DE3200747A1 - N-(4-silaalkylen- bzw. alkenylen-but-4-in-2-en-l-yl)methanamin-derivate als chemotherapeutische mittel - Google Patents

N-(4-silaalkylen- bzw. alkenylen-but-4-in-2-en-l-yl)methanamin-derivate als chemotherapeutische mittel

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DE3200747A1
DE3200747A1 DE19823200747 DE3200747A DE3200747A1 DE 3200747 A1 DE3200747 A1 DE 3200747A1 DE 19823200747 DE19823200747 DE 19823200747 DE 3200747 A DE3200747 A DE 3200747A DE 3200747 A1 DE3200747 A1 DE 3200747A1
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Anton Dr. 2344 Maria Enzersdorf Stütz
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Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
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Sandoz AG
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Description

naqhgereiqht]
SANDOZ—PATENT-GmbH Case 900-9305/WA
7850 Lbrrach
N-(4-Si1 aalky1en- bzw. alkenylen-but-4-in-2-en-l-yl)methanamin-Derivate als chemotherapeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue N-(4-Silaalkylen- bzw. alkenylen-but-4-in-2-en-l-yl)methanamin-Derivate der Formel I, worin
a) R1 für eine Gruppe der Formeln He1 Hb, Hc oder Ud und R, für Wasserstoff oder eine niedere Akylgruppe stehen oder R1 und R- gemeinsam mit dem Kohlenetoffatom eine Gruppe der Formel He bilden, wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, ρ für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -0-CH2-, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -N-R^-Gruppe, wobei R~ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R. und R^ gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, m 0, 1 oder 2 bedeutet, und Rg, R_ und R^ gleich oder verschieden sein können und jeweils für eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe stehen, oder
b) R, mit R. eine -(CH2) -Gruppe bildet, wobei υ eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R. für eine Gruppe der Formeln Ha bis lld und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R. bis R,Q und m obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze und deren Verwendung.
-5- 900-9305/WA
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man
a) eine Verbindung der Formel IV, worin R, bis R. obige Bedeutung besitzen, nach Deprotonisierung mit einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel V, worin Rß bis R.Q und m obige Bedeutung besitzen und A für Halogen steht, oder
b) eine Verbindung der Formel VI, worin R, bis R. obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VII, worin R_ bis R1n und m obige Bedeutung besitzen und B für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren a) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -80° C und Raumtemperatur ausgeführt werden. Als Base kann jede für die Deprotonisierung nines Acetylenwasserstoffes genügend starke Base verwendet werden, z. B. Butyllithium.
Das erfindungsgemäße Verfahren b) kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat wie Natriumkarbonat, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I körnen Isomerengemi-
-6- 900-9305/WA
sehe erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyloder Ä'thylgruppe; die Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder A Kohlenstoffatome und bedeuten beispielsweise die Allylgruppe. In Verbindungen der Formel V steht A vorzugsweise für Chlor oder Brom. In Verbindungen der Formel VII und VIII steht B beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy.
Die Verbindungen der Formel I besitzen vorteilhafte chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder oraler Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro unter Verwendung verschiedener Gattungen und Arten von Myceten, z. B von Trichophyton spp, Aspergillus spp, Microsporum spp, Sporothrix schenckii und Candida spp, sowie in vivo am experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen nachgewiesen werden. Bei diesem Modell wird die Substanz in Polyäthylenglykol aufgenommen und 7 Tage hindurch einmal täglich auf der infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer Konzentration von 0,1 bis 2 % festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen-Trichophytie-Modell in einem Dosisbereich ab ca. 2 bis' 70 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in. Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können
-7- 900-9305/WA
in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z.B. Griseofulvin und Tolnaphtal angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z.B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das (E)-N-(I-Naphthylmethyl)-N-methyl-5-trimethylsilyl-pent-2-en-4-inyl-l-amin, eine kurative Dosis (d.i. die Dosis, bei der alle mit Trichophyton mentagrophytes var.quinckeanum 158 infizierten Meerschweinchen myko logisch geheilt sind) von 9x6 mg/kg in Miglyol im Vergleich zur kurativen Dosis von 9 χ 70 mg/kg für Griseofulvin in diesem Test besitzen. Es ist daher angezeigt, daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Griseofulvin verwendeten eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-l,5-disulfonate.
Die Verbindungen der Formel I können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen der Formel I mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VIII, worin B obige Bedeutung besitzt, umsetzt. Die Verfahrensbedingungen für diese Umsetzung sind analog wie die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I in Verfahren b) beschriebenen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IX, worin R., R~>
~8" 900-9305/WA
R^ und A obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel X, worin R. obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VII sind teilweise neu und können analog, wie von T. Masamune et al., Bull.Chem.Soc.Jap.ji2f/135-141 (1979) beschrieben, erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
-9- 900-9305/WA
Beispiel 1: (E)-N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)-5-trimethyIsiIyI-pent-2-en-4-inyI-l-amin (Verfahren a):
10 g (E)-N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)pent-2-en-4-inyl-l-amin werden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst, unter Kühlung mit 35 ml ,einer 15 %igen Lösung von Butyllithium in Hexan, dann bei -20° mit 5,4 ml Trimethylchlorsilan versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die analysenreine Titelverbindung wird durch Kugelrohrdestillation bei 150°/l,33 Pascal oder nach Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 9/1) als farbloses öl erhalten.
Beispiel 2: (E)-N-(l-Naphthylmethyl)-5-trimethyIsilylpent-2-en-4-inyI-1-amin (Verfahren b):
Zu einem Gemisch von 15,3 g 1-Naphthylmethanamin, 5,2 g Na-CO, und 100 ml Dimethylformamid werden 10,6 g (E)-l-Brom-trimethylsilyl-2-ponten-4-ln getropft und übor Nacht gerührt. Daa Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Äther und gesättigter NaHCO,-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Nach Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 4/1) wird die Titelsubstanz als öl erhalten.
Analog, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I, worin R2 und R, Wasserstoff und R. Methyl bedeuten, erhalten werden.
900-9305/WA
Konf.
phys.chem.Daten
UQ
CH3 -Si-C(CH3)-j
_ It _
CH3
-Si-CH2-CH=CH2 CH3
'i ι
^»—I PIl-Il ·-
H Il
_ Il _
Kp: , 170°/13 Pascal
Kp:
160-165°/13 Pascal
-π-
900-9305/WA
Bsp. Rl -Si(CH3)3 Konf. phys.chem.Daten
9 Cl ι
UO 		E
Beispiel 10: (E)-2-(l-Naphthyl)-l-(5-trimethylsilylpent-2-en-4-m-l-yi)piperidin
Man verfährt analog, wie in Beispielen 1 und 2 beschrieben, und erhält die Titelverbindung als öl.
-12- 900-9305/WA
NMR-SPEKTREN(DCCi,, RT, TMS): Bsp. Spektren
S= 8,2-8,4 (m, IH); 7,7-8,0 (m, 2H); 7,4-7,65 (m, 4H); 6,35 (dt, 3=17 u. 2x7 Hz, IH); 5,72 (dt, J=17 υ. 2x1,5 Hz, IH); 3,92 (s, 2H); 3,15 (dd, 3=7 u. 1,5 Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 0,2 (s, 9H).
cT= 8,05-8,2 (m, IH); 7,7-7,95 (m, 2H); 7,35-7,65 (mr 4H); 6,36 (dt, 0=16 u. 2x6 Hz, IH); 5,74 (dt, «3=16 u. 2x1,5 Hz, IH); 4,22 (s, 2H); 3,42 (dd, 3=6 u. 1,5 Hz, 2H); 1,5 (s, NH); 0,18 (s, 9H).
S= 8,2-8,4 (m, IH); 7,7-7,95 (m, 2H); 7,4-7,65 (m, 4H); 6,36 (dt, J=17 u. 2x7 Hz, IH); 5,74 (dt, J=17 u. 1,5 Hz, IH)-, 3,9 (s, 2H); 3,15 (dd, J=7 u. 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 0,85-1,15 (m, 9H); 0,45-0,8 (m, 6H). "■
S= 8,2-8,4 (m, IH); 7,7-7,95 (m, 2H); 7,35-7,6 (m, 4H); 6,35 (dt, J=17 u. 2x7 Hz, IH); 5,70 (dt, J=17 u. 2x1,5 Hz, IH); 3,9 (s, 2H); 3,13 (dd, 3=7 u. 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 0,95 (s, 9H); 0,12 (s, 6H).
S= 8,2-8,35 (m, IH); 7,6-7,9 (m, 2H); 7,4-7,6 (mT 4H); 6,33 (dt, J=17 u. 2x7 Hz, IH); 5,6-6,1 (m, 2H); 4,75-5,05 (m, 2H); 3,9 (s, 2H); 3,14 (dd, J=7 u. 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,55-1,7 (m, 2H); 0,16 (s, 6H).
S= 7,7-7,85 (m, IH); 7,25-7,5 (m, 4H); 6,38 (dt, J=16 u. 2x6 Hz, IH); 6,75 (dt, J=16 u. 2x1,5 Hz, IH); 3,78 (s, 2H); 3,14 (ddf 3=6 u. 1,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 2H); 0,18 (s, 9H).
S= 7,8-8,1 (m, 2H); 7,25 - 7,55 (m, 3H); 6,35 (dt, J=16 u. 2x6 Hz, IH); 5,74 (dt, J=16 u. 2x1,5 Hz, IH); 3,75 (s, 2H); 3,15 (dd, 3=6 u. 1,5 Hz); 2,28 (s, 3H); 0,24 (s, 9H).
S= 6,9-7,15 (m, 3H); 6,28 (dt, J=16 u. 2x6,5 Hz, IH); 5,68 (dt,
-13- 900-9305/WA
3=16 υ. 2x1,5 Hz, IH); 3,4 (s, 2H); 3,05 (dd, J=6,5 u. 1,5 Hz, 2H); 2,6-2,9 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 1,65-1,9 (m, 2H); 0,18 (s, 9H).
9 cf= 7,45 (d, JJ=3 Hz, IH); 7,12 (dd, J1=3 Hz, J2=IO Hz, IH); 6,77 (d, J=IO Hz, IH); 6.32 (dt, J1=7 Hz, J2=18 Hz, IH); 5,6-5,9 (m, 2H); 4,74-4,86 (m, 2H); 3,20-3,28 (m, 2H); 3,12 (dd, ^=2 Hz, J2=7 Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 0,21 (s, 9H).
10 (T= 8,2-8,9 (br, IH); 7,4-8,0 (m, 6H); 6,0-6,4 (ddd, J=5, 8 u. 16 Hz, IH); 5,58 (dbr, J=16 Hz, IH); 3,7-4,0 (br, IH); 3,1-3,4 (m, 2H); 2,54 (d,d, J=8 u. 15 Hz, IH); 1,4-2,3 (m, 7H); 0,2 (s, 9H).
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden:
A) (E)-N-Methyl-N-(l-naphthylmethyl)pent-2-en-4-inyI-l-amtn (für Beispiel 1)?
Zu einem Gemisch von 17,1 g N-(l-Naphthylmethyl)-N-methyIamin, 10,5 g Na„CO, und 100 ml Dimethylformamid werden 16 g l-Mesyloxy-2-penten-4-in getropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen A'ther und gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet, einrotiert und über Kieselgel (Laufmitteh Toluol/Essigester = 4/1) chromatographiert.
Fp: 150-155° (Hydrochloride
B) (E)-N-Methyl-N-r(6-chIor-2H-l-benzopyran-4-yI)methyIIpent-2-en-4-in-, yl-1-amin (für Beispiel 9);
a) 6-ChIor-4-hydroxymethyl-2H-l-benzopyran
Ein Gemisch aus 19,5 g 4-ChIorphenyl-(4-hydroxybut-2-inyI)äther und 60 ml Diäthylanilin wird 2 Stunden unter Inertgas zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur ca. 230°). Die Hauptmenge an Diäthylanilin wird im Vakuum (13
-- - ·-■ ·-- ·-.·■"■ 32D0747
-14- 900-9305/WA
mbar) abdestilliert und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Man säuert mit 5 N HCl auf pH = 4-5 an und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die Essigsäureäthylester-LÖ3ung wird mit 1 N HCl, gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO* getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigsäureäthylester (10/1) oder durch Umkristallisieren aus Toluol/Petroläther gereinigt.
Fp. 85-88°.
b) g-Chlor-A-chlormethyl-ZH-l-benzopyran
Eine Lösung von 2,86 g 6-Chlor-4-hydroxymethyl-2H-l-benzopyran in 50 ml Diäthyläther versetzt man mit 2 ml Pyridin und tropft anschließend unter Kühlen mit Eiswasser 1,71 g Thionylchlorid In 10 ml Diäthyläther langsam zu. Man läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren, gießt auf Eiswasser und trennt die Ä'therphase ab. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter wäßriger NaHCOyLösung und Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird direkt weiter eingesetzt.
c) N-(6-Chlor-2H-l-benzopyran-4-yl)-N-methyIamin
Zu 105 g 6-Chlor-4-chlormethyI-2H-l-benzopyran werden unter Kühlen mit Eiswasser 500 ml 33 %iges Methylamin in Äthanol getropft. Man läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, dampft ein und nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf. Nach Waschen mit je 500 ml 1 N NaOH und Wasser wird über MgSO. getrocknet und eingedampft. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man die Titelverbindung. Kp: 116-120°/13,3 Pascal.
NMR (CDCl3): cf= 6,55-7,30 (m, 3H); 5,6-5,9 (m, IH); 4,62-4,86
(m, 2H); 3,5 (d, J=I,5 Hz, IH); 2,5 (s, 3H); 1,23 (s, IH).
~15~ 900-9305/WA
d) (E)-N-Methyl-N-r(6-chlor-2H-l-benzopyran-4-yl)methyi)pent-2-en-4-inyI-1-amin;
Man verfährt analog, wie in Beispiel 2 beschrieben, und erhält die Titelverbindung.
C) (3-Benzorb]thiophenmethyl)methanamin (für Beispiel 7);
Man verfährt analog wie unter B/c beschrieben. Kp: 90-94°/13,3 Pascal.
D) (7-Benzofb]thioph8nmethyI)methanamin (für Beispiel 6):
Man verfährt analog wie unter B/c beschrieben. Kpj 106-109°/13,3 Pascal.
FORMELBLATT 900-9305/WA
R1 R. ρ
C-N-CH2-CH-CE-CSC- (CH^-Si^-R I
R3 ' · R
3 K10
^ I He
. R1 R. ■
,1 j4
R2 - C - N - CH2 - CH = CH - C = CH R3 .'
a - (eH2)m-si^R9
R1 ; R1O
C-NH-R4 VI
R3
Seite 2 zu FORMELBLATT · 900-9305/WA
>8 .- CH2 -CH = CH -CSC- (CH2)m-Si^-R9 VII
R1O
B - CH2 - CH = CH - C Ξ CH
«2 - ΐ - A E3
R4 -
VIII
IX

Claims (5)

NACHQEREfCHT SANDOZ-PATENT-GmbH 7850 Lb'rrach Case 900-9305/WA N-(4-Silaalkylen- bzw. alkenylen-but-4-in-2-en-l~yl)methanamin-Derivate als chemotherapeutische Mittel Patentansprüche:
1. Neue N-(4-Silaalkylen- bzw. alkenylen-but-4-in-2-en-l~yl)methanamin-
Derivate der Formel I
R1 R / R8
R2-C-N - CH2 - CH = CH - C = C - (CH2)m-Si— R9 I
Ro ND
3 R1
worin
a) R-j für eine Gruppe der Formeln
Ha
Hb
lic
IMAOHeEREiOHTJ
- 2 - 900-9305/WA
und R„ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R, und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Gruppe der Formel lie bilden
He
Rr und Rr qleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die b ο
Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, ρ für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -0-CH2-, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -N-R^Gruppe, wobei R- Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R, und Rn gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R5 für eine Gruppe der Formel UI steht, wobei m O, 1 oder 2 bedeutet, und Rg, R^ und R1n gleich oder verschieden sein können und jeweils für eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe stehen, oder
b) R5 mit R^ eine -(CH2)U-Gruppe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R^ für eine Gruppe der Formeln Ha bis Hd und R- für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R5 bis R.Q und m obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel I
a) R1 für eine Gruppe der Formeln Ha, nb, Πο oder lld und R- für Wasserstoff oder eine niedere Akylgruppe stehen oder R, und R- gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom eine Gruppe der Formel Πβ bilden, wobei R- und Rg gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, ρ für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -0-CH2-, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -N-Ry-Gruppe, wobei R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R3 urxj R^ g|ejcn oder verschieden sein
- 3 - 900-9305/WA
können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R5 för eine Gruppe der Formel ΠΙ steht, wobei m 0,1 oder 2 bedeutet, und R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und jeweils für eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe stehen, oder
b) Rj mit R^ eine -(CH2)U-Gruppe bildet, wobei u eine ganze'Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R1 für eine Gruppe der Formeln Ha bis lld und R„ für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R5 bis R10 und m obige Bedeutung besitzen, und ihrer Sa'ureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel IV, worin R1 bis R. obige Bedeutung besitzen, nach Deprotonisierung mit einer geeigneten Base, mit einer Verbindung der Formel V, worin R0 bis R1Q und m obige Bedeutung besitzen und A für Halogen steht, oder
b) eine Verbindung der Formel Vl, worin R1 bis R^ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VII, worin Rg bis R10 und m obige Bedeutung besitzen und B für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Ein chemotherapeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, bzw. Hilfsstoff.
4. Eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon,zur Verwendung als chemotherapeutisches Mittel.
5. Alle hierin beschriebenen neuen Erfindungsmerkmale.
DE19823200747 1981-01-26 1982-01-13 N-(4-silaalkylen- bzw. alkenylen-but-4-in-2-en-l-yl)methanamin-derivate als chemotherapeutische mittel Ceased DE3200747A1 (de)

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