RU2243220C2 - Имидазольные соединения, способ их получения, способ ингибирования аденозиндезаминазы и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Имидазольные соединения, способ их получения, способ ингибирования аденозиндезаминазы и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2243220C2 RU2243220C2 RU2001105092/04A RU2001105092A RU2243220C2 RU 2243220 C2 RU2243220 C2 RU 2243220C2 RU 2001105092/04 A RU2001105092/04 A RU 2001105092/04A RU 2001105092 A RU2001105092 A RU 2001105092A RU 2243220 C2 RU2243220 C2 RU 2243220C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- imidazole
- group
- optionally substituted
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 title claims abstract description 21
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- -1 hydroxy- Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- MAOUTOVKJDWYIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(2-hydroxyethyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound OCCN1C=NC(=C1)C(=O)OCC MAOUTOVKJDWYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- ZUYUIKKHHBEVHL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1C(CO)CCC1=CC=CC=C1 ZUYUIKKHHBEVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- JPEGTFWHIMWCSW-IINYFYTJSA-N 1-[(3r,4s)-1-(2-chlorophenyl)-4-hydroxypentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C([C@H]([C@@H](O)C)N1C=C(N=C1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1Cl JPEGTFWHIMWCSW-IINYFYTJSA-N 0.000 claims description 2
- QOZNIZWEZACNTD-PGRDOPGGSA-N 1-[(3r,4s)-4-hydroxy-1-[2-(3-phenylpropoxy)phenyl]pentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C([C@H]([C@@H](O)C)N1C=C(N=C1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1OCCCC1=CC=CC=C1 QOZNIZWEZACNTD-PGRDOPGGSA-N 0.000 claims description 2
- DZZFCQSQEIYMFW-ZSOXZCCMSA-N 1-[(4s)-4-hydroxy-1-phenylpentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(N)=O)=CN1C([C@@H](O)C)CCC1=CC=CC=C1 DZZFCQSQEