressão, disfunções sexuais dependentes do sistema nervoso central e perturbações do sono, bem como no tratamento de perturbações mórbidas no consumo de alimentos, de drogas e do prazer. Os compostos são ainda adequados para a resolução dos défices cognitivos, para o melhoramento do rendimento da aprendizagem e da memória e no tratamento da doença de Alzheimer.
Estas substâncias activas são além disso adequadas para a modulação do sistema cardiovascular. Elas actuam também sobre a irrigação sanguínea cerebral constituindo assim meios eficazes para o tratamento das enxaquecas. São também adequadas na profilaxia e tratamento dos enfartes cerebrais (Apoplexia cerebri) tais como ataques de apolexia, isquémias cerebrais e traumatismos craneanos e cerebrais. Os compostos de acordo com o invento podem igualmente ser utilizados no tratamento de estados dolorosos. São ainda adequados no tratamento das perturbações do sistema . 1.) Afinidade para com o receptor 5-HTii O Quadro A mostra, por exemplo, a elevada afinidade dos compostos de acordo com o invento para com os receptores 5-hidroxitriptamina do subtipo 1. Os valores apresentados referem-se a dados relativos a estudos de ligações de receptores com preparações da membrana do hipocampo de vitelos. Como ligando marcado radioactivamente foi utilizada neste caso a 3H-serotonina.
Quadro A
Composto do Exemplo Kj (nmol/1) 1 U 4 2,8 5 0,5 2.) Afinidade para o receptor 5-HT^a [W.U. Dompert et al., Naunyn Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (1958), 328.467-470].
Neste teste é medida a ligação do 3H-ipsapiron aos receptores 5-HTiA nas membranas do hipocampo de vitelos. Concluiu-se que os compostos de acordo com o invento concorrem com os radioligandos em relação a esta ligação e a inibem.
Quadro B
Composto do Exemplo Kj (nmol/1) 2 0,5 3 1,8 6 0,9
Nos testes de ligação 1) e 2) são fornecidos valores IC50, indicando a que concentração da substância do teste a ligação dos radioligandos é reprimida.Tendo em conta as constantes de dissociação e a concentração de radioligandos calculam-se a partir daqui as constantes de inibição Kj. 3.) Eficácia em modelos animais
Modelo animal: isquémia cerebral focal permanente ("middle cerebral artery occlusion" = MCA - O). A oclusão MCA em roedores constitui um modelo animal da apoplexia largamente aceite. Literatura: Bederson, J.B. et al.,Stroke, 17:472-476 (1968).
Para se induzir uma isquémia cerebral focal permanente provoca-se a oclusão da artéria cerebri media esquerda por electrocoagulação. O volume do enfarte resultante nas regiões corticais (sub corticais) que são abastecidas pela artéria cerebral média, é utilizado como medida da extensão dos estragos neuronais provocados pelo ataque de apoplexia.
Aplicação da substância: após a oclusão, através de infusão i.v. constante (4 horas) da substância do teste, iniciando-se directamente após a operação. Os animais são mortos 7 dias depois da operação para se avaliarem os resultados.
Resultados:
Exemplo % de redução do volume do enfarte dose: mg/kg i.v. 2 36 0,001 48 0,01 32 0,1 6 41 0,001 41 0,01 38 0,1 3 37 0,001 34 0,003 47 0,01 para comparação: (aumento de cerca de Ex. 86 da EP 352 613* 21%) 0,1 15 1,0 1 3,0 *: Rato c/MCA-O, administração da substância sob a forma de injecções bolus directas, 2 a 4 horas após a oclusão; morte passados 2 dias. 4.) Estabilidade no microssoma do fígado humano com e sem administração de quinidina
Para se averiguar a medida da biotransformação dependente do citocroma P-450 (CYP) 2D6 foi averiguado o metabolismo-fase I dos microssomas do fígado humanos, com ou sem administração de quinidina, um inibidor selectivo do CYP 2D6. Determinaram-se as áreas sob as concentrações em função do tempo decorrido (AUCnorm) e os valores das semi-vidas. -18- A r- 1/ - /r %
No caso dos compostos dos Exemplos 2, 3 e 6 elevou-se após a administração de quinidina, o AUCnorm e o valor da semi-vida de um factor 1,3 até 2,0 enquanto no Exemplo 93.i da patente EO 352 613 e Exemplo 4 da patente EP 540 914 se pôde verificar uma elevação do AUCn0nn e do valor da semi-vida de um factor 4.
Os compostos de acordo com o invento revelam vantajosamente uma dependência mais reduzida do metabolismo-fase I em relação à enzima CYP 2D6 como cromano conhecido.
Pertencem também ao presente invento as preparações farmacêuticas que contêm a par dos adjuvantes e suportes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente apropriados um ou mais compostos de fórmula geral (I), ou que consistem em um ou mais compostos de fórmula geral (I), bem como processos para a preparação destas composições.
As substâncias activas de fórmula (I) devem estar contidas nestas preparações numa concentração de 0,1 a 99,5% em peso, de preferência 0,5 a 95% em peso da mistura total. A par das substâncias activas de fórmula (I) as preparações farmacêuticas podem conter igualmente outras substâncias activas farmacêuticas.
As preparações farmacêuticas atrás mencionadas podem ser preparadas geralmente de acordo com métodos conhecidos, por exemplo com o ou os adjuvantes e excipientes.
De um modo geral, provou ser vantajoso administrar a ou as -19-
Af κ *> n substâncias activas de fórmula (I) em quantidades totais de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de preferência em quantidades totais de cerca de lmg/kg a 50mg/kg de peso corporal, cada 24 horas, eventualmente sob a forma de várias doses unitárias, para se alcançar o resultado pretendido.
Porém, pode também ser vantajoso, usar quantidades diversas das mencionadas, isto é, conforme o tipo e o peso corporal do sujeito a ser tratado, o comportamento individual em relação ao medicamento, o tipo e gravidade da doemça e o tipo de preparação e aplicação, bem como o momento ou intervalo em que se verifica a administração.
Compostos de partida
Exemplo I (-)-8-Hidroxi-2-hidroximetilcromano
Aquecem-se 135,5 g ( 0,7 mol) de (-)-2-hidroximetil-8-metoxicromano durante 20 horas em 0,7 litros de uma solução aquosa de HBr a 48%. Após arrefecimento e diluição com 1,2 litros de água gelada, agita-se durante 30 minutos e elimina-se por sucção o precipitado obtido. A lavagem com água gelada e a secagem com pentóxido de fósforo fornece 109,5 g (87%) do composto em epígrafe. P.f. 131-132°C. a289 20 (c = 0,7. metanol) -20- *'£·
Exemplo Π 2-Hidroximetil-8-isopropoxi-cromano
OH
Y
Aquecem-se 4,5 g (25 mMol) de 8-hidroxi-2-hidroximetil-cromano, 4,6 g (27mMol) de 2 iodopropano e 5,2 g (37,5 mMol) de carbonato de potássio em pó em 50 ml de dimetilformamida durante 40 horas a 60°C. Depois de se adicionar mais 0,9 g de iodopropano aquece-se durante 24 horas a 80°C e em seguida mais 24 horas a 95°C. Depois de arrefecido divide-se o composto entre tolueno/água e filtra-se sobre Celite®. A fase orgânica é secada (sulfato de magnésio) e concentrada. Depois de se submeter a cromatografia "flash" (gel de sílica, eluição com tolueno/éster acético-gradientes 3:1 - 2:1) obtêm-se 7 g do produto bruto que é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (gradiente tolueno/éster acético 1:8-8:1). Rendimento: 2,9 g (52%) de óleo.
Rf (gel de sílica, tolueno/éster acético 1:1) : 0,4
Exemplo ΙΠ (-)-2-Hidroximetil-8-isopropoxi-cromano
OH -21- Α
De fonria análoga ao estabelecido no Exemplo II obtém-sc o composto em epígrafe a partir do composto de Exemplo I. a2g920 = -85 [c = 0,5, CHC13]
Exemplo IV 2-Hidroximetil-8-(2-metil-propen-2-iloxi)-cromano
Aquecem-se 0,9 g (5 mMol) de 8-hidroxi-2-hidroximetil-cromano, 0,5 g (5,5mMol) de 3-cloro-2-metilpropeno, 0,02 g de iodeto de sódio e 1,0 g (7,5 mMol) de carbonato de potássio em pó em 10 ml de dimetilformamida durante 3 horas a 90°C. Depois de arrefecido divide-se o composto entre água e tolueno. A fase de tolueno é purificada por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (tolueno/éster acético). Obtêm-se assim 1,3 g (100% =1,2 g)do produto bruto que se continua a fazer reagir.
Rf (gel de sílica, tolueno/éster acético 1:1): 0,45
Exemplo V (-)-2-Hidroximetil-8-(2-metil-propen-2-iloxi) -cromano
OH
De forma análoga ao estabelecido no Exemplo IV obtém-se o composto cm epígrafe a partir do composto de Exemplo I. ol289 20 - -87 [c = 0,5, CHC13]
Exemplo VI 2-Hidroximetil-8-(2-cloro-2-metil-propoxi)cromano
Aquecem-se 12,5 g (53,4 mMol) do composto do Exemplo IV em ácido clorídrico 4N em dioxano durante 6 horas para 55°C. Depois de concentrado o resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (tolueno-éster acético 1:0- 20: l).Obtêm assim 4 g do composto em epígrafe sob a forma de óleo. Com tolueno/éster acético recuperam-se 4.0 g (42%) do material de partida não reagido. 'H-RMN (CDCI3, valores δ em ppm): 1,7 (s; 6H), 1,7-2,1 (m, 2H), 2,6 (bs, 1H), 2,7-3,0 (m; 2H), 3,7-3,9 (m; 2H), 4,0 (s; 2H), 4,05-4,15 (m; 1H), 6,65-6,8 (m; 3H).
Exemplo VII (-)-2-Hidroximetil-8-(2-cloro-2-metil-propoxi)cromano
O
OH -23-
De forma análoga ao Exemplo VI obtém-se o composto em epígrafe a partir do Exemplo V; a28920 = -70 [c = 0,4, CHC13]
Exemplo VIII 8-Hidroxi-2-hidroximetil-7-(2-metil-propen-1 -il)cromano
OH
Dissolvem-se 1,3 g (5 mMol) do composto do Exemplo IV em 4 ml deN-metilpirrolidona e aquece-se sob árgon durante 4 horas para 210°C. Depois de arrefecido 0 composto filtra-se sobre gel de sílica ( mistura de tolueno/éster acético). Os eluatos são concentrados e divididos entre éter dietílico e água. Após secagem (sulfato de magnésio) e concentração obtem-se 1,0 g (77%) de produto bruto sob a forma de um óleo que continua a fazer-se reagir directamente.
Exemplo IX (-)-8-Hidroxi-2-hidroximetil-7-(2-metil-propen-2-il)cromano
De forma análoga ao Exemplo VIII obtém-se o composto em epígrafe a partir do Exemplo V; a28920 =-88 [c=1,CHC13]
Exemplo X 2,2-Dimetil-3,6,7,8-tetra-hidro-2H-l,9-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-8-il-metanol
Aquecem-se ao refluxo 1,0 g (4 mMol) do composto do Exemplo VIII em 3 ml de ácido fórmico durante 2 horas. Depois de se concentrar, adiciona-se 10 ml de hidróxido de potássio em água e aquece-se durante 1 hora ao refluxo. A mistura é acidificada depois de arrefecida com ácido clorídrico e extraída com éster acético. A fase orgânica é secada (sulfato de magnésio) e concentrada. A cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluição com gradientes-tolueno/éster acético 1:0 - 3:lfomece 0,73 g (78%) do composto em epígrafe sob a forma de xarope. 'H-RMN (CDC13, valores δ em ppm): 1,5 (s; 6H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 2,7-2,9 (m; 2H), 3,0 ("s"; 2H), 3,7-4,0 (m; 2H), 4,1-4,2 (m; 1H), 6,4-6,7 (sistema AB; 2H).
Exemplo XI (-)-2,2-Dimetil-3,6,7,8-tetra-hidro-2H-l,9-dioxa-ciclopenta[a]naftalen-8-il- metanol -25-
/=¾ ί
De forma análoga ao Exemplo X obtém-se o composto em epígrafe a partir do Exemplo IX; a289 20 = -87 [c = 0,5, CHCI3]
Exemplo XII 8-(2-Cloro-2-metil-propoxi)-2-(ftalimidometil)cromano A 4,0 g (17 mMol) do composto de fórmula VI, 4,9 g (18,5 mMol) de trifenilfosfano e 2,7 g (18,5 mMol) de ftalimida em 40 ml de tetra-hidrofurano adicionam-se lentamente, gota a gota ,à temperatura ambiente e na ausência de luz 3,3 g (18,5 mMol) de éster dietílico do ácido azodicarboxílico em 15 ml de tetra-hidrofurano. Passada 1 hora à temperatura ambiente concentra-se e o resíduo é purificado por cromatografia "flash" (gradientes-ciclo-hexano/éster acético 1:0 - 20:1)
Rf (tolueno/éster acético 3:1): 0,27.
Os compostos apresentados no Quadro I podem ser obtidos de forma análoga à do Exemplo XII:
Quadro I
Ex. N° R1 R2 Enantiómero Dados preparado a partir do Exemplo XIII H -CH(CH3)2 (-)-Enantiómero «289 20 = -39 [c = 0,6, CHCl-,1 ΙΠ XIV H -CH(CH3)2 Racemato Rf (tolueno/éster acético 3:1): 0,6 II XV H CH2-C(CH3)2C1 (-)-Enantiómero «289 20 = -21 [c = 0,7, CHC131 VII XVI -CH2-C(CH3)2- Racemato X XVII -CH2-C(CH3)2- (-)-Enantiómero «289 20 = -90,2 [c=1,CHC131 XI
Exemplo XVIII 2-Aminometil-8-(2-cloro-2-metil-propoxi)cromano
Aquecem-se 5,8 g (14,5 mMol) do composto do exemplo ΧΠ com 13,4 g (220 mMol) de aminoetanol durante 30 minutos para 80°C. Depois de se ter arrefecido dilui-se com água e extrai-se com éster acético. Por secagem da fase orgânica e concentração obtém-se o produto bruto que é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluição com tolueno-isoppropanol-gradientes 1:0 a 1:1, adição de trietilamina a 1%). Obtêm-se assim 3,35 g (86%) do composto em epígrafe sob a forma de um óleo. RF (diclorometano/metanol 10:1): 0,15
Os compostos apresentados no Quadro 2 podem ser obtidos de forma análoga à do Exemplo XVIII:
Quadro II:
Ex. N° R1 R2 Enantiómero Dados preparado a partir do Exemplo XIX H -CH(CH3)2 Racemato Rf(Tol/iProH):=0,15; cont. reagir em bmto XIV XX H -CH(CH3)2 Enantiómero DC idêntico ao Ex. XIX; cont. reagir em bruto XIII XXI H CH2-C(CH3)2Cl Enantiómero DC idêntico ao Ex. XVIII; cont. reagir em bmto XV XXII -CII2-C(CII3),- Racemato XVI XXIII -CH2-C(CH3)2- Enantiómero DC idêntico ao Ex. XXII; cont reagir em bmto XVII
Exemplo XXIV (-)-8-Isopropoxi-2-mesiloximetil-cromano
Adicionam-se gota a gota a 114 g (0,51 mMol) do composto do Exemplo III em 95 g de piridina , à temperatura ambiente, 68 g (0,6 mMol) de cloreto de ácido metanossulfónico. Depois de se ter agitado durante 18 horas à temperatura ambiente dilui-se com 700 ml de água e extrai-se com diclorometano. Por filtração sobre gel de sílica e concentração obtêm-se 150 g do produto bruto que é purificado por cristalização a partir de 1,5 litros de uma mistura de ciclo-hexano/tolueno 3:1. Depois de concentrado o licor-mãe é recristalizado a partir de ciclohexano. Obtêm-se assim em conjunto 112 g do composto em epígrafe sob a forma de um sólido incolor. P.f. 77-78°C. a289 20 = -56,2 [c = 0,9, CH3OH]
