CN1061043C - 苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃 - Google Patents

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Abstract

通过在胺的氮原子上取代相应的未取代的氨甲基苯并二氢吡喃，或者将相应的苯并异噻唑基烷基胺与合适的活化的甲基苯并二氢吡喃反应，或者先将氨甲基苯并二氢吡喃的胺氮与适当取代的炔烃反应、然后水解，制备苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃。苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃可用作药物、特别是用于治疗中枢神经系统疾病的药物的活性化合物。

Description

苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃
本发明涉及苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃，其制备方法及其用作药物、特别是用作控制中枢神经系统疾病的药物的用途。
EP 352 613和EP 540 914公开了具有CNS活性的氨基-1，2，3，4-四氢化萘和苯并二氢吡喃衍生物。
本发明涉及新的通式(Ⅰ)的苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃及其盐
Figure 9610821200071
其中R1表示氢，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基团，或者R1和R2一起形成下式基团a表示3、4或5，如果适当的话上述化合物可以是异构体形式。
出人意料地发现，本发明化合物在治疗脑梗塞引起的损伤方面显示出良好的活性。
在本发明的说明书中，优选生理上可接受的盐。苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃的生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的盐是例如与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
在本发明的说明书中，本发明化合物可以以各种立体异构体形式存在。本发明化合物以可以表现为像与镜像(对映体)或者不表现为像与镜像(非对映体)的立体异构体形式存在。本发明涉及所有的对映体及外消旋形式和非对映体混合物。象非对映体，外消旋形式可以按照已知的方法分离成立体异构单一的组分。
例如，可以提及下列异构体：
Figure 9610821200081
优选的是下列通式(Ⅰ)化合物及其盐，其中R1表示氢，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基团，或者R1和R2一起形成下式基团a表示3或4，如果适当的话上述化合物可以是异构体形式。
特别优选的是下列通式(Ⅰ)化合物及其盐，其中R1表示氢，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基团，或者R1和R2一起形成下式基团a表示4，如果适当的话上述化合物可以是异构体形式。
本发明的苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃通过下述方法制备：[A]在惰性溶剂中，如果需要，在碱存在下，将通式(Ⅱ)的胺与通式(Ⅲ)化合物反应
Figure 9610821200093
其中R1和R2具有上述含义，其中A表示典型的离去基团例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或基团-OSO2CF3，和a具有上述含义，或者[B]在惰性溶剂中，如果需要，在碱和／或催化剂存在下，将通式(Ⅳ)的化合物与通式(Ⅴ)的胺反应其中R1和R2具有上述含义，和R3表示式-SO2CF3、-SO2CH3或甲苯磺酸酯，其中a具有上述含义，或者[C]将通式(Ⅵ)的化合物首先与甲醛或甲醛衍生物以及通式(Ⅶ)化合物进行类似Mannich反应，然后氢解，其中R1和R2具有上述含义，和R4表示氢或甲基，
Figure 9610821200113
其中R5表示下式基团HC≡C-(CH2)b-，其中b是0、1或2。
本发明的方法可以通过下列反应式举例说明：
Figure 9610821200121
Figure 9610821200131
方法[A]和[B]的合适的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规溶剂。优选的溶剂包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者醚例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或丁基甲基醚，或者酮例如丙酮或丁酮，或者酰胺例如二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺，或者二甲基亚砜，乙腈，乙酸乙酯，或者卤代烃例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可以使用所述溶剂的混合物。优选的是甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺和乙腈。
合适的碱是常规的无机或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或者碱金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、或者乙醇钠或乙醇钾，有机胺例如三乙胺、吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶，或者酰胺例如氨基钠、二异丙基氨基锂，或者有机金属化合物例如丁基锂或苯基锂。优选碳酸钠和碳酸钾、吡啶和三乙胺。
反应[A]和[B]一般可在-20℃至溶剂的回流温度之间、优选在+20℃至溶剂的回流温度下进行。
反应[A]和[B]一般在常压下进行，但是也可以在升高的或降低的压力下进行。
通常使用的反应促进剂是碱金属碘化物；优选使用碘化钠或碘化钾。
在这种情况下，以1摩尔通式(Ⅱ)和(Ⅴ)化合物为基础计，碱的用量为1-5摩尔，优选1-2摩尔。
与甲醛和乙炔衍生物的类似Mannich应一般在上述一种有机溶剂中进行，这些溶剂在具体的反应条件下不发生变化，这些溶剂是例如醇、醚、烃、卤代烃和二甲基甲酰胺及其混合物。优选四氢呋喃和1，4-二噁烷。
通常所使用的催化剂是铜盐。优选的是乙酸铜(Ⅱ)。用多聚甲醛、三噁烷、福尔马林溶液和甲醛水溶液作为甲醛源。优选多聚甲醛。
该反应一般在0℃至回流温度、优选在+20℃至+70℃的温度范围内进行。
该反应可以在常压、升高的压力或降低的压力(例如0．5-5巴)下进行。一般来说该反应在常压下进行。
氢化反应(方法C)一般在水或者一种上述溶剂，优选水、甲醇、乙醇、乙醚或四氢呋喃中、在无机酸例如盐酸存在下用氢进行。合适的催化剂是例如阮内镍、钯、钯／动物碳或铂，优选钯和钯／动物碳。
在每种情况下，催化剂的用量相对于通式(Ⅱa)的被保护化合物为0．01至0．2摩尔，优选0．05至0．15摩尔。
该反应可以在常压、升高的或降低的压力(例如0．5至25巴)下进行。一般来说该反应在常压至3巴的压力下进行。
通式(Ⅱ)化合物是新的，并且可以通过例如下列方法制备：首先在三苯膦／偶氮二羧酸二乙酯存在下，在一种上述溶剂、优选四氢呋喃中，用邻苯二甲酰亚胺将通式(Ⅷ)化合物转化为通式(Ⅸ)化合物
Figure 9610821200151
其中R1和R2具有上述含义，
Figure 9610821200161
其中R1和R2具有上述含义，第二步是在氨基乙醇中除去邻苯二甲酰亚胺基团。
各步反应在O℃至+100℃、优选在室温至+80℃，在常压下进行。
通式(Ⅸ)化合物是新的，并且可以如上述那样制备。
通式(Ⅷ)化合物是新的，并且可以例如通过下列方法制备：用通式(Ⅺ)化合物将式(Ⅹ)的8-羟基-2-羟甲基苯并二氢吡喃烷基化其中R6是指最多含4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，以及Y表示卤素，优选氯、溴或碘，并且如果需要，在第二步反应中，采用常规方法衍生，引入上面在R1和R2下所述的基团。
本发明中的衍生是例如：在二噁烷中用盐酸氢氯化，在保护气氛下在N-甲基吡咯烷酮存在下进行重排，以及用甲酸环化。
式(Ⅹ)化合物是新的，并且可以通过与HBr反应由8-甲氧基-2-羟甲基苯并二氢吡喃制备[参见EP 352 613]。
通式(Ⅺ)化合物是已知的。
通式(Ⅵ)化合物是新的，并且可以，例如，在碘化钠存在下，在+50℃至+150℃、优选在+100℃和在常压下，通过将上述通式(Ⅳ)化合物与通式(Ⅻ)的胺反应进行制备
Figure 9610821200171
其中R4具有上述含义。
通式(Ⅻ)的胺是已知的。
通式(Ⅳ)化合物是新的，并且可以，例如，在一种上述溶剂、优选吡啶中，在0℃至室温、优选在室温和常压下，将上述通式(Ⅷ)化合物与通式(ⅩⅢ)化合物反应R3-X    (ⅩⅢ)其中R3具有上述含义，并且X表示卤素，优选氯。
通式(ⅩⅢ)化合物是已知的。
通式(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅶ)化合物本身是已知的，或者可以按照常规方法制备。
本发明化合物可以用作药物活性成分。本发明的物质对5-HT1型脑5-羟基-色胺受体具有特别高的亲和力。
本发明化合物对于其CYP2D6型肝酶的代谢作用显示出出人意料的低依赖性。
本发明所述的化合物是用于控制疾病的活性化合物，所述疾病的特征是血清素激活系统的紊乱、特别是涉及对5-羟色胺(5-HT1型)具有高亲和力的受体。因此，它们适用于治疗脑神经系统疾病例如焦虑、紧张和抑郁，脑神经系统有关的性机能障碍和睡眠紊乱，以及用于调节因食物、奢侈食物和成瘾药物吸收所致的病理疾病。它们还适用于消除识别缺陷，改善学习和记忆失调，以及治疗阿尔茨海默症。
此外，这些活性化合物还适用于调节心血管系统。它们还参与调节脑循环，因此它们是控制偏头痛的有效药物。这些化合物还适用于预防和控制脑梗塞(脑卒中)后遗症例如中风、脑局部缺血和颅脑损伤。本发明的化合物还可以用于控制疼痛。这些化合物还适用于控制免疫系统疾病。1)对5-HT1受体的亲和力
表A举例说明了本发明化合物对1亚型5-羟色胺受体的高亲和力。所给出的数值是由使用腓肠海马膜标本进行的受体结合研究测定的数据。该研究所用的放射标记配体是3H-5-羟色胺。
                  表A
实施例的化合物 Ki(nmol／l)
    1     1．1
    4     2．8
    5     0．5
2)对5-HT1A受体的亲和力[W．U．Dompert等人，Naunyn-Schmiedeberg＇s Arch．Pharmaco1．(1985)，328，467-470]。
在该试验中，在腓肠海马膜中测量3H-ipsapirone与5-HT1A受体的结合。结果发现，本发明化合物与放射配体竞争性结合，并且抑制放射配体。
                       表B
实施例的化合物 Ki(nmol/l)
    2     0．5
    3     1．8
    6     0．9
在1)和2)的结合试验中，测定IC50值，该值表示放射配体结合的50％被置换时试验物质的浓度。考虑到解离常数和放射配体的浓度，由此计算出抑制常数Ki。3)在动物模型中的亲和力
动物模型：永久病灶性脑局部缺血(“中脑动脉闭合”=MCA-O)。啮齿动物的MCA闭合是被普遍接受的中风动物模型。参见：Bederson，J．B．等人，Stroke，17∶472-476(1986)。
为了形成永久病灶性脑局部缺血，将兔的左侧中脑动脉用电凝法闭合。由中脑动脉提供的皮质(皮质下)区域中所得到的梗塞体积用作中风引起的神经元损伤的的量度。物质的施用：闭合后连续静脉输注(4小时)试验物质，手术后立即开始。手术后7天处死动物以便评诂。
结果：
实施例 梗塞体积减少％ 剂量：mg／kgi．v．
2 36 0．001
48 0．01
32 0．1
6 41 0．001
41 0．01
38 0．1
3 37 0．001
34 0．003
47 0．01
比较：EP 352613*的实施例86 (增加21％)151 0．11．03．0
*：MCA-O小鼠，在闭合后2和4小时直接以浓缩药团(bolus)的形式注射物质：2天后处死动物4)加与不加奎尼丁在人肝微粒体中的稳定性。
为了测定细胞色素P-450(CYP)2D6-依赖的生物转化的程度，对人肝微粒体第Ⅰ阶段的代谢进行研究，该研究中使用或者不使用奎尼丁，这是一种CYP 2D6的选择性抑制剂-测定浓度-时间曲线(AUCnorm)下的面积和半衰期。
对于实施例2、实施例3和实施例6的化合物，加入奎尼丁后AUCnorm增加，并且加入奎尼丁后半衰期增加1．3-2．0个因子，而发现EP 352 613中的实施例93．i和EP 540 914的实施例4的化合物的AUCnorm和半衰期则增加4个因子。
本发明化合物有利地表明其对经CYP 2D6酶的第Ⅰ阶段代谢的依赖性低于已知的苯并二氢吡喃类化合物。
本发明还包括药物制剂，该制剂除了含有惰性、无毒的、可药用助剂和赋形剂之外，还含有一种或多种通式(Ⅰ)化合物，或者所述制剂由一种或多种式(Ⅰ)的活性化合物组成，本发明还涉及这些制剂的制备方法。
在这些制剂中，式(Ⅰ)的活性化合物的浓度为混合物总重量的0．1-99．5％(重量)，优选0．5-95％(重量)。
除了式(Ⅰ)的活性化合物之外，该药物制剂还可以含有其他的药物活性化合物。
上述药物制剂可以按照常规的已知方法制备，例如使用助剂或赋形剂。
一般来说，已经证明，每24小时施用总量为约0．01-100mg／kg体重、优选总量为约1-50／kg体重的活性化合物是有利的，如果需要可以分几个单次剂量给药以达到所需的结果。
但是，如果需要，偏离上述用量可能是有利的，即根据所治疗的主体的种类和体重、根据对于药物的个体行为、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和给药方式以及给药的时间或间隔来确定用量。
起始化合物
实施例Ⅰ(-)-8-羟基-2-羟甲基苯并二氢吡喃
在O．7升48％浓度的HBr水溶液中，将135．5克(0．7摩尔)(-)-2-羟甲基-8-甲氧基苯并二氢吡喃加热20小时，冷却后，1．2升冰水稀释，将该混合物搅拌30分钟，吸滤出沉积的沉淀。用冰水洗涤，并用五氧化二磷干燥，得到109．5克(87％)标题化合物，熔点131-132℃。α289 20=-133．8(c=0．7，甲醇)
实施例Ⅱ2-羟甲基8-异丙氧基-苯并二氢吡喃
Figure 9610821200231
将在50毫升二甲基甲酰胺中的4．5克(25毫摩尔)8-羟基-2-羟甲基苯并二氢吡喃、4．6克(27毫摩尔)2-碘丙烷和5．2克(37．5毫摩尔)碳酸钾粉末在60℃加热40小时。再加入0．9克碘丙烷之后，在80℃加热该混合物24小时，然后在95℃再加热24小时。冷却后，将其在甲苯和水之间分配，经硅藻土(Celite_)过滤。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩。进行闪式色谱(硅胶；用甲苯／乙酸乙酯3∶1-2∶1梯度洗脱)后，得到7克粗产物，该粗产物在硅胶上经色谱纯化(用甲苯／乙酸乙酯1∶0-8∶1梯度洗脱)。得到2．9克(52％)油。RF(硅胶，甲苯／乙酸乙酯1∶1)∶0．4
实施例Ⅲ(-)-2-羟甲基-8-异丙氧基苯并二氢吡喃
Figure 9610821200232
按照与实施例Ⅱ类似的方法，由实施例Ⅰ的化合物得到标题化合物。α289 20=-85[c=0．5，氯仿]
实施例Ⅳ2-羟甲基-8-(2-甲基丙烯-2-基氧基)苯并二氢吡喃
将在10毫升二甲基甲酰胺中的0．9克(5毫摩尔)8-羟基-2-羟甲基苯并二氢吡喃、0．5克(5．5毫摩尔)3-氯-2-甲基丙烯、0．02克碘化钠和1．0克(7．5毫摩尔)碳酸钾粉末在90℃加热3小时。冷却后，将该混合物在甲苯和水之间分配。甲苯相在硅胶上经闪式色谱进行纯化(甲苯／乙酸乙酯)。由此得到1．3克(100％=1．2克)粗产物，该粗产物进行进一步反应。RF(硅胶，甲苯／乙酸乙酯1∶1)：0．45
实施例Ⅴ(-)-2-羟甲基-8-(2-甲基丙烯-2-基氧基)苯并二氢吡喃
按照与实施例Ⅳ类似的方法，由实施例Ⅰ的化合物得到标题化合物。α289 20=-87[c=0．5，氯仿]
实施例Ⅵ2-羟甲基-8-(2-氯-2-甲基丙氧基)苯并二氢吡喃
Figure 9610821200251
将在4N盐酸的二噁烷溶液中的12．5克(53．4毫摩尔)实施例Ⅳ化合物在55℃加热6小时。浓缩后，残余物在硅胶上经闪式色谱纯化(甲苯-乙酸乙酯1∶0-20∶1)。如此得到4．0克油状的标题化合物。使用甲苯／乙酸乙酯回收4．0克(42％)未反应的原料。
1H-NMR(CDCl3，δ值，ppm)：1．7(s；6H)，1．7-2．1(m，2H)，2．6(bs；1H)，
2．7-3．0(m；2H)，3．7-3．9(m，2H)，4．0(s；2H)，4．05-4．15(m；1 H)，6．65-6．8
(m，3H)。
实施例Ⅶ(-)-2-羟甲基-8-(2-氯-2-甲基丙氧基)苯并二氢吡喃
Figure 9610821200261
按照与实施例Ⅵ类似的方法，由实施例Ⅴ的化合物获得；α289 20=-70[c=0．4，氯仿]
实施例Ⅶ8-羟基-2-羟甲基-7-(2-甲基丙烯-2-基)苯并二氢吡喃
将1．3克(5毫摩尔)实施例Ⅳ化合物溶于4毫升N-甲基吡咯烷酮中，并在氩气氛下在210℃加热4小时。冷却后，将该混合物经硅胶过滤(甲基／乙酸乙酯混合物)。浓缩洗脱液，在乙醚和水之间分配。干燥(硫酸镁)和浓缩后，得到1．0克(77％)油状的粗产物，该产物直接进行下一步反应。
实施例Ⅸ(-)-8-羟基-2-羟甲基-7-(2-甲基丙烯-2-基)苯并二氢吡喃
按照与实施例Ⅷ类似的方法，由实施例Ⅴ的化合物得到标题化合物。α289 20=-88[c=1，氯仿]
实施例Ⅹ2，2-二甲基-3，6，7，8-四氢-2H-1，9-二氧杂-环戊烷并[a]萘-8-基-甲醇
Figure 9610821200272
将1．0克(4毫摩尔)实施例Ⅷ化合物在3毫升甲酸中加热回流2小时。浓缩后，用10毫升20％氢氧化钾处理该混合物，并加热回流1小时。冷却后，该混合物用盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)并浓缩。在硅胶上进行闪式色谱(用甲苯-乙酸乙酯1∶0-3∶1梯度洗脱)，得到0．73克(78％)浆状的标题化合物。
1H-NMR(CHCl3，δ值，ppm)：1．5(s；6H)，1．9-2．1(m；2H)，2．7-2．9(m；2H)，
3．0(“s”；2H)，3．7-4．0(m；2H)，4．1-4．2(m；1H)，6．4-6．7(AB体系；2H)实施例Ⅺ(-)-2，2-二-甲基-3，6，7，8-四氢-2H-1，9-二氧杂-环戊烷并[a]萘-8-基-甲醇
Figure 9610821200281
按照与实施例Ⅹ类似的方法，由实施例Ⅸ的化合物得到标题化合物。α289 20=-87[c=0．5，氯仿]
实施例Ⅻ8-(2-氯-2-甲基丙氧基)-2-(邻苯二甲酰亚氨基甲基)苯并二氢吡喃
Figure 9610821200282
在室温和避光条件下，向在40毫升四氢呋喃中的4．0克(17毫摩尔)实施例Ⅵ的化合物、4．9克(18．5毫摩尔)三苯膦和2．7克(18．5毫摩尔)邻苯二甲酰亚胺中滴加在15毫升四氢呋喃中的3．3克(18．5毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯。在室温1小时后，将该组合物浓缩，残余物经闪式色谱纯化(环己烷／乙酸乙酯1∶0-20∶1梯度洗脱)。RF(甲苯／乙酸乙酯3∶1)∶0．27
按照与实施例Ⅻ类似的方法，可以得到表1中所列出的化合物。表Ⅰ：
Figure 9610821200291
实施例编号 R1 R2 对映体     数据 从下列实施例制得
ⅩⅢ  H -CH(CH3)2 (-)-对映体 α289 20=-39[c=0．6，CHCl3] Ⅲ
ⅩⅣ  H -CH(CH3)2 外消旋体 Rf(甲苯／乙酸乙酯)3∶1)∶0．6 Ⅱ
ⅩⅤ  H  CH2-C(CH3)2Cl (-)-对映体 α289 20=-21[c=0．7，CHCl3] Ⅶ
ⅩⅥ  -CH2-C(CH3)2- 外消旋体 Ⅹ
ⅩⅦ -CH2-C(CH2)2- (-)-对映体 α289 20=-90．2[c=1，CHCl3] Ⅺ
实施例ⅩⅧ2-氨甲基-8-(2-氯-2-甲基丙氧基)苯并二氢吡喃
将5．8克(14．5毫摩尔)实施例Ⅻ的化合物与13．4克(220毫摩尔)氨基乙醇在80℃加热30分钟。冷却后，用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并浓缩，得到粗产物，该粗产物在硅胶上经闪式色谱纯化(用加有1％三乙胺的甲苯-异丙醇1∶0-1∶1梯度洗脱)。如此得到3．35克(86％)油状的标题化合物。RF(二氯甲烷／甲醇10∶1)∶0．15
按照与实施例ⅩⅧ类似的方法，可以得到表2中所列出的化合物。表Ⅱ：
Figure 9610821200302
实施例编号 R1 R2 对映体     数据 从下列实施例制得
ⅩⅨ H -CH(CH3)2 外消旋体 Rr(Tol／iProH)∶=0．15；以粗品形式进一步反应 ⅩⅣ
ⅩⅩ H -CH(CH3)2 对映体 TLC相同于实施例ⅩⅨ；以粗品形式进一步反应 ⅩⅢ
ⅩⅪ H -CH2-C(CH3)2Cl 对映体 TLC相同于实施例ⅩⅧ以粗品形式进一步反应 ⅩⅤ
ⅩⅫ -CH2-C(CH3)2- 外消旋体 ⅩⅥ
ⅩⅩⅢ     -CH2C(CH3)2- 对映体 TLC相同于实施例ⅩⅫ以粗品形式进一步反应 ⅩⅦ
实施例ⅩⅩⅣ(-)-8-异丙氧基-2-甲磺酰氧基甲基苯并二氢吡喃
Figure 9610821200311
在室温下，将68克(0．6摩尔)甲磺酰氯滴加至在95克吡啶中的114克(O．51摩尔)实施例Ⅲ化合物中。在室温下搅拌18小时后，用700毫升水稀释该混合物，并用二氯甲烷萃取。经硅胶过滤并浓缩，得到150克粗产物，该粗产物用1．5升环己烷／甲苯的3∶1混合物重结晶进行纯化。将母液浓缩后用环己烷重结晶。如此得到总重112克的无色固体状标题化合物，熔点77-78℃。α289 20=-56．2[c=0．9，甲醇]实施例ⅩⅩⅤ(-)-2-苄氨基甲基-8-异丙氧基苯并二氢吡喃
将112克(0．37摩尔)实施例ⅩⅩⅣ化合物、200克(1．87摩尔)苄胺和3．0克(0．02摩尔)碘化钠在100℃加热5小时。冷却后，分离固体，有机相各用2．5升水洗涤两次。将残余的油溶于1升乙酸乙酯中。用水和饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯相，然后干燥并浓缩，得到114．5克(定量)标题化合物(HPLC纯度：93％)，为油状，该油状物用于下一步反应。α289 20=-104[c=0．5，甲醇]
实施例ⅩⅩⅥ(-)-2-(N-苄氨-N-(4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢-苯并异噻唑-2-基)-2-丁炔基)-氨甲基)-8-异丙氧基苯并二氢吡喃盐酸盐
将在1升二噁烷中的114克(0．37摩尔)实施例ⅩⅩⅤ化合物和13．5克(O．45摩尔)多聚甲醛用4克乙酸铜(Ⅱ)处理，并加热至50℃。在此温度下加入81克(0．37摩尔)炔丙基糖精。在80℃搅拌2小时后，将该混合物浓缩，残余物在加有Tonsil的甲苯／水之间分配。该混合物经硅藻土过滤之后，分离有机相，在硅胶上经闪式色谱纯化(甲苯／乙酸乙酯10∶1)。使用盐酸的乙醚溶液将盐酸盐从乙醚中沉淀出来，得到226克粗产物。用碳酸氢钠释出游离碱后，该产物在硅胶上经闪式色谱纯化(用甲苯／乙酸乙酯20∶1洗脱)。将含有产物的馏分用盐酸的乙醚溶液处理。如此得到139克(65％)标题化合物，为固体，熔点106-109℃。α289 20=-64．1[c=0．8，甲醇]制备实施例
实施例12-(N-(4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)丁基)氨基)甲基-8-异丙氧基苯并二氢吡喃草酸盐
将2．7克(12毫摩尔)实施例ⅪⅩ的化合物溶于35毫升二甲基甲酰胺中，并用3．4克(10．5毫摩尔)4-溴丁基糖精和2．5克(25毫摩尔)三乙胺处理。加入50毫克碘化钾后，将该混合物在50℃搅拌15小时。用水稀释反应混合物，用甲苯萃取几次。将有机相干燥并浓缩。用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脱进行两次色谱，得到3．0克粗产物(游离碱)。使用在乙醇中的草酸沉淀草酸盐，将其从水中重结晶。如此得到2．4克草酸盐，熔点179-180℃。元素分析：C24H30N2O5S×C2H2O4×0．5H2O计算值：C：56．0 H：5．9 N：5．0 O：27．3实测值：C：55．8 H：6．1 N：5．0 O：27．1
按照与实施例1类似的方法可以得到表1中所列的化合物。
表1：
Figure 9610821200351
实施例编号 R1 R2 对映体     数据     得自
2  H -CH(CH3)2 (-)-对映体 草酸盐：m．p．202℃(得自异丙醇)α289 20=-57．7[c=1，CH3OH]；分析：C24H30N2O5S×HCl ⅩⅩ
 3  H -CH2-C(CH3)2Cl (-)-对映体 盐酸盐：m．p．155-157℃(得自乙醚／异丙醇)α289 20=-44．7[c=1，CH3OH] ⅩⅪ
4  H -CH2-C(CH3)2Cl 外消旋体 盐酸盐：m．p．181℃(得自乙醚／异丙醇) ⅩⅧ
 5 -CH2C(CH3)2- 外消旋体 盐酸盐：m．p．174-176℃(得自乙醚／异丙醇) ⅩⅫ
 6 -CH2C(CH3)2- (-)-对映体 盐酸盐：m．p．210℃α289 20=-71．3[c=1，CH3OH] ⅩⅩⅢ
实施例7(-)-2-(N-(4-(1，1-二氧化-3-氧代-2，3-二氢苯并异噻唑-2-基)丁基)氨基)甲基-8-异丙氧基苯并二氢吡喃盐酸盐
Figure 9610821200361
将在1．4升甲醇中的120克(O．21毫摩尔)实施例ⅩⅩⅥ的化合物用400毫升浓盐酸和20克10％钯／活性碳处理。在常压和20℃下氢化4小时，滤出催化剂，并浓缩滤液。该残余物与甲笨一起浓缩两次，并溶于400毫升乙酸乙酯中。加入800毫升乙醚，并在室温搅拌18小时，经吸滤并真空干燥后，得到90．5克固体。从1升乙腈中重结晶，并用乙醚洗涤该结晶，得到70．8克(69％)无色结晶状的标题化合物，熔点153-154℃。α289 20=-65．9[c=0．6，甲醇]元素分析：C24H30N2O5S×HCl计算值：C：58．2 H：6．3 N：5．7 O：16．2 Cl:7．2 S：6．5实测值：C：58．0 H：6．3 N：5．7 O：16．2 Cl：7．1 S：6．3

Claims (7)

1．通式(Ⅰ)的苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃及其盐
Figure 9610821200021
其中R1表示氢，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基团，或者R1和R2一起形成下式基团
Figure 9610821200022
a表示3、4或5，如果适当的话上述化合物可以是其异构体形式。
2．按照权利要求1的苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃及其盐，其中R1表示氢，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基团，或者R1和R2一起形成下式基团a表示3或4，如果适当的话上述化合物可以是其异构体形式。
3．按照权利要求1的苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃及其盐，其中R1表示氢，和R2表示式-CH(CH3)2或-CH2-C(CH3)2-Cl基团，或者R1和R2一起形成下式基团
Figure 9610821200032
a表示4，如果适当的话上述化合物可以是其异构体形式。
4．权利要求1-3的任一项的苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃的制备方法，其特征在于：[A]在惰性溶剂中，如果需要，在碱存在下，将通式(Ⅱ)的胺与通式(Ⅲ)化合物反应
Figure 9610821200041
其中R1和R2具有上述含义，
Figure 9610821200042
其中A表示典型的离去基团例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或基团-OSO2CF3，和a具有权利要求1中的含义，或者[B]在惰性溶剂中，如果需要，在碱和／或催化剂存在下，将通式(Ⅳ)的化合物与通式(Ⅴ)的胺反应
Figure 9610821200043
其中R1和R2具有上述含义，和R3表示式-SO2CF3、-SO2CH3或甲苯磺酸酯，
Figure 9610821200051
其中a具有上述含义，或者[C]将通式(Ⅵ)的化合物首先与甲醛或甲醛衍生物和通式(Ⅶ)化合物进行类似Mannich反应，然后氢解，
Figure 9610821200052
其中R1和R2具有上述含义，和R4表示氢或甲基，其中R5表示下式基团HC≡C-(CH2)b-其中b是0、1或2。
5．一种药物制剂，其含有至少一种权利要求1-3的苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃和常规的助剂及添加剂。
6．权利要求1-3的任一项的苯并异噻唑基取代的氨甲基苯并二氢吡喃用于制备药物的用途。
7．按照权利要求6的用途，其特征在于所述药物用于治疗中风。
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