DE3316093A1 - Allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3316093A1
DE3316093A1 DE3316093A DE3316093A DE3316093A1 DE 3316093 A1 DE3316093 A1 DE 3316093A1 DE 3316093 A DE3316093 A DE 3316093A DE 3316093 A DE3316093 A DE 3316093A DE 3316093 A1 DE3316093 A1 DE 3316093A1
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alkyl group
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DE3316093A
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Anton Dr. 2344 Maria Enzersdorf Stütz
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Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
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Sandoz AG
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Description

- 5 - . 900-9350/V/A
AUylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue AUylaminderivate der Formel
I1 I4
J R2— C-N- CH2-CH « CH-C- C — R
R3 ' -
a) R, für eine Gruppe der Formeln
Rr
5. IC ^i "a" R6-i^fll_{4- Hb
(CH-)
2 s
R„ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R, und R« gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Gruppe der Formel
2'PJ
bilden, wobei R^ und R. gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Tr'ifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, ρ für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -Q-O-L-, die -S-CH„-, die Methylen- oder eine -N-R-f-Gruppe, wobei R7 Wasserstoff oder eine niedere Aikylgruppe bedeutet, stehen, R, und R, gleich oder
' - 6 - 900-9350/WA
verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkyigruppe stehen und R. für Halogen, eine durch eine niedere Alkoxy-, die Cyano-, eine niedere Halogenalkyl-, die Formyl-, die Hydroxy-, eine Acetal-, eine Thioacetal- oder eine niedere Alkylthiogruppe substituierte Alkylgruppe, wobei eine Hydroxygruppe nicht in α-Stellung -zur Dreifachbindung stehen darf, für eine Acetal-, Thioacetal-, Halogenalkenyl- öder eine durch Halogen und/oder niedere Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe steht, oder
b) R, mit R. eine -(Q-L) -Gruppe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R, für eine Gruppe der Formeln Ha bis Hc und R? für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R_ bis R_ obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze und deren Verwendung.
ErfindungsgemäG gelangt man zu den Verbindungen der Formel I1 indem man eine Verbindung der Formel
NH - R4 III
worin R, bis R^ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
A-CH2 CH=T=CH C=== C
IV
worin Rn obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt, wobei gewünschtenfalls funktioneile Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen vor der Reaktion geschützt werden können, die nach Beendigung der Reaktion wieder abgespalten werden und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
-7- 900-935Q/WA
Das erfindungsgemäSe Verfahren kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. ■ Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat wie Natriumkarbonat, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können Gemische von cis/trans Isomeren erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 8 und insbesondere 1 bis 6, besonders vorteilhaft 1 bis 4 Kohienstoffatome besitzen.
Die als Substituenten aufscheinenden niederen .Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyloder Äthylgruppe. Alkenyl besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeutet beispielsweise Allyl oder Propenyl. Cycloalkyl steht vorzugsweise für Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Cyclopropyl. In Verbindungen der Formel IV steht A beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy. Acetale oder Thioacetaie besitzen vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und können auch cyclisch sein.
- 8 - 900-9350/WA
Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, ζ. Β von Trichophyton spp, Aspergülus spp, Microsporum spp, Sporothrix schenckii und Candida spp, sowohl in vitro im Röhrchenverdünnungstest bei Konzentrationen von 0,003 bis 50 μg/ml wie auch in vivo im experimentel len Hautmykose-Modell am Meerschweinchen und durch intravaginaleintrauterine bzw. disseminierte Infektion nachgewiesen werden. Beim Hautmykose-Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,1 bis 2 % festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 2 bis 70 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z.B. Griseofulvin angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z.B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das (E)-N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)-6-äthoxy-6-methylhept-2-an-4-in-amin eine kurative Dosis (d.i. die Dosis, bei der alle mit Trichophyton mentagrophytes var.quinckeanum 158 infizierten Meerschweinchen mykologisch geheilt sind) von 9x6 mg/kg in Miglyol im Vergleich zur kurativen Dosis von 9 χ 70 mg/kg für Griseofulvin in diesem Test besitzt. Es ist daher angezeigt, daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Griseofulvin verwendeten eingesetzt werden.
■ · » · ft · »4*1
fc · ·««· ««ft« 4
- 9 ~ 900-9350/WA
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsrnäßig die gleiche Wirksamkeit be sitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-l^-disulfonate.
Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
Vorzugsweise bedeuten die Substituents™
R, = Ha oder Hb
R_, R_ = H
R. = niederes Alkyl, insbesondere Methyl
R R = H oder Halogen
R„ = a) durch niederes Alkoxy oder Alkylthio substituiertes Alkyl
b) Acetal oder Thioacetal
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind teilweise neu und können
erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel'
R2-C- Hal V
R3
worin R,, R„ und R, obige Bedeutung besitzen und Hai für Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel
VI
worin R. obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.
• t V V
- 10 - 900-9350/WA
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind teilweise neu und können beispielsweisa nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
R8 C =. CH > R8 - c Έ. C°Me® + CH2 -= CH - CHQ
VIII ·· ■ Ix
R8 - C = C - CH τ CH = CH9 ^ Iv.