Exemplo XXV (-)-2-Benzilaminometil-8-isopropoxi-cromano
Aquecem-se 112 g (0,37 Mol) do composto do exemplo XXIV, 200 g (1,87 Mol) de benzilamina e 3,9 g (0,02 Mol) de iodeto de sódio durante 5 horas a 100°C. Depois de arrefedidos separam-se da matéria sólida c lava-se a fase orgânica 2 vezes com 2,5 litros de cada vez. 0 óleo que resta é tomado em 1 litro de éster acético. Por lavagem da fase de éster acético com água e com uma solução de sal de cozinha, bem como por subsequente secagem e concentração obtém-se 114,i g (quant.) do composto em epígrafe (pureza-CLAP: 93%) sob a forma de um óleo, composto esse que é utilizado no passo seguinte. a289 20 = -104 [c = 0,5, CH3OH]
Exemplo XXV I
Hidrocloreto de (-)-2-(N-benzil-N-(4-(l,l-dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-benzoiso-tiazol-2-il)-2-butinil)-aminometil)-8-isopropoxi-cromano
Adicionam-se a 114 g (0,37 Mol) do composto XXV e a 13,5 g (0,45 mol) de paraformaldeído em 1 litro de dioxano, 4 g de acetato de cobre (II) e aquece-se para 50°C. A esta temperatura adicionam-se a seguir 81 g (0,37 Mol) de propargilsacarina. Depois de se agitar durante 2 horas a 80°C concentra-se e 0 resíduo é repartido entre tolueno/água mediante a adição de tonsilo. Depois da filtração da mistura sobre Celite®, separa-se a fase orgânica e purifica-se por cromatografia "flash" sobre gel de sílica /toleuno/éster acético 10:1). A precipitação do hidrocloreto a partir do éter com ácido clorídrico etéreo fornece 226 g do produto bruto.Depois da libertação da base livre com hidrogenocarbonato de sódio este produto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluição com tolueno/éster acético 20:1). As fracções do produto são -30-
< r_, t tratadas com ácido clorídrico etéreo. Obtêm-se assim 139 g (65%) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido.
P.f. 106-109°C a28920 = -64 [c = 0,8, CH3OH]
Exemplos de preparação
Exemplo 1
Oxalato de 2-(N-(l ,l-Dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-benzoisotiazol-2-il)butil)ami-no)metil-8-isopropoxi-cromano
Dissolvem-se 2,7 g (12 mMol) do composto do Exemplo XIX em 35 ml de dimetilformamida e adicionam-se-lhe 3,4 g 10,5 mMol) de 4-bromobutilsacarina assim como 2,5 g (25 mMol) de trietilamina. Depois de se adicionarem 50 mg de iodeto de potássio agita-se durante 15 horas a 50°C. A mistura da reacçãoé diluída com água e extraída várias vezes com tolueno. A fase orgânica é secada e concentrada. A cromatografia com os gradientes tolueno-éster acético fornece 3,0 g de produto bruto (base livre). O oxalato é precipitado com ácido oxálico em etanol, sendo recristalizado a partir de água. Obtêm-se assim 2,4 g de oxalato.
P.f.l79-180°C
Análise elemental: C24 H30 N2 O5 S x C2 H2 04 x 0,5 H2 O Cale.: C: 56,0 H:5,9 N: 5,0 0:27,3
Enc.: C: 55,8 H:6,l N:5,0 0:27,1
Os compostos apresentados no Quadro 1 podem ser obtidos de fórma análoga á do Exemplo 1
Quadro 1:
Ex. N° R1 R2 Enantiómero Dados preparado a partir do Exemplo 2 H -CH(CH3)2 (-)-Enantiómero Oxalato:P.f.202° C (isopropanol); a28920 =-57,7[c=l, CH3OH] Análise:C24H3oN205S x HC1 XX 3 H CH2C(CH3)2C1 (-)-Enantiómero Hidrocloreto;P.f. 155-157°C (éter/isopro-panol) <*289 20 =-44,7 [0=1, ch3ohi XXI 4 H -ch2- C(CH3)2C1 Racemato Hidrocloreto; P.f. 181°C (éter/isopropanol) XVIII 5 -CH2-C(CH3)2- Racemato Hidrocloreto; P.f. 174-176°C (éter/isopropanol) XXII 6 -CH2-C(CH3)2- (-)-Enantiómero Hidrocloreto; P.f. 210°C a289 20 = -71,3 fc=l,CH3OHl XXIII
Exemplo 7
Hidrocloreto de (-)-2-(N-(4-( 1,1 -dióxido-3-oxo-2,3-di-hidro-benzoisotiazol-2-il)butil)amino)metil-8-isopropoxi-cromano
São adicionados a 120 g (0,21 mmol) do composto de Exemplo XXVI em 1,4 litros de metanol, 400 ml de ácido clorídrico conc. e 20 g de paládio sobre carvão activo a 10%. Depois de se hidratar durante 4 horas à pressão normal e a 20°C separa-se do catalisador por filtração e concentra-se. O resíduo é concentrado 2 vezes com tolueno e dissolvido com 400 ml de éster acético. Através da adição de 800 ml de éter dietílico e após 18 horas de agitação à temperatura ambiente obtêm-se após sucção e secagem no vácuo 90,5 g de um sólido. A recristalização a partir de 1 litro de acetonitrilo seguida de lavagem dos cristais com éter dietílico fornece 70,8 g (69%) do composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores. P.f. 153-154°C. a289 20 = -65,9 [c = 0,6, CH3OH]
Análise elemental: C24 H30N2 O5 S x HC1
Cale.: C: 58,2 H:6,3 N: 5,7 0:16,2 Cl:7,2 S:6,5
Enc.: C: 58,0 H:6,3 N:5,7 0:16,2 Cl:7,l S:6,3
Lisboa, 26 de Janeiro de 2001 ^ ^ ^........
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituídos de for
    em que R1 representa hidrogénio e R1 representa um radical de fórmula -CH(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)2-C1 ou R e R em conjunto formam um radical de fórmula H3C—\— CH3 e a representa um número 3, 4 ou 5, eventualmente numa forma isomérica e os seus sais. 1 Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituídos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa hidrogénio, e R1 representa um radical de fórmula -CH(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)2-C1 -2- /<- f .yh
    ou 12 · R e R em conjunto formam um radical de fórmula H3C CH, a representa o número 3 ou 4, eventualmente numa forma isomérica e os seus sais.
  2. 3. Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituídos de acordo com reivindicação 1 em que R1 representa hidrogénio, e R2 representa um radical de fórmula -CH(CH3)2 ou -CH2-C(CH3)2-C1 ou R1 e R2 em conjunto formam um radical de fórmula HaC CH 3 e a representa o número 4, eventualmente numa forma isomérica e os seus sais.
  3. 4. Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituídos de acordo com as reivindicações 1 a 3 para aplicação terapêutica.
  4. 5. Processo para a preparação de aminometilcromanos benzo-isotiazolil-substituídos de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir [A] aminas da fórmula geral (Π)
    (H) em que R1 e R2 têm os significados atrás referidos, com compostos de fórmula geral (ΙΠ)
    em que A representa um grupo de partida típico tal como cloro, bromo, iodo, tosilato, mesilato ou um grupo -0S02CF3, e a tem o significado atrás referido, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base, ou [B] compostos de fórmula geral (IV)
    -4- -4-
    1 9 em que R e R têm os significados atrás referidos, e R representa um radical de fórmula -S02CF3, S02CH3 ou tosilato, com aminas de fórmula geral (V), em que a tem o significado atrás referido, em solventes inertes, eventualmente na presença de uma base e/ou de um catalisador, ou [C] compostos de fórmula geral (VI) em que R eR têm os significados atrás referidos, e R4 representa hidrogénio ou metilo, primeiro com formaldeído ou derivados de formaldeído e compostos de fórmula geral (VII) O
    em que R5 representa um radical de fórmula HC = C-(CH2)b - em que b representa um número 0,1 ou 2 numa reacção análoga à reacção de Mannich, hidratando-se em seguida. -5-
  5. 6. Medicamentos contendo pelo menos um amiiiometilciomano benzoisotiazolil-substituído de acordo com as reivindicações 1 a 3, assim como os adjuvantes e aditivos usuais.
  6. 7. Medicamento de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento de ataques de apoplexia.
  7. 8. Processo para a preparação de medicamentos de acordo com
    as reivindicações 6 e 7, caracterizado por se converter as substâncias activas com os adjuvantes e aditivos usuais numa forma de aplicação adequada.
  8. 9. Aplicação dos aminometilcromanos benzoisotiazolil-substi-tuídos de acordo com as reivindicações 1 a 3 na preparação de medicamentos.
  9. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por os medicamentos serem usados no tratamento de ataques de apoplexia.
    Lisboa, 26 de Janeiro de 2001
    ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
PT96109134T 1995-06-19 1996-06-07 Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituidos PT749970E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19522088A DE19522088A1 (de) 1995-06-19 1995-06-19 Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT749970E true PT749970E (pt) 2001-04-30

Family

ID=7764623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96109134T PT749970E (pt) 1995-06-19 1996-06-07 Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituidos

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5942529A (pt)
EP (1) EP0749970B1 (pt)
JP (1) JPH093068A (pt)
KR (1) KR970001347A (pt)
CN (1) CN1061043C (pt)
AR (1) AR003438A1 (pt)
AT (1) ATE198749T1 (pt)
AU (1) AU706755B2 (pt)
CA (1) CA2179205A1 (pt)
DE (2) DE19522088A1 (pt)
DK (1) DK0749970T3 (pt)
ES (1) ES2155152T3 (pt)
GR (1) GR3035577T3 (pt)
HK (1) HK1003299A1 (pt)
HU (1) HUP9601680A3 (pt)
IL (1) IL118672A (pt)
NO (1) NO306064B1 (pt)
NZ (1) NZ286824A (pt)
PT (1) PT749970E (pt)
SG (1) SG47153A1 (pt)
ZA (1) ZA965144B (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
DE19751949A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration
DE19754573A1 (de) * 1997-12-09 1999-06-10 Bayer Ag Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma
US20030207890A1 (en) 2001-02-23 2003-11-06 Collier Robert J Compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina
DE10031391A1 (de) * 2000-07-03 2002-02-07 Knoll Ag Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
CA2418464A1 (en) * 2000-08-25 2003-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prophylactic or therapeutic agent for central nervous system diseases
DE10058119A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
