CH648030A5

CH648030A5 - Benzopyran-allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.

Info

Publication number: CH648030A5
Application number: CH9232/80A
Authority: CH
Inventors: Maximilian Dr Grassberger; Gabor Dr Petranyi
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1980-12-15
Filing date: 1980-12-15
Publication date: 1985-02-28
Also published as: JPS57123177A; IT8149899A0; GB2089348A; GB2089348B; US4382951A; IT1172149B; FR2496103A1; DE3147977A1; FR2496103B1

Description

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der a) eine Verbindung der Formel Formel

15 R

R_ RQ RQ 17

I I I R6~ C " A

R<- - C - N - CH -CH =CH - R R

* 10 R4 (5

v6

Rr v5

R4 1

20 v'V

II J Lr

1 „ l

III

M -u 3 i X

r3 J Ri

R i. worin Ri bis R7 obige Bedeutung besitzen und A für eine

2

abspaltbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel R9

30 1

Rs-NH-CH-CH=CH-Rio IV

worin a) die beiden Ri gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R2, R3, R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine nie- worin Rs bis Rio obige Bedeutung besitzen, oder eine Verbindere Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, Rö und R7 gleich 35 dung der Formel oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, Rs für eine Alkylgruppe, R9 für Wasser- R

stoff oder eine niedere Alkylgruppe und Rio für eine Gruppe I '

der Formeln —Ç — NH — Rg

R11 40 R4^ J. lila

// "it jf-Rn il

IIa IIb « 3 I 1

-c=c-Ri4 oder _c=c_rl5 2

Ri, Ru worin Ri bis Rs obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbin-

IIc ^ dung der Formel

50

stehen, wobei Ri 1 Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-

eine niedere Alkoxy-oder niedere Alkylgruppe bedeutet, ' TV

mindestens eines von Ri2,Ri3 und Ri4 für Alkyl und die A-CH-CH=CH-Rio a anderen für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, oder entweder R12 mit Rb oder Rb mit Rm eine -(CH2)n-Gruppe 55 worin Rs, Rio und A obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder bildet, wobei n für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, und Ris b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R Rq Rq OH R, n

|7 1 8 1 9 , / 17

R/-- C - N - CH - CH = CH - C H C - C - CH

R I 1 \

R. Jl /L R18

I Ii l/Rl

R3 I Ri Ia

R2

648030

worin Ri bis R9 obige Bedeutung besitzen und Ri6 bis R18 je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, eine metallierte Verbindung der Formel

R7 R8 R9

fj ?8 R9

R,— C - N — CH - CH = CH - R 6 LU

Rr-

Rg- C - N - CH —CH = C.H -C E CH Rr-

R

R;

10 R:

Id

■ m -

L H URi

R.

R,

R

C II ./-'I

/

Ib

-R]

R,

worin Ri bis R9 obige Bedeutung besitzen und R'10 für eine 15 Gruppe der Formel Ile oder

3 R_ "1

2 yRis

-C=C-C=C

worin RI bis R9 obige Bedeutung besitzen, mit einer Carbo- 20 | \

Vlla nylverbindung der Formel

Rl6 RI7

Rl7

/

Rlö-CO-CH

wobei Ri6 bis Ris obige Bedeutung besitzen, steht, aus Verbindungen der Formel

25

\

Rl8

R7 R8 R9 R^- C - N - CH-CH = CH - R

worin R16 bis Ris obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder 30 c) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel

Rr

R

II 10

4^.-

R7 R8 R9 H

II

Ie

R

4>-3

Rg - C - N - CH - C

Rc I5

p

35 *3

^ *^o^*

»

R,

\

•R]

R-,

k 1 '/Rl

R

r2 1

\ - Rio

H

Ic worin Ri bis R9 obige Bedeutung besitzen und R''0 für eine Gruppe der Formel

40

45

-OH Rm

I /

-C- CH

I \

Rl2 Ri3

Ile worin Ri bis Rio obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung qcjer der Formel

?7 ?8

R,

r6-c-n-ch-c=c-r

R,-

OH R18

I /

50 -C=C-C - CH

I \

Rl6 Rl7

Vllb

R

10

- Jln K /V^x,

VI

R3 R

R,

steht, wobei R12 bis R14 und R16 bis Ris obige Bedeutung S5 besitzen, Wasser abspaltet, oder e) in eine Verbindung der Formel

R_ RQ

I7 I9

R6- C - NH - CH-CH = CH - R^

R,-

R4S^\.-^^.

«5 L II I/R1

VIII

worin Ri bis Rio obige Bedeutung besitzen, mit Diisobutylalu- ^0-^*\

miniumhydrid reduziert oder I R-,

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel

'3 I R,

648 030

worin Ri bis R7, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, die Gruppe Rs einführt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die erfindungsgemässe Variante a) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungs- 5 mittel wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktions- • i0 temperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat wie Natriumkarbonat durchgeführt. 15

Die Verfahrensvariante b) kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel Ib metalliert, z.B. mit Butyllithium in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, und anschliessend vorzugsweise ohne 20 Isolierung der metallierten Verbindung der Formel Ib mit einer Verbindung der Formel V versetzt.

Die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid nach Variante c) wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromati- 2s sehen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, z.B. bei 35 bis 40°C, durchgeführt.

Die Wasserabspaltung nach Verfahrensvariante d) kann z.B. mit einem wasserabspaltenden Mittel wie einer anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, 30 einer organischen Säure wie Methansulfonsäure, Benzolsul-fonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, einem anorganischen oder organischen Säureanhydrid oder Säurehalogenid z.B. POCh in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei der Verwendung 35 von Säurehalogeniden kann ein Überschuss derselben als Reaktionsmedium verwendet werden, wobei man die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels wie eines tert.

Amins, beispielsweise Trialkylamin oder Pyridin, durchführt. Die Reaktionstemperaturen können je nach den Reak- 40 tionsbedingungen in weiten Grenzen schwanken und liegen beispielsweise zwischen -10 und + 180°C. Die Wasserabspaltung kann auch mit Hilfe von Polyphosphorsäure bei Temperaturen zwischen 80 und 120°C durchgeführt werden, wobei als Lösungsmittel anorganische Säuren wie Phosphorsäure, organische Säuren wie Essigsäure oder ein Überschuss von Polyphosphorsäure verwendet werden kann.

Das Verfahren e) kann nach an sich bekannten Alkylie-rungsmethoden durchgeführt werden, z.B. durch direkte Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel, z.B. mit einem Alkylhalogenid oder Schwefelsäureester, sowie auch durch Alkylierung mit einem Aldehyd und darauffolgender Reduktion. Diese reduktive Alkylierung kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungs- 55 mittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Methanol löst oder suspendiert, das entsprechende Aldehyd zusetzt, wobei man die Reaktion vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ablaufen lässt, und anschliessend nach an sich bekannten 60 Methoden reduziert, beispielsweise mit einem komplexen Hydrid wie NaBHt oder NaCNBH3, wobei das Lösungsmittel und der Temperaturbereich je nach Reduktionsart verschieden sein können. Bei einer direkten reduktiven Alkylierung dient z.B. Ameisensäure in der Reaktion gleichzeitig als 65 Lösungsmittel und Reduktionsmittel. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

45

50

Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können cis-trans-Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.

Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkyl-gruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe; die Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Allylgruppe. In Verbindungen der Formel II und IVa steht A beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphe-nylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Tosyloxy. Die durch Rs, R12, R13 bzw. R14 dargestellten Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatome.

Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,1 bis 2% festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meer-schweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 50 bis 300 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.

Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenord-nungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z.B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin* 1,5-disulfonate.

Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesium-stearat usw. vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel

*7

Rg-C-Hal

IX

648030 6

worin Ri bis R7 obige Bedeutung besitzen und Hai für worin Ri bis R? und Ris obige Bedeutung besitzen, eine Ver

Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel bindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel

R8-NH2 X

5 Rs worin Rs obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise |

umsetzt. HOC-CH-A XVH

Die Ausgangsverbindungen der Formel

Rs 10 worin R9 und A obige Bedeutung besitzen, zu einer Verbin-

I dung der Formel

A-CH-CH=CH-OC-Ris IVb worin A,R9 und Ris obige Bedeutung besitzen, sind teilweise R_ R R

neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen ìs ' I ö Iy der Formel R6~ 9 ~ — C = CH

HC= C-Ris XI ?5

R ! . xvm nach dem Schema 20 ^

HC = C-Ris-Me©.CNC-Ris+R9CH=CH-CHO 1

R 1 Ri

XI XII XIII 3 R2 1

25

R.5-C^C-CH-CH=CHR9 +HA Ivb

I

OH worin Ri bis R9 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und diese umsetzt. unter den Bedingungen einer Kupplung nach Cadiot-Chod-

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind neu und 30 kiewicz mit Cu+ und einer Verbindung der Formel können erhalten werden, indem man a') eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel

HC = C-Rio XV R15-C = C-Hal XIX

35

worin Rio obige Bedeutung besitzt, und einer Verbindung der Formel

R9-CHO ' XVI worin Ris und Hai obige Bedeutung besitzen, umsetzt oderc')

zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R9 obige Bedeutung besitzt, unter den Reaktionsbedin- 40 gungen einer Mannichreaktion umsetzt, oder b') zur Herstellung einer Verbindung der Formel

M8 ?9 ?7 ?8 ?9

R^-C-N - CH-CEC-C H. C - R1C 45 6 15

Î5

R. ' .

\ Via P

111 Ur 50 4^'

R^- C - N ~ CH-C=C_C =C -R, ,

LA, 14

*5 "12"13

0-^1 I ll ^l^Ri

3 *2 3 R2 R1 VIb worin Ri bis R9 und R12 bis R14 obige Bedeutung besitzen, aus einer Verbindung der Formel

?7 Rft RQ D

r 18 19 1 /Ri4

R/-~ C-N-CH-CEC-C-CH XX

K! ! I ^R13

R I I R12

L II i-Ri

R3 i, \

7

648030

worin Ri bis Rs und R12 bis Rm obige Bedeutung besitzen, worin R12 bis Ri4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.

Wasser abspaltet. Die Ausgangsverbindungen der Formel Ie, worin Rj'0 für

Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII sind teilweise eine Gruppe der Formel Ile steht, sind neu und können durch neu und können z.B. erhalten werden, indem man eine Ver- Reduktion von Verbindungen der Formel bindung der Formel s

Rr r_

V C - KH2

r, r_ r,

!" I8 I"

r

XXI

10

r6- c-n-ch-chc - R^q rc

R,

III l/Ri 3 > Xr1

2

worin Ri bis R7 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel

r

II

-R-

XXa

-■>-0

\

r,

Rq

0=C-CH=CH-Rn

XXII

worin R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der Formel r,

Rr

I7 I

r^-c-n=c-ch=ch-r

Rr r,

.R,

R

-0-

\r,

XXIII

R,

worin Ri bis R7, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese dann anschliessend reduziert, z.B. mit einem komplexen Hydrid, wie NaBHt.

Verbindungen der Formel XX können erhalten werden, indem man a") eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel XVI und einer Verbindung der Formel

20 worin R) bis R9 obige Bedeutung besitzen und R'/o für eine Gruppe der Formel He steht, mit LÌAIH4 erhalten werden. Verbindungen der Formel XXa können wie die Verbindungen der Formel XX hergestellt werden.

Verbindungen der Formel XIX sind teilweise neu und 25 können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit Butyllithium und einem Halogen erhalten werden.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

30

Beispiel 1

10 (E)-N-Cinnamyl-N-methyl-(2H-1 -benzopyran-4-yl)-methanamin

Zu 1,4 g 4-Chlormethyl-2H-l-benzopyran und 0,8 g Natri-35 umcarbonat in 40 ml Dimethylformamid werden unter Rühren langsam 1,15 g (E)-N-Cinnamylmethanamin in 20 ml Dimethylformamid getropft. Man lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren, dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Essigsäureäthylester-Wasser auf. Die 40 organische Phase wird nach Abtrennen mit l%iger Weinsäurelösung, gesättigter NaHC03-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol/ 45 Essigsäureäthylester 10:1 gereinigt wird.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I' erhalten werden:

OH

HO=C-C-CH

R12

,Ri.

Rl3

50

Rr ch„-n-ch~-ch=ch-r

10

XXIV

r

55 R

I

/

ch.

i«

worin R12 bis Rm obige Bedeutung besitzen, unter den Reaktionsbedingungen einer Mannichreaktion umsetzt oder b") eine Verbindung der Formel XVIII metalliert und anschliessend die erhaltene Metallverbindung mit einer Car-bonylverbindung der Formel

1

r„

Rl4

Rl3

CH-CO-R12

XXVI

60

65

Bsp.:

R2

R3

R4

R5

Rio

Konfîg.

2

Cl

H

-CeHs

E

3

H

Cl

H

-CéHs

E

4

H

CH3

H

-CsHs

E

5

Cl

H

Cl

H

-C6H5

E

6

H

Cl

H

-C=C-C(CH3> E

648030

8

Alle diese Verbindungen sind Öle.

Die ' H-NMR-Daten (CDCb) sind in folgender Tabelle zusammengefasst:

Bsp» 'H-NMR-Daten (CDCI3)

1 8[ppm] = 6.7-7.5 (m, 9H); 6.5 (d, J = 16 Hz, 1H); 6.2 (dt, Ji = 16 Hz, J2 = 6 Hz, 1H); 5.8 (m, 1H); 4.68 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.13 (d, J = 6 Hz; 2 H); 2.2 (s, 3H).

2 5[ppm] = 7.1 -7.6 (m, 7H); 6.84 (t, J = 8 Hz, 1H); 6.58 (d, J = 15 Hz, 1H); 6.28 (dt, Ji = 15 Hz, J2 = 6 Hz, 1H); 5.82 (m,lH); 4.9 (m, 2H); 3.3 (m, 2H); 3.22 (d, J = 6 Hz, 2H); 2.28 (s, 3H).

3 8[ppm] = 7.0-7.6 (m, 8H); 6.62 (d, J = 17 Hz, 1H); 6,32 (dt, Ji = 17 Hz, J2 = 6Hz); 5.82 (m, 1H); 4.8 (m, 2H); 3.15-3.30 (m, 4H); 2.28 (s, 3H).

4 8[ppm] = 6.7-7.5 (m, 8H); 7.65 (d, J = 17 Hz, 1H); 6.32 (dt, Ji = 17 Hz, h = 6 Hz, 1H); 5.80 (m, 1H); 4.76

(m, 2H); 3.15-3.35 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 2.27 (s, 3H).

5 8[ppm] = 6.7-7.6 (m, 7H); 6.56 (d, J = 16 Hz, 1H); 6.26 (dt, Ji = 16 Hz, h = 6 Hz, 1H); 5.82 (m, 1H); 4.86

(m, 2H); 3.1-3.4 (m, 4H); 2.24 (s, 3H).

6 8[ppm] = 7.4 (d, J = 2 Hz, 1H); 7.05 (d, d, Ji = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H); 6.70 (d, J = 9 Hz, 1H); 6.10

(dt, Ji = 15 Hz, J2 = 6 Hz, 1H); 5.5-5.75 (m, 2H); 4.77 (s, breit, 2H); 3.05 (d, J = 6 Hz, 2H); 2.21 (s, 3H); ; 1.24 (m, 2H); 3.20 (s, 9H).

Die benötigten Ausgangsprodukte können beispielsweise folgendermassen erhalten werden:

N-(6,6-Dimethylhept-2-en-4-inyl)methanamin a) 6,6-Dimethyl-1 -hepten-4-in-3-ol 38 ml 3,3-Dimethyl-l-butin werden in absolutem Tetrahy-drofuran vorgelegt und unter Schutzgas bei -20° 172 ml einer

20%igen Lösung von n-Butyl-Lithium zugetropft. Danach wird auf-75° gekühlt und 19,3 g Acrolein in 20 ml Tetrahy-drofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit gesättigter wässriger NH4C1-Lösung • s versetzt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, einrotiert und das Reinprodukt durch Vakuumdestillation erhalten. Kp: 70-72°/1600 Pascal b) 1 -Brom-6,6-dimethyI-2-hepten-4-in

10 50 ml 48% HBr und 10 g PBn werden bei 40° gerührt, bis eine homogene Mischung entsteht. Danach wird eine alkoholische Lösung von 13,5 g 6,6-Dimethyl-l-hepten-4-in-3-ol bei + 10° zugetropft und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und 15 mit Hexan mehrmals extrahiert. Die organische Phase wird mehrmals mit wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Laut NMR-Spektrum besteht das ölige Reaktionsprodukt aus einem 3:1-Gemisch von (E)- bzw. (Z)-l-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in und wird direkt zur wei-20 teren Alkylierung eingesetzt.

NMR: 8 = 5,5-6,4 (m, 2 olef. H), [4,15 (d, J = 8 Hz) und 3,95 (d, J = 8 Hz) im Verhältnis 1:3,2H, =CH-CH2Br], 1,20 (m, 9H).

