JPS60224685A - 置換ベンゾピラン類、その製造法及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換ベンゾピラン、そのいくつかの製造法、
そしてその薬物での、特に循環に作用する薬剤での使用
に関する。

新規な同化合物は、下記の式（１） 式中、 −Ａ−は単結合又は二重結合を表わし、Ｒ１及びＲ１は
同一か又は異なり、水素、アルキル、シクロアルキル、
随時置換されていてよいアリール、又は随時置換されて
いてよいアラルキルを表わすか、又は Ｒ１及びＲ１は、それらの間にある炭素原子と一緒にな
って炭１ｇ環を形成し、 Ｒ３、几いＲ，及びＲｏは同一が又は異ナリ、水素、ヒ
ドロキシル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、随
時置換されていてよいアリール、随時置換されていてよ
いアラルキル、アルコキシ、に時置換されていてよいア
リールオキシ及び随時置換されていてよいアラルコキシ
を表わし、 几２、）Ｌ、　、Ｒ，、凡、。及びＲ８１は同一か又は
異なり、水素又はアルキルを表わし、Ｘは単結合又は随
時１個又は２個のアルキル基によって置換されていてよ
いメチレンを表わすか、又は 酸素又はＮＲ，、を表わし、 此処で Ｒ，□は水素及び６個以下の炭素原子を有するアルキル
を表わすか、又は Ｒ，１はＲ１と一緒になってＣ！〜Ｃ３−アルキレンを
表わす、 Ｒ，、、Ｒ，、、Ｒ１，４、几、及びＲ１，は同一か又
は異なり、夫々水素、ヒドロキシ／Ｌ／、ハロゲン、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アラルコキシ又
はトリフルオロメチルを表わし、 そしてこれらＲ□〜几、６の置換基の少くとも１個そし
て高々２個は、ニトロ、シアノ又は基 を表わし、 此処で 几、６及び几１．は同一か又は異なり、夫々水素又は随
時置換されていてよいアルキルを表わし、 Ｒ２゜は随時置換されていてよいアルキルを表わし、 ｌ（□は水素、随時１ｄ挨されていてよいアルキル、随
時置換されていてよいアルコキシ又は随時置換されてい
てよいアルキルアミノを表わす、そして Ｒ，１とＲ１，又は１１．、と）′ｔＩ４は一緒になっ
て、夫々随時アルキレンジオキシ基又は基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃｌ−を表わすか、又はＲ１，は
、Ｒ，、と、又はＲ２゜と、又はＲ，、と−緒になって
、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン架橋を含み、
そして随時更にカルボニル基をも含む５〜７員複素環を
形成することができる によって、そしてその薬学的に許容し得る付加塩によっ
て表わすことができる。

特に断わらなければ置換基）（、〜Ｒ２１において好ま
しいアルキル基は直鎖状又は分枝状のＣ，〜Ｃ＋ａ−ア
ルキル基、好ましくはＣ８〜Ｃｔｔ−アルキル基、特に
好ましくはＣ３〜Ｃ６−アルキル基である。

例えば下記のアルキル基、すなわち、メチル、エチル、
プロピル、イングロビル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒ
ｔ、−ブチル、ヘキシル、２−ヘキシル、ｌ、］−ジメ
チルペンチル、１．１−ジメチルヘキシル、ノニル、デ
シル、ウンデシル、及びテトラデシルを挙げることがで
きる。

基、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ８とＲＩｔ〜Ｒ
１６における好ましいシクロアルキル基としては３〜１
８個の、好ましくは４〜１２個の、特に好ましくは５個
又は６個の炭素原子を有する基、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロへグチル、シクロオクチル、シクロドデシル、シク
ロヘプタデシル及びシクロオクタデシル、特に好ましく
はシクロペンチル及びシクロヘキシルを挙げることがで
きる。

基Ｒ４〜Ｒ２Ｈにおける好ましい、随時置換されていて
よいアルキル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、特に弗素
又は塩素、シアノ、ニトロ、１〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシ又はトリフルオロメトキシによってモノ−
置換、ジー置換又はトリー置換されているアルキル基で
ある。

基Ｒ８、几、及びＲ８−Ｒ８における随時置換されてい
てよいアリール基は、好ましくはアリール部に６〜ｌＯ
個の炭素原子を有するアリールである。例えば随時置換
されていてよいフェニル及びナフチルを挙げることがで
きる。

基Ｒ，，Ｒ，及びＲ８−Ｒ６における好ましい随時置換
されていてよいアラルキル基は、７〜１８個の炭素原子
を有し、そのアルキル部分が１〜８個の、好ましくは１
〜４個の炭素原子を有し、そしてその芳香族部が６〜ｌ
Ｏ個の炭素原子を有する炭素禦基である基である。例え
ば下記のアラルキル基、すなわちベンジル、フェニルエ
チル、フェニルプロピル、フェニルブチル、又ハ＋フチ
ルメチル、好ましくはベンジルを挙げることができる。

基Ｒ３〜Ｒ６及びＲ１１〜几１．におけるアルコキシは
、好ましくは１〜６個の、特に好ましくは１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状又は分校状アルコキシである。例
えばメトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロポキシ及び
ｎ−１ｉ−及びｔｅｒｔ、−ブトキシを挙げることがで
きる。基Ｒ，〜Ｒ，及びＲ１，〜Ｒ１６のアリールオキ
シとして好ましいものとしては、６個又は１０個の炭素
原子を有する基、例えばフェノキシ又はナフトキシを挙
げることができる。

基Ｒ１〜Ｒ６におけるアラルコキシ基としては、好まし
くは７〜ｌＯ個の炭素原子を有するアラルコキシ奉、例
えはベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロ
ポキシ、フェニルイソプロポキシ、フェニルブトキシ及
びフェニルインブトキシを挙げることができる。

ｋ　Ｒｓ〜Ｒ，及びＲ１，〜Ｒ２，におけるハロゲンと
しては、弗素、塩素、臭素又はヨードを、好ましくは弗
素、塩素及び臭素を挙げることができる。

：ＪＴｈ　Ｒ、及びＲ７が、それらの間にある炭素原子
と一緒になって炭素環を形成する時は、３〜１２員現、
好ましくは４〜７員猿が適当である。炭素環基としては
例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン
、シクロヘキサン、シクロへブタン、シクロノナン、シ
クロデカン及びシクロドデカンを挙げることができる。

基Ｒ１，〜Ｒ６におけるアリール、アラルキル、アリー
ルオキシ及びアラルコキシで適当な置換基は、反応条件
下では変化を受けない基である。例えばハロゲン、例え
ば弗素、塩素、臭素及びヨード、Ｃ，〜Ｃ６−アｔレキ
ル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ基、そしてトリフルオロ
メチル基を挙げることができる。

塩形成のための酸としては、例えは硫酸、塩酸、有機カ
ルボン酸、例えばりんご酸、くえん酸、フマール酸、マ
レイン酸、こはく酸、又は酢酸、及び有機スルホン酸、
例えばナフタレン−１，５−ジスルホン酸を挙げること
ができる。

式（１）の化合物の塩は、通常の環生成法による簡単な
方法、例えば塩基を溶解し、酸を加え、公知の方法、例
えば濾過によって単離し、必要ならば精製して得ること
ができる。

式（１）において、 Ｒ１及びＲ１は同一か又は異なり、好ましくは水素、Ｃ
，、Ｃ，−アルキル、Ｃ６〜Ｃ，−シクロアルキル、随
時ｓ　Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン（塩素又は臭素
）及び／又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシによってｉｄ換（
モノ−１１換又はジ−１ｆｌ換、特にモノ−置換）され
ていてよいフェニル、又はそのアリール基が随時Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル、ハロゲン（塩素又は臭素）及び／又は
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシによって置換（モノ−置換又は
ジーｔａ換、特に七ノー置換）されていてよいＣ１〜Ｃ
，−アラルキルを表わすか、又は１（１及びＲ７はクロ
マン環に含まれる炭素原子と一緒になって１．４〜７員
炭素環を形成し、 Ｉｔ、〜Ｒ０は同一か又は異なり、好ましくは水素、ヒ
ドロキシル、ハロゲン（塩素又は臭素）、Ｃ，、Ｃ，−
アルキル、Ｃ３〜Ｃ，−シクロアルキル、随時０１〜Ｃ
４−アルキル、ハロゲン（塩素又は臭素）及び／又はＣ
。

〜Ｃ６−アルコキシによって置換（モノ−置換又はジー
置換、特にモノ−置換）されていてよいフェニル、又は
そのアリール基が随時０１〜Ｃ１−アルキル、ハロゲン
（塩素又は臭素）及び／又はＣ，、Ｃ，−アルコキシに
よって置換（モノ−置換又はジー置換、特にモノ−置換
）されていてよいＣ１〜Ｃ０−アラルキルを表わし、 Ｒ丁％ＴＩ、、、Ｒ・、、Ｒ，０及びＲ１，は同一か又
は異なり、水素又はＣ８〜Ｃ０−アルキルを表わし、 Ｘは単結合又は随時０１〜Ｃ４−アルキルによってモノ
−置換又はジー置換されていてよいメチレンを表わすか
、又は酸素又は−ＮＲ，、を表わし、 此処で 几１．は水素又はＣ１〜Ｃ，アルキルを表わすか、又は ＲＩｒはｋＬ、と−緒になってＣ１−アルキレノ架橋を
形成する、 ）Ｌ、、　、　）ｔ、、　、　）Ｌ、４、Ｒ，、及びＲ
３６は同一か又は異なり、夫々が水素、ヒドロキシル、
塩素、弗素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１
〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、８個以下の炭素
原子を有するアラルコキシ又はトリフルオロメチル、そ
してこれら置換基Ｒ１，〜Ｒ７６の少くとも１個そして
高々２個は同一か又は異なり、ニドを表わし、 此処で １−Ｌ、、及び几、９は同一か又は異なり、夫々が水素
又は１〜４個の炭素原子を有し、随時ハロゲンによって
モノ−置換ないしトリー置換されていてよいアルキルを
表わし、Ｒｌｏは１〜６個の炭素原子を有し、随時ハロ
ゲンによってモノ−置換ないしトリー置換されていてよ
いアルキルを表わし、 Ｒ１，は、夫々アルキル及びアルコキシ基当り１〜４個
の炭素原子を有し、そのアルキルカ随時ハロゲンによっ
てモノ−置換ないしトリー置換されていてよいアルキル
、アルコキシ又はアルキルアミノを表わし、そして Ｒ１，とＲ１，又はＲ１，とＲ１，は−緒になって随時
１個又は２個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基
又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，、＝ＣＨ−基を表わすか、又
は ＲＨは、Ｒ，、と、又は几、０と、又はＲ１１と一緒に
なって、２．３又は４個の炭素原子を有するアルキレン
基と、随時更にカルボニル基を含んでいてもよい５〜６
員複素環を形成することができる。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、 Ｒ１及びＲ６が同一か又は異なり、水素又はＣ８〜Ｃ４
−アルキルを表わすか、又はＲ。

及びＲ２は、それらの間ｔζある炭素原子と一緒になっ
てＣｓ又はＣ６炭素環を形成し、Ｒ１〜Ｒ０が同一か又
は異なり、水素、ヒドロキシル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ又は塩素を示し、 Ｒ１−Ｃ１１が同一か又は異なり、水素又は０１〜Ｃ４
−アルキルを表わし、 Ｘが単結合、酸素、メチレン又は−Ｎ几、。

であり、 なお此処で 貼、は水素又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを示すか又は 几、７はＲ，と−緒になってエチレン基を形成する、そ
して 几、□〜Ｒ１６が同一か又は異なり、水素、塩素、シク
ロヘキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ５〜Ｃ８−アル
コキシ、１〜８個の炭素原子を有するアラルコキシ又は
トリフルオロメチルを表わし、そして Ｒ８，とＲｌｓ又はＲ１，とＲ８４が一緒になって随時
それぞれがメチレンジオキシ基又は−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−基を形成し、Ｒ４−Ｒ１，から成る群からの少
くとも１個そして高々２個の置換基が同一か又は異なり
、夫々がニトロ、シアノ又は基 此処で Ｒ１，及びＲ１，は同一か又は異なり、夫々が水素又は
１〜４個の炭素原子を有し、随時弗素又は塩素によって
置換されていてもよいアルキルを表わし、そして Ｒ１゜は、１〜４個の炭素原子を有し、随時弗素又は塩
素によって置換されていてよいアルキルを表わし、そし
て 几、１は、水素、又は１〜４個の炭素原子を有し、随時
弗素又は塩素によって置換されていてよいアルキルを宍
わすか、又は夫々が１〜２個の炭素原子を有するアルコ
キシ又はアルキルアミノを表わす、 化合物である。

一般式（Ｉ）の新規な化合物としては、例えば４−（Ｎ
−［４−（３−ニトロフェニル）−２−ブチルツーアミ
ノメチル）−クロマン、４−ＩＮ−（４−（２−クロロ
−４−ニトロフェニル）−２−ブチルツーアミノメチル
）−２、２〜ジメチル−クロマン、４−（Ｎ−Ｃ４−（
３，４−メチレンジオキシ−５−二トロフェニル）−２
−ブチル〕−丁ミツメチル）−７−ヒドロキシ−２，２
−ジイソプロピル−クロマン、４−ＩＮ−（４−（４−
メチル−５−二トロフェニル）−２−ブチルツーアミノ
メチル）−２−スピロシクロヘキサクロマン、４−ＩＮ
−［：　４−（３−）リフルオロメチル−５−二トロフ
ェニル）−２−ブチルツーアミノメチルｊ−６、７−シ
メチルー２−スピロシクロペンタクロマン、４−ＩＮ−
［４−（３、５−ジニトロフェニル）−２−ブチルツー
アミノメチル）−７−クロロ−２−ベンジルクロメン、
４−（Ｎ−［４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５
−ニトロフェニル）−２−ブチルツーアミノメチル）−
５−メトキシ−２−スピロシクロペンタクロマン、４−
（Ｎ−Ｃ４−（３−Ｎ−メチルアミノフェニル）−２−
ブチルツーアミノメチル）−２−スピロシクロペンタク
ロマン、４−［Ｎ−（４−（３−メトキシル４−アミノ
フェニル）−２−ブチル］−アミノメチル）−２−スピ
ロシクロペンタクロマン、４−（Ｎ−Ｃ４−（３−ピロ
リジノフェニル）−２−ブチルツーアミノメチル）−２
−スピロシクロペンタクロマン、４−（Ｎ−（４−（３
−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ブチルツー
アミノメチル）−クロマン、４−（Ｎ−〔４−（２−ク
ロロ−４−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ブ
チルツーアミノメチル）　−２、２−ジメチルクロマン
、４−［Ｎ−Ｃ４−（３，４−メチレンジオキシ−５−
メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ブチルツーア
ミノメチル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジイソプロピ
ルクロマン、４−（Ｎ−（４−（、ｉ−メチル−５−メ
チルスルホニルアミノフェニル）−２−フチル〕−アミ
ノメチル）−２−スピロシクロヘキサクロマン、４−（
Ｎ−［４−（３−トリフルオロメチル−５−メチルスル
ホニルアミノフェニル）−２−ブチル〕−２−アミノメ
チル）−６゜７−シメチルー２−スピロシクロペンタク
ロメン、４−（［４−（３，５−ビス−メチルスルホニ
ルアミノフェニル）−２−ブチルツーアミノメチル）−
６−クロロ−２−ベンジルクロメン、４−（〔４−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルスルホニルア
ミノフェニル）−２−フｆル〕−アミノメチル）−２−
スピロシクロペンタクロマン、４−（Ｎ−Ｃ４−（ａ−
アセチルアミノフエニル）　−２−フ＋ル〕−アばツメ
チル）−クロマン、４−（Ｎ−［４−（２−クロロ−４
−アセチルアミノフェニル）−２−ブチルツーアミノメ
チル）　−２、２−ジメチルクロメン、４−（Ｎ−［４
−（３，４−メチレンジオキシ−５−アセチルアミノフ
ェニル）−２−ブチルツーアミノメチル）−７−ヒドロ
キシ−２，２−ジイソプロピルクロマン、４−（Ｎ−［
４−（４−メチル−５−アセチルアミノフェニル）−２
−ブチルツーアミノメチル）−２−スピロシクロヘキサ
クロマン、４−（Ｎ−（４−（３−トリフルオロメチル
−５−アセチルアミノフェニル）−２−ブチルツーアミ
ノメチル−６，７−シメチルー２−ズピロシクロペンタ
クロメン、４−　（Ｎ−Ｃ４−（３、５−ジニトロフェ
ニル）−２−ブチルツーアミノメチル）−７−クロロ−
２−ベンジルクロメン、４−〔Ｎ−［４−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシ−５−アセチルアミノ−フェニル）
−２−ブチルツーアミノメチル）−５−メトキシ−２−
スピロシクロペンタクロマン、４−（Ｎ−［４−（４−
シアノフェニル）−２−フチル〕−アミノメチル）−２
−スピロシクロペンタクロマン、４−（Ｎ−［４−（４
−メチル−５−シアノフェニル）−２−ブチルツーアミ
ノメチル）−２−スピロシクロペツククロマ、４−（Ｎ
−［：４−（４−メトキシ−５−シアノフェニル）−２
−ブチルツーアミノメチル）−２−スピロシクロペンタ
クロマン、４−ＩＮ−ＣＩ−（３−メトキシ−４−メチ
ルスルホニルアミノフェニル）−２−プロピルシーアミ
ノフェニル）−２−スピロシクロペンタクロマン、４−
（Ｎ−Ｃｚ−（３−アミノフェノキシ）−２−プロピル
ツーアミノメチル）　−２、２−ジメチルクロメン、４
−（Ｎ−（１−（３−Ｎ−メチル−メチルスルホニルア
ミノフェニル）−２−プロピルツーアミノメチル）−７
−クロロ−２−スピロシクロヘキサクロマン、４−（Ｎ
−Ｃｌ−（３−Ｎ−アセナルアミノフェノキシ）−２−
プロピルクー６．フージメナル）−２−スピロシクロペ
ンタクロマン、４−（Ｎ−ＣＩ−（２−メトキシ−２−
ヒドロキシフェニル）−２−メチル−イソプロピル〕−
アミノメチル）−２−スピロシクロペンタクロマン、４
−（Ｎ−１−（３、４、５−１−リメトキシフェニル）
−２−メチル−イソプロピル〕−アミノメチル）−２−
スピロシクロペンタクロマン、４−（Ｎ−ＣＩ　−（２
、６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル
ーイングロビル〕−アミノメチル）−２−スピロシクロ
ペンタクロマン、４−　（Ｎ−［１−（３、５−ジクロ
ロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−イソプロピ
ル〕−アミノメチル）−２−スピロシクロペンタクロマ
ン及び４−（Ｎ−ＣＩ−（２−クロロ−４−ヒドロキシ
フェニル）−２−メナルーイングロビル〕−アミノメチ
ル）−２−スピロシクロペンタクロマンを埜げることが
できる。