DE10101917A1 (de) * 2001-01-16 2002-07-18 Bayer Ag Verwendung von Chromanen
US6596745B2 (en) * 2001-05-30 2003-07-22 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases with azolium chroman compounds
DE10148425A1 (de) * 2001-10-01 2003-04-17 Bayer Ag Chromane
WO2011001288A2 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Bairong Li Metal reduction processes, metallurgical processes and products and apparatus

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
GB8810748D0 (en) * 1988-05-06 1988-06-08 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Novel treatment
US5300523A (en) * 1988-07-28 1994-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5510374A (en) * 1990-04-09 1996-04-23 Adir Et Compagnie 3-aminochroman compounds
FR2660657B1 (fr) * 1990-04-09 1993-05-07 Adir Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4135473A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag Triazaspirodecanon-methylchromane
DE4135474A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
DE4138756A1 (de) * 1991-11-26 1993-05-27 Troponwerke Gmbh & Co Kg Kombination mit neuroprotektiver wirkung
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate

Also Published As

Publication number Publication date
GR3035577T3 (en) 2001-06-29
US5942529A (en) 1999-08-24
SG47153A1 (en) 1998-03-20
IL118672A (en) 2000-10-31
AU5593896A (en) 1997-01-09
EP0749970A1 (de) 1996-12-27
NO962579L (no) 1996-12-20
HK1003299A1 (en) 1998-10-23
CN1143079A (zh) 1997-02-19
DE59606332D1 (de) 2001-02-22
HU9601680D0 (en) 1996-08-28
IL118672A0 (en) 1996-10-16
AR003438A1 (es) 1998-08-05
CN1061043C (zh) 2001-01-24
JPH093068A (ja) 1997-01-07
HUP9601680A3 (en) 1998-08-28
NZ286824A (en) 1998-08-26
EP0749970B1 (de) 2001-01-17
DK0749970T3 (da) 2001-02-05
CA2179205A1 (en) 1996-12-20
KR970001347A (ko) 1997-01-24
HUP9601680A2 (hu) 1998-07-28
ZA965144B (en) 1997-01-23
AU706755B2 (en) 1999-06-24
DE19522088A1 (de) 1997-01-02
ES2155152T3 (es) 2001-05-01
ATE198749T1 (de) 2001-02-15
NO962579D0 (no) 1996-06-18
NO306064B1 (no) 1999-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS60231681A (ja) クロマン誘導体の製法
US8501762B2 (en) Tetrahydroprotoberberine compounds, the synthetic method and the use thereof
KR20020057949A (ko) 신규한 페닐피페라진
PT749970E (pt) Aminometilcromanos benzoisotiazolil-substituidos
RU2722441C2 (ru) Замещённые индольные соединения в качестве понижающих регуляторов рецепторов эстрогена
PT89089B (pt) Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR102603436B1 (ko) 방향족 화합물, 약학적 조성물 및 그 용도
AU2017351756A1 (en) Compounds, process for obtaining the compounds, pharmaceutical composition, use of the compounds and method for treating psychiatric disorders and/or sleep disorders
EP1238973A1 (en) Novel substituted tricyclic compounds
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
TW202114726A (zh) 肽醯胺鹽及其製備方法和在醫藥上的用途
JPH10152460A (ja) ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
WO1998014444A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR100450313B1 (ko) 이소인돌로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 약제 조성물
ES2228028T3 (es) Derivados de acido 2-metilpropionico y composiciones medicinales que los contienen.
CA3196777A1 (en) Amino-combretastatin derivative and use thereof
JPH09249620A (ja) アリールアルカン誘導体
JP4658332B2 (ja) 多環２−アミノジヒドロチアゾール系、その製造方法および医薬としての使用
JP3660395B2 (ja) フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
JPH09301963A (ja) Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
Baltzly et al. Amines Related to 2, 5-Dimethoxyphenethylamine. 1 I
JP2861274B2 (ja) アミノケトン誘導体
US7030160B2 (en) Propanolaminotetralines, preparation thereof and compositions containing same
CN117384091B (zh) 一类酰胺衍生物、合成方法及用途
JPS63227570A (ja) イソキノリン誘導体