DE69922009T2

DE69922009T2 - Imidazolverbindungen und ihre verwendung als adenosindeaminase-inhibitoren

Info

Publication number: DE69922009T2
Application number: DE69922009T
Authority: DE
Inventors: Tadashi Ikeda-shi TERASAKA; Katsuya Takatsuki-shi NAKAMURA; Nobuo Takarazuka-shi SEKI; Masako Amagasaki-shi KUNO; Susumu Fujiidera-shi TSUJIMOTO; Akihiro Kita-ku SATO; Isao Tenri-shi NAKANISHI; Takayoshi Daito-shi KINOSHITA; Nobuya Kawanishi-shi NISHIO; Hiroyuki Toyono-cho OKUMURA; Kiyoshi Kishiwada-shi TSUJI
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1998-07-23
Filing date: 1999-07-22
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2019-07-23
Also published as: EP1098885A1; HK1041264A1; PT1098885E; JP2002521369A; ES2234269T3; ATE282599T1; WO2000005217A1; EP1098885B1; CN1291979C; CN1319095A; CA2338305A1; HUP0103303A2; EP1098885B9; HK1041264B; MXPA01000549A; RU2243220C2; US6359145B1; BR9912684A; JP4525883B2; KR100429754B1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft neue Imidazol-Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität, einen Prozess zur Herstellung dieser Verbindungen und eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend diese Verbindungen.
Hintergrund
Adenosin (Ado) ist ein endogenes Purin-Nucleosid, welches von Zellen als Teil des normalen Metabolimus-Mechanismus freigesetzt wird. Ado besitzt eine breite Vielfalt an biologischen Aktivitäten, wie starke Anti-Entzündungs- und immunosuppressive Eigenschaften, schützende Effekte bei kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Ischämie, antikonvulsive Effekte und Modulationseffekte bei Blutplättchenaggregation, Lipolyse, Glycogenese, Blutfluss und Neurotransmission. Ado zeigt biologische Aktivitäten durch Bindung an seine in der Zellmembran verankerten Rezeptoren. Aus diesem Grund ist es eine günstige Behandlung vieler Krankheiten, die Konzentrationen an extrazellulärem Ado pharmakologisch zu erhöhen.
Adenosin-Deaminase (ADA) katalysiert eine im wesentlichen irreversible Deaminierung von Adenosin oder Deoxyadenosin zu Inosin bzw. Deoxyinosin. In den letzten 10 Jahren wurde ADA, welche als zytosolisch betrachtet wurde, auf der Zelloberfläche vieler Zellen gefunden. Somit stellt die Blockierung der Aktivität von ADA mit speziellen Inhibitoren einen Erfolg versprechenden Weg zur Erhöhung der Ado-Konzentration in biologischen Systemen und die günstige Behandlung vieler Krankheiten dar.
Es sind eine Reihe von Verbindungen bekannt, die eine inhibierende Aktivität gegenüber ADA haben (J. Med. Chem. 27, 274–278, 1984; ibid. 31, 390–393, 1988; ibid. 34, 1187–1192, 1991; ibid. 35, 4180–4184, 1992; ibid. 37, 305–308, 1994; ibid. 37, 3844–3849, 1994; und WO 98/02166).
Bekannte Imidazol-Verbindungen mit pharmazeutischer Aktivität, abgesehen von ADA-inhibierender Aktivität, sind in dem US-Patent 4,451,478 und der WO 97/26883 beschrieben.
Außerdem wurden einige Imidazol-Derivate mit ADA-inhibierender Aktivität beschrieben wie zum Beispiel in J. Med. Chem. 34, 1187–1192, 1991 und Drug Development Research 28, 253–258, 1993.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazol-Verbindungen, welche eine pharmazeutische Aktivität, wie beispielsweise ADA-inhibierende Aktivität, aufweisen, einen Prozess zur Herstellung dieser Verbindungen, eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend diese Verbindungen und eine Verwendung dieser Verbindungen.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von neuen Imidazol-Verbindungen mit ADA-inhibierender Aktivität.
Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren für die Herstellung der Imidazol-Verbindungen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die als Wirkstoff diese Imidazol-Verbindungen enthalten.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Verwendung dieser Imidazol-Verbindungen für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Verhinderung verschiedenster Krankheiten.
Die Imidazol-Verbindungen gemäß der Erfindung können durch folgende allgemeine Strukturformel (I) dargestellt werden:
wobei
R¹ Naphthyl oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit geeignetem(n) Substituent(en), die ausgewählt werden aus der aus Halo(C₁-C₆)alkyl, Halogen, Hydroxy, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, (C₁-C₆)alkylendioxy, (C₁-C₆)alkoxy, gegebenenfalls mit Aryl substituiert, und (C₁-C₆)alkyl, gegebenenfalls mit Hydroxy oder geschütztem Carboxy substituiert, bestehenden Gruppe;
R² (C₁-C₆)alkyl ist;
R³ Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist;
R⁴ Carbamoyl ist; und
-A-(C₁-C₆)alkylen ist
oder ihr Salz.
Die Verbindung (I) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch die folgenden Prozesse. In den folgenden Formeln können die Verbindungen auch ihre Salze sein. Prozess I
wobei R¹, R², R³, R⁴ und A wie in Anspruch 1 definiert sind und X Hydroxy oder eine Abgangsgruppe ist, vorausgesetzt, dass R³ nicht Hydroxy ist.
In diesem Verfahren kann Verbindung (I) durch Umsetzung der Verbindung (IV), wobei X Hydroxy ist, mit einem Alkansulfonylchlorid (z. B. Methansulfonylchlorid, etc.) oder einem Arylsulfonylchlorid (z. B. Toluolsulfonylchlorid, etc.) in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin für ungefähr eine Stunde in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Diethylether bei 0°C bis Raumtemperatur hergestellt werden. Das erhaltene Sulfonat wird mit Verbindung (III) bei Raumtemperatur bis 100°C für 5 bis 100 Stunden in der Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium-tert.-butoxid oder Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF) umgesetzt. Alternativ kann die Verbindung (III) mit der Verbindung (IV) in Gegenwart einer Base wie Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid oder Natriumhydrid umgesetzt werden, um die Verbindung (I) zu erhalten.
Wenn Verbindung (I) eine geschützte Hydroxygruppe enthält, kann die geschützte Hydroxygruppe mittels einer bekannten Methode, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit einem Entschützungsreagenz wie Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff/Cyclohexan, Iodtrimethylsilan oder Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel wie Ethanol, Chloroform oder Tetrahydrofuran, in eine Hydroxygruppe überführt werden.
Verbindung (I) bei der R⁴ ein substituiertes Carbamoyl ist, kann ausgehend von Verbindung (I), bei der R⁴ eine Cyanogruppe oder ein geschütztes Carboxy ist, durch Umsetzung der letzteren Verbindung mit der zu R⁴ korrespondierenden Verbindung der ersten Verbindung mit oder ohne ein Kondensationsmittel wie Natriummethoxid bei Raumtemperatur bis 120°C für 2 bis 72 h hergestellt werden.
Im Folgenden werden geeignete Beispiele der Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, detailliert erläutert.
Der Begriff „nieder" steht für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wenn nicht anders beschrieben.
Geeignetes „Niederalkyl" und Niederalkylgruppen in „Niederalkoxy" kann geradkettige oder verzweigte Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder ähnliche, wobei Methyl bevorzugt ist, umfassen.
Geeignete „Niederalkylen" können geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten wie beispielsweise Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen oder ähnliches.
Geeignetes „geschütztes Hydroxy" kann Niederalkoxy gegebenenfalls substituiert mit Aryl; Acyloxy; oder Tri(nieder)alkylsilyloxy (z. B. Trimethylsilyloxy, tert.-Butyldimethyloxy, etc.) oder Ähnliches umfassen.
Geeignetes „Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Geeignetes „Aryl" und Arylgruppen des „Aroyl" kann Phenyl, Naphthyl, Tolyl, Xylyl, oder ähnliches, wobei Phenyl und Naphthyl bevorzugt sind, umfassen.
Geeignetes „geschütztes Carboxy" kann Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl, etc.), Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, etc.), Ar(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, etc.), oder ähnliches umfassen.
Geeignete Carboxy-Schutzgruppen in einer geschützten Carboxygruppe können Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, tert.-Butyl), Halo(nieder)alkyl (z. B. 2-Iodmethyl oder 2,2,2-Trichlorethyl), Ar(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, Trityl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenethyl, Bis(methoxyphenyl)methyl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyl), Aryl (z. B. Phenyl, Naphthyl, Tolyl oder Xylyl), und ähnliches umfassen. Besonders bevorzugte Beispiele sind Niederalkyl wie Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl und Ar(nieder)alkyl wie Benzyl.
Geeignetes „Acyl" und Acylgruppen in „Acyloxy" kann Niederalkanoyl, Aroyl oder ähnliches umfassen.
Geeignetes „Niederalkanoyl" kann Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl oder ähnliches umfassen.
Geeignetes „Aroyl" kann Benzoyl, Naphthoyl, Toluoyl, Xyloyl, oder ähnliches umfassen.
Wenn nicht anders angegeben, können bei den Definitionen „Niederalkanoyl" und „Aroyl" die verbindungen mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl und einer Kombination davon.
Geeignetes „Acyloxy" kann Acetyloxy, Trifluoracetylacetyloxy oder ähnliches umfassen.
Geeignete „Abgangsgruppen" können Halogen, Acyloxy (z. B. Acetyloxy, Trifluoracetyloxy, etc.), Niederalkylsulfonyloxy (z. B. Methansulfonyloxy, etc.) Triarylphosphinoxy (z. B. -O-P⁺(C₆H₅)₃, etc.) oder ähnliches umfassen.
Geeignete „Substituent(en)" von „Carbamoyl" können Amino, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkylsulfonyl und Aminoimino(nieder)alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, oder ähnliches umfassen.
Geeignete „Substituent(en)" von „Aryl" können Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder geschütztem Carboxy; Niederalkoxy gegebenenfalls substituiert mit Aryl; Hydroxy; Amino, Acyl; Halogen; Carboxy; Carbamoyl, Niederalkylendioxy oder ähnliches umfassen.
Geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch akzeptable, nicht-toxische Salze und können ein Additionssalz einer organischen Säure (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Oxalat, Methansulfonat, Benzsulfonat, Toluolsulfonat, etc.), ein Additionssalz einer anorganischen Säure (Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.), ein Salz mit einer Aminosäure (z. B. Aspartamsäuresalz, Glutaminsäuresalz, etc.) oder ähnliches sein.
Die Verbindungen gemäß Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und so als Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Zusätzlich können einige Verbindungen der Formel (I), die Alkenylgruppen enthalten, als cis- oder trans-Isomere vorliegen. In jedem Fall umfaßt die Erfindung sowohl die Gemische als auch einzelne Isomere.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) auch in tautomeren Formen vorliegen. Die Erfindung umfasst neben Mischungen aus Tautomeren auch separate, einzelne Tautomere.
Die Verbindungen der Formel (I) oder ihr Salz können in der Form eines Solvats vorliegen, das in den Rahmen der Erfindung fällt. Das Solvat umfasst vorzugsweise ein Hydrat und ein Ethanolat.
Auch von der Erfindung umfasst sind radio-markierte Derivate der Verbindungen gemäß Formel (I), welche für biologische Studien geeignet sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann aufgereinigt werden mittels jeder konventionellen Reinigungsmethode, welche für die Aufreinigung organischer Verbindungen eingesetzt wird, wie beispielsweise Umkristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie, Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie oder ähnliches. Die Verbindungen können identifiziert werden durch konventionelle Methoden wie NMR-Spektroskopie, Massenspektroskopie, IR-Spektroskopie, Elementaranalyse und Bestimmung des Schmelzpunktes.
Die Verbindung (I) oder ihr Salz kann alleine oder in Form einer Mischung, vorzugsweise mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Träger, verabreicht werden.
Der aktive Bestandteil dieser Erfindung kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form, die eine Verbindung (I) als aktiven Bestandteil enthält, im Gemisch mit einem organischen oder anorganischen Träger oder einem Excipienten, der geeignet ist zur externen (topischen), enteralen, intravenösen, intramuskulären, parenteralen oder intramukösen Anwendung, verwendet werden. Der aktive Bestandteil kann beispielsweise zusammen mit den konventionellen, nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern für eine Salbe, eine Creme, Pflaster, Tabletten, Granulate, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen (z. B. Kochsalzlösungen), Emulsionen, Suspensionen (z. B. Olivenöl), Aerosole, Pillen, Pulver, Sirupe, Injektionen, Pastillen, Kataplasma, Aromawasser, Lotionen, Bukkal-Tabletten, Sublingual-Tabletten, Nasentropfen oder jede andere geeignete Verwendungsform formuliert werden. Träger, die eingesetzt werden können, sind Wasser, Wachs, Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannitol, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talk, Maisstärke, Keratin, Paraffin, kolloidales Silica, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die zur Herstellung von Zubereitungen in fester, halbfester oder flüssiger Form geeignet sind. Zusätzlich können stabilisierende, verdickende und färbende Mittel sowie Parfüms verwendet werden. Der aktive Bestandteil ist in effektiven Mengen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden, die ausreichen, um den gewünschten Effekt auf den Krankheitsverlauf oder -zustand hervorzurufen.
Der aktive Bestandteil kann beispielsweise in Zubereitungen zur oralen Anwendung, Zubereitungen zur Injektion, Zubereitungen zur externen Anwendung, Zubereitungen zur Inhalation oder Zubereitungen zur Anwendung an einer Schleimhaut, formuliert werden.
Säugetiere, die mit der Erfindung behandelt werden, umfassen Vieh wie Kühe, Pferde, etc, sowie Haustiere wie Hunde, Katzen, Ratten, etc. und Menschen, wobei letztere bevorzugt sind.
Obgleich die Dosis der Verbindung (I) in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand eines Patienten abhängt, kann eine durchschnittliche Einheitsdosis für einen menschlichen Patienten von etwa 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 250 mg, 500 mg und 1000 mg der Verbindung (I) für die Behandlung der oben genannten Krankheiten wirksam sein. Im Allgemeinen können Mengen zwischen in etwa 0,01 mg/Körper und in etwa 1000 mg/Körper pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindung (I) oder ihr pharmazeutisch akzeptables Salz gemäß der Erfindung besitzen ADA inhibierende Aktivität und sind deshalb zur Immunomodulation, insbesondere zur Immunosuppression, zur Entzündungshemmung sowie zur Behandlung und Vorbeugung von verschiedenen Krankheiten, bei denen Ado wirksam ist, geeignet.
Beispiele für diese Krankheiten sind:

a) Autoimmun-Krankheiten und entzündliche Zustände, wie zum Beispiel verschiedene Schmerzen, Kollagenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, verschiedene Immunsystemerkrankungen und ähnliche bei Menschen oder Tieren und genauer gesagt für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Entzündungen und Schmerzen in Gelenken und Muskeln (zum Beispiel rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, gichtige Arthritis, etc.), entzündlichen Hautzuständen (zum Beispiel Sonnenbrand, Ekzeme, usw.), entzündlichen Augenzuständen (zum Beispiel Konjunktivitis, etc.), Lungenerkrankungen unter Beteiligung von Entzündungen (zum Beispiel Asthma, Bronchitis, Taubenzüchter-Krankheit, Farmer-Asthma, usw.), mit Entzündungen zusammenhängenden Zuständen des Gastrointestinal-Trakts (z. B. Aphten, Morbus Crohn, atrope Gastritis, ulcerative Kolitis, Zoeliakie, regionale Ileitis, Reizdarm, usw.), Gingivitis, Entzündungen, Schmerzen und Schwellungen nach einer Operation oder einer Verletzung, Pyresis, Schmerzen oder andere Zustände, die mit Entzündungen zusammenhängen, insbesondere solche, die mit Entzündungen, systemischen Lupus erythematosus, Sklerodermie, Polymyositis, Polychonditris, Periarteritis nodosa, Spondylarthritis aklypoetica, entzündliche chronische Nierenzustände (z. B. nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis, membranöse Nephritis, usw.), akute Nierenentzündung, rheumatisches Fieber, Sjögren-Syndrom, Morbus Behcet, Thyroiditis, Typ-I-Diabetes, Dermatomyositis, chronisch aktive Hepatitis, akute Hepatitis, Myasthenia gravis, idiopathische Steatorrhö, Morbus Grave, Multiple Sklerose, primär biliäre Zirrhose, Reiter-Syndrom, autoimmune hämatologische Störungen (z. B. hämolytische Anämie, reine Rote-Zellen-Anämie, usw.), Myasthenia gravis, Uveitis, Kontaktdermitis, Psoriasis, Morbus Kawasaki, Sarkoidosis, Wegner Granulomatose, Morbus Hodgkin, und ähnlichen Zuständen einhergehen,
b) Organ- oder Gewebe-Allo- oder Xeno-Transplantat-Abstoßungen bei beispielsweise Nieren-, Leber-, Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lungen-, Knochenmark-, Inselzellen-, Bauchspeicheldrüsen-, Haut-, Chromaffin- oder Dopamin-bildende Zellen-, Dünndarm- oder Hornhaut-Transplantationen. Behandlung und/oder Vorbeugung von Transplantat-Wirt-Reaktionen, welche als Folge von Knochenmarktransplantationen auftreten.
c) verschiedenste Leukämien, inklusive Virus-induzierter, oder verschiedeneninduzierte Lymphome; und
d) Krankheiten, die durch nicht ausreichenden Blutfluss durch ein spezielles Organ oder einen Teil davon entstehen oder dadurch verschlimmert werden, wie zum Beispiel Herzattacken oder Schlaganfälle, mikrovaskuläre Erkrankungen bei Diabetes mellitus, Arteriosklerose oder Ereignisse, die zu einem weniger lang anhaltenden Verlust des Blutfluss führen (z. B. Angina pectoris, vorübergehende Ischämieattacken, Darmischämie, Nierenischämie, periodische Claudicatio von Skelettmuskeln, Migräneattacken, Raynaud-Phänomen) oder ähnliches.

Jedes hier zitierte Patent bzw. zitierte Patentanmeldung und Publikation ist durch Referenz Inhalt dieses Patents („incorporated by reference").
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die folgenden Zubereitungen und Beispiele sind zur detaillierten Illustration der Erfindung gedacht, sollen aber den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken
Verfahren 1
Eine Mischung aus 4-Imidazolcarbonsäuremethylester (5,0 g) und Ammoniumchlorid (539 mg) in wässriger 28%iger NH₃-Lösung (75 ml) wurde 5 Stunden bei 100°C in einem verschlossenen Stahlrohr erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in einer Lösungsmittel-Mischung aus Aceton, Ethanol und Wasser (5 : 5 : 1, insgesamt 25 ml) gerührt. Die erhaltene Ausfällung wurde mittels Filtration gesammelt und mit der obigen Lösungsmittel-Mischung gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum wurde 4-Imidzoalcarboxamid (4,63 g) als weißer Feststoff erhalten.
Schmp.: 211–214°C
IR (KBr): 3500–2600, 1652 cm^–1
NMR (DMSO-d₆, δ): 7.06 (1H, br s), 7.34 (1H, br s), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, s)
Masse: 112 (M + H)⁺
Verfahren 2
Triethylamin (583 mg) wurde tropfenweise zu einer bei Eisbad-Temperaturen gerührten Mischung aus (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäuremethylester (1.0 g) und Methansulfonylchlorid (660 mg) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Nach 40 Minuten wurde die Reaktionsmischung zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Es wurde (R)-2-Methylsulfonyloxy-4-phenylbuttersäuremethylester (1.37 g) als ein Öl erhalten. Das erhaltene Material wurde sofort, ohne weitere Reinigung eingesetzt. NaH (60% in Mineralöl, 192 mg) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-Imidazolcarboxamid (534 mg) in DMF (8 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt. Das oben hergestellte Methansulfonat wurde hinzu gegeben und die erhaltene Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei 60°C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad auf 10°C abgekühlt und das nicht lösliche Material wurde abfiltriert und gründlich mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden kombiniert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform/Methanol (30 : 1) als Eluenz gereinigt, um 2-(4-carbamoyl-1-imidazolyl)-4-phenylbuttersäuremethylester (556 mg) zu erhalten.
IR (Film): 3500–2800, 1741, 1666 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.3–2.68 (4H, m), 4.20 (3H, q, J = 7.1 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 9.8, 9.8 Hz), 5.44 (1H, br s), 6.96 (1H, br s), 7.08–7.35 (5H, m), 7.46 (1H, s), 7.72 (1H, s)
Masse: 302 (M + H)⁺
Verfahren 3
2-Hydroxyoctansäure (1.0 g) wurde in einer 10%igen methanolischen HCl-Lösung (20 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung bei reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit wässriger NaHCO₃-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab 2-Hydroxyoctansäuremethyester (0.684 g) als farbloses Öl.
IR (Film): 3463, 2952, 2927, 2859, 1735 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 0.88 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.25–1.90 (10H, m), 2.70 (1H, br s), 3.79 (3H, s), 4.19 (1H, br)
Masse: 175 (M + H)⁺
Verfahren 4
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise erhalten wie bei Verfahren 2.

(1) 2-(4-Carbamoyl-1-imidazolyl)phenylessigsäuremethylester wurde ausgehend von Mandelsäuremethylester und 4-Imidazolcarboxamid wie in Verfahren 1 beschrieben erhalten. IR (KBr): 3500–2800, 1752, 1675 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 3.84 (3H, s), 5.48 (1H, br s), 5.93 (1H, s), 7.06 (1H, br s), 7.24–7.46 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.67 (1H, s) Masse: 260 (M + H)⁺
(2) 2-(4-Carbamoyl-1-imidazolyl)octansäuremethylester wurde ausgehend von 4-imidazolcarboxamid, erhalten in Verfahren 1, und 2-Hydroxyoctansäuremethylester, erhalten in Verfahren 3, hergestellt. Schmp.: 63.5–65.5°C IR (KBr): 3400–2800, 1753, 1671 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.87 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.05–1.45 (6H, m), 1.90–2.20 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J = 9.6, 5.6 Hz), 5.52 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.72 1H, s) Masse: 268 (M + H)⁺

Verfahren 5
NaH (60% in Mineralöl, 60 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Imidazolcarboxamid (erhalten in Verfahren 1) (167 mg) in DMF (3.5 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden bei 55°C gerührt. Bromvaleriansäureethylester (0,153 ml) wurde zu dieser Mischung gegeben und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei 55–60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform/Methanol (25 : 1) als Eluenz gereinigt, um 2-(4-carbamoyl-1-imidazolyl)valeriansäureethylester (150 mg) zu erhalten.
Schmp.: 95°C
IR (KBr): 3343, 3197, 2964, 1751, 1681 cm^–1
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, q J = 7.1 Hz), 5.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.78 (1H, s)
Masse: 240 (M + H)⁺
Verfahren 6
1-(2-Oxotetrahydrofuran-3-yl)imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von 4-Imidazolcarboxamid, erhalten in Verfahren 1, und α-Brom-γ-butyrolacton, erhalten auf ähnliche Weise wie in Verfahren 5 beschrieben, hergestellt.
IR (KBr): 3700–3100, 1779, 1745, 1600 cm^–1
Masse: 196 (M + H)⁺
Verfahren 7
Trifluormethansulfonsäure (1,13 g) wurde zu einer bei Raumtemperatur und unter Stickstoff-Atmosphäre gerührten Mischung aus (S)-(–)-Milchsäureethylester (5.90 g) und 2,2,2-Trichloracetimidatsäurebenzylester (15.15 g) in Cyclohexan (70 ml) und Methylenchlorid (35 ml) gegeben. Nach Rühren für 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde mit Cyclohexan verdünnt und dann nacheinander mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (100 ml) und H₂O (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (260 g) mit Hexan/Ethylacetat (30 : 1) als Eluenz gereinigt, um (S)-2-(Benzyloxy)propionsäuremethylester (6.48 g) zu erhalten.
IR (Film): 3100–2800, 1743, 1139 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.05 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.40–4.75 (2H, m), 7.10–7.39 (5H, m)
Masse: 231 (M + Na)⁺
[α]^28,5 = –76.00 (c = 0.50, EtOH)
Verfahren 8
Eine Lösung von 1.0 M DIBAL (Diisobutylalumuniumhydrid) in Hexan (10 ml) wurde innerhalb von 5 Minuten tropfenweise zu einer bei –78°C (Trockeneis/Aceton) unter Stickstoffatmosphäre gerührten Lösung von (S)-2-(Benzyloxy)propionsäureethylester (erhalten in Verfahren 7) (2,08 g) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Nach 20 Minuten wurde Methanol (1,6 ml) tropfenweise zu der Mischung bei –78°C gegeben und die erhaltene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celite-Pad filtriert und der Feststoff auf dem Filter wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (35 g) mit Hexan/Ethylacetat (30 : 1) als Eluenz gereinigt, um (S)-2-(Benzyloxy)propionaldehyd (810 mg) zu erhalten.
IR (Film): 3100–2800, 1735, 1095 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.90 (1H, m), 4.60 (2H, m), 7.10–7.40 (5H, m), 9.67 (1H, s)
Masse: 163 (M – H)⁺
[α]^28,5 = –34.7° (c = 0.50, EtOH)
Verfahren 9
Trimethylsulfoxoniumiodid (1,22 g) wurde zu einer bei –3°C bis –4°C unter Stickstoff-Atmosphäre gerührten Suspension von Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 234 mg) in Dimethylsulfoxid (12 ml) und Dimethoxyethan (10 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von (S)-2-(Benzyloxy)propionaldehyd (erhalten in Verfahren 8) (800 mg) in Dimethoxymethan (2 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten tropfenweise zu der Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf eine kalte, gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) mit Hexan/Ethylacetat (30 : 1) als Eluenz gereinigt, um (3S)-3-Benzyloxy-1,2-epoxybutan (507 mg) zu ergeben.
IR (Film): 2981, 2927, 2865, 1241, 1103 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.29 (3H, m), 2.40–3.55 (4H, m), 4.50–4.85 (2H, m), 7.10–7.40 (5H, m)
Masse: 201 (M + Na)⁺
Verfahren 10
Eine Lösung von 2,0 M Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (2,38 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise zu einer bei –78°C (Trockeneis/Aceton) unter Stickstoff-Atmosphäre gerührten Mischung von Lithiumchlorid (20,2 mg) und Kupfer(II)chlorid (32 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Eine Lösung von (3S)-3-Benzyloxy-1,2-epoxybutan (erhalten in Verfahren 10) (425 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei –78°C tropfenweise über einem Zeitraum von 10 Minuten zu dieser Mischung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde für 2,5 h bei –78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde bei Eisbad-Temperatur mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (20 ml) behandelt und dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit H₂O (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) mit Hexan/Ethylacetat (10 : 1) als Eluenz gereinigt, um (2S)-2-Benzyloxy-5-phenylpentan-3-ol (620 mg) zu ergeben.
IR (Film): 3444, 2931, 2865 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.14–2.00 (3H, m), 1.60–1.85 (1H, m), 2.55–3.00 (3H, m), 3.30–3.85 (3H, m), 4.35–4.75 (2H, m), 7.05–7.40 (10H, m)
Masse: 293 (M + Na)⁺
Beispiel 11
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Verfahren 10 erhalten.

(1) (2S)-2-Benzyloxy-6-phenylhexan-3-ol wurde ausgehend von (3S)-3-Benzyloxy-1,2-epoxybutan (erhalten in Verfahren 9) und Phenethylmagnesiumchlorid hergestellt. IR (Film): 3436, 2933, 2861 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.05–1.20 (3H, m), 1.30–2.00 (4H, m), 2.00–2.80 (3H, m), 3.25–3.85 (2H, m), 4.35–4.75 (2H, m), 7.05-7.45 (10H, m) Masse: 285 (M + Na)⁺
(2) (2S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von (3S)-3-benzyloxy-1,2-epoxybutan (erhalten in Verfahren 9) and 1-Naphthylmethylmagnesiumchlorid (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 295) hergestellt. IR (Film): 3700–3100, 3100–2800, 1087, 1076 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.10–1.20 (3H, m), 1.75–2.00 (2H, m), 2.15–2.75 (1H, m), 2.95–3.95 (4H, m), 4.40–4.75 (2H, m), 7.20–7.60 (9H, m), 7.65–7.20 (3H, m)
(3) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-(2-methylphenyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 9 erhalten wurde, und 2-Methylbenzylchlorid hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.19 (3H, d, J = 6 Hz), 1.6–1.8 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.64 (1H, d, J = 3 Hz), 2.6–3.0 (2H, m), 3.3–3.6 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 11 Hz), 4.67 (1H, d, J = 11 Hz), 7.1–7.3 (9H, m) Masse: 307 (M + Na)⁺
(4) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-(2-chlorphenyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 9 erhalten wurde, hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.17 (3H, d, J = 5 Hz), 1.6–1.9 (2H, m), 2.64 (1H, d, J = 3 Hz), 2.7–3.1 (2H, m), 3.4–3.5 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 12 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12 Hz), 7.1–7.4 (9H, m) Masse: 327 (M + Na)⁺
(5) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-(2-methoxyphenyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 9 erhalten wurde, hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.18 (3H, d, J = 6 Hz), 1.6–1.9 (2H, m), 2.6–3.0 (3H, m), 3.4–3.5 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.44 (1H, d, J = 12 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12 Hz), 6.8–7.0 (2H, m), 7.1–7.4 (7H, m) Masse: 323 (M + Na)⁺
(6) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-(2-hexyloxyphenyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 9 erhalten wurde, hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 0.90 (3H, t, J = 6 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6 Hz), 1.2–1.6 (6H, m), 1.6–1.9 (4H, m), 2.66 (1H, d, J = 3 Hz), 2.7–2.9 (2H, m), 3.4–3.5 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12 Hz), 6.8–7.0 (2H, m), 7.1–7.3 (7H, m) Masse: 393 (M + Na)⁺
(7) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-(2,3-dichlorphenyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 9 erhalten wurde, hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.19 (3H, d, J = 5 Hz), 1.6–1.9 (2H, m), 2. 65 (1H, d, J = 3 Hz), 2.7–3.1 (2H, m), 3.3–3.5 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 11 Hz), 4.67 (1H, d, J = 11 Hz), 7.0–7.5 (8H, m) Masse: 361 (M + Na)⁺
(8) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-(2-phenethyloxyphenyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 9 erhalten wurde, hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.14 (3H, d, J = 6 Hz), 1.6–1.8 (2H, m), 2.5–3.0 (3H, m), 3.10 (2H, t, J = 7 Hz), 3.3–3.5 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 7 Hz), 4.43 (1H, d, J = 11 Hz), 4.65 (1H, d, J = 11 Hz), 6.7–7.4 (14H, m) Masse: 413 (M + Na)⁺
(9) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-(2,3-dimethylphenyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 9 erhalten wurde, hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.19 (3H, d, J = 6 Hz), 1.6–1.8 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.6–3.0 (3H, m), 3.3–3.6 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 11 Hz), 4.67 (1H, d, J = 11 Hz), 7.02 (3H, s), 7.2–7.4 (5H, m) Masse: 321 (M + Na)⁺
(10) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-[2,3-(methylendioxy)phenyl]-pentan-3-ol wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 9 erhalten wurde, hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.19 (3H, d, J = 6 Hz), 1.6–1.9 (2H, m), 2.6–2.9 (3H, m), 3.3–3.5 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 12 Hz), 4.67 (1H, d, J = 12 Hz), 5.92 (2H, s), 6.6–6.8 (3H, m), 7.33 (5H, s) MS: 337 (M + Na)⁺

Verfahren 12
Zu einer gerührten Lösung von Pd(OAc)₂ (340 mg), nBu₃P (613 mg) und Et₃N (1,99 g) in DMF (30 ml) wurden 2-Hydroxy-3-butensäuremethylester (1.76 g) gefolgt von 1-Iodnaphthalin (5.0 g) gegeben und die Reaktionsmischung wurde für 2,5 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen (300 ml) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (130 g) mit Hexan/Ethylacetat (50 : 1) als Eluenz gereinigt, um 4-(1-Naphthyl)-2-oxobuttersäuremethylester (254 mg) als rotes Öl zu erhalten.
IR (Film): 3050, 2954, 1739, 1725 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 3.25–3.55 (4H, m), 3.86 (3H, s), 7.25–8.10 (7H, m)
Verfahren 13
NaBH₄ (22 mg) wurde portionsweise zu einer eisgekühlten Lösung von 4-(1-Naphthyl)-2-oxobuttersäuremethylester (erhalten in Verfahren 12) (252,5 mg) in THF(5 ml)-H₂O (1 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Eisbadtemperatur gerührt. Wasser (4 ml) wurde zugegeben, die erhaltene Reaktionsmischung wurde für mehrere Minuten gerührt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. bei Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (5 g) mit Hexan/Ethylacetat (10 : 1) als Eluenz gereinigt, um 2-Hydroxy-4-(1-naphthyl)buttersäuremethylester (84.4 mg) als farbloses Öl zu erhalten.
IR (Film): 3700–3100, 3052, 2954, 1739, 1236, 1103 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 2.03–2.31 (2H, m), 2.91 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4. 29 (1H, m), 7.30–8.10 (7H, m)
Masse: 245 (M + H)⁺
Verfahren 14
NaBH₄ (1,82 g) wurde portionsweise zu einer eisgekühlten Lösung von (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäuremethylester (2,0 g) in Methanol (40 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben, die erhaltene Reaktionsmischung wurde für mehrere Minuten gerührt und anschließend bei reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck ergab (R)-4-Phenylbutan-1,2-diol (1.63 g) als farbloses Öl. Dieses Material wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Imidazol (1,96 g) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Diols in DMF (20 ml) gefolgt von tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,52 g) gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Eisbad entfernt und dann die Mischung über Nacht rühren gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) mit Hexan/Ethylacetat (50 : 1) als Eluenz gereinigt, um (R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-phenylbutan-2-ol (2.10 g) als farbloses Öl zu erhalten.
IR (Film): 3800–3100, 2950, 2931, 2859, 1253, 1116, 1081 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 0.52 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.60–1.85 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.60–2.95 (2H, m), 3.35–3.75 (3H, m), 7.15–7.35 (5H, m)
Masse: 281 (M + H)⁺
Verfahren 15
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise erhalten, wie in Verfahren 12.

(1) 4-(3-Methylphenyl)-2-oxobuttersäuremethylester wurde als blassgelbes Öl ausgehend von 3-Iodtoluol und 2-Hydroxy-3-butensäuremethylester erhalten. IR (Film): 2954, 2923, 1731, 1238, 1074 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 2.33 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 6.90–7.25 (4H, m)
(2) 4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]-2-oxobuttersäuremethylester wurde als ein Öl ausgehend von 3-Iodbenzotrifluorid und 2-Hydroxy-3-butensäuremethylester erhalten. IR (Film): 2958, 1739, 1728, 1241 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 3.03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 7.35–7.55 (4H, m)
(3) 4-[3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)phenyl]-2-oxo-buttersäuremethylester wurde als gelbes Öl ausgehend von 3-(tert-Butyldimethylsilyloxy)iodbenzol und 2-Hydroxy-3-butensäuremethylester erhalten. IR (Film): 2954, 2935, 2857, 1731, 1594, 1244 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.86 (3H, s), 6.65–6.85 (3H, m), 7.15 (1H, m) Masse: 323 (M + H)⁺

Verfahren 16
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise erhalten, wie in Verfahren 13.

(1) 2-Hydroxy-4-(3-methylphenyl)buttersäuremethylester wurde als farbloses Öl ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 15(1) erhalten wurde, hergestellt. IR (Film): 3700–3100, 3016, 2954, 2859, 1733, 1234, 1099 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.80–2.20 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.65–2.85 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.20 (1H, m), 6.95–7.25 (4H, m) Masse: 209 (M + H)⁺
(2) 2-Hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]buttersäuremethylester wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 15(2) erhalten wurde, hergestellt. IR (Film): 3700–3200, 3016, 2956, 1739, 1328, 1122, 703 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.85–2.25 (2H, m), 2.70–2.95 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.18 (1H, m), 7.35–7.55 (4H, m)
(3) 2-Hydroxy-4-[3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-phenyl]buttersäuremethylester wurde ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 15(3) erhalten wurde, hergestellt. IR (Film) : 3700–3100, 2954, 2857, 1739, 1595, 1479, 1444, 1273 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.80–2.20 (2H, m), 2.65–2.80 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.18 (1H, m), 6.65–6.90 (3H, m), 7.13 (1H, m) Masse: 325 (M + H)⁺

Verfahren 17
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art erhalten wie in Verfahren 2.

(1) 2-(4-Carbamoyl-1-imidazolyl)-4-(1-naphthyl)buttersäuremethylester wurde ausgehend von den Verbindungen, die in Verfahren 1 und Verfahren 13 erhalten wurden, hergestellt. IR (KBr): 3343, 3185, 1745, 1662 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 2.40–3.25 (4H, m), 3.73 (3H, m), 4.71 (1H, m), 5.42 (1H, br s), 6.98 (1H, br s), 7.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.35–7.60 (4H, m), 7.74–7.95 (4H, m) Masse: 338 (M + H)⁺
(2) 2-(4-Carbamoyl-1-imidazolyl)-4-(3-methylphenyl)-buttersäuremethylester wurde ausgehend von den Verbindungen, die in Verfahren 1 und Verfahren 16(1) erhalten wurden, hergestellt. IR (Film): 3800–2800, 1745, 1658 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 2.25–2.75 (7H, m), 3.75 (3H, s), 4.64 (1H, m), 5.43 (1H, br s), 6.85–7.25 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.71 (1H, s) Masse: 302 (M + H)⁺
(3) 2-(4-Carbamoyl-1-imidazolyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]buttersäuremethylester wurde ausgehend von den Verbindungen, die in Verfahren 1 und Verfahren 16(2) erhalten wurden, hergestellt. IR (Film): 3700–2800, 1743, 1236 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 2.25–2.80 (4H, m), 3.77 (3H, m), 4.65 (1H, M), 5.43 (1H, br s), 6.96 (IH, br s), 7.20–7.55 (5H, m), 7.73 (1H, s) Masse: 356 (M + H)⁺
(4) 2-(4-Carbamoyl-1-imidazolyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-buttersäuremethylester wurde ausgehend von den Verbindungen, die in Verfahren 1 und Verfahren 16(3) erhalten wurden, hergestellt. IR (Film): 3700–2800, 1745, 1664, 1590, 1267, 1234 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 2.20–2.80 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.65 (1H, m), 5.64 (1H, br s), 6.50–6.85 (3H, m), 6.90–7.30 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.73 (IH, s) Masse: 304 (M + H)⁺

Verfahren 18
Zu einer gerührten Lösung von Pd(OAc)₂ (40 mg, 0,18 mmol), nBu₃P (71 mg, 0,35 mmol) und Et₃N (232 mg, 2,29 mmol) in DMF (5 ml) wurden 2-Buten-1,2-diol (155 mg, 1,76 mmol) gefolgt von 1-Iodtoluol (500 mg, 2,29 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde für 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen (50 ml) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (10 g) mit Hexan/Ethylacetat (50 : 1) als Eluenz gereinigt, um 1-Hydroxy-4-(p-tolyl)butan-2-on (230 mg, 73.4%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-Hydroxy-4-(p-tolyl)butan-2-on in DMF (5 ml) wurde Imidazol (264 mg, 3,88 mmol) gefolgt von tert-Butyldimethylsilylchlorid (234 mg, 1,55 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad entfernt und dann die Mischung über Nacht rühren gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (8 g) mit Hexan/Ethylacetat (50 : 1) als Eluenz gereinigt, um 1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-methylphenyl)butan-2-on (350 mg, 67.9%) als farbloses Öl zu erhalten.
IR (Film): 2933, 2857, 1726, 1255, 1105, 842 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 0.07 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.31 (3H, s), 2.75–2.95 (4H, m), 4.14 (2H, s), 7.08 (4H, s)
Verfahren 19
1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-[3-(ethoxycarbonyl)-phenyl]butan-2-on (1.62 g, 42.7%) wurde als farbloses Öl ausgehend von 2-Iodbenzoesäureethylester und 3-Buten-1,2-diol auf ähnliche Art erhalten wie in Verfahren 18.
IR (Film): 2929, 2858, 1720, 1238, 1103 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 0.07 (6H, s), 0.91 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.75–3.05 (4H, m), 4.15 (2H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.30–7.45 (2H, m), 7.85–7.95 (2H, m)
Masse: 351 (M + H)⁺
Verfahren 20
Zu einer gerührten Lösung von Pd(OAc)₂ (75 mg, 0,34 mmol), nBu₃P (136 mg, 0,67 mmol) und Et₃N (442 mg, 4,37 mmol) in DMF (10 ml) wurde 2-Buten-1,2-diol (296 mg, 3,36 mmol) gefolgt von 3-Bromphenylessigsäuremethylester (1,0 g, 4,37 mmol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen (100 ml) und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (25 g) mit Toluol/Ethylacetat (20 : 1) als Eluenz gereinigt, um 3-(4-Hydroxy-3-oxobutyl)phenylessigsäuremethylester (193 mg, 24.4%) als ein Öl zu erhalten.
IR (Film): 3700–3100, 2950, 1732, 1261, 1159, 1069 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.06 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 4.8 Hz), 7.05–7.35 (4H, m)
Masse: 237 (M + H)⁺
Verfahren 21
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art erhalten wie die in Verfahren 13.

(1) 1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-methylphenyl)butan-2-ol wurde als farbloses Öl ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 18 erhalten wurde, hergestellt. IR (Film): 3442, 2931, 2859, 1463, 1254, 1116 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.60–1.85 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.44 (1H, d, J = 3.5 Hz), 2.55–2.90 (2H, m), 3.30–3.80 (3H, m), 7.10 (4H, s) Masse: 295 (M + H)⁺
(2) 1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-[3-(ethoxycarbonyl)phenyl]-butan-2-ol wurde als farbloses Öl ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 19 erhalten wurde, hergestellt. IR (Film): 3700–3100, 2933, 2860, 1718, 1279, 1110 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65–1.85 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 3.4 Hz), 2.65–3.00 (2H, m), 3.35–3.75 (3H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.30–7.45 (2H, m), 7.80–7.95 (2H, m) Masse: 353 (M + H)⁺
(3) 3-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-3-hydroxybutyl]-phenylessigsäuremethylester wurde als farbloses Öl ausgehend von der Verbindung, die in Verfahren 22 erhalten wurde, erhalten. IR (Film): 3800–3100, 2931, 2858, 1741, 1250, 1119 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.07 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.60–1.80 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.55–2.95 (2H, m), 3.35–3.75 (8H, m), 7.05–7.35 (4H, m) Masse: 353 (M + H)⁺

Verfahren 22
Zu einer eisgekühlten Lösung von 3-(4-Hydroxy-3-oxobutyl)phenylessigsäuremethylester (472 mg, 2.00 mmol) in DMF (10 ml) wurde Imidazol (264 mg, 3,88 mmol) gefolgt von tert-Butyldimethylsilylchlorid (408 mg, 5,99 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad entfernt und dann die Mischung über Nacht rühren gelassen.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (20 g) mit Hexan/Ethylacetat (10 : 1) als Eluenz gereinigt, um 3-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-3-oxobutyl]phenylessigsäuremethylester (664 mg, 94.9%) als farbloses Öl zu erhalten.
IR (Film): 2952, 2933, 2856, 1738, 1250, 1153, 1101 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 0.07 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.75–3.00 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.05–7.30 (4H, m)
Masse: 351 (M + H)⁺
Verfahren 23
Eine Lösung von 2-(4-Carbamoyl-1-imidazolyl)-4-phenyl-buttersäureethylester (erhalten in Verfahren 2) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoff-Atmosphäre zu einer eisgekühlten Lösung von POCl₃ (0.71 ml) in DMF (6 ml) gegeben. Nach 1,5 h wurde die Lösung in Wasser gegossen (50 ml) und die Lösung mit gesättigter, wässriger NaHCO₃ neutralisiert. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (16 g) mit Chloroform/Methanol (100 : 1) als Eluenz gereinigt, um 2-(4-Cyano-1-imidazolyl)-4-phenylbuttersäureethylester (435 mg, 101.2%) zu erhalten.
IR (Film): 3132, 2978, 2933, 2235, 1741, 1236, 1157 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.20–2.80 (4H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63 (1H, m), 7.00–7.40 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, s)
Masse: 284 (M + H)⁺
Verfahren 24
1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-3-phenoxypropan-2-ol wurde ausgehend von 3-Phenoxy-1,2-propandiol und tert-Butyldimethylsilylchlorid auf ähnliche Art wie in Verfahren 22 erhalten.
IR (Film): 3700–3100, 2931, 2860, 1244, 1092 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.54 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.75–4.15 (5H, m), 6.85–7.05 (3H, m), 7.25–7.35 (2H, m)
Masse: 283 (M + H)⁺
Verfahren 25
1-Naphthylmethylmagnesiumchlorid wurde ausgehend von Magnesiumspänen (2.88 g) and 1-(Chlormethyl)naphthalin (6.98 g) in Ether (80 ml) mittels der Methode gemäß J. Am. Chem. Soc. (1943) 65, 295 hergestellt. Eine Lösung aus Lithiumchlorid (167 mg) und Kupfer(II)chlorid (266 mg) in THF (10 ml) wurde bei unterhalb von –70°C tropfenweise zu der etherischen Lösung des Grignard-Reagenz gegeben, gefolgt von einer Lösung von (2RS,3S)-3-(Benzyloxy)-1,2-epoxybutan (3.52 g) in Ether (30 ml). Die Mischung wurde bei –78°C für 1 h gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (100 ml) gequencht. Das unlösliche Material wurde durch Celite abfiltriert und der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden kombiniert und die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um ein Öl zu ergeben. Flashchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 9 : 1 → 4 : 1) ergab (2S,3S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol (2.66 g, 42.0%) als erstes Eluat und (2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol (1.36 g, 21.5%) als zweites Eluat.
(2S,3S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol

IR (Film): 3558, 3458, 2870, 1078 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.89 (2H, m), 2.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.15 (1H, m), 3.30–3.60 (3H, m), 4.43 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.67 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.20–8.15 (12H, m)
[α]_D ²⁶ = –27.8° (c 0.5, EtOH)

(2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol

IR (Film): 3556, 3458, 2871, 1088 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.86 (2H, m), 2.19 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.11 (1H, m), 3.32–3.55 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.60 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.19–8.06 (12H, m)
[α]_D ²⁶ = +33.5° (c 0.5, EtOH)

Verfahren 26
Eine Lösung aus (S)-2-(Benzyloxy)propanal (Bull. Chem. Soc. Jpn. (1989) 62, 3038, 16.25 g) in Ether (200 ml) wurde bei unter 6°C zu einer Suspension aus Zinkbromid (26,75 g) in Ether (50 ml) gegeben und anschließend wurde bei unter 8°C eine etherische Lösung von 2-(1-Naphthyl)ethylmagnesiurnbromid, hergestellt aus 2-(1-Naphthyl)ethylbromid (46,55 g) und Magnesiumspänen (9,63 g) in Ether (300 ml), zugegeben. Die Mischung wurde bei 4°C für 1 h gerührt und anschließend wurde THF (200 ml) zugegeben. Die endgültige Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (200 ml) gequencht und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. (Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) ergab (2S,3S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol (9.78 g, 30.8%) als ein Öl.
Verfahren 27
Zu einer eisgekühlten Lösung von (2S,3S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol (erhalten in Verfahren 26) (7,43 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde Methansulfonylchlorid (2,15 ml) gefolgt von Triethylamin (3,88 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 4°C für 40 Minuten gerührt. Nachdem die Mischung mit Dichlormethan verdünnt wurde, wurde die Mischung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, um (2S,3S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl-methansulfonat (9.92 g, 107.4%) zu ergeben. Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
IR (Film): 1344, 1173 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.04–2.25 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.06–3.33 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.64 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.80 (1H, m), 7.25–8.02 (12H, m)
Verfahren 28
Die folgende Verbindung wurde durch einen ähnlichen Prozess wie Verfahren 25 erhalten.

(1) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]pentan-3-ol wurde ausgehend von (S)-2-(Benzyloxy)propanal hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.19 (3H, d, J = 6 Hz), 1.6–1.9 (2H, m), 2.67 (1H, d, J = 3 Hz), 2.7–3.2 (2H, m), 3.3–3.6 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 11 Hz), 4.67 (1H, d, J = 11 Hz), 7.2–7.7 (9H, m) Masse: 361 (M + Na)⁺
(2) (2S,3S)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-phenyl-pentan-3-ol wurde ausgehend von (S)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propanal (Synthesis 1996, 652, 3.00 g) und 2-Phenylethylbromid hergestellt. IR (Film): 3573, 3473, 2935, 1078 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.09 (6H, s), 0. 90 (9H, s), 1.13 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.66–1.77 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 5.3 Hz), 2.60–2.95 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.65 (1H, m), 7.14–7.32 (5H, m) MS (ESI, m/z): 317 (M + Na)⁺ [α]_D ²⁷ = –31.6° (c 0.5, EtOH)
(3) (2S,3S)-2-(tert-Dimethylsilyloxy)-5-[2-(benzyloxy)phenyl]-pentan-3-ol wurde ausgehend von (S)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)propanal hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.08 (3H, d, J = 6 Hz), 1.6–1.9 (2H, m), 2.40 (1H, d, J = 5 Hz), 2.6–3.0 (2H, m), 3.2–3.4 (1H, m), 3.6–3.7 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.8–7.5 (9H, M) MS: 423 (M + Na)⁺
(4) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-5-(2-naphthyl)pentan-3-ol wurde ausgehend von (S)-2-(Benzyloxy)propanal hergestellt. IR (Film): 3442, 1078 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.18 (3H, d, J = 6 Hz), 1.7–2.0 (2H, m), 2.64 1IH, d, J = 3 Hz), 2.7–3.1 (2H, m), 3.3–3.6 (2H, m), 4.43 (1H, d, J = 11 Hz), 4.67 (1H, d, J = 11 Hz), 7.2–7.6 (8H, m), 7.64 (1H, s), 7.6–7.9 (3H, m) MS: 343 (M + Na)⁺
(5) (2S,3S)-2-(Benzyloxy)-6-(1-naphthyl)hexan-3-ol wurde ausgehend von (S)-2-(Benzyloxy)propanal hergestellt IR (Film): 3437, 1081 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.18 (3H, d, J = 6 Hz), 1.5–1.7 (2H, m), 1.7–2.2 (2H, m), 2.59 (1H, d, J = 4 Hz), 3.0–3.2 (2H, m), 3.3–3.6 (2H, m), 4.41 (1H, d, J = 11 Hz), 4.66 (1H, d, J = 11 Hz), 7.2–7.6 (9H, m), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.7–8.1 (2H, m) MS: 357 (M + Na)⁺

Verfahren 29
Die folgenden Verbindungen wurden durch einen Prozess gemäß Verfahren 27 erhalten.

(1) (2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentylmethansulfonat wurde ausgehend von (2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol, welches in Verfahren 25 erhalten wurde, hergestellt. IR (Film): 1346, 1171 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.80–2.25 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.10 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.64 (1H, m), 4.58 (2H, s), 5.04 (1H, m), 7.30–8.05 (12H, m)
(2) (2S,3S)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-phenyl-3-pentylmethansulfonat wurde ausgehend von (2S,3S)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-phenyl-pentan-3-ol (erhalten in Verfahren 28(2)) hergestellt. IR (Film): 2935, 1352, 1174 cm^–1 NMR NMR (CDCl₃, δ): 0.03 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.86 (9H, s), 1.17 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.80–2.20 (2H, m), 2.60–2.90 (2H, m), 3.01 (3H, s), 4.10 (1H, m), 4.53 (1H, m), 7.10–7.40 (5H, m)

Beispiel 1
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Verfahren 2 erhalten.

(1) 1-[(2S)-2-(Benzyloxy)-5-phenyl-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 10 erhaltenen Verbindung hergestellt. IR (Film): 3700–2800, 1673, 1658 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.98–1.08 (3H, m), 2.10–2.75 (4H, m), 3.60–4.00 (2H, m), 4.05–4.70 (2H, m), 5.39 (1H, br s), 6.90–7.10 (3H, m), 7.15–7.45 (9H, m), 7.67 (1H, dd, J = 6.1, 1.3 Hz) Masse: 364 (M + H)⁺, 386 (M + Na)⁺
(2) 1-[(2S)-2-(Benzyloxy)-6-phenyl-3-hexyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(1) erhaltenen Verbindung hergestellt. IR (Film): 3500–2800, 1666, 1589, 1236, 1095 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 0.98–1.08 (3H, m), 1.30–2.20 (4H, m), 2.30–3.20 (2H, m), 3.50–4.10 (2H, m), 4.20–4.65 (2H, m), 5.37 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 7.00–.80 (12H, m) Masse: 378 (M + H)⁺
(3) 1-[(2S)-2-(Benzyloxy)-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(2) erhaltenen Verbindung hergestellt. IR (Film): 3700–2800, 1666, 1594, 1236, 1097 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.04 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.10–2.60 (2H, m), 2.70–3.15 (2H, m), 3.50–4.10 (2H, m), 4.20–4.65 (2H, m), 5.41 (1H, br s), 7.01 (1H, br s), 7.10–7.60 (9H, m), 7.65–7.95 (5H, m) Masse: 414 (M + H)⁺
(4) 1-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-methylphenyl)-2-butyl]imidazol-4-carboxamid (Referenzverbindung) wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 21(1) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): –0.07 (3H, s), –0.05 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.95–2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.35–2.80 (2H, m), 3.65–4.10 (3H, m), 5.40 (1H, br s), 6.90–7.15 (5H, m), 7.44 (1H, s), 7.64 (1H, s) Masse: 388 (M + H)⁺
(5) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2-methylphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(3) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.07 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.6 (4H, m), 2.18 (3H, s), 3.6–3.8 (1H, m), 3.9–4.1 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 11 Hz), 4.58 (1H, d, J = 11 Hz), 5.39 (1H, s), 6.9–7.4 (10H, m), 7.45 (1H, d, J = 1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 378 (M + H)⁺
(6) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2-chlorphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(4) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.08 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.5 (2H, m), 2.5–2.7 (2H, m), 3.6–3.7 (1H, m), 3.9–4.1 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12 Hz), 5.37 (1H, s), 6.9–7.4 (10H, m), 7.48 (1H, d, J = 1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 420 (M + Na)⁺
(7) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2-methoxyphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(5) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.04 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.6 (4H, m), 3.6–3.7 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.9–4.1 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 5.38 (1H, s), 6.8–7.4 (10H, m), 7.45 (1H, d, J = 1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 394 (M + H)⁺
(8) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2-hexyloxyphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(6) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 0.8–1.0 (3H, m), 1.05 (3H, d, J = 6 Hz), 1.2–1.5 (6H, m), 1.6–1.9 (2H, m), 2.0–2.6 (4H, m), 3.6–3.7 (1H, m), 3.8–4.0 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, d, J = 12 Hz), 5.37 (1H, s), 6.8–7.4 (10H, m), 7.44 (1H, s), 7.67 (1H, s) Masse: 464 (M + H)⁺
(9) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2,3-dichlorphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(7) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.08 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.5 (2H, m), 2.5–2.7 (2H, m), 3.6–4.1 (2H, m), 4.38 (1H, d, J = 12 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12 Hz), 5.45 (1H, s), 6.9–7.4 (9H, m), 7.48 (1H, d, J = 1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 432 (M + H)⁺
(10) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2-phenethyloxyphenyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(8) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 0.99 (3H, d, J = 6 Hz), 1.9–2.6 (4H, m), 3.06 (2H, t, J = 7 Hz), 3.5–3.6 (1H, m), 3.8–4.6 (5H, m), 5.34 (1H, s), 6.7–7.0 (3H, m), 7.1–7.4 (13H, m), 7.62 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 484 (M + H)⁺
(11) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2,3-dimethylphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(9) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.06 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.6 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.6–3.7 (1H, m), 3.9–4.0 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12 Hz), 5.39 (1H, s), 6.7–7.4 (9H, m), 7.46 (1H, d, J = 1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 392 (M + H)⁺
(12) 1-{(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-3-pentyl}imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 28(1) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.09 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.8 (4H, m), 3.6–3.8 (1H, m), 3.9–4.1 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 12 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12 Hz), 5.40 (1H, s), 6.9–7.7 (12H, m) Masse: 432 (M + H)⁺
(13) 1-{(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-[2,3-(methylendioxy)phenyl]-3-pentyl}imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 11(10) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.06 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.6 (4H, m), 3.6–4.0 (2H, m), 4.38 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12 Hz), 5.38 (1H, s), 5.90 (2H, s), 6.4–6.8 (3H, m), 6.96 (1H, s), 7.2–7.4 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1 Hz) MS: 408 (M + H)⁺
(14) 1-[(2S,3R)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-(2-benzyloxy-phenyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 28(3) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): –0.07 (3H, s), –0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s), 0.93 (3H, d, J = 6 Hz), 1.8–2.8 (4H, m), 3.7–3.9 (2H, m), 5.07 (2H, s), 5.35 (1H, s), 6.8–7.4 (11H, m), 7.61 (1H, s) MS: 494 (M + H)⁺
(15) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 28(4) erhaltenen Verbindung hergestellt. IR (Film): 1662 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.06 (3H, d, J = 6 Hz), 2.1–2.9 (4H, m), 3.6–3.8 (1H, m), 3.8–4.1 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 5.45 (1H, s), 7.0 (1H, s), 7.2–7.8 (14H, m) MS: 414 (M + H)⁺
(16) 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-6-(1-naphthyl)-3-hexyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Verfahren 1 erhaltenen Verbindung und der in Verfahren 28(5) erhaltenen Verbindung hergestellt. IR (Film): 1658 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.04 (3H, d, J = 6 Hz), 1.5–2.3 (4H, m), 2.9–3.2 (2H, m), 3.5–3.7 (1H, m), 3.8–4.1 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 12 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12 Hz), 5.51 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.1–8.0 (14H, m) MS: 428 (M + H)⁺
(17) 1-[(2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carbonsäuremethylester wurde ausgehend von (2S,3S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)pentan-3-ol (erhalten in Verfahren 26) und Imidazol-4-carbonsäuremethylester hergestellt. IR (Film): 2945, 1726, 1672 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.06 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.15–2.60 (2H, m), 2.75–3.10 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.33 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.55 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.10–7.90 (14H, m) Masse (APCI, m/z): 429 (M + H)⁺ [α]_D ²⁷ = +13.7° (c 0.65, EtOH)

Beispiel 2
20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (30 mg) wurden zu einer gerührten Lösung von 1-[(2S)-2-Benzyloxy-5-phenyl-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (erhalten in Beispiel 1(1) (107 mg) in Cyclohexen (5 ml) und Ethanol (12,5 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Rückflusstemperatur für 12 h gerührt. Nach Abkühlen auf Rautemperatur wurde die Mischung über Celite filtriert und das unlösliche Material auf dem Filter mit Ethanol gewaschen. Die Filtrat und das Waschwasser wurden kombiniert und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Chromatographie an Silicagel (3 g) mit Chloroform/Methanol (50 : 1) als Eluenz gereinigt, um 1-[(2S)-2-Hydroxy-5-phenyl-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (69.1 mg) zu ergeben.
IR (KBr): 3338, 2969, 1658 cm^–1
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.84–0.93 (3H, m), 2.00–2.50 (4H, m), 3.70–4.00 (2H, m), 4.95–5.10 (1H, m), 6.95–7.40 (7H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.1 Hz) Masse: 274 (M + H)⁺
Beispiel 3
Die folgenden Verbindungen wurden auf eine ähnliche Weise erhalten wie die in Beispiel 2.

(1) 1-[(2S)-2-Hydroxy-6-phenyl-3-hexyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(2) erhaltenen Verbindung hergestellt. IR (KBr): 3700–2800, 1660, 1594 cm^–1 NMR (DMSO-d₆, δ): 0.80–1.00 (3H, m), 1.15–1.55 (2H, m), 1.60–2.05 (2H, m), 2.40–2.70 (2H, m), 3.70–4.10 (2H, m), 4.95–5.10 (1H, m), 6.90–7.35 (7H, m), 7.60–7.75 (2H, m) Masse: 288 (M + H)⁺
(2) (2S)-2-Hydroxy-5-(1-naphthyl)-3-pentylimidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(3) erhaltenen Verbindung hergestellt. Schmp.: 95–98°C IR (KBr): 3336, 1658, 1594 cm^–1 NMR (DMSO-d₆, δ): 0.80–1.00 (3H, m), 2.05–2.45 (2H, m), 2.60–3.15 (2H, m), 3.70–4.20 (2H, m), 5.05–5.15 (1H, m), 7.07 (1H, br s), 7.20–7.60 (5H, m), 7.70–8.00 (5H, m) Masse: 324 (M + H)⁺

Beispiel 4 (Referenz)
Eine Lösung von 28% NaOMe in Methanol (583 mg) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Guanidin-Hydrochlorid (307 mg) in DMF (5 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde (S)-1-[1-(tert-Butyl-dimethylsilyloxy)-4-phenyl-2-butyl]imidazol-4- carbonsäuremethylester (250 mg) in DMF (2 ml) zu der Mischung gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei 100°C für 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser (30 ml) gegossen und die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mittels HP-20 (4cc) Säulenchromatographie mit Wasser/2-Propanol (9 : 1) als Eluenz gereinigt und lyophilisiert, um (S)-1-[1-Hydroxy-4-phenyl-2-butyl]imidazol-4-carbonylguanidin (55.4 mg) zu erhalten.
Schmp.: 111–113°C
IR (KBr): 3700–2700, 1639, 1592, 1517, 1405 cm^–1
NMR (DMSO-d₆, δ): 1.90–2.60 (4H, m), 3.62 (2H, d, J = 5.0), 4.07 (1H, m), 5.02 (1H, br s), 7.00–8.00 (11H, m)
Masse: 302 (M + H)⁺
Beispiel 5 (Referenz)
Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-[1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-methylphenyl)-2-butyl]imidazol-4-carboxamid (erhalten in Beispiel 1(4)) (194 mg, 0.50 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise 1.0 M Bu₄NF in THF (1,0 ml) gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Eisbad-Temperaturen für 1 h gerührt. 25% AcONH₄ (4 ml) wurde zugegeben und die erhaltene Mischung wurde für mehrere Minuten gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel (5 g) mit Chloroform/Methanol als Eluenz gereinigt, um 1-[1-Hydroxy-4-(4-methylphenyl)-2-butyl]imidazol-4-carboxamid (44.9 mg, 32.9%) als weißen Feststoff zu erhalten.
Schmp.: 138–141°C
IR (KBr): 3320, 3193, 2852, 1693, 1668, 1606 cm^–1
NMR (DMSO-d₆, δ): 1.90–2.15 (2H, m), 2.20–2.50 (5H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.08 (1H, m), 5.00 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.90–7.15 (5H, m), 7.27 (1H, br s), 7.69 (1H, s), 7.74 (1H, s)
Masse: 274 (M + H)⁺
Beispiel 6
Die folgende Verbindung wurde mittels einer ähnlichen Prozedur hergestellt wie die des Beispiels 5.
1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-benzyloxyphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiele 1(14) erhaltenen Verbindung hergestellt.
NMR (CDCl₃, δ): 1.02 (3H, d, J = 6 Hz), 1.9–2.8 (5H, m), 3.8–4.0 (2H, m), 5.07 (2H, s), 5.38 (1H, s), 6.8–7.4 (11H, m), 7.66 (1H, d, J = 1 Hz)
Masse: 380 (M + H)⁺
[α]_D ²⁷ = +16.2° (c 1.0, EtOH)
Beispiele 7
Eine Suspension von Imidazol-4-carboxamid (erhalten in Verfahren 1) (207 mg) in DMF (3 ml) wurde mit Natriumhydrid (605 in Mineralöl, 87 mg) bei Eisbad-Temperatur behandelt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Eine Lösung von (2S,3S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentylmethansulfonat (erhalten in Verfahren 27) (0.62 mg) in DMF (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei 80°C für 48 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen. Das Filtrat wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 50 : 1) ergab 1-[(2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (221 mg, 34.4%) als ein Öl.
IR (Film): 3458, 3332, 3184, 1666, 1593 cm^–1
NMR (CDCl₃, δ): 1.04 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.15–2.60 (2H, m), 2.80–3.10 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.49 (1H, bs), 7.00 (1H, bs), 7.15–7.90 (14H, m)
Masse (APCI, m/z): 414 (M + H)⁺
[α]_D ²⁷ = +23.7° (c 0.5, EtOH)
Beispiele 8
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß der Methode des Beispiels 7 erhalten.

(1) 1-[(2S,3S)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von (2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl)methansulfonat (erhalten in Verfahren 29(1)) (1.99 g) und Imidazol-4-carboxamid (erhalten in Verfahren 1) (0.67 g) hergestellt. IR (Film): 3460, 3330, 3182, 1668, 1593 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.03 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.15–2.55 (2H, m), 2.74–3.03 (2H, m), 3.66 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.52 (1H, bs), 7.02 (1H, bs), 7.12–7.50 (10H, m), 7.71–7.88 (4H, m) Masse (APCI, m/z): 414 (M + H)⁺ [α]_D ²⁶ = –21.1° (c 0.5, EtOH)
(2) 1-[(2S,3R)-2-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-phenyl-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von (2S,3S)-4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)-5-phenyl-3-pentylmethansulfonat (erhalten in Beispiel 29(2)) und Imidazol-4-carboxamid (erhalten in Beispiel 1) gemäß der Methode nach Beispiel 7 hergestellt. IR (Film): 3465, 3332, 3188, 2935, 1672, 1599 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): –0.24 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.88 (9H, s), 0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.09 (1H, m), 2.20–2.45 (2H, m), 2.62 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.88 (1H, m), 5.47 (1H, bs), 6.98 (1H, bs), 7.06 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.20–7.33 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.1 Hz) MS (APCI, m/z): 388 (M + H)⁺ [α]_D ²⁷ = +29.3° (c 0.5, EtOH)

Beispiel 9
Die folgende Verbindung wurde gemäß einer ähnlichen Methode wie in Beispiel 5 erhalten.
1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-phenyl-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 8(2) erhaltenen Verbindung hergestellt.
IR (KBr): 3336, 1658, 1593 cm^–1
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.87 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.00–2.40 (4H, m), 3.75–3.95 (2H, m), 5.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.07 (1H, bs), 7.10–7.30 (6H, m), 7.72 (1H, s), 7.74 (1H, s) MS (APCI, m/z): 274 (M + H)⁺
[α]_D ²⁶ = +43.5° (c 0.4, EtOH)
Beispiel 10
Eine Mischung von Methyl-1-[(2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carbonsäuremethylester (erhalten in Beispiel 1(17)) (160 mg) in Ammoniumhydroxid (10 ml) und DMF (5 ml) wurde bei 100°C für 8 h in einem verschlossenen Rohr erhitzt und danach im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) ergab 1-[(2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (144 mg, 93.3%) als ein Öl.
Beispiel 11
1-[(2S,3R)-2-Benzyloxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (erhalten in Beispiel 7 oder 10) (5,07 g) wurde in einer Mischung aus Ethanol (300 ml) und Cyclohexen (150 ml) gelöst und anschließend wurde Palladiumhydroxid (20% auf Kohlenstoff, 5,0 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 3 Tage erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Katalysator abfiltriert und mit Ethanol gewaschen. Das mit dem Waschwasser kombinierte Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Flaschenchromatographie (Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) ergab 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (2.71 g, 68.4%) als Schaum.
IR (KBr): 3334, 1666, 1593 cm^–1
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.88 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.10–2.40 (2H, m), 2.60–2.95 (2H, m), 3.83 (1H, m), 4.05 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.10 (1H, bs), 7.25 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.34 (1H, bs), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49–7.54 (2H, m), 7.76–7.94 (5H, m) Masse (APCI, m/z): 324 (M + H)⁺
[α]_D ²⁷ = +29.2° (c 0.5, EtOH)
Beispiele 12
1-[(2S,3S)-2-Hydroxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 8(1) erhaltenen Verbindung nach einer Beispiel 11 ähnlichen Methode hergestellt.
IR (KBr): 3334, 1658, 1593 cm^–1
NMR (DMSO-d₆, δ): 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.10–2.30 (2H, m), 2.60–3.05 (2H, m), 3.95 (1H, m), 4.13 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.06 (1H, bs), 7.25–7.55 (5H, m), 7.75–7.95 (5H, m)
Masse (APCI, m/z): 324 (M + H)⁺
[α]_D ²⁷ = –22.4° (c 0.25, EtOH)
Beispiel 13
Die folgende Verbindung wurde nach einer Beispiel 2 ähnlichen Methode hergestellt.

(1) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-methylphenyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(5) erhaltenen Verbindung hergestellt. Schmp.: 60–62°C NMR (CDCl₃, δ): 1.11 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.6 (5H, m), 2.20 (3H, s), 3.8–4.1 (2H, m), 5.47 (1H, s), 6.9–7.2 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 288 (M + H)⁺ [α]_D ²⁵ = +110.5° (c 0.50, EtOH)
(2) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(7) erhaltenen Verbindung hergestellt. MR (CDCl₃, δ): 1.09 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.7 (5H, m), 3.81 (3H, s), 3.9–4.0 (2H, m), 5.40 (1H, s), 6.8–7.3 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 304 (M + H)⁺ [α]_D ²⁵ = +110.0° (c 0.50, EtOH)
(3) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-hexyloxyphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(8) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 0.8–1.0 (3H, m), 1.09 (3H, d, J = 6 Hz), 1.2–1.5 (6H, m), 1.7–1.9 (3H, m), 2.0–2.7 (4H, m), 3.8–4.0 (4H, m), 5.35 (1H, s), 6.8–7.3 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.69 (1H, s) Masse: 374 (M + H)⁺ [α]_D ²⁸ = +22.9° (c 0.50, EtOH)
(4) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-hydroxyphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(10) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (DMSO-d₆, δ): 0.87 (3H, d, J = 6 Hz), 1.9–2.4 (4H, m), 3.7–4.0 (2H, m), 5.05 (1H, d, J = 5 Hz), 6.6–7.3 (6H, m), 7.71 (2H, s), 9.29 (1H, s) Masse: 290 (M + H)⁺
(5) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2,3-dimethylphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(11) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.10 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.6 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.9–4.0 (2H, m), 5.43 (1H, s), 6.8–7.1 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1 Hz) Masse: 302 (M + H)⁺ [α]_D ²⁶ = +26.7° (c 0.50, EtOH)
(6) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(12) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.13 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.4 (3H, m), 2.5–2.8 (2H, m), 3.9–4.1 (2H, m), 5.42 (1H, s), 6.9–7.8 (7H, m) Masse: 342 (M + H)⁺ [α]_D ²⁵ = –0.70° (c 0.50, EtOH)
(7) 1-(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2,3-(methylendioxy)phenyl]-3-pentyllimidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(13) erhaltenen Verbindung hergestellt. NMR (CDCl₃, δ): 1.11 (3H, d, J = 6 Hz), 2.1–2.7 (5H, m), 3.8–4.1 (2H, m), 5.44 (1H, s), 5.92 (2H, s), 6.5–6.8 (3H, m), 6.99 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1 Hz) MS: 318 (M + H)⁺ [α]_D ²⁷ = +29.3° (c 0.50, EtOH)
(8) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(15) erhaltenen Verbindung hergestellt. IR (KBr): 3340, 1658 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.10 (3H, d, J = 6 Hz), 2.1–2.4 (3H, m), 2.4–2.7 (1H, m), 2.7–2.9 (1H, m), 3.8–4.1 (2H, m), 5.46 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.2–7.9 (9H, m) MS: 324 (M + H)⁺ [α]_D ²⁷ = +55.4° (c 0.50, EtOH)
(9) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-6-(1-naphtyl)-3-hexyl]imidazol-4-carboxamid wurde ausgehend von der in Beispiel 1(16) erhaltenen Verbindung hergestellt. IR (KBr): 3340, 1658 cm^–1 NMR (CDCl₃, δ): 1.08 (3H, d, J = 6 Hz), 1.5–2.2 (5H, m), 3.06 (2H, t, J = 8 Hz), 3.8–4.0 (2H, m), 5.48 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.2–8.0 (9H, m) MS: 338 (M + H)⁺

Beispiel 14
Eine Mischung aus 1-[(2S,3R)-2-(Benzyloxy)-5-(2-chlorphenyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (erhalten in Beispiel 1(16)) (40 mg) und Iodtrimethylsilan (0.02 ml) in Chloroform (1 ml) wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Methanol gegossen und das Ganze wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumbisulft und Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Der Rückstand, der nach Verdampfung des Lösungsmittels verblieb, wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (20 : 1) als Eluenz gereinigt, um 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-chlorphenyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (6.1 mg) als weißes Pulver zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ): 1.12 (3H, d, J = 6 Hz), 1.9–2.4 (3H, m), 2.5–2.7 (2H, m), 3.9–4.1 (2H, m), 5.40 (1H, s), 6.9–7.4 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 1 z), 7.72 (1H, d, J = 1 z)
Masse: 308 (M + H)⁺
[α]_D ²⁸ = +17.9° (c 0.50, EtOH)
Beispiel 15
1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2,3-dichlorphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid wurde durch eine ähnliche Methode wie des Beispiels 14 ausgehend von der in Beispiel 1(9) erhaltenen Verbindung hergestellt.
Schmp.: 70–75°C
NMR (CDCl₃, δ): 1.13 (3H, d, J = 6 Hz), 1.98 (1H, d, J = 5 Hz), 2.1–2.4 (2H, m), 2.6–2.8 (2H, m), 3.9–4.1 (2H, m), 5.39 (1H, s), 6.9–7.4 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1 Hz)
Masse: 342 (M + H)⁺
[α]_D ²⁸ = +9.30° (c 0.50, EtOH)
Beispiel 16
Eine Mischung aus 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-hydroxyphenyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (erhalten in Beispiel 13(4)) (4,1 mg), 1-Brom-3-phenylpropan (7 mg), und Kaliumcarbonat (4 mg) in N,N-Dimethylformamid (0.5 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (20 : 1) als Eluenz gereinigt, um 1-(2S,3R)-2-Hydroxy-5-[2-(3-phenylpropoxy)phenyl]-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid (4.9 mg) als farbloses, gummihaftes Öl zu ergeben.
NMR (CDCl₃, δ): 1.08 (3H, d, J = 6 Hz), 2.0–2.9 (9H, m), 3.9–4.0 (4H, m), 5.39 (1H, s), 6.7–7.4 (10H, m), 7.45 (1H, s), 7.71 (1H, s)
MS: 408 (M + H)⁺
Industrielle Anwendbarkeit
Die Imidazol-Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine ADA-inhibierende Aktivität auf und können so Konzentrationen an Ado erhöhen. Da Ado zur Immunomodulation, insbesondere Immunsuppression, Entzündungshemmung und Behandlung und Vorbeugung von verschiedensten Krankheiten geeignet ist, sind die Imidazol-Verbindung der vorliegenden Erfindung nützlich für die Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten für die Ado Wirkung zeigt.

Claims

Verbindung der Formel
wobei R¹ Naphthyl oder Phenyl ist, gegebenenfalls substitutiert mit geeignetem(n) Substituent(en), die ausgewählt werden aus der aus Halo(C₁-C₆)alkyl, Halogen, Hydroxy, geschütztem Carboxy, Carbamoyl, (C₁-C₆)alkylendioxy, (C₁-C₆)alkoxy, gegebenenfalls mit Aryl substituiert, und (C₁-C₆)alkyl, gegebenenfalls mit Hydroxy oder geschütztem Carboxy substituiert, bestehenden Gruppe; R² (C₁-C₆)alkyl ist; R³ Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist; R⁴ Carbamoyl ist; und -A- (C₁-C₆)alkylen ist, oder ihr Salz,
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Naphthyl oder Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit geeignete(m)n Substituent(en), die ausgewählt werden aus der aus Halo(C₁-C₆)alkyl, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆ Alkylendioxy, C₁-C₆ Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, und C₁-C₆ Alkyl bestehenden Gruppe.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R² Methyl ist und R³ Hydroxy ist.
Verbindung nach Anspruch 1, welche eine Verbindung ist, die ausgewählt wird aus der aus (1) 1-[(2S)-2-Hydroxy-5-phenyl-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid; (2) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-benzyloxyphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid; (3) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid; (4) 1-((2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-hexyloxyphenyl)-3-pentyl]-imidazol-4-carboxamid; (5) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-naphthyl)3-pentyl]imidazol-4-carboxamid; (6) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2-chlorophenyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid; (7) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(2,3-dichlorophenyl)-3-pentyl]imidazol-4-carboxamid; (8) 1-[(2S,3R)-2-Hydroxy-5-(1-naphthyl)-3-pentyl]imidamzol-4-carbonylguanidin; und (9) 1-{(2S,3R)-2-Hydroxy5-[2-(3-phenylpropoxy)phenyl]-3-pentyl}imidazol-4-carboxamid bestehenden Gruppe.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Excipienten.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Adenosin-Deaminase-inhibierende Aktivität aufweist, welche eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nicht-toxischen Träger oder Excipienten umfasst.
Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Adenosin-Deaminase.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
wobei R⁴ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VI)
wobei R¹, R², R³ und A wie in Anspruch 1 definiert sind, und X Hydroxy oder eine Abgangsgruppe ist, vorausgesetzt, dass R³ nicht Hydroxy ist.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Zuständen, Organ- oder Gewebe-Allo- oder Xeno-Transplantat-Abstoßung, verschiedenen Leukämien, oder Erkrankungen, die durch nicht ausreichenden Blutfluss durch ein spezielles Organ oder einen Teil davon entstehen oder dadurch verschlimmert werden.