FR2498604A1

FR2498604A1 - Nouveaux derives du silicium, leur preparation et leur application comme medicaments

Info

Publication number: FR2498604A1
Application number: FR8200554A
Authority: FR
Inventors: Anton Stutz
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1981-01-26
Filing date: 1982-01-12
Publication date: 1982-07-30
Also published as: IT8247629A0; GB2091747B; GB2091747A; DE3200747A1; US4542022A; JPS57142991A; IT1150362B; CH651838A5; FR2498604B1

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET LES DERIVES DU SILICIUM REPONDANT A LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE M SIGNIFIE 0, 1 OU 2, R SIGNIFIE UN SYSTEME BICYCLIQUE OU TRICYCLIQUE AROMATIQUE OU HETEROCYCLIQUE, R SIGNIFIE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE, R ET R SIGNIFIENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE ET R, R ET R SIGNIFIENT UN GROUPE ALKYLE OU ALCENYLE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE A TITRE DE PRINCIPES ACTIFS DE MEDICAMENTS.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux

dérivés du silicium comportant le reste d'une amine insa-

turée, leur préparation et leur application en thérapeu-.

tique, à titre de principes actifs de médicaments.

L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule I R1 R4 I I R2-C - N-CH2-CH=CH-CC-(CH2)m-Si (R8) (R9) (R10)

1

R3 dans laquelle m signifie 0, 1 ou 2, R1 représente un reste de formule IIa, IIb, IIc ou IId RR (Ia); R (IIb) R6 (IIc); (C C2)< R(6 ( ild) dans lesquelles s signifie 3, 4 ou 5, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre-, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -0-CH2-, -S-CH2-, CH2- ou -N(R7)-, o R7 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

R2 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé-

rieur,ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un groupe de formule IIe (IIe) dans laquelle p signifie 1, 2 ou 3, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène.ou un groupe alkyle inférieur ou bien, lorsque R1 représente un reste.de formule IIa, IIb, IIc ou IId, R3 et R4 peuvent aussi former ensemble un pont alkylène à chaine droite en C3-C5, et R8,R9 et R10 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur,

et leurs sels d'addition d'acides.

Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I,

a) on fait réagir,après déprotonation avec une base appro-

priée, un composé de formule IV R1 R4 I I dans laquelle déjà données, dans laquelle R8, déjà données et A b) on fait réagir un

R2-C - N - CH2 - CH = CH - C CH

I (IV) R3 R1, R2, R3 et R4, ont-les significations avec un composé de formule V A-(CH2)m-Si (R8) (Rg) (R10) (v) R9, RlO et m ont les significations signifie un atome d'halogène, ou bien composé de formule VI Ri

R2-R3-NH-R4

R3 (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations déjà données, avec un composé de formule VII B-CH2-CH=CH-CtC-(CH2)m-Si(R8)(R9) (Rlo) (VII) dans laquelle R8, R9, R10 et m ont les significations déjà données et B signifie un groupe susceptible d'être éliminé. Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes classiques, par exemple dans un solvant inerte sous les conditions de la-réaction, comme par exemple un

éther cyclique tel que le tétrahydrofuranneet à une tempé-

rature comprise entre -80 C et la température ambiante.

A signifie de préférence le chlore ou le brome. Comme base nécessaire pour la déprotonation. du composé de formule IV,

on peut utiliser toute base forte susceptible de déproto-

ner un atome d'hydrogène acétylénique, comme par exemple

le butyllithium.

On peut effectuer le procédé b) selon les mé-

thodes classiques, par exemple dans un solvant inerte sous les conditions de la réaction, tel qu_'un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène, un éther cyclique

comme le dioxanne et le tétrahydrofuranne,et.à une tempé-

rature comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à la

température ambiante. A signifie de préférence le chlore.

Le groupe B susceptible d'être éliminé peut être un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, ou un groupe sulfonyloxy contenant de 1 à 10 atomes de carbone,

par exemple un groupe alkylsulfonyloxy contenant de pré-

férence de 7 à 10 atomes de carbone, tel qu'un groupe tosyl-

oxy, Lorsque cela est approprié, on effectue avantageuse-

ment la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal

alcalin ou alcalino-terreux, tel que le carbonate de sodium.

Les compOsés de formule I ainsi obtenus peuvent

ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habi-

tuelles. Le cas échéant, on peut ensuite transformer les

composés de formule I en leurs sels d'addition d'acides.

A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. Comme acides appropriés

pour la formation de sels, on peut citer l'acide chlor-

hydrique, l'acide fumarique et l'acide naphtalène-1,5- disulfonique.

Les composés de formule I et leurs intermé-

diaires peuvent être obtenus sous forme de mélanges des différents isomères cis-trans qui peuvent être

séparés selon des méthodes connues.

Les groupes alkyle et alcoxy inférieurs con-

tiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en par-

ticulier 2 ou 1 atome de carbone. Les groupes alcényle inférieurs contiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, en particulier 3 ou 4 atomes de carbone, et signifient par exemple un groupe allyle. Lorsque R5 et R6 signifient un halogène, il s'agit du fluor, du chlore ou

du brome.

Les produits de départ de formule IV sont nou-

veaux en partie et peuvent être préparés par exemple en faisant réagir un composé de formule VI avec un composé de formule VIII

B -CH2 - CH = CH-C CH (VIII)

dans laquelle B a la signification déjà donnée. On peut

procéder comme décrit pour le procédé b) ci-dessus.

Les produits de départ de formule VI sont en partie nouveaux et peuvent être préparés, par exemple, en faisant réagir de manière connue un composé de formule IX

R1

| (IX)

R2 -t - A R3 dans laquelle R1, R2, R3 et A ont les significations déjà données, avec un composé de formule X,

R4 - NH2 (X)

dans laquelle R4 a la signification déjà donnée.

Les produits de départ de formule VII sonten partie nouveaux et peuvent être préparés comme décrit

par T. Masamune et coll. dans Bull. Chem. Soc. Jap.

-141,52 (1979).

Les autres composés intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou

comme décrit ci-dessus.

Les composés de formule I possèdent d'intéres-

santes propriétés chimiothérapeutiques, en particulier

une action antimycotique.

L'activité anti-mycotique des composés de formule I a été établie in vitro sur des familles et types variés de mycètes, notamment Trichophyton spp, Aspergillus spp, Microsporum spp, Sporotrychium schenkii et Candida spp, à une concentration comprise par exemple entre 0,1 et

25 pg/ml.

L'activité antimycotique exercée par les com-

posés de formule I a également été mise en évidence in

vivo, sur le_ modèle du cobaye atteint de mycose dermique.

Dans cet essai, on infecte les cobayes par une injection sous-cutanée de Trichophyton quinckeanum.24 heures après l'infection, on administre quotidiennaement la substance à essayer aux animaux pendant 7 jours, soit par application locale en frictionnant l'endroit infecté, la substance à essayer étant dans ce cas mélangée à du polyéthylèneglycol, soit par voie orale ou sous-cutanée, la substance à essayer se trouvant sous la forme d'une suspension. Au cours de cet essai, on constate une nette activité anti-mycotique lorsque les composés de formule I sont appliqués par voie topique à une concentration comprise par exemple entre 0,1 et 2%, ou administrés par voie orale à une dose comprise

par exemple entre 2 et 70 mg/kg.

Grâce à cette propriété, les composés de for-

mule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents antimycotiques. Une dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ 70 et 2000 mg que l'on administrera, si on le désire,sous forme de doses unitaires contenant environ de 17,5 à 1000 mg de substance active, ou sous une

forme retard.

Les composés de formule I peuvent être adminis-

trés de manière analogue à des produits connus ayant les mêmes indications, comme par exemple la griséofulvine

et le tolnaftal.

La dose quotidienne appropriée pour un composé particulier dépend d'un certain nombre de facteurs tels que son efficacité relative. Il a par exemple été établi

dans l'essai effectué avec le cobaye infecté par Tri-

chophyton que le composé préféré de l'invention, à savoir

la trans-N-(l-naphtylméthyl)-N-méthyl-5-triméthylsilyl-

pent-2-ène-4-ynyl-1-amine exerce une action curative (c'est-à-dire la dose suffisante pour guérir des cobayes infectés par Trichophyton mentagrophytes var. quinckeanum 158 de tous les symptômes mycologiques)à la dose de 9 x 6 mg/kg/jour, comparée à la dose de 9 x 70 mg/kg/jour pour la griséofulvine. Ces composés.peuvent donc être

administrés à des doses similaires ou à des doses infé-

rieures à celles généralement utilisées pour la griséo-

fulvine. Les nouveaux composés peuvent être utilisés

à l'état de base libre ou sous Ia forme d'un sel d'addi-

tion d'acides acceptable -du point de vue chimiothérapeu-

tique. De tels sels présentent une activité du même ordre que celle des bases libres. Les sels appropriés sont par

exemple le chlorhydrate, l'hydrogénofumarate ou le naphta-

lène-1,5-disulfonate. Les composés de l'invention peuvent être mélangés à des diluants et des véhicules acceptables du point de vue chimiothérapeutique et, éventuellement à d'autres excipients. Ils peuvent être administrés sous forme de

comprimés ou de capsules, ou être formulés pour une appli-

cation topique, par exemple sous forme d'onguents ou de crèmes; ils peuvent également être administrés par voie parentérale. La concentration de la substance active dépend du composé utilisé, du traitement désiré, du type de formulation etc. En général, on obtient des résultats

satisfaisants lorsque les formulations destinées à l'appli-

cation topique contiennent le principe actif à une concen-

tration comprise par exemple entre 0,05 et 5% en poids,

en particulier entre 0,1 et 1% en poids.

De telles compositions font également partie

de l'invention.

Les significations préférées des substituants présents dans les composés de formule I sont les suivantes: R2, R3 et R6signifient l'hydrogène R4 signifie un groupe alkyle, de préférence un groupe méthyle,

R signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, par exem-

ple un atome de chlore, R8, R9 et R signifient un groupe alkyle, de préférence un groupe méthyle, m signifie 0, p et s signifient un nombre choisi pour former un cycle à 5 ou 6 chaînons, R1 signifie un reste de formule IIa ou IIb déjà spécifiés, X signifie un atome d'oxygène ou de soufre,

et leurs différentes combinaisons.

La double liaison adjacente à l'atome d'azote

a de préférence la configuration trans.

Le composé préféré est la trans-N-(l-naphtyl-

méthyl)-N-méthyl-5-triméthylsilyl-pent-2-ène-4-ynyl-J -amine.

Les exemples suivants illustrent la présente

invention sans aucunement en limiter la portée. Les tempé-

ratures sont toutes indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1

Trans-N-(l-naphtylméthyl)-N-méthyl-5-triméthylsilyl-pent-

2-ène-4-ynyl-1-amine

On dissoutl10 g de trans-N-(1-naphtylméthyl)-N-

méthyl-pent-2- ne-4ynyl-1-amine dans du tétrahydrofuranne anhydre et on fait réagir sous refroidissement avec 35 ml d'une solution à 15% de butyllithium dans de l'hexane

puis, à -20 , avec 5,4 ml de triméthylchlorosilane.

Après avoir agité pendant la nuit à la température am-

biante, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'extrait avec du dichlorométhane,on lave la phase

organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbo-

nate de sodium, on la sèche et on l'évapore dans un éva-

porateur rotatif. Le composé du titre, pur pour analyse, est obtenu après distillation à l'aide d'un tube à boules (150 /1,33 Pascal), ou par chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1,

sous forme d'une huile incolore.

Exemple 2

Trans-N-(l-naphtylmethyl) - 5-triméthylsilyl-pent-2-ène-4-

ynyl- 1-amine

On ajoute goutte à goutte 10,6 g de trans-1-

bromo-triméthylsilyl-pent-2-ène-4-yne-à un mélange cons-

titué de 15,3 g de l-naphtylméthylamine, de 5,2 g de Na2CO3 et de 100 ml de diméthylformamide, et on agite pendant la nuit. On filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant sous vide. On répartit le résidu entre de l'éther et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique et on l'évapore dans un évaporateur rotatif. Apres chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de toluene et d'acétate d'éthyle dans le rapport 4:1, on

obtient le composé du titre sous forme d'une huile.

En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2,

ou comme décrit précédemment, on peut préparer les com-

posés suivants de formule I dans laquelle R2 et R3 signi-

fient l'hydrogène et R4 signifie un reste CH3. Cour-, R1 R5 Isomère Caractéristiques posé 1 physicochimiques III' - a - C III0 -Si (C2H5)3 CH3 cH3 -Si-C(CH3)3 CH3 CH -,Si -CH2-CH=CH2 CH3 -Si(CH3)3 n m -Si(CH3)3 trans trans trans trans trans trans E Point d'ébullition /13/Pascal

Point d'ébulli-

tion:

-165 /13

Pascal huile huile huile huile huile En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, ou comme décrit précédemment, on peut également préparer I le composé suivant:

trans-2- (l-naphtyl)-1- (5-triméthylsilyl-pent-2-ène-4-

ynyl-1) pipéridine.

Spectres RMN (DCCL3,RT,TMS): Compos9e Spectres 1 J= 8,2-8,4 (m, 1H); 7,78,0 (m, 2H?, 7,4-7,65 (m, 4H); 6,35 (dt, J=17 et 2x7 Hz, 1H); 5,72 (dt, 3=17 et 2x1,5 Hz, 1H); 3,92 (s,

2H);, 3,15 (dd, 3=7 et 1,5 Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 0,2 (s, 9H).

2 r= 8,05-8,2 (m, 1H); 7,7-7,95 (m, 2H); 7,35-7,65 (m, 4H,); 6,36 (dt, J=16 et 2x6 Hz, 1H,); 5,74 (dt, 3=16 et 2x1,5 Hz, 1H); 4,22 (s,

2H); 3,42 (dd, 3=6 et 1,5 Hz, 2H); 1,5 (s, N_); 0,18 (s, 9H).

3 q= 8,2-8,4 (m, 1H); 7,7-7,95 (m, 2H); 7,4-7,65 (m, 4H,); 6,36 (dt, 3=17 et 2x7 Hz, 1H,); 5,74 (dt, 3=17 et 1,5 Hz, 1H); 3,9 (s, 2H,); 3,15 (dd, 3=7 et 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 0,85-1,15 (m, 9H);

0,45-0,8 (m, 6H).

4 = 8,2-8,4 (m, 1H); 7,7-7,95 (m, 2H,); 7,35-7,6 (m, 4H,); 6,35 (dt, 3=17 et 2x7 Hz, 1H);, 5,70 (dt, 3=17et 2xl,5 Hz, 1H);, 3,9 (s, 2H) 3,13 (dd, 3=7 et 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 0,95 (s, 9H>);, 0,12 (s, 6H). Cf= 8,2-8,35 (m, 1H); 7,6-7,9 (m, 2H); 7,4-7,6 (m, 4H); 6,33 (dt, 3=17 et 2x7 Hz, 1H); 5,6-6,1 (m, 2H);, 4,75-5,05 (m, 2H); 3,9 (s, 2H,); 3,14 (dd, 3=7et 1,5 Hz, 2H,); 2,22 (s, 3H,); 1,55-1,7 (m, 2H);,

0,16 (s, 6H).

6 J= 7,7-7,85 (m, 1H,); 7,25-7,5 (m, 4H,); 6,38 (dt, 3=16 et2x6 Hz, 1H,); 6,75 (dt, 3=16 et 2x1,5 Hz, 1H,); 3,78 (s, 2H,); 3,14 (dd, J=6

et 1,5 Hz, 2H); 2,24 (s, 2H); 0,18 (s, 9H).

7 J= 7,8-8,1 (m, 2H); 7,25 - 7,55 (m, 3H); 6,35 (dt, J=16 et 2x6 Hz, 1H); 5,74 (dt, 3=16 et 2x1,5 Hz, 1H); 3,75 (s, 2H);, 3,15 (dd, 3=6

et 1,5 Hz); 2,28 (s, 3H); 0,24 (s, 9H).

2Comosé Spectres 8 J= 6,9-7,15 (m, 3H), 6,28 (dt, J=16et 2x6,5 Hz, 1H>, 5, 68 (dt, J=16 et xl,5 Hz, 1H, 3,4 (s, 2H) 3,05 (dd, J=6,5 et 1,5 Hz, 2H);

2,6-2,9 (m, 2H), 2,16 (s, 3H); 1,65-1,9 (m, 2H); 0,18 (s, 9H).

9= 7,45 (d, 3=3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J1=3 Hz, J2=10 Hz, 1H), 6,77 (d, J=10 Hz, 1H), 6.32 (dt, J1=7 Hz, 32=18 Hz, 1H), 5,6-5,9 (m, 2H>, 4,74-4,86 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H); 3,12 (dd, J1=2 Hz,

32=7 Hz, 2H);, 2,25 (s, 3H);, 0,21 (s, 9H).

J=a,2-8,9(large,lH);7,4-8p(m, 6H>, 6,0-6,4 (ddd, 3=5, 8 et 16 Hz, 1H) 5, 58 (dbr, 3=16 Hz, 1H>, 3,7-4,0 (br, 1H); 3,1-3,4 (m,

2H);, 2,54 (d,d, J=8 et15 Hz, 1H);, 1,4-2,3 (m, 7H); 0,2 (s, 9H).

Les produits de départ peuvent être préparés par exemple comme suit:

A) trans-- (l-naphtylméthyl)-N-méthyl-pent-2-ène-4-ynyl-

1-amine (pour les exemples 1, 3, 4 et 5)

On ajoute goutte à goutte 16 g de l-mésyloxy-

pent-2-ène-4-yne à un mélange constitué de 17,1 g de N-(l-naphtylméthyl)N-méthylamine, de 10,5 g de Na2CO3 et de 100 ml de dimnéthylformamide et on agite le tout pendant la nuit. On filtre le mélange réactionnel et on chasse le solvant sous pression réduite. On répartit le résidu entre de l'éther et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la phase

organique et on l'évapore dans un évaporateur rotatif.

Après chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 4:1, on obtient le composé du titre;

il fond à 150-155 (chlorhydrate).

B) Trans-N-(6-chloros-2H-l-benzopyranne-4-yl-méthyl)-N-

méthyl-pent-2-ène-4-ynyl-l-amine (pour l'exemple 9) a) 6-chlorac4hydroxymbthyl-2H-l-be n z opyr anne Sous atmosphère de gaz inerte, on chauffe au reflux pendant 2 heures,à une température du bain d'environ 230 , un mélange de 60 ml de diéthylaniline

et de 19,5 g d'éther de 4-chlorophényle et de 4-hy-_..-

droxybut-2-ynyle. On distille la majeure partie de diéthylaniline sous pression réduite (1300 Pascal) et on verse le résidu sur un mélange d'eau et de glace. On acidifie le mélange obtenu à pH 4-5 au moyen d'acide chlorhydrique 5N et on l'extrait en agitant avec de l'acétate d'éthyle. On lave ensuite cette solution avec de l'acide chlorhydrique 1N, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate

de magnésium et on l'évapore. On purifie le 6-chloro-

4-hydroxyméthyl-2H- l-benzopyranne par chromatogra-

phie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de-toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 10:1), ou par recristallisation dans un mélange de toluene et d'éther de pétrole; il fond à -880. b) 6chloro-4-chlorométhyl-2H-l-benzopyranne

On fait réagir une solution de 2,86 g de 6-chlo-

ro-4-hydroxyméthyl-2H-l-benzopyranne dans 50 ml d'éther avec 2 ml de pyridine. Tout en refroidissant avec un bain d'eau et de glace, on ajoute lentement goutte à goutte, au mélange obtenu 1,71 g de

chlorure de thionyle dans 10 ml d'éther diéthylique.

On poursuit la réaction pendant 5 heures à la tempé-

rature ambiante, on verse le mélange sur un mélange d'eau et de glace, on sépare la phase éthérée, on

la lave avec une solution aqueuse saturée de bicar-

bonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On utilise

le produit tel quel pour la réaction suivante.

c) N-(6-chloro-2H-l-benzopranne-4- yl) n-méthlamine Tout en refroidissant avec un mélange d'eau et de glace, on ajoute goutte à goutte 500 ml de

méthylamine éthanolique à 33% à 105 g de 6-chloro-

4-chlorométhyl-2H-l-benzopyranne. On laisse réagir pendant 8 heures à la température ambiante, on évapore le mélange et on reprend le résidu d'évapora- tion dans du dichlorométhane. On lave cette solution avec 500 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 500 ml d'eau,

on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'éva-

pore. Après distillation du résidu d'évaporation,

on obtient la N-(6-chloro-2H-l-benzopyranne-4-yl)-

méthylamine (E = 116-120 /13,3 Pascal).

Spectre de RMN (CDC13): = 6,55-7,30(m,3H); 5,6-5,9 (m,lH); 4,62-4,86(m,2H) ; 3,5(d,J=l,5Hz,lH);2,5(s,3H); 1,23(s,lH).

d) Trans-N-(6-chloro-2H-l-benzoyranne-4-yl-methyl)-N-

: _mthylzent-2-_ne4-_ynyl-1-amine

On procède comme décrit à l'exemple 2.

C) [(3-benzo[b]jthiényl)méthyl]méthylamine (pour l'exemple 7)

On procède comme décrit à l'exemple B) c).

2O

Point d'ébullition: 90-64 /13,3 Pascal.

D) [(7-benzo[b]thiényl)méthyl]méthylamine (pour l'exemple 6)

On procède comme décrit à l'exemple B) c).

Point d'ébullition: 106-109 /13,3 Pascal.

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux dérivés du silicium, caracté-

risés en ce qu'ils répondent à la formule I R1 R4

I

R2-C - N-CH2.-CHCHCHCC.-(CH2)m-Si(R8)(R9)(RIO) I R3 dans laquelle m signifie 0, 1 ou 2, R1 représente un reste de formule IIa, IIb, IIc ou IId ; R 6.. X (IIb) R6 (IIc6; (Ild) dans lesquelles s signifie 3, 4 ou 5, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2- 'ou -N(R7) -, o R7 signifie un

atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

R2 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé-

rieur,ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un groupe de formule IIe 2) (IIe) dans laquelle p signifie 1, 2 ou 3, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien, lorsque R1 représente un reste de formule IIa, IIb, IIc ou IId, R3 et R4 peuvent aussi former ensemble un pont alkylène à chaîne droite en C3-C5, et R8,R9 et RlO représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur.

2.- Les dérivés du silicium selon la reven-

dication 1, caractérisés en ce que R2, R3 et R6 signifient l'hydrogène, R4 signifie un groupe alkyle, R5 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, R8, R9 et R10 signifient un groupe alkyle, m signifie 0, p et s signifient un nombre choisi pour former un cycle à 5 ou 6 chainons, R1 signifie un reste de formule IIa ou IIb spécifié à la revendication 1,

et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre.

3.- Les composés selon la revendication l,carac-

térisés en ce que m signifie 0, R1 signifie un reste de

formule IIa ou IIb spécifié à la revendication 1 dans les-

quelles X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, R5 signifie un atome d'hydrogène ou de chlore et R6 un atome d'hydrogène, R2 et R3 signifie l'hydrogène, R4 signifie un

groupe méthyle et R8, R9 et R10 signifient un groupe méthyle.

4.- La trans-N-(1-naphtylméthyl)-N-méthyl-5-

triméthylsilyl-pent-2-ène-4-ynyl-l-amine.

5.- Les dérivés du silicium selon l'une quel-

conque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils

se présentent sous forme de baseslibres ou de sels d'addi-

tion d'acides.

6.- Un procédé de préparation des dérivés du si-

licium spécifiésà la revendication 1, caractérisé en ce

qu'on fait réagir, après déprotonation avec une base appro-

priée, un composé de formule IV R1 R4 I I

R2-C -N - CH2 - CH = CH - C- CH (IV)

I R3 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule V A-(CH2)m-SI (R8)(R9) (R10) ( dans laquelle R8, R9, RO10 et m ont les significations

données à la revendication 1 et A signifie un atomae d'halogène.

7.- Un procédé de préparation des dérivés du silicium spécifiésà la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VI R1 (VI)

R2-R3-NH-R4

- I

R3 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule VII B-CH2-CH=CH-CEC- (CH2)mSi (R8) (Rg) (R10)(VII) dans laquelle R8, R9, R10 et m ont les significations données à larevendication 1 et B signifie un groupe

susceptible d'être éliminé.

8.- L'application en thérapeutique des dérivés

du silicium spécifiés à l'une quelconque des revendica-

tions 1 à 4, sous forme de bases libres ou d'un sel

d'addition d'acides acceptable du point de vue thérapeu-

tique, à titre de principes actifs de médicaments.

9.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il

contient, à titre de principe actif, un dérivé du sili-

cium. spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4,

sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides

acceptable du point de vue thérapeutique.

10.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient, un dérivé du silicium

spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 4,

sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue thérapeutique, en association avec des excipients ou diluants acceptables du point

de vue pharmaceutique.