XI 0H
+PA3(HA)
1I ~
Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren, analog zu bekannten Verfahren oder analog wie in den Beispielen beschrieben, herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, jedoch ihren Umfang in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden·
QOPY
O * « 4 Λ « ««A4
- li -
900-9350/WA
Beispiel 1: (E)- und (Z)-N-MethyI-N-(l-naphthylmethyl)-6-methoxy-6-rnethylhept-2-en-4-in-amin: -
Zu einem-Gemisch von 16,1g N-Methyl-(l-naphthyl)methanamin, 16,5 g
„CG, und 100 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 16,9 g l-Brom-6-methoxy-6-methylhept-2-en-4-in (E/Z Gemisch) in Äther' getropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und Dichlormethan verteilt, die organische Phase getrocknet, einrotiert und über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 4/1) chromatographiert, wobei zuerst das (E)-, dann das (Z)-Isomere als Öle isoliert werden.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel
- CH2 - N - CH2 - CH = CH - C=C - R8 ·
hergestellt v/erden (Beispiele 2 bis 42):
Beicp.:
_ Il ^
B8"
Konf .:ί
• CH3 -C-OCH
.Cl
phys.T-chein.Si Daten:
•öl
Jl _
3 CK
3 J
Copy
j: - Ίί li • ' 'Hi I HI - 12- _ » - E • 900-9350
8 'S-** I! CH q
—C-OCH0CH0 		_ « ^ Fp.154-156°
Il - S-"* . (Hydrochlorid)
ti J X 3 Z
9 F Il , if I öl
Il - ί - . E ' '
10 — — -CH2-S-CH2CH3 -C CH3 Z
11 - Il - ti
CH-.
1 «J 		CH, E
12 -CH-S-CH3 -C-CH0-CHO E — " —
13 — » -ClT 2 5 CH3
CH- ^ ■
I 3		 CH,-
j 3		 E 163-167°
14 - - -C-CH0CM
I 		-CH-CHor-CH20H (Hydrochlorid)
ί CH3 CH3 ' Z .
15 f
Il 		Ji E Öl
16 "C\ CH2 ^ t. _
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20 - ." -.
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E
21 Γ| , _ Il _
E
22 _ M _
145-148°
- (Hydrochlorid)
• Λ
• ·
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*tt · * *
-13-
9G0-9350/WA
1!
E Fp:150-155°
(Hydrochlorid)
Z Öl
E Fp: 130-135°
(Hydrochlorid)
Z öl
E Öl
Öl
öl
Öl
öl
Öl
öl
Öl
Öl Öl Öl Öl
öl
- 14 - 9G0-9350/WA
Beispiel 40: (E)-I -(6-Methyl-6-methoxyhept-2-en-4-in-l-yl)-2-(l-naphthyl)-piperidin
Beispiel 41: (Z)"l-(6-Methyl-6-methuxyhept-2-en-4-in-l-yl)-2-(l-naphthyl)-
piperidin .
NMR-SPEKTREN (CDCI 3 , TMS, RT, 90 MHz)
Beispiel:
l(E) 8.2-8.35 (m, IH); 7.65-7.,95 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.26 (dt, J = 16 u. 2x6.5 Hz, IH); 5.72 (dt, J = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.15 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.46 (s, 6H).
KZ) 8.1-8.25 (m, IH); 7.65-7.8 (m, 2H); 7.25-7.5 (m, 4H); 6.04 (dt, J = 11 und 2x6.5 Hz, IH); 5.6 (dt, 3 = 11 und 2x1 Hz, IH); 3.84 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.3 (dd, J = 6.5 und 1 Hz, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.4 (s, 6H).
7.8 (dd, J = 7 und 2.5 Hz, IH); 7.2-7,55 (rn, 4H); 6.3 (dt, J = 16 und 2x6 Hz, IH); 5.74 (dt, 3 = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.8 (s, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.15 (dd, J = δ und 1.5 Hz, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.46 (s, 9H).
7.8 (dd, J = 7 und 2,5 Hz, IH); 7.2-7.55 (m, 4H); 6.2 (dt, J = 11 und 2x6 Hz, IH); 5.7 (dt, J = 11 und 2x1.5 Hz, IH); 3.8 (s, 2H); 3.38 (s, 3H); 3.36 (dd, J = 6 und 1.5 Hz, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.48 (s, 6H).
7.77 (dd, J = 7 und 2 Hz, IH); 7.15-7.5 (m, 3H); 6.25 (dt. J = 16 und 6,5 Hz, IH); 5.7 (dt, 3 = 16 und 2x1,5 Hz, IH); 3.76 (s, 2H); 3.33 (s, 3H); 3.1 (dd, 3 = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.44 (s, 6H).
- 15 - 900-9350/WA
7.77 (dd, 3 = 7 und 2 Hz, IH); 7.2-7.5 (m, 3H); 6.14 (dt, J = 11 und 6.5 Hz, IH); 5.65 (dt, J = 11 und 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.3 (dd, 3 = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.44 (s, 6H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.6 (m7 4H); 6.24 (dt, J = 16 und 2x6,5 Hz, IH); 5.7 (dt, J = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.88 (s, 2H); 3.58 (qua, J = 7 Hz, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.45 (s, 6H); 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H).
8.2-8.4 (m, 2H); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.12 (dt, J = 11 und 2x6.5 Hz, IH); 5.67 (dt, J=Il und 2x1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.62 (qua, J = 7 Hz, 2H); 3.36 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.48 (s, 6H); 1.2 (t, J = 7 Hz, 3H).
7.77 (dd, 3 = 7 und 2 Hz, IH); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.28 (dt, J = 16 und 2x6.5 Hz, IH); 5.72 (dt, J = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.6 (qua, J = 7 Hz, 2H); 3.14 (dd, J =-- 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.46 (s, 6H); 1.2 (t, J = 7 Hz, 3H).
7.76 (dd, J = 7 und 2 Hz, IH); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.16 (dt, J = 11 und 2x6.5 Hz, IH); 5.66 (dt,· J = 11 und 2x1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.6 (qua, 3 = 7 Hz, 2H); 3.35 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.46 (s, 6H); 1.2 (t, 3 = 7 Hz, 3H).
8.2-8.4 (rn, IH); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 und 2x6 Hz, IH); 6.72 (dm, J = 16 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.4 (d, J = 2 Hz, 2H); 3.15 (d, J = 6 Hz, 2H); 2.7 (qua, J = 7 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.3 (t, 3 = 1 Hz, 3H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.35-7.65 (m, 4H); 6.12 (dt, J = 11 und 2x6 Hz, IH); 6.66 (dm J = 11 Hz, IH); 3.92 (s, 2H); 3.4 (d, 3=2 Hz, 2H); 3.^6 (dtl, 3 --· 6 und 1 Hz, 2H); 2.7
" (qua, J = 7 Hz, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.3 (t, J - 7 Hz, 3H).
- 16 - 900-9350/WA
8.2-8.4 (m, IH); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.3 (dt, r J = 16 und 2x6 Hz, IH); 5.75 (dm, J = 16 Hz, IH); 3.92 (s, t 2H); 3.7 (dm 3 = 7 Hz, IH); 3.18 (dd, J = 6 und 2x1.5 Hz, 2H); 2.2.6 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.54 (d, J = 7 Hz, 3H).'
8.2-8.35 (m, IH); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.65 (m, 4H); 6.38 (dt, J = 16 und 2x6 Hz, IH); 5.74 (dm, 3 = 16 Hz, IH); 5.4 (d, J 1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.4-3.95 (AB-Teii eines ABX3-Systems, JAB = 10 Hz, 4H); 3.15 (dd, J = 6 und 1.5 Hz, 2H);
2.24 (s, 3H); 1.25 (t, J = 7 Hz, 6H).
8.15-8.35 (m, IH); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.2 (dt, J = 16 und 2x6.5 Hz, IH); 5.65 (dt, 3 = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.86 (3, 2H); 3.1 (dd, 3 = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.48 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.36 (s, 6H).
8.2-8.4 (rn, IH); 7.65-7.9 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.12 (dt, 3 = 11 und 2x6.5 Hz, IH); 5.62 (dt, 3 = 11 und 2x1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.35 (dd, 3 = 6.5 und .1.5 Hz, 2H); 2.46 (s, 2H);
2.25 (s, 3H); 1.36 (s, 6H).
7.65-7.85 (m, IH), 7.1-7.5 (m, .4H); 6.24 (dt, 3 = 16 und 2x6.5 Hz, IH); 5.66 (dt, 3 = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.75 (s, 2H); 3.1 (dd, 3 = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.5 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.36 (s. 6H).
7.65-7.85 (m, IH); 7.1-7.5 (m, 4H); 5.16 (dt, 3 = 11 und 2x6.5 Hz, IH); 5.6 (dt, 3 = 11 und 2x1.5 Hz, IH); 3.8 (s, 2H); 3.33 (dd, 3 = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.48 (β, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.38 (β, 6Η).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.3 (dt, 3 = 16 und 6.5 Hz, IH); 6.7 (dt, 3 = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.15 (dd, 3 = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.74 (t, 3 = 3.5 Hz, 3H).
- 17 - 900-9350/WA
9.9 (t, 3 = 3 Hz, IH); 8.2-8.4 (m, IH); 7.7-7.95 (m, 2H); 7,35-7.6 (m, 4H); 6.2 (dt, J = 16 und 2x6 Hz, IH); 5.7 (dt, J = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.14 (dd, 3 = 6 und 2x1.5 Hz, 2H); 2.4 (d, J = 3 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.3 (s, 6H).
8.15-8.35 (m, IH); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.18 (dt, J = 16 und 2x6.5 Hz, IH); 5.65 (dt, J = 16 und 2x1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.84 (t, J = 7 Hz, 2H); 3.12 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.7 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.7 (br, OH); 1.24 (s, 6H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.65 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 und 2x6 Hz, IH); 5.72 (dm, 3 = 16 Hz, IH); 5.28 (d, J = 2 Hz, 1H),.3.88 (s, 2H); 3.15-3.65 (m, 4H); 3.14 (dd, J = 6 und 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H).
8.15-8.3 (m, IH); 7.65-7.9 (rn, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.3 (dt, 3= 16 und 2x6.5 Hz, IH); 5.8 (dt, J = 16 und 2x1 Hz, IH); 3.88 (s, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 und 1 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.7 (dt, J = 16 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.74 (d, J = 7 Hz, IH); 1.6 (s, 3H); 1.48 (d, J = 7 Hz, IH).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.16 (dt, J = 10.5 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.66 (dt, .3 = 10.5 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.92 (s, 2H); 3.38 (dd, .1 = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.76 (d, J = 7 Hz, IH); 1.6 (s, 3H); 1.52 (d, J =■-7 Hz, IH).
7.78 (dd, J = 7 und 2 Hz, IH); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.32 (dt, 3 = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.72 (dt, J = 16 und 2x 1.5 Hz, IH); 3.7G (s, 2H); 3.14 (dd, .3 - 6.5 und 1.5 H/., 2H); 2.22 (s, 3H); 1.76(d, J = 7 Hz, IH); 1.58(3, 3H); 1.46 Cd, J = 7 Hz,.IH).
- 18 - 9Ü0-9350/WA
7.76 (dd, J = 7 und 2 Hz, IH); 7.2-7.5 (m. 4H); 6.18 (dt, J = IG.5 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.65 (dt, J = 10.5 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.80 (s, 2H); 3.34 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.74 (d, J = 7 Hz, IH); 1.58 (s, 3H); 1.48 (d, J = 7 Hz, IH). "'■ ■
7.8 (dd, J = 7 und 2 Hz, IH); 7.42 (t, J = 7 Hz, IH); 7.2-7.45 (m, 2H); 6.28 (dt, J = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.7 (dt, J = 16 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.74 (d, J = 7 Hz, IH); 1.56 (s, 3H); 1.46 (d, J = 7 Hz, IH):
7.78 (dd, J = 7 und 2 Hz, IH); 7.42 (t, J = 7 Hz, IH); 7.2-7.45 (m, 2H); 6.16 (dt, J = 10.5 und 2 x 6.5 Hz, IH); 5.62 (dt, J = 10.5 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.78 (s, 2H); 3.22 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.72 (d, J = 7 Hz, IH); 1.55 (s, 3H); 1.48 (d, J = 7 Hz, IH).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.35-7.65 (m, 4H); 6.18 (dt, J = 16 und 2x6.5 Hz, IH); 5.68 (dt, J = 16 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.56 (t, J = 7 Hz, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.12 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s,. 3H); 1.7 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.2 (a, 6H).
8.2-8.4 (rn, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.08 (dt, J= 10.5 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.66 (dt, J= 10.5 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.92 (s, 2H); 3.6 (t, J = 7 Hz, 2H); 3.46 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 3.43 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.74 (t, J = 7 Hz. 2H); 1.24 (s, 6H).
6.9-7.3 (m, 3H); 6.22 (dt, J = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.7 (dt, J ^ 16 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3,4 (s, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.05 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.6-2.95 (m, 4H); 2.2 (s, 3H); 1.65-1,95 (rn, 4H); 1,46 (s, 6H).
-19- 900-935Q/WA
6.9-7.3 (m, 3H); 6.08 (dt, J = 11 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.66 (dt, J = 11 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.44 (s, 2H); 3.40 (s, 3H); 3.3 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.6-2.9 (m, 4H); 2.22 (s, 3H); 1.6-2.0 (m, 4H); 1.5 (s, 6H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.34 (dt, J = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.77 (ddd, J = 16, 2 und 1.5 Hz, IH); 4.65 (d, J = 2 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.15 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 9H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.3-7.7 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.76 (dt, J = 16 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 9H); 1.84 (s, 3H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.3-7.65 (m, 4H); 6,18 (dt, J = 10.5 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.75 (dt, J = 10.5 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.95 (s, 2H); 3.4 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.28 (s, 3H); 2,26 (s, 6H); 1.88 (s, 3H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7,6 (m, 4H); 6.24 (dt, J = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.66 <drn, J = 16 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.66 (t, 3 = 7 Hz, 2H); 3.15 (dd, 3 = 6.5 und 1 Hz, 2H); 2.5 (tbr, 3 = 7 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.0 (qu, J = 7 Hz, 2H).
8.2-8.4 (m, IH); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (nri, 4H); 6.1 (dt, J = 10.5 und 6.5 Hz, IH); 5.66 (dm, J = 10.5 Hz, IH); 3.94 (s, 2H); 3,68 (t, J = 7 Hz, 2H); 3.38 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.55 (tbr, J = 7 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.03 (qui, J = 7 Hz, 2H),
8.2-8.4 (m, IH); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.24 (dt, J = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.67 (dt, 3 = 16 und 2 χ 1.5 Hz, IH); 3.9 (s, 2H); 3.55-3,8 (m, ZH); 3.12 (dd, J = 6.5 und 1.5 H/., 2H); 2.22 (s, 3H); l.H ?.Π (m, 21 0; 1.24 (s, 61 \).
•» ·· ·*·<·· «· «· OO IDUoO
- 20 - 9Q0-9350/WA
39 8.2-8.4 (m, IH); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.22 (dt, J = 16 und 2 χ 6.5 Hz, IH); 5.65 (dm, J = 16 Hz, IH); 4.7 (dt, J = 47 und 2 χ 7 Hz, 2H); 3,9 (s, 2H); 3.12 (dd, J = 6.5 und 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.8 (dt, J = 24 und 2x7 Hz, 2H); 1.22 (s, 6H). · ■>■ .
40 8.2-8.8 (br, IH); 7.2-7.9 (m, 6H); 6.1 (ddd, J = 16, 8 und 6 Hz, IH); 5.54 (dm, J = 16 Hz, IH); 3.6-4.0 (m, IH); 3.36 (s, 3H); 3.1-3.4 (m, 2H); 2.4:2.7 (m, IH); 1.2-2.3 (m, 7H); 1.44 (s? 6H).
41 8.4-8.9 (br, IH); 7.2-7.9 (m, 6H); 5.98 (ddd, J = 11, 8 und 6 Hz, IH); 5.42 (dm, J = 11 Hz, IH); 3.6-4.0 (m, IH); 3.26 (s, 3H); 2.8-3.4 (m, 3H); 1.2-2.4 (m, 7H); 1.4 (s, 6H).
Die benötigten Ausgangsmaterialien können beispielsweise folgendermaßen erhalten werden:
A) l-BiOm-6-methoxy-6-methylhept-2-en-4-in:
a) 6-Methoxy-6-methylhept-l-en-4-'in-3-oh
20 g 3-Methoxy-3-methyl-l-butin werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Schutzgas bei -20° 127 ml einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft. Danach wird auf -70° gekühlt und eine Lösung von 11,4 g Acrolein in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, auf eine gesättigte, wäßrige NH,C1-Lösung gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet und einrotiert. Das ölige Reinprodukt wird durch Vakuumdestillation bei 58°/0,2 mbsr erhalten.
b) l-Brom-6-methoxy-6-methylhept-2-en-4-in (E/Z-Gemisch):
12 g 6-Methoxy-6-methyIhept-l-en-4-in-3-ol werden in Äther gelöst und bei 0° 10,5 g Phosphortribromid zugegeben. Es wird eineinhalb Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und die organische
- 21 - 900-9350/WA
Phase getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt enthält kein Ausgangs material mehr [DC(Toluol/Essigester = 9/1): Rf(Produkt) 0,8; Rf (Ausgangsmaterial) 0,1] und wird als ätherische Lösung direkt zur N-Alkylisrung verwendet.
Analog wie unter Aa) beschrieben können folgende Ausgangsprodukte der Formel XI erhalten werden:
6-Ä'thoxy-6-methylhept-l-en-4-in-3-ol (Öl; NMR: 5.7-6.2 (m, IH); 5.0-5.6 (m, 2H); 4.85 (d, J = 4.5 Hz, IH); 3.7 (br, OH); 3.6 (qua, 0 = 7 Hz, 2H); 1.5 (s, 6H); 1.2 (t, J = 7 Hz, 3H).)
6-'Äthylthiohex-l-en-4-in-3-ol (Öl; DC [Toluol/Essigester = 9/1]: Rf = 0.26)
6-MethyIthiohept-l-en-4-in-3-ol (Kp = 120°/16 rnbar [Kugelrohr])
6,6-Diäthoxyhex-l-en-4-in-3-ol
7-Cyano-6,6-dimethylhept-l-en-4-in-3-ol (öl; NMR: 5.7-6.3 (m, IH); 5.0-5.6 (m, 2H); 4.85 (d, J 4.5 Hz, IH); 3.1-3.8 (br, OH); 2.55 (s, 2H); 1.4 (s, 6H).)
6-Dithioäthylenhex-l-en-4-in-3-ol
5-(l-Methyl-2,2-dichlorcyclbprop-l-yl)pent-l-en~4-in-3-ol (Öl; DC [Toluol]: Rf = 0,15)
6,6-Dimethyl-8-methoxyoct-l-en-4--in-3-ol
Analog wie unter Ab) beschrieben, können folgende Ausnangsprodukte der Formel IV erhalten werden:
6-A'thoxy-l-brorn-6-methylhept-2-en-4-in
6-Ä'thylthio-l-brornhex-2-en-4-in
ι 1-Brom-6-rnethylthiohept~2-en-4-in
* l-Brom-6,6-dtäthoxyhex-2-en-4-in
• * «β*»-« *■» ft
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l-Srom-o-dithioäthylenhex-Z-en-A-in
l~Brom-5"jodpenl-2-en-4-in
l-3rom-5-(l-rnethyl-2,2-dichlorcycloprop-l-yl)pent-2-en-4-in
l-Brom-6,6-dimethyl-8-rnethoxyoct-2~en-4-in "··
B) l-Brorn-7,7-difIuor-6-mebhyIhepta-2>6-dien-4-in:
a) I-terb.Butyldimei:hylsUyLoxy-4-pentin-2-ent
Zu einer Lösung von 5 g 4-Pentin-2-en-l-oi und 9,3 ml Triäthylamin in Dimethylformamid wird bei-Raumtemperatur eine Lösung von 10,1 g tert.-Butyldimethylchlorsilan getropft. Es wird eine Stunde gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Hexan extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene rohe ölige l-tsrt.Butyldimethyl3ilyloxy-4-pentin-2-en wird direkt weiter umgesetzt.
b) l-terLButyldimethylsIlyloxy-6-hydroxyhept-2-sn-4-ini
10,7 g l-tert.Butyldiinethylsilyloxy-4-pentin-2-en werden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst, bei -50° 44 ml einer 1,6 m n-ButyllithiumlÖsung in Hexan zugetropft und dann bei -70° 4 ml Acetaldehyd langsam zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Das ölige Rohprodukt wird über Kieselgel (Toluol/Essigester = 95/5) chromatographiert und l-tert.Butyldirnethylsilyloxy-o-hydroxyhept-Z-en·^- in als farbloses Ol erhalten.
NMR: 0.2 (dt, J = 16 und 2x3.5 Hz, IH); 5.75 (dm, 3 = 16 Hz, IH); 4.5-4.8 (m, IH); 4.2 (dd, J = 3.54, 2 Hz, 2H); 1.8 (d, J = 5.5 Hz, OH); 1.45 (d, J = 7 Hz, 3H); 0.9 (s, 9H); 0.05 (s, 6H).
c) 1-tert.Butyldimnth ybilyloxyhRpt-2-en~4-in-6-on:
Eine Mischung von 6 g l-tert.ButyldimethyisUyloxy-o-hydroxyhept^-en-^i·- in und 21 g MnO2 in Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert und eingedampft. Das so erhaltene 1-tert.Bu-
- 23 - 900.-9350/WA
tyldimethylsilyloxyhept-2-en-4-in-6-on (Öl) wird direkt weiter umgesetzt.
IR: 1665 cm"1 (C=O), 2180 cm"1 (C-C)
NMR: 6.6 (dt, 0 = 16 und 2x3.5 Hz, IH); 5.95 (dt, 3=16 und 2x2 Hz, IH); 4.3 (dd, J = 3.5 und 2 Hz, 2H); 2.4 (s, 3H); 0.95 (s, 9H); 0.1 (g, 6H).
d) l-tert.Butyldimethylsilyloxy-7,7-difluor-6-methylhepta~2,6-dien»4-in;
Zu einer Lösung von 1 g l-tert.ButyldimethylsUyloxyhept~2-3n-4-in-6-on und 0.77 ml Dibromidfluormethan in trockenem Dimethylacetamid wird bei 0° eine Lösung von 1.52 ml Tris(dimethylamino)phosphin in Dimethylacetamid zugetropft. Es wird eineinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach 0,55 g Zinkstaub zugegeben und eine Stunde bei 100° gerührt. Dann wird filtriert, auf Eis gegossen, mit Hexan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Hexan/Essigester = 100/5) chromatographiert und l-tert.Butyldimethylsilyl-7,7-difluor-6-methylhepta-2,6-dien-4-in als farbloses Öl erhalten.
IR: 1720 cm"1
NMR: 6.22 (dt, 3=16 und 3.5 Hz, IH); 5.85 (dm, J = 16 Hz, IH); 4.24 (dd, 3 = 3.5 und 2 Hz, 2H); 1.73 (t, J = 3 Hz, 3H); 0.9 (s, 9H); 0.06 (s, 6H).
e) l-Brom-7,7-difluor-6-methylhepta-2,6-dien-4-in:
3 g l-tert.Butyldimethylsilyloxy-7,7-difluor-6-methylhepta-2,6-riien-4-in werden in Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° 16,5 ml einer 1 m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einer halben Stunde ist der Umsatz vollständig (DC/Toluol: R, 0,1 gegenüber R, 0,9 Ausgangsmaterial). Es wird auf Eis gegossen, mehrmals mit Äther extrahiert, die organische Phase mit gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene 7,7-Difluor-6-methylhepta-2,6-dien-4-in-l-ol wird in Äther gelöst und bei 0° einer Lösung von 0,5 ml Phosphortribromid in Äther zugetropft. Nach 30 Minuten ist der Umsatz vollständig (DC/Toluoh R, 0,9 gegenüber Rr 0,1 Ausgangsmaterial). Es wird auf Eis gegossen, die ätherisch« Phase ioulkort,
- 24 - 900-9350/WA
gewaschen, getrocknet und die so erhaltene Lösung von l-Brom-7,7-difIuor-6-methylhepta-2,6-dien-4-in direkt zur N-Alkyiierung verwendet.
C) 3-Methylmsrcapto-l-butin:
Zu 15 g 3-Methylrnercapto-l-propin in abs. Tetrahydrofuran werden bei -40° 113 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung in Hexan und dann bei -70° 23,3 ml Trimethylchlorsilan getropft, das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch nach Erwärmen auf Raumtemperatur auf Eis gegossen. Es wird mit Äther extrahiert, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene rohe 3-Methylmercapto-l-trimethylsüyl-l-propin wird in absolutem Tetrahydrofuren gelöst, bei -70° mit 86 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung in Hexan versetzt und dann 8,7 ml Methyliodid zugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Es wird mit Ä'ther extrahiert, mit wäßriger NaHCO,-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Durch Kugelrohrdestillation bei 7ö°/9mbar wird 3-Methylmercapto-l-trimethylsüyl-l-butin als Öl erhalten. 14,2 g 3-Methylmercapto-l-trimethylsilyl-l-butin werden mit einer Lösung von 3,3 g NaOH in Methanol ca. 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Pentan und gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung verteilt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und Pentan über eine Kolonne bei Normaldruck abdestilliert. Die Titolverbin.dung wird durch Destillation als farbloses Öl erhalten Kp: 98-102°.
D) N-(7-Benzofb1thienylmethyl)methanamin;
a) 7-Brommethylbenzo[b]thiophen;
7 g 7-Methyibenzc[b]thiophen werden zusammen mit 8,5 g N-Bromsuccinimid und einer Spatelspitze α,α'-Azoisobutyronitril in 50 ml Tetrachlor kohlenstoff 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird abgekühlt, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene rohe 7-Brommethylbenzo[b]-thiophen kann direkt verwendet werden.
· β hi
. - 25 - 900-9350/WA
b) N-(7-Benzo[b]th'ienytmethyl)nnethanamin:
7-Brommethylbenzo[b]thiophen v/ird in Dichlormethan gelost, unter Rühren zu AO ml einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Äthanol getropft und über Nacht stehen gelassen. Dann wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase wird mit Kaliumkarbonat getrocknet, eingedampft, der Rückstand im Vakuum destilliert und die Titelverbin dung als Öl erhalten. Kp: 103°/1,3 mbar.
E) N-(3-Chlor-7-benzo[b]thienylmethyl)methanarnin:
a) 2>3-Dichlor-7-methylbenzo[b]thiophen:
20 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und bei Raumtemperatur Chlor bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 2 Stunden wird das überschüssige Chlor entfernt, einrotiert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter, wäßriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die Titelverbindung wird durch Kristallisation aus Methanol in farblosen Kristallen erhalten.
Fp: 45-47°.
b) 3-Chlor~7-methylbenzo[b]thiophen:
10 g 2,3-Dichlor-7-methylbenzo[b]thiophen werden in 200 ml Äther gelöst und bei 0° 28,8 ml einer 1,6 m Lösung von Butyllithium in Hexan zugetropft. Nach ca. 1 Stunde wird auf verdünnte, wäßrige Salzsäurelösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die ölige Titelverbindung wird durch Vakuumdestillation (Kp: 60-62°/0.13 mbar) rein erhalten.
c) N-(3-Chlor-7-benzo[b]thienylmethyl)rneth3namin:
Man verfährt analog wie unter D) beschrieben..
Kp: 130-132°/1.3 mbar; Fd: (Hydrochloride 250-255°
NMR: 7.78 (dd, J = 7 und 2.5 Hz, IH); 7.25-7.55 (m, 3! I); 4.05 Os, 2H); 2A5 (s, 3H); 1.84 (s, NH).
- 26 - ■ 900-9350/WA
F) 3,3-Dimethyl~5-methoxy-l-pentin
a) 3,3-Dimethyl-l-pentin-5-ol
6 g 3,3-Dirnethyl-l-pentin-5-al werden in Äthanol gelöst und unter Rühren mit 1,3 g Natriurnborhydrid versetzt. Nach zweistündigem Rühren wird das Lösungsmittel abrotiert, der Rückstand zwischen Äther und wäßriger NaCl-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet und unter Normaldruck eingeengt. Die Titelverbindung wird durch Kugelrohrdestillation bei 135° als farbloses Öl erhalten.
b) 3,3-Dimethyl-5--nnethoxy-l-pentin
Zu einer Suspensinn von 3,5 g NaH (80 %) in Tetrahydrofuran v/erden bei 0°
7 g 3,3-Dimethyl-l-pentin-5-ol getropft und nach 30 Minuten Rühren 11 ml Dimethylsulfat langsam zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und drei Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Danach wird überschüssiges NaH mit Eisessig zerstört und das Lösungsmittel unter Normaldruck weitgehend entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Hexan verteilt und die organische Phase gewaschen, getrocknet und unter Normaldruck eingedampft. Die Titelverbindung wird durch Kugelrohrdestillation bei il3-115° unter Normaldruck .als farbloses Öl erhalten.
G) l-Si-om-6,6-d'nnethylthiohex-2-en-4-in:
a) l-te_rt.ButvldiP_heny_lsjlyloxypent-2-en-4-in
Man verfährt analog wie unter Ba) beschrieben und erhält ein ÖL
NMR: 7.3-7.3 (m, IH); 6.34 (dt, J = 16 und 2 χ 4 Hz, IH); 5.9 (dm, J = 16 Hz, IH): 4.24 (m, 2H); 2.9 (m, IH); 1.04 (s, 9H).
b) l-tert.Butyldiphenylsiiyloxy-6-hydroxyhex-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Bb) beschrieben und erhält ein Öl.
NMR: 7.3-7.8 (m, 10H); 6.24 (dt, J = 16 und 2 χ 4 Hz, IH); 5.9 (dm, 3 = 16 Hz, IH); 4.4 (dbr, 2H); 4.25 (m, 2H); 1.7 (t, J = 7 Hz, IH); 1.04 (s, 9H).
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c) l-tert.Butyldiphenylsilyloxyhex-Z-en-A-in-o-al:
Man verfährt analog wie unter Bc) beschrieben und erhält Kristalle mit einem Fp: 51--590.
NMR: 9.35 (d, J = 1.5 Hz, IH); 7.3-7.8 (m, 10 Hz); 6.62 (dt, J = 16 und 2 χ 4 Hz, IH); 6.18 (dm, J = 16 Hz, IH); 4.34 (m, 2H); 1.06 (s, 5H).'
d) l-tert.Butyldiphenylsilyloxy-6,6-dimethylthiohex-2-en-4-in:
Zu einem Gemisch von 2 g l-tert.Butyldiphenylsilyloxyhex-2-en-4-in-6--al und 170 mg Zn.IL in absolutem Äther werden 2,4 ml S(Trimethylsilyl)methylmercaptan getropft und übar Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegossenj die 'Ätherphase gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt. NMR: 7.3-7.8 (m, lOH); 6.26 (dt, J = 16 und 2 χ 4 Hz, IH); 5.98 (dm, J = 16 Hz, IH); 4.66 (m, IH); 4.24 (m, 2H); 2.26 (s, 6H); 1.06 (s, 9H).
e) l-Brom-6,6-dimethylthiohex-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Be) beschrieben und erhält ein Öl.
NMR: 6.35 (dt, J = 16 und 2 χ 5 Hz, IH); 5.84 (ddd, 3 = 16, 5 und 2 Hz, IH); 4.67 (d, J = 2 Hz, IH); 4.24 (dd, J = 5 und 2 Hz, 2H); 2.24 (s, 6H); 1.82 (s,
H) l-Brom-6>6-dimethylthiohept-2-en-4-in:
a) l-TrimethylsilyI-l-butin-3-ol:
Man verfährt analog wie unter Bb) beschrieben und erhält ein Öl. Kp: 100-101°/64 mm
b) l-Trimethylsilyi-l-butin-3-on:
Man verfährt analog wie unter Bc) beschrieben und erhält ein Öl. NMR: 2.24 (s, 3H); 0.23 (s, 9H).
c) l-Tr'imethylsilylr3,3-dimethylthio-l-butin:
Man verfährt analog wie unter Gd) beschrieben und trh.ilt ein Öl. NMR: 2.3 (s, 6H); 1.9 (s, 3H); 0.3 (s, 9H).
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d)_ Jj .5 · D irnethy 1 ''· 1} j ο -1 j-.b yijlli
1 g i.-Trimethyloilyl-3,3-dimethylthio-l-butin wird in siner Lösung von 1OQ mg NaOH in Methanoi eine halbe Stunde bei 0° gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wäßriger NaCl-Lösung wird mit Pentan extrahiert, die organische Phase über Na0SO. getrocknet und das Lösungsmittel vorsichtig über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert. Das ölige Rohprodukt wird direkt weiter urngesetzt.
NMR: 2.65 (s, IH); 2.2 (s, OH); 1.8 (s, 3H).
e) 6,6-Dirnethylthiohopt-l-en-4-in-3-ol:
Man verfährt analog wie unter Aa) beschrieben und erhält ein öl.
NMR: 5.7-6.0 (m, IH); 4.9-5.6 (m, 3H); 2.2 (s, 6H); 1.9 (s, 3H); 1.5 (O-H).
f) l-Brom-g,6-diiTiethylthiohept-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben.
ILi -Brom-8-chloroct-2-en-4-in;
a) 3-tert.Buty!dimethylsilyloxypent-l-en-4-in;
Man verfährt analog wie unter Ba) beschrieben und erhält ein Öl.
NMR: 5.76-6.1 (m, IH); 5iO6-5.55 (m, 2H); 4.8-5.0 (m, IH); 2.48 (d, J =
2 Hz, IH); 0.9 (s, 9H); 0.1 (s, 6H).
b) 3-tert.ButyIdirnethylsUyloxy-8-chloroct-l-en-4--in:
2 g 3-tert.Butyldimethylsilyloxypent-l-en-4-in werden in einer 10:l-Mischung von Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphorsäuretriamid gelost und bei -30° 6,2 ml einer 1,6 M n-Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft. Anschließend werden 0,98 ml l-Brom-3-chlorpropan zugesetzt. Die Reaktionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf gesättigte wäßrige NaCl-Lösung gegossen, mit Pentan extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kies^lgel (Hexan/Essigester = 98/2) chromatographiert und die Titelverbindurirj als Öl isoliert.
NMR: 5,7-6.1 (m, IH); 4.8-5.5 (m, 3H); 3.6 (t, J = 7 Hz, 2H); 2.5 (t, 2H); 2.1
I -29- 900-9350/WA
(m, 2H); 0.9 (s, 9H); 0,1 (s, 6H).
c) 8-ChIoroct-l-en-4-in-3-ol:
Man verfährt analog wie unter Be) beschrieben und erhält ein Öl.
Rf (Toluol/Essigester = 4/1) = 0,35 ' "
d) l-Brom-8-chloroct-2-en-4-in;
Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben.
J) l-Brom-8-chlor-6,6-dimethyloct-2-en-4-in:
a) 3,3-Dimethyl-5-(p-toluolsulfonyloxy)pent-l-in:
3 g 3,3-Dimethylpent-l-in-5-oi und 2,7 g Triethylamin.werden in Dichlor- * methan gelöst und bei 0° 5,1 g p-Toluolsulfonylchlorid zugetropft. Es wird
I drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0,1 N eiskalte
S wäßrige HCl-Lösung gegossen, die organische Phase neutral gewaschen,
I getrocknet und eingedampft. Das obige Rohprodukt kann direkt weiter
I umgesetzt oder über Kieselgel (Laufmittel: Toluol) chromatographiert
I v/erden.
I NMR: 7.8-7.95 (m, 2H); 7.25-7.5 (m, 2H); 4.28 (t, J = 7 Hz, 2H); 2.45 (s, 3H);
I 2.06 (s, IH); 1.8 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.2 (s, 6H),
ι b) 5-Chlor-3,3-dimethylpent-l-in:
\ 2 g 3,3-Dimethyl-5-(p-toluolsulfonyloxy)pent-l-in v/erden zusammen mit
I Ig LiCl in Dimethylformamid unter Feuchtigkeitsausschuß über Nacht bei
t 50° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird destilliert und das zwischen
I 115-130° erhaltene Rohprodukt direkt weiter umgesetzt.
I NMR: 3.55-3.8 (m, 2H); 2.1 (s, IH); 1.8-2.0 (m, ZH); 1.24 (s, 6H).
c) 8-Chlor-6)6-dirnethyloct-i-en-4-in-3-oh
Man verfährt analog wie unter Aa) beschrieben und erhalt ein ÖL
d) 1 -Bjrorn;8j;ch 1 rjrj6,G -dimethv 1 nc!>2^οη^4-in_:
Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben und erhält ein UL
' '.' HK k ν ν * * t te a #
- 30 - 900-9350/WA
K) l-Brom-6,6-dimethyl-8-fIuoroct-2-en-4-int
a) j,3-Dimethyl-3-fluorpenb-l-in;
E-Iine Mischung von 266 mg 3,3-Dimethyl-5-(p-toluolsulfonyloxy)pent-l-in, 5 ml einer 1 N Lösung von Tetrabutylarnmoniumfluorid in Tetrahydrofuran und 2 ml Acetonitril wird über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Wasser versetzt, mehrmals mit Diäthyläther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und bei Normaldruck das Lösungsmittel abdestilliert. Daa so erhaltene Rohprodukt (Öl) wird direkt weiter umgesetzt.
NMR: 4.70 (dt, J = 47 und 2 χ 7 Hz, 2H); 2.05 (s, IH); 1.8 (dt, J = 24 und 2x7 Hz, 2H); 1.2 (s, 6H).
b) 6,6-Dim«thyl-8-fluüroct--l--en-4-in-3-ol;
Man verfährt analog wie unter Aa) beschrieben und erhält ein Öl.
c) l-Brom-6y6-dimethyl-8-fluoroct-2-en-4-in;
Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben und erhalt ein Öl.

Claims (2)

  1. vuü-i.mo/w/\
    ■S ANDOZ-P ATENT-GMBH
    7850 Lörrach
    ATIyaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Patentansprüche;
    [ 1. Neue Allylaminderivate der Formel
    ί1 ι4
    C N— CH9 CH — CH— C^ C— Rc
    J * c
    R3
    a) R, für eine Gruppe der Formeln
    IIb
    2's ι ι _^i_Rg Hc
    copy
    - 2 - 900-9350/WA
    R9 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R. und
    gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Gruppe der Formel
    Hd
    bilden, wobei R1- und R, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, ρ für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -O-G-L-, die -S-CH«-, die Methylen- oder eine -N-R-^-Gruppe, wobei R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R, und R. gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und RR für Halogen, eine durch eine niedere Alkoxy-, die Cyano-, eine niedere Halogenalkyl-, die Formyl-, die Hydroxy-, eine Acetal-, eine Tnioacetal- oder eine niedere Alkylthiogruppe substituierte Alkylgruppe, wobei eine Hydroxygruppe nicht in α-Stellung zur Dreifachbindung stehen darf, für eine Acetal-, Thioacetal-, Halogenalkenyl- oder eine durch Halogen und/oder niedere Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe steht, oder
    b) R-, mit R. eine -(CH7) -Gruppe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R, für eine Gruppe der Formeln Ha bis lic und R„ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R1- bis R„ obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Allylarrunderivate der Formel
    R2-C-N-CH-CH^CH-CSC-R.
    R
    • ft
    - 3 - 900-9350/WA
    a) R, für eine Gruppe der Formeln
    "S R9 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R, und R_
    gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Gruppe der Formel
    ii
    bilden, wobei R1- und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere ; Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, ρ für eine ganze
    Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -U-CH9-, die -S-CH9-, die Methylen- oder eine -N~R-,-Gruppe, wobei R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R^ und R. gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R„ für Halogen, eine durch eine niedere Alkoxy-, die Cyano-, eine niedere Halogenalkyl-, die Formyl-, die Hydroxy-, eine Acetal-, eine Thioacetal- oder eine niedere Alkylthiogruppe substituierte Alkylgruppe, wobei eine Hydroxygruppe nicht in α-Stellung zur Dreifach-
    - 4 - 900-9350/WA
    bindung stehen darf, für eine Acetal-, Thioacetal-, Halogenalkenyl- oder eine durch Halogen und/oder niedere Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe steht, oder
    b) R, mit R. eine -(CH?) -Gruppe bildet, wobei u eine ganze'Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R, für eine Gruppe der Formeln Ha bis Hc und R„ ' für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R1. bis R_ obige Bedeutung besitzen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daQ man eine Verbindung der Formel
    R, C NH - R4 III
    " 3
    worin R, bis R^ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der" Formel
    A CH2 CH = CH C=== C Rg IV
    worin R0 obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht,
    umsetzt, wobei gewünschtenfalls funktionell Gruppen durch ent-sprechende Schutzgruppen vor der Reaktion geschützt werden können, die nach Beendigung der Reaktion wieder abgespalten werden, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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