本発明は更に式（１）の化合物のいくつかの製造法即ち
Ａ）　式（ＩＩ） 式中、 Ｒ１、几、、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ，は上述された意
味を有する のクロマン−４−カルブアルデヒドを、式（１） 式中、 Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、几、。ｓ　Ｒ１１、几、８．１も＋
３．１ｔｌ□、　ｉｔ、、　、　ｒも１０．１も、７及
びＸは上述された意味を有する、 のアミンと、還元剤の存在下に反応させるか、又は Ｂ　）　式（１）つ 式中、 Ａ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，及びＲ６は上述され
た意味を有する のアミンを、 式中、 Ｒ８〜Ｒ，、は、ＸがＮＲ，、を表わさない時は上述さ
れた意味を有する のカルボニル化合物と、還元剤の存在下に反応させるか
、 又は Ｃ）式（ＶＪ） 式中、 Ａ、Ｒ，、Ｒ，、几Ｍ　ｓ　Ｒ４％　几、及びＲ６は上
述された意味を有し、そして Ｙは核的に置換し得る基、例えばアルキル−置換又はア
リール置換されたスルホニルオキシ基、臭素又は塩素を
表わす の化合物を、式（１）のアミンと、酸結合剤の存在下に
反応させる 方法に関する。

方法Ａ及びＢで使用することのできる還元剤として、例
えば金属水素化物錯体を挙げることができる。アノーカ
リ金属ホー素水素化物、アルカリ金属シアノホー素水素
化物及び／又はアルカリ金属アラナート、特にナトリウ
ム化合物又はリチウム化合物が好ましい。特定的にはホ
ー素化水素ナトリウム、シアノホー累代水素ナトリウム
及びアラニン化リチウムを皐げることができる。又高温
高圧下に接触的に活性化された水素を使用することも可
能である。

還元剤は、使用するカルボニル化合物に対して等当量〜
１００チ過剰、好ましくは等当量〜２０チ過剰に使用す
ることができる。

製造法Ｃで使用する酸結合剤は公知の塩基である。例え
ばＦ記の化合物、即ちアルカリ土類金属又はアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、及び／又は水酸
化カリウム、アルカリ土類金属及びアルカリ金属炭酸塩
、例えば重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、及び有機
窒素塩基、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン
又は水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムを挙げるこ
とができる。

これら酸結合剤は使用するハロゲン化合物に対して、等
当量〜１００％過剰、好ましくは等当量〜２０％過剰で
使用することができる。

本発明の反応は溶媒中で実施する。適当な溶媒は、特定
の反応に対して不活性な溶媒全てであり、好ましくはア
ルコール、例えばメタノール、エタノール、インプロパ
ツール、又はｔｅｒｔ、−ブタノール、エーテル例えば
ジエチルエーテル、ジインプロピルエーテル、テトラヒ
ドラフラン又はジオキサン、炭化水素、例えばヘキサン
、シクロヘキサン、ベンゼン又はトルエン、塩素化炭化
水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
又クロロベンセン及び史にアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド又はこの様な溶媒の
混合物が挙げられる。

反応温度は比較的広い範囲で変えることができる。一般
に反応は一５０〜１５０℃で、好ましくは一１０〜１２
０℃で実施する。

本発明の方法を実施する際は、好ましくはクロマン又は
クロメン化合物１モル当り、式（１）のアミン又は式（
Ｖ）のカルボニル化合物、０．５〜２モルを使用する。

反応成分のモル比は、１：１が特に好談しい。過剰に使
用する時は式１）のアミン又は式（Ｖ）のカルボニル化
合物の方を過剰に使用するのが好ましい。

反応生成物は、蒸留、晶析、蒸発及び再結晶又はりＯマ
ドグラフ分Ｐａ１ｌこよって得ることができる。

式（ロ）のクロマン−４−アルデヒドの製造は、下式に
従って、２Ｈ−クロマンのハイドロホルミル化によって
行なわれる。

Ｒ。

同方法は、２Ｈ−クロマンを一酸化炭素と水素と、周期
律表の第８亜族からの金属触媒の存在下に、８０〜２５
０℃の温度、２０〜１，０００１）ａｒの圧力下Ｊこ反
応させることに特徴がある。

式（ｎ）のクロマン−４−カルボアルデヒドとしては、
例えば４−ホルミルクロマン、４−ホルミル−２−メチ
ルクロマン、４−ホルミル−２，２−ジメチルクロマン
、４−ホルミル−２−プロピルクロマン、４−ホルミル
−２−イソプロピルクロマン、４−ホルミル−２，２−
ジエチルクロマン、４−ホルミル−２−メチル−２−プ
ロピルクロマン、４−ホルミン−２−へキシルクロマン
、４−ホルミル−２−シクロペンチルクロマン、４−ホ
ルミル−２−シクロへキシルクロマン、４−ホルミル−
２−スピロシクロペンタクロマン、４−ホルミル−２−
スピロシクロヘキサクロマン、４−ホルミル−６−メチ
ル−２−スピロシクロペンタクロマン、４−ホルミル−
７−メ千ルー２−スピロシクロペンタクロマン、４−ホ
ルミル−６，８−ジメチル−２−スピロシクロペンタク
ロマン、４−ホルミル−６−’７０ロー２−スピロシク
ロペンタクロマン、４−ホルミル−６−メドキシー２−
スピロシクロペンタクロマン、４−ホルミル−７−メド
牛シー２−スピロシクロペンタクロマン、４−ホルミル
−７−インプロポキシ−２−スピロシクロペンタクロマ
ン、４−ホルミル−７−フェノキシ−２−スピロシクロ
ペンタクロマン、４−ホルミル−７−ベンジルオキシ−
２−スピロシクロペンタクロマン、４−ホルミル−７−
フェニル−２−スピロシクロペンタクロマン、４−ホル
ミル−６−メチル−２，２−ジメーｙ−ルクロマン、４
−ホルミル−６−クロロ−２，２−’）メチルクロマン
、４−ホルミル−７−メドキシー２，２−ジメチルクロ
マン、４−ホルミル−６−メチル−２−スピロシクロヘ
キサクロマン及び４−ホルミル−７−メドキシー２−ス
ピロヘキサクロマンヲ挙げることができる。

本発明の化合物の製造で使用する式（１）のアミンのい
くつかは公知である（例えばＡｒ　ｃｈ、　Ｐｈａ　ｒ
ｒｒｌ　。

３１６．１９３（１９８３）参照）か、又は同様な方法
によって得ることができる。

式（薯）のアミンとしては、例えば１−（’４−ヒドロ
キシフェニル）−２−メナルーイングロビルアミン、１
−（２−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−メ
チルーイングロビルアミン、ｌ　−（２，６−シメチル
ー４−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−イソプロピ
ルアミン、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル
）−２−メチルーイングロビルアミン、１−（３，５−
ジメチル−４−メトキシフェニル）−２−メチルーイソ
グロピルアミン、１−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−２−メチル−イソプロピルアミン、１−（２，
６−’）クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル
−イノプロピルアミン、１−（３゜５−ジクロロ−４−
メトキシフェニル）−２−メチルーイソグロビルアミン
、２−アミ／−４−（３−ニトロフェニル）　−−ｊ’
）ン、２−７ミ／−４−（３−メチルスルホニルアミノ
フェニル）−ブタン、２−アミノ−４−（４−メチルス
ルホニルアミノフェニル）−ブタン、２−アミノ−４−
（３−アセトアミノフェニル）−ブタン、２−アミノ−
４−（２−ニトロフェニル）−ブタン、２−アミノ−４
−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニルフェニル）
−ブタン、２−アミノ−４−（３−Ｎ−メチルカルバモ
イルフェニル）−ブタン及び２−アミノ−４−（３，４
−ジメトキシ−５−メチルスルホニルアミノフェニル）
−ブタンを挙げることができる。

本発明の化合物の製造で使用される式（ＩＶ）のアミノ
のいくつかは公知である（Ｊ、　ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

１９８２　３９３参照）か、又は同様な方法によって製
造することができる。

例えばクロマン−４−オンから出発して反応経路は下式
で表わされる。

反応で生成した４−シアノ−４−トリメチルシリルオキ
シクロマンは、下の式に示される様に水素化リチウムア
ルミニウムで水素化されて４−アミノメチル−４−ヒド
ロキシクロマンを与える。

几。

得られた４−アミノメチル−４−ヒドロキシ−クロマン
は、下式に示される様に脱水剤によって式（■）の４−
アミノメチル−２Ｈ−クロメンに転化される。

アミノメチルクロマンは下式に示す様に、アミノメチル
クロメンの水素化によって得られる。

しかし又、４−シアノ−４−トリメチルシリルオキシク
ロマンから、オキシ塩化燐／ピリジンによってトリメチ
ルシラノールを脱離することも可能である。そして下式
に示される様に４−シアノ−２Ｈ−クロメンを与える。

（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’１ｅｔｔｅｒｓ去旦７９１４２
７記載の方法と同様）４−シアノ−２Ｈ−クロメンは、
それから水素化されて４−アミノメチルクロマンを経由
し、直接か、又は数段階の工程を経て下式に表わされる
様に、式（ＩＶ）の４−アミノメチルクロマンを与える
。

４−アミンメチル−２Ｈ−クロメンの例としては、例え
ば４−アミツメナル−２Ｈ−クロメン、４−アミノメチ
ル−２−メチル−２Ｈ−クロメン、４−アミノメチル−
２，２−ジメチル−クロメン、４−１ミ／メｆルー２−
７’口ピル−２Ｈ−４０メン、４−アミノメチル−２−
インプロビル−２Ｈ−クロメン、４−アミノメチル−２
，２−ジエチル−クロメン、４−アミノメチル−２−メ
チル−２−プロピルクロメン、４−アミノメチル−２−
へキシル−２Ｈ−クロメン、４−アミノメチル−２−シ
クロベンナル−２１′□ｉ−クロメン、４−アミノメチ
ル−２−シクロへキシル−２Ｈ−クロメン、４−アミツ
メナル−２−スピロシクロペンタクロメン、４−アミノ
メチル−２−スピロシクロへキサクロメン、４−アミノ
メチル−６−メチル−２−スピロシクロペンタクロメン
、４−アミノメチル−７−メチル−２−スピロシクロペ
ンタクロメン、４−アミンメチル−６，８−ジメチル−
２−スピロシクロペンタクロメン、４−アミツメナル−
６−クロロ−２−スピロシクロペンタクロメン、４−ア
ミノメチル−６−メドキシー２−スピロシクロペンタク
ロメン、４−アミンメチル−７−メドキシー２−スピロ
シクロペンタクロメン、４−アミノメチル−７−インク
ロボキシ−２−スピロシクロペンタクロメン、４−アミ
ノメチル−７−フェノキシ−２−スピロシクロペンタク
ロメン、４−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−２−
スピロシクロペンタクロメン、４−アミノメチル−７−
フェニル−２−スピロシクロペンタクロメン、４−アミ
ノメチル−６−メチル−２−スピロシクロへキサクロメ
ン、４−アミノメチル−６−クロロ−２−スピロシクロ
へキサクロメン、４−アミノメチル−７−メドキシー２
−スピロシクロへキサクロメン、４−アミノメチル−６
−メチル−２゜２−ジメチルクロメン及び４−アミノメ
チル−７−メドキシー２，２−ジメチルクロメンを挙げ
ることができる。

本発明の化合物の製造で使用される式（１’Ｙ）のアミ
ンのいくつかは公知である（Ｊ、　ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
。

１９８２３９３）か又は、例えば上述したのと同様な方
法により得ることができる。

４−アミノメチルクロマン（■）の例としては、例えば
４−アミノメチル−クロマン、４−アミノメチル−２−
メチル−クロマン、４−アξノメチルー２，２−ジメチ
ル−クロマン、４−アミツメナル−２−プロピル−クロ
マン、４−アミツメナル−２−イングロピルークロマン
、４−アミツメナル−２，２−ジエチル−クロマン、４
−アミノメチル−２−メチル−２−プロピル−クロマン
、４−アミノメチル−２−ヘキシル−クロマン、４−ア
ミノメチル−２−シクロペンチル−クロマン。

４−’７ミ／Ｉチルー２−シクロヘキシル−クロマン、
４−アミノメチル−２−スピロシクロペンタクロマン、
４−アミノメチル−２−スピロシクロヘキサ−クロマン
、４−アミノメチル−６−メチル−２−スピロシクロペ
ンタ−クロマン、４−アミノメチル−７−メチル−２−
スピロシクロベンタークロマン、４−アミノメチル−６
，８−ジメチル−２−スピロシクロペンタ−クロマン、
４−アごツメチル−６−クロロ−２−スピロシクロベン
タークロマン、４−アミンメチル−６−メドキシー２−
スピロシクロペンタ−クロマン、４−アミノメチル−７
−メドキシー２−スピロシクロペンタ−クロマン、４−
アミノメチル−８−インプロポキシ−２−スピロシクロ
ペンタ−クロマン、４−アミノメチル−７−フェノキシ
−２−スピロシクロペノタークロマン、４−アミノメチ
ル−７−ベンジルオキシ−２−スピロシクロペンタ−ク
ロマン、４−アミンメチル−７−フェニル−２−スピロ
シクロベンタークロマン、４−アミノメチル−６−メチ
ル−２−スピロシクロヘキサクロマン、４−アミノメチ
ル−６−クロロ−２−スピロシクロヘキサクロマン、４
−アミノメチル−７−メドキシー２−スピロシクロヘキ
サクロマン、４−アミノメチル−６−メチル−２，２−
ジメチルクロマン及び４−アミノメチル−７−メドキシ
ー２．２−ジメチルクロマンが挙げられる。

本発明の製造で使用される式（Ｖ）のカルボニル化合物
は公知である（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎｓ　Ｈａｎｄｂｕｃ
ｈｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｎｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　（
パイルスタイン、有機化学ハンドブック）６　１５１．
［１５２；７．２９２．３０３．３０４．３１４．１１
５４．１６１．１６２．１６７、Ｈ２２６，２３３，２
３６，２４３参照）か、又は同様な方法で製造すること
ができる。

カルボニル化合ｖｌ（Ｖ）の例として、例えば４−（３
−カルバモイルフェニル）−フタノン−２；４−（４−
カルバモイルフェニル）−”ｊ９／ンー２；４−（２−
カルバモイルフェニル）−ブタノン−２；４−（２−ク
ロロ−５−カルバモイルフェニル）−ブタノン−２；４
−（４，５−ジメトキシ−３−カルバモイルフェニル）
−ブタノン−２；４−（３−メトキシ−５−カルバモイ
ルフェニル）−ブタノン−２：４−（３−メチル−５−
カルバモイルフェニル’）−’ｊ’ｉ／ンー２；４−（
３−トリフルオロメチル−５−カルバモイルフェニル）
−ブタノン−２；４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
−５−カルバモイルフェニル）−ブタノン−２；４−（
４−メトキシ−５−カルバモイルフェニル）−フタノン
−２；４−（２−メチル−４−カルバモイルフェニル）
−’）”；ｉ／ノン−；４−（２，４−ジクロロ−５−
カルバモイルフェニル）−ブタノン−２；４−（３，４
−メチレンジオキシ−５−カルバモイルフェニル）−フ
タノン−２；４−（３−アミノスルホニルフェニル）−
ブタノン−２；４−（４−アミノスルホニルフェニル）
−ブタノン−２；４−（２−アミノスルホニルフェニル
’）　−フ’ｌ　／ノー２；４−（２−クロロ−５−ア
ミノスルホニルフェニル’）−−ｆタノン−２；４−（
４，５−ジメトキシ−３−アミンスルホニルフェニル）
−ブタノン−２；４−（３−メトキシ−５−アミンスル
ホニルフェニル）−ブタノン−２；４−（３−ノナルー
５−アεノスルホニルフエニル）−−ｊ９ノン−２：４
−（３−トリフルオロメチル−５−アミンスルホニルフ
ェニル）−ブタノン−２；４−（３−メトキシ−４−ヒ
ドロキシ−５−アミノスルホニルフェニル）−ブタノン
−２；４−（３−クロロ−５−アミノスルホニルフェニ
ル）−フタノン−２；４−（４−メトキシ−５−アミン
スルホニルフェニル）−ブタノン−２；４−（２−メチ
ル−４−アミンスルホニルフェニル）−フタノン−２；
４−（２゜４−ジクロロ−５−アミンスルホニルフェニ
ル）−ブタノン−２；４−（３，４−メチレンジオキシ
−５−アミノスルホニルフェニル）−ブタノン−２；４
−（３−アミノフェニル）−ブタノン−２；４−（３−
Ｎ−メチルアミノフェニル）−ブタノン−２；４−（３
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−ブタノン−２；
４−（３−Ｎ−スクシンイミドフェニル）−ブタノン−
２；４−（３−エチルスルホニルアミノフェニル）−フ
タノン−２；　４−（３−ｎ−７’チルスルボニルアミ
ノフエニル）−ブタノン−２；４−（３−Ｎ−メチル−
メチルスルホニルアはノフェニル）−フタノン−２；４
−（３−イソプロピオニルアミノフェニル）−ブタノン
−２；４−（３−Ｎ−メナルーアセチルアミンフェニル
）−ブタノン−２；４−（４−シアノフェニル）−ブタ
ノン−２；４−（４−メトキシ−５−シアノフェニル）
−ブタノン−２；４−（３−ピロリジノフェニル）−ブ
タノン−２：　１−（４−ニトロフェノキシ）−グロパ
／：／−２；　１−（３−ニトロフェノキシ）−プロパ
ノン−２；１−（３−アミノフェノキシ）−プロパノン
−２；１−（３−メチルスルホニルアミノフェノキシ）
−プロパノン−２；１−（４−Ｎ−メチルーメナルスル
ホニルアミノフエノキシ）−プロパノン−２；１−（３
−Ｎ−アセチルアミノフェノキシ）−プロパノン−２；
１−（３−Ｎ。

ヘージメナルアミノスルホニルフエノキシ）−プロパノ
ン−２；１−（４−アミノスルホニルフェノキシ）−プ
ロパノン−２；１−（４−カルバモイルフェノキシ）−
プロパノン−２；４−（３−ニトロフェニル）−フタ／
ノー２；４−（４−、＝−トロフェニル）−ブタノン−
２；４−（２−ニトロフェニル）−フタノン−２；４−
（２−クロロ−４−二トロフェニル）４９／ンー２；４
−（４，５−ジメトキシ−３−ニトロフェニル）−ブタ
ノン−２；４−（３−メトキシ−５−二トロフェニル）
−ブタノン−２；４−（３−メチル−５−ニトロフェニ
ル）−ブタノン−２；４−（３−トＩＪフルオロメチル
ー５−二トロフェニル）−ブタノン−２；４−（３，５
−ジニトロフェニル）−ブタノン−２；４−（３−メト
キシ−４−ヒドロキシ−５−二トロフェニル）−フタノ
ン−２；４−（３−１０ロー５−二トロフェニル）−フ
タノン−２；４−（４−メトキシ−５−二トロフェニル
）−ブタノン−２；４−（２−メチル−４−ニトロフェ
ニル）−ブタノン−２；４−（２，４−ジクロロ−５−
ニトロフェニル）−フタノン−２；４−（３，４−メチ
レンジオキシ−５−ニトロフェニル）−フタノン−２；
４−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−フタノ
ン−２；４−で４−メチルスルホニルアミノフェニル）
−ブ９／ンー２；４−（２−メチルスルホニルアミノフ
ェニル）−ブタノン−２；４−（２−クロロ−５−メチ
ルスルホニルアミノフェニル）−ブタノン−２：４−（
４，５−ジメトキシ−３−メチルスルホニルアミノフェ
ニル）−ブタノン−２；４−（３−メトキシ−５−メチ
ルスルホニルアミノフェニル）−ブタノン−２；４−（
３−メチル−５−メチルスルホニルアばノフェニル）−
ブタノン−２；４−（３−）リフルオロメチル−５−メ
チルスルホニルアミノフェニル）−ブタノン；４（３，
５−ビス−メチルスルホニルアミノフェニル）−ブタノ
ン；４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチル
スルホニルアミノフェニル）−ブタノン−２；４−（３
−クロロ−５−メチルスルホニルアミノフェニル−ブタ
ノン−２；４−（４−メトキシ−５−メチル−スルホニ
ルアミノフェニル）−ブタノン−２；４−（２−メチル
−４−メチルスルホニルアミノフェニル）−ブタノン−
２；４−（２，４−ジクロロ−５−メチルスルホニルア
ミノフェニル）−フタノン−２；４−（３，４−メチレ
ンジオキシ−５−メチルスルホニルアミノフェニル）−
ブタノン−２；４−（３−アセチルアミノフェニル）ブ
タノン−２；４−（４−アセチルアミノフェニル）−ブ
タノン−２；４−（２−アセチルアミノフェニル）−ブ
タノン−２；４−（２−クロロ−５−アセチルアミノフ
ェニル）−ブタノン−２：４−（４，５−ジメトキシ−
３−アセチルアミノフェニル）−ブタノン−２；４−（
３−メトキシ−５−アセチルアミノフェニル）−ブタノ
ン−２；４−（３−メチル−５−アセチルアミンフェニ
ル）−ブタノノー２；４−（３−１−リフルオロメチル
−５−アセチルアミノフェニル）−ブタノン−２；４−
（３，５−ビス−アセチルアミノフェニル）−ブタノン
−２；４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−アセ
チルアミノフェニル）−ブタノン−２；４−（３−クロ
ロ−５−アセチルアミノフェニル）−−フタノン−２；
４−（４−メトキシ−５−アセチルアミノフェニル）−
ブタノン−ｚ；、１−（２−メチル−４−アセチルアミ
ノフェニル’）−−ｆジノン−２；４−（２，４−ジク
ロロ−５−アセチルアミノフェニル）−ブタ−ノン−２
及び４−（３，４−メチレンジオキシ−５−アセチルア
ミノフェニル）−ブタノノー２がある。

本発明の化合物の製造に使用される式（Ｖｌ）の化合物
のいくつかは公知である（ｊｒｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２
３　１８９３（１９６７）参照）か、又は同様な方法で
、又は４−メチル−２Ｈ−クロメン［Ｈｅｔｅ−ｒｏｃ
ｙｃｌ　ｉｃ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　、　（Ｇ、　Ｐ、
　Ｅｌ　ｌｉｓ編集、（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７７年
）１１頁以後参照〕のＮ−ブロモ−又はＮ−クロロスク
シンイミドを用いてのハロゲン化（Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇ
ｌｅｒ反応）ニヨって得ることができる。

式（Ｖｌ）の化合物としては、例えば４−クロロメチル
−２Ｈ−／／クロメン４−７’ロモメチル−２−メチル
−２Ｈ−クロメン、４−ブロモメチル−２゜２−ジメチ
ルクロメン、４−ブロモメチル−２−イソプロピル−２
Ｈ−クロメン、４−クロロメチル−２−メチル−２−７
’口ピルーク口メン、４−ブロモメチル−２−へキシル
−２Ｈ−クロメン、４−ブロモメチル−２−シクロペン
チル−２Ｈ−クロメン、４−ブロモメチル−２−シクロ
へキシル−２Ｈ−クロメン、４−７’ロモメチル−２−
スピロシクロペンタクロメン、４−ブロモメチル−２−
スピロシクロへキサクロメン、４−ブロモメチル−６−
メチル−２−スピロシクロペンタクロメン、４−ブロモ
メチル−７−メチル−２−スピロシクロペンタクロメン
、４−ブロモメチル−６゜８−ジメチル−２−スピロシ
クロペンタクロメン、４−ブロモメチル−３−クロロ−
２−スピロシクロペンタクロメン、４−ブロモメチル−
６−メドキ、シー２−スピロシクロペンタクロメン、４
−ブロモメチル−７−メドキシー２−スピロシクロペン
タクロメン、４−ブロモメチル−７−インブロポキシー
２−スピロシクロペンタクロメン、４−ブロモメチル−
７−フェノキシ−２−スピロシクロヘンタクロメン、４
−ブロモメチル−７−ベンジルオキシ−２−スピロシク
ロペンタクロメン、４−ブロモ−７−フェニル−２−ス
ピロシクロペンタクロメン、４−ブロモメチル−６−メ
チル−２，２−ジメチルクロメン、４−ブロモメチル−
６−クロロ−２，２−ジメチルクロメン、４−プロモメ
ナル−７−メトキシ−２，２−ジメチルクロメン、４−
ブロモメチル−６−メチル−２−スピロシクロへキサク
ロメン、４−ブロモメチル−７−メドキシー２−スピロ
シクロへキサクロメン、４−（ｐ−トシルメチル）−２
−スピロシクロペンタクロマン及び４−メシルオキシメ
チル−２−スピロシクロペンタクロマンが挙げられる。

本発明のクロマン及びクロメン誘導体は驚くべきことに
、その遊離形で、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩
の形で抗高血作用を有し、薬剤として使用することがで
きる。

同新規化合物は、広範囲なぞして棟々の薬学作用スペク
トルを有し、しかも鴬く程長い持続性を示す。

特に動物実験で下記の作用を示すことができた。

１、血管の平滑筋の緊張が、本化合物の作用で大きく低
下する。この血管鎮痙作用は脈管系全体で生ずることが
可能であり、又局限された部分で、成る程度独立に起る
ことも可能である。それ数本化合物は特に脳油療剤とし
て適している。

２　本化合物は通常血圧及び高血圧動物の血圧を低下さ
せ、従って抗高血圧剤として使用することができる。

本発明の化合物は特に、急性及び慢性心臓病の予防及び
治療に、高血圧の治療、及び脳及び末梢機能障害、及び
脳及び末梢部での血流障害の治療に適している。

本発明の新規な活性化合物は、公知の方法で通常の剤形
、例えば錠剤、カプセル、糖衣剤、丸剤、顆粒剤、エア
ロゾル、シロップ剤、乳剤、懸濁剤及び液剤に、不活性
、無毒性、薬学的に適当な賦形剤又は溶媒を使用して変
えることができる。治療学的に活性な化合物は、夫々の
場合、全体に対して約０．５〜９０重ｔ％の濃度で存在
しなければならない。即ちこれによって指示投与量の範
囲に充分達することができる。剤形は例えば活性化合物
を溶媒及び／又は賦形剤で増量して、若し適当なら乳化
剤及び／又は懸濁剤を用いて製造することができる。例
えば稀釈剤として水を使用した場合には、若し適当なら
ば有機溶媒を補助溶媒として使用することができる。

補助物質としては、例えば水、無毒性有機溶媒、例えば
パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生
油／ごま油）、アルコール（例えばエタノール及びグリ
セリン）、グリコール（例えばプロピレングリコール及
びポリエチレングリコール）、固体賦形剤、例えば天然
岩石粉（例えばカオリン、アルミナ、タルク及びチョー
ク）、合成岩石粉（例えば高度分散性シリカ及び珪酸塩
）及び糖類（例えば粗糖、ラクトース及びグルコース）
、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、アルキル
スルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩）、分散剤（例
えばリグニン、亜硫酸（パルプ）廃液、メチルセルロー
ス、殿粉及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、
ラウリルスルホン酸ナトリウム）が挙げられる。

投与は通常の方法、好ましくは経口的に又は非経口的に
、特に舌下に又は静脈内に行なわれる。

経口的に使用される場合、錠剤は勿論、上述の賦形削の
他ｔＣ添加剤、例えばくえん酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム及び燐酸シカルシウム、更に種々の物質、例えば殿
粉、好菫しくはばれいしょ殿粉、ゼラチン、その他も共
に含むことができる。更に潤滑剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、ラウリル−硫酸ナトリウム及びタルクも
錠剤製造に一緒に使用するこきができる。経口投与を目
的として水性懸濁液及び／又はエリキシルが使用される
場合には、活性化合物に、上述の補助剤に加えて、更に
種々の香味改良剤及び／又は染料を混合してもよい。

非経口的に使用される場合ｔこは、適当な液状賦形剤を
使用して、活性化合物を溶液として用いることができる
。

静脈内投与の場合、効果を得るには、一般に約ｏ、ｏｏ
ｉ　〜ｉｗ、好才しくはｏ、ｏｔ　〜ｏ、５ｙ／に９体
重、日の量を投与し１、一方経口投与の場合には、投与
量は一般に０．０５〜２０■、好ましくは０．１〜１（
ＩＦ／ｌ’９体重、日であるのが有利であることが判っ
た。

しかし、時により上述量を変えることが必要で、特に試
験動物の体重又は投与経路により、更に動物の種類、そ
の薬剤に対する挙動又は同薬剤剤形の性質及び投与時期
又は間隔に従って変えられる。

即ち、成る場合には、上述量の最低量より少くとも充分
であるし、又他の場合にはその上限量を超過しなければ
ならない。投与はこの投与量を１日数回に分けて行なう
ことが望ましい。人に対して投与する場合も、その景は
同じである。更に今迄上に述べて来たことも一般的に人
の場合にあてはめられる。

本発明の実施例 方法Ａによる製造 実施例１ １Ｚ１．！ｉ’（０，１モル）の２−アばノー４−（３
−ニトロフェニル）−ブタンを、１９．０　ｇ　（０，
１モル）の２，２−ジメチル−４−ホルミル−クロマン
の１ＱＱａ／のメタノール溶液に、２０℃で攪拌下僅か
に冷却しながら添加し、得られた混合物は１．５時間攪
拌する。それから４．５　、！９のホー酸ナトリウムを
加え、攪拌を一日続け、同混合物は蒸発され、そして残
渣は酢酸エチル／水で処理する。

酢酸エチル相は水洗乾燥し、更に蒸発させる。蒸溜によ
り４−（Ｎ−Ｃ４−（３−ニトロフェニル）−２−ブチ
ル〕−アミノメチル）−２、２−ジメチルクロマン（ｂ
、ｐ、：２２５〜ｂ Ｈ，９）が得られる。

実施例２　（方法Ｂによる製造） ６、５９の２，２−スピロシクロペンクン−４−アミノ
メチルクロマン、９ｇの４−　（ｍ−ジメチルアミノス
ルホニルフェニル）−フタノン−２及び５０ｍ１のトル
エンの溶液を、水分離装置中で２時間加熱し、それから
溶媒等を蒸発させる。残渣をエタノール中で攪拌し、２
５℃以下で５１１のホー２す）　ＩＪウムを加える。２
日後に、同混合物を蒸発させ、残渣を水とトルエンに分
配し、そしてトルエン相を蒸発する。残渣（１４゜５ｙ
）をエーテルに溶解し、それに３ｇのマレイン酸を３５
−のデトラヒドロフランに溶解した溶液を添加する。

沈殿が生成し、それを１日後に吸引沖過し、乾燥ｊ、、
１１．５．ｌｉ’の２．２−スピロシクロペンタン−４
−［Ｎ−（４−ｍ−シメチルアビノスルホニルフェニル
）−２−ブチル〕−３−アミノメチルクロマン−マレイ
ン酸塩が得られた（塩の融点１１３〜１２０℃）。

実施例３　（方法Ｂによる製造） ２１、７３９（０，１モル）の２−スピロシクロペンタ
−４−アミノメチルクロマンを１９．３．９（０，１モ
ル）ｏｓ−（４−ニトロフェニル）−フタノン−２の１
ン １５０Ｒｔのトンｉ液に共に、水の分離が止む迄沸騰さ
せる。反応混合物は溶媒等を蒸発させ、残渣を１００　
ａｔの絶対メタノール中に取りそして３．７９（０，１
モル）のホー酸ナトリクムを少しづつ加える。室温で２
時間Ｓいてから、同混合物を蒸発にかけ、ＩＢｃ＆は５
０　馬ｚｏｃｎ、ｃ＋、と５０紅の水に分配する。Ｍ機
相は２ＮＮａ０１−（で１回読条し、Ｎａ、Ｓｏ４　上
で乾燥し、それから再び蒸発させる。

残渣は尚真空下に球状蒸留管（ｂｕｌｂ　ｔｕｂｅ）　
中で蒸留するか、又はシリカゲル上、２　：　Ｉ　ＣＨ
，Ｃ１□／アセトンを用いてクロマイグラフィにかける
。

ｂ、ｐ：２ｓｏ℃／　０．３　ｙｕ＊　Ｈ、Ｓｌ’収新
：Ｈ，６［（理論量の６３％） 実施例４ ２１、７３．９　（０，１モル）の２−スピロシクロペ
ンタ−４−アミンメチルクロマンヲ、２Ｈ（ｏ、ｘモル
）の４−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−ブ
タノン−２と、実施例３と同様に反応させる。残渣はシ
リカゲル上、ＣＨ，ＣＩ、／Ｈ，０（２：１）を用いて
高速クロマトグラフィにかけ、生成物を含む留分を蒸発
させ、残渣をＣＨｌＣＩ、と１０％）ＩＣＩ　とに分配
する。−夜装置の後、両相間に析出した塩酸塩を炉別し
、エーテルで洗いそして乾燥する。

収ｔ２８．３ｇ（理論量の５９％）、融点：２１８−２
３１℃（塩酸塩） 実施例５　（方法Ｃによる製造） ３ｇ（１５，２ミリモル）の２−スピロシクロペンタ−
４−ｐ−トシルオキシメチルクロマンを、２．９４ｐ（
１５，２ミリモル）の４−（３−クロロ−５−ニトロフ
ェニル）−２−アミノブタン及ヒ２．１．９（１５，２
ミリモル）のに、Ｃｏ、と３０ｍのアセトニトリル中で
、１０時間還流する。反応混合物は蒸発させ、残渣を５
ＱｍのＣＨ，ＣＩ、に増り、同溶液を５Ｑｍの２ＮＭＣ
Ｉで１回読条し、更に６０ｍ１（Ｄ２Ｎ　ＮａＯＨ及び
５Ｑｓｕの水で夫々１回づつ洗条する。溶液をＮａ　、
　Ｓｏ、上で乾燥し、蒸発させ、残渣を２００〜２１０
℃１０，１藺Ｈ／で蒸留する。

収量３．０５ｇ（５１％） ［）、８６９の２−スピロシクロペンタ−４−アミンメ
チルクロマンを、１３．６１．９の４−（３゜４−メチ
レンジオキシフェニル）−ブタノール−２メシレートと
同様に反応させて、ｓ、ｃ＋ｌ（理論１．の３０．１％
）の生成物が得られた。

下記の化合物が、同様にして方法Ｂによって得られた。

油状物； 油状物；ｂ、ｐ、：２７０℃１０．０ＩＩＩＪＨ，！ｉ
’油状物：　ｂ、ｐ、：２６０−２７０℃／　０．０１
　ｍＨｇ実施例９ 油状物；　ｂ、ｐ、：　２４０−２５０℃１０．０２＋
ｕ）］Ｊｉ／実施例１０ 油状物；ｂ、ｐ、：２２０−２４０℃１００１關Ｈｇ実
施例１１ 油状物；　ｂ、り、：　２７０−２８０℃７０．０１　
ｍＨｆ／実抛例１２ 油状物；　ｌ）、ｐ、：２６０−２７０℃１０．０２Ｉ
ＩＪＨ９爽施例１３ 油状物；ｂ、Ｉ）、：２６０℃／　（１０１ｙ　Ｈ、ｌ
ｉｔ実施例１４ 油状物； 実施例］　５ 油状物； 実施例１６ 油状物； 実施例１７ 油状物； 大地例１８ 油状物； 実施例１９ 油状物： 実施例２０ 油状物； 実施例２１ し１ 油状物； 実施例２２ 油状物； 実施例２３ 油状物； 実施例２４ 油状物； 実施例２５ ＨＣｌ塩；ｍ、Ｉ）、：１００−１０２℃Ｂ、Ｉ）、：
２２５−２３５℃１０．０４關ＨｐＭ、ｐ、＋１７２−
１７５℃（フマール酸塩）Ｈ，ｐ、：２２０　℃／　０
．０　１　＋ｌＩＨ＆Ｂ、Ｉ）、：２４０℃１０．０Ｌ
ＩＩＪＨ，ｌｉｔｉ３．ｐ、：２４５−２５０℃／　０
．５　ｔｕ　Ｈｆｌ実施例３１ Ｍ、ｐ、：１１９−１２３υ（マレイン酸塩）油状物； 実施例３３ 油状物：　Ｂ、　ｐ、　：　２８０　’Ｃ／　０．１　
ｕｒＨ９油状物； 実施例３５ 油状物；Ｍ、ｐ、：１２０−１２２℃（マレイン酸塩）
１〜ｉ、ｐ、：１４９−５１℃（マレイン酸塩）ｈｉｐ
、：１６９−１７］’Ｃ（分解）フマール酸塩Ｍ、Ｉ）
、：１６４−１６６℃（マレイン酸塩）実施例３９ 油状物； Ｍ、　ｐ、：　］　２０−１２４℃（分解、フマール酸
塩）実施例４１ Ｍ、ｐ、：１１９−１２０℃（分解、）゛７−ル酸塩）
油状物：Ｂ、Ｉ）、：２２５℃／　０．　ｌ　ｊＪｌ−
１９油状物； 実施例４４ 油状物 実施例４５ １νｉ、ｐ、：１３２℃（分解、フマール酸塙）実施例
４６ Ｍ、ｐ、：］１１９℃分解、フマール酸塩）油状物 実施例４８ Ｍ、ｐ、：　１７５−１７９℃（マレイン酸塩）実施例
４９ Ｍ、　ｐ、　：　１４　ｓ−ｔ　ｓｏ℃（マレイン酸塩
）実施例５０ 油状物； ×地側５１ Ｍ、　Ｉ）、：　１５３−１５５℃（マレイン酸塩）実
施例５２ 油状物：ｌｊ、Ｉ）、：２８０　３００℃／　０．１　
ｙ　Ｉ−Ｉ　ｇ実施例５３ 油状物； 実施例５４ 油状物； 実施例５５ 油状物； 実施例５６ 油状物； 実施例５７ 油状物： 実施例５８ 油状物； 実施例５９ 油状物； 実施例６゜ 油状物； 実施例６１ 油状物； 実施例６２ 油状物； 実施例６３ 実施例６４ 油状物； 実施例６５ 油状物；

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１１ 式中、 −Ａ−は単結合又は二重結合を表わし、Ｒ３及びＲ７は
   同一か又は異なり、水素、アルキル、シクロアルキル、
   随時置換されていてよいアリール又は随時置換されてい
   てよいアラルキルを表わすか、又は Ｒ，とＲ８は両者の間にある炭素原子と一緒になって、
   炭素塩を形成し、 ル、　、）Ｌ、　、　Ｒ，及び几。は同一か又は異なり
   、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、シクロア
   ルキル、随時置換されていてよいアリール、随時置換さ
   れていてよいアラルキル、アルコキシ、随時置換されて
   いてよいアリールオキシ、及び随時置換されていてよい
   アラルコキシを表わし、 １”（７、Ｒ，、Ｉ（、、Ｒ，、及びＲ１，は同一か又
   は異なり、水素、又はアルキルを表わし、Ｘは単結合又
   は随時１個又は２個のアルキル基によって置換されてい
   てよいメチレンを表わすか、又は 酸素又はＮＲ，、を表わし、 此処で Ｒ１７は水素及び６個以下の炭素原子を有するアルキル
   を表わすか、又は Ｒ□はＩも、と−緒ｔζなってＣ１〜Ｃ，アルキレンを
   表わす、 Ｒ，、、Ｒ１１、Ｒ，４，）Ｌ、、及びも、は同一か又
   は異なり、夫々が水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アル
   キル、シクロアルキル、アルコキシ、アラルコキシ又は
   トリフルオロメチル、そしてこれらＩ（１〜■１、の置
   換基の少くとも１個そして高々２個が同一か又は異なり
   、その各々がニトロ、シアン又は基を表わし、 Ｒ１，及びＲ１，は同一か又は異なり、そして各々が水
   素又は随時置換されていてよいアルキルを表わし、そし
   て ■モ、。は随時置換されていてよいアルキルを表イつし
   、そして Ｒ□は水素、随時置換されていてよいアルキル、随時置
   換されていてよいアルコキシ、又は随時置換されていて
   よいアルキルアミノを表わし、そして Ｒ１！とＲ２，又はＲ１，とＲ＋４　は−緒になって、
   夫々随時アルキレンジオキシ基又は ５個の炭素原子を有するアルキレン架橋を含みそして更
   に随時カルボニルをも含む５〜７員複′１ｇ環を形成す
   ることができる、の置換ペンヅピラン類及びその薬学的
   に許容し得る付加塩。 ２、Ｒ８及びＲ７が同一か又は異なりそして水素；　Ｃ
   ，−Ｃ，−アルキル；Ｃ５〜Ｃ１−シクロアルキル；随
   時０１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン及び／又はＣ０〜Ｃ
   ４−アルコキシによってモノ−置換又はジー置換されて
   いてよいフェニル；又はそのアリール基が随時０１〜Ｃ
   １−アルキル、ハロゲン及び／又はＣ８〜Ｃ３−アルコ
   キシによってモノ−置換又はジー置換されていてよいＣ
   １〜Ｃ０−アラルキルを表わし、 又は Ｒ１及びＲ２はクロマン環中の炭素原子と一緒になって
   ４〜７員炭素猿を形成し、 Ｒ８〜Ｒ０は同一か又は異なりそして水素、；ヒドロキ
   シル；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ２〜Ｃフー
   シクロアルキル；随時０１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン
   、及び／又はＣ１〜Ｃ３−アルコキシによって七ノー置
   換又はジー置換されていてよいフェニル：又はそのアリ
   ール基が随時Ｃ，”−Ｃ，−アルキル、ハロゲン、　及
   ヒ／Ｘハｃ、〜Ｃ４−アルコキシによってモノ置換、又
   はジー置換されていてよいＣ１〜Ｃ，−アラルキル基を
   表わし、 Ｒ，、）Ｌ、　、几、”１０及びＲｏ、は同一が又は異
   なり、水素、又はＣ，、Ｃ６−アルキルを表わし、 Ｘは単結合又はＣ１〜Ｃ４−アルキルによって随時モノ
   −置換又はジー置換されていてよいメチレンを表わすか
   、又は酸素又は−ＮＲ，、を表わし、 此処で Ｒ１，は水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わすか、又
   は 凡、フはＲ１と一緒になってＣ８−アルキレン架橋を形
   成する、 ）ｔ、！、Ｒ，３、Ｒ，４、ＲＩ５及び几１．は同一か
   又は異なりそして各々が水素、ヒドロキシル、塩素、弗
   素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜３個の
   炭素原子を有するアルコキシ、８個以下の炭素原子を有
   するアラルコキシ、トリフルオロメチルを表わし、そし
   てこれらＲｕ　”　”＋ｅ　ｆｉｔ換基の少くとも１個
   そして高々２個が同一か又は異なり、夫々ニトロ、シア
   ノ又は基 を表わし、 Ｒ，、及び几１．は同一か又は異なり、夫々が水素又は
   １〜４個の炭素原子を有しそして随時ハロゲンによって
   モノ−ないしトリー置換されていてよいアルキルを表わ
   す、凡、。は１〜６個の炭素原子を有しそしてハロゲン
   によって随時モノ−ないしトリー置換されていてよいア
   ルキルを表わし、 Ｒ□は水素、各々１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   、アルコキシ又はアルキルアミノ、そのアルキル部が随
   時ハロゲンによってモノないしトリー置換されていてよ
   いアルコキシ基を表わし、そして Ｒ１ｆｆ１とＲＩ、又はＲ１，とＲＩ４が一緒になって
   、随時１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ
   基又は基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を表わすか、又は １帖、はＲ１，と、又はＲ３゜と、又はＲ１１と一緒に
   なって２．３又は４個の炭素原子を有するアルキレン架
   橋を含みそして随時更にカルボニル基を含む５〜６員の
   ４ｉ素壌式壊を形成することができる、 を狩許情求の範囲量１項記載の式（１）の化合物。 ３、　几、及びＲ１は同一か又は異なり、水素又はＣ１
   〜Ｃ４−アルキルを表わすか、又はＲ１及びＲ１はそれ
   らの間にある炭素原子上一緒になってＣ５〜Ｃ６炭素項
   を形成し、Ｒ８−几、は同一か又は異なり、水素、ヒド
   ロキシノベＣ８〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルコ
   キシ又は塩素を示し、 Ｒ７−Ｒ１，は同一か又は異なり、水素又はＣ，、Ｃ，
   −アルキルを表わし、 Ｘは単結合、酸素、メチレン又は−ＮＲ，。 を表わし、 Ｒ１７は水素又はＣ，、Ｃ，−アルキルを表わすか、又
   は Ｒ，はＲ１と一緒になってエチレン架橋を形成する、そ
   して ル、、〜貼、は同一か又は異なり、水素、塩素、シクロ
   ヘキシル、Ｃ４〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃｓ−アルコ
   キシ、１〜８個の炭素原子を有するアラルコキシ、又は
   トリフルオロメチルを示し、そしてＲ１，と几、３又は
   Ｒ１３と”＋４は一緒になって夫々メチレンジオキシ基
   又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌ−１＝ＣＨ−基を形成する、そ
   して Ｒ３，〜Ｒ３６からの少くとも１個そして高々２個の置
   換基は同一か又は異なり、夫々ニトロ、シアノ又は基 を表わし、 １ｉ　Ｉｇ及びに′Ｌ１．は同一か又は異なり、夫々が
   水素又は随時ハロゲンによって直換されていてよい１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキルを表わし、 ル、。は随時弗素又は塙素によって置換されていてよい
   １〜４個の炭素原子を有するアルキルを表わし、そして Ｒ□は水素又は随時弗素又は塩素によって置換されてい
   てよい１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表わすか
   、又は夫々１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ又は
   アルキルアミノを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物。 式中、 一人一は単結合か又は二重結合を表わし、帽及びＲ１は
   同一か又は異なり、水素、アルキル、シクロアルキル、
   随時置換されていてよいアリール又は随時ｋｍされてい
   てよいアラルキルを表わすか、 又は Ｒ，及びＲ７はそれらの間にある炭素原子と一緒になっ
   て炭素環を形成し、 ”ｌ　、Ｒ４、Ｒｓ及びＲ６は同一か又は異ナリ、水素
   、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル
   、随時置換されていてよいアリール、随時置換されてい
   てよいアラルキル、アルコキシ、随時置換されていてよ
   いアリールオキシ、随時置換されていてよいアラルコキ
   シを表わし、 Ｒ１、几８　、Ｒ１１、几、。及びＲ，、は同一力）又
   は異なり、水素又はアルキルを表わし、Ｘは単結合か又
   は随時１個又は２個のアルキル基によって置換されてい
   てよいメチレンを表わすか、又は酸素又はＮＲ□を表わ
   し、 此処で Ｒ１，は水素又は６個以下の炭素原子を有するアルキル
   基を表わすか、又は Ｒ１，はＲ，と−緒ｌどなって、Ｃ，〜Ｃｓ−アルキレ
   ンを表わす、 Ｒ１２、Ｒ５□、　、　Ｒ１，４，Ｒ，、及びＲｉ、、
   は同一か又は異なり、夫々が水素、ヒドロキシル、ハロ
   ゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アラル
   コキシ又はトリフルオロメチルを表わし、 ぞしてこれらＲ１，〜Ｒ１ｇの置換基の少くとも１個そ
   して高々２個は同一か又は異なり、夫々ニトロ、シアノ
   又は基 を表わし、 Ｒ１，及びＲ１９は同一か又は異なり、夫々水素又は随
   時置換されていてよいアルキルを表わし、 Ｒｌｏは随時置換されていてよいアルキルを表わし、 Ｒ３１は水素、随時置換されていてよいアルキル、随時
   置換されていてよいアルコキシ、又は随時置換されてい
   てよいアルキルアミンを表わす、 そして 几、ｔとＲ１，、又は几２．とＲＩ４は一緒になって、
   夫々随時アルキレンジオキシ羞又は −Ｃ）ｔ＝ｃＨ−ＣＨ−ＣＨ−基を表わすか、又はｉｔ
   、、は”＋９（！：、又はＲ１゜と、又はＲ２，と−緒
   になって、２〜５個の炭素原子を有するアルキレン架橋
   を含みそして随時更にカルボニル基をも含む５〜７員複
   素環を形成することができる、 の化合物を製造する方法であって、 Ａ）　式（ＩＩ） 式中、 Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，Ｒ，及びＲ６は上述の意味を
   有する のクロマン−４−カルボアルデヒドを、弐〇） 式中、 Ｒ，、Ｒ８，Ｒ，、Ｒ，。、几ＩＩ　ｓ　ＩｔＩ２、几
   ＋３　ｓ　”＋４　、’も、５．　）Ｌ、、　、）を鵞
   ７及びＸは上述された意味を有する のアミンと還元剤の存在下に反応させるか、又はＢ）式
   （ＩＶ） 式中、 Ａ、Ｒ，、几、、　Ｆｔ、、Ｒ，、Ｒ，及びＲ６は上述
   の意味を有する、 のアミンを、 弐ｍ 式中、 Ｒ８〜Ｒ１ｆｉは上述の意味を有する、但しＸがＮＲ，
   、を表わす場合を除く、 のカルボニル化合物と還元剤の存在下に反応させるか、
   又は 式中、 Ａ、１尤、、　Ｒ，、ａ、、　＋ｔ、、　１ｔｌｌ及び
   Ｒ６は上述された意味を有し、そして Ｙは核性１−挨基、例えはアルキル置換又はアリール置
   換スルホニｌレオキシ基、臭素又は塩素を表わす、 の化合物を式（１）のアミンと酸結合剤の存在下に反応
   させることを特徴とする方法。 ５、製造法（Ａ）及び（Ｂ）において、還元剤として全
   極水素化錯体又は接触的に活性化された水素を使用し、
   そして製造法（Ｃ）において、酸結合剤として金属水酸
   化物、炭酸塩又は窒素塩基を使用することを特徴とする
   特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、反応を一５０〜＋１５０℃の範囲の温度で実施する
   特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物
   の少くともｌ櫨を含む薬物。 ８．特許請求の範囲第１項記載の一般式中の化合物の少
   くとも１種を、不活性な補助剤及び賦形剤を用いて、投
   与に適尚な剤形にすることを特徴とする薬剤の製造法。 ９、％許請求の範囲第１項記載の一般式（］）の化合物
   の疾病防除における使用。 １０、％許請求の範囲！ａｇ１項記載の一般式（１）の
   化合物の循環器疾病防除における使用。