25

c) N-(6,6-Dimethylhept-2-en-4-inyl)methanamin

Zu 245 ml einer 33%igen Lösung von Methanamin in Äthylalkohol werden bei -50° 24,3 g l-Brom-6,6-dimethylhept-2-en-4-in in 750 ml Äthylalkohol gegeben und das Gemisch im 30 geschlossenen Gefäss 3 Stunden bei 55° gerührt. Man dampft am Rotavapor ein, nimmt mit Chloroform auf und wäscht mit 1 N NaOH und gesättigter NaCl-Lösung. Nach Trocknen über MgS04 wird ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel mitToluol-Essigsäureäthyl-35 ester 4:1 gereinigt wird. Farbloses Öl, (E)+(Z)-Verb. im Verhältnis 1:3.

' H-NMR (CDCh): S[ppm] = 5.3-6.3 (m, 2H);

3.4 (d) + 3.16 (d, J = 6 Hz) (Intensitätsverhältnis 1:3, insgesamt 2 H, J = 6 Hz); 2.38 (s, 3H); 1.46 (s, 1H); 1.21 (s, 9H).

Claims

648 030
2. Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen der Formel

R

X

Rß

I8

N -

CH-CH = CH -R

10

R

k II "i-L

-R:

R,

niedere Alkylgrupe stehen, Rs für eine Alkylgruppe, R9 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und Rio für eine Gruppe der Formeln

'11

10

//

-4t -H— R

11

IIa

-C = C-Rl4

I I

R12R13

oder

Ile

IIb

-OC-Ris Ild ls stehen, wobeiR11 Wasserstoff, Halogen, dieTrifluormethyl-, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppe bedeutet, mindestens eines von R12, R13 und Ri4 für Alkyl und die anderen für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, oder entweder R12 mit R13 oder R13 mit R14 eine -(CH2)n-Gruppe 20 bildet, wobei n für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, und Ris für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine in a-Stellung durch Hydroxy substituierte niedere Alkylgruppe steht, oder b) Ri bis Re, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen und R7 25 mit Rs eine -(CH2)u-Gruppe bildet, wobei u für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, indem man eine Verbindung der Formel

30

R,

V C "

h

35

11 j 1

III

40

I

R,

worin Ri bis R7 obige Bedeutung besitzen und A für eine abspaltbare Gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel

45

Rs

Rs-NH-CH-CH=CH-Rio

IV

worin Rs bis Rio obige Bedeutung besitzen, oder eine Verbin-so dung der Formel h

ÏU -Ç - NH - Rg

55 R4 f? J

lila

"VRi

» k2

wonn a) die beiden Ri gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R2, R3, R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, Re und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine worin Ri bis Rs obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbin-6s dung der Formel

Rs IVa

A-CH-CH=CH-Rio

3

648030

worin R.9, Rio und A obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

2

worin a) die beiden Ri gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen, R2, R3, R4 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxygruppe oder Halogen bedeuten, Ré und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, R8 für eine Alkylgruppe, R9 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und Rio für eine Gruppe der Formeln stehen, wobei R11 Wasserstoff, Halogen, dieTrifluormethyl-, eine niedere Alkoxy- oder niedere Alkylgruppe bedeutet, mindestens eines von R12, R13 und Rm für Alkyl und die anderen für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen, oder entweder R12 mit R13 oder R13 mit Rm eine -(CH2)n-Gruppe bildet, wobei n für eine ganze Zahl von 3 bis 6 steht, und R15 für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine in a-Stellung durch Hydroxy substituierte niedere Alkylgruppe steht, oder b) Ri bis Ré, R9 und Rio obige Bedeutung besitzen und R7 mit Rs eine -(CH2)u-Gruppe bildet, wobei u für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, und ihre Säureadditionssalze.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Organische Verbindungen der Formel

?7 *8 *9

- C - N - CK-

CH = CH - R

Rr

R,

k II

3 I NR,

R 1
3. Ein chemotherapeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen.

für eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkenyl- oder eine in a-Stellung durch Hydroxy substituierte niedere Alkylgruppe steht, oder b) Ri bis Re, Rs und Rio obige Bedeutung besitzen und R7 5 mit Rs eine -(CH2>.i-Gruppe bildet, wobei u für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Man gelangt zu den Verbindungen der Formel I, indem 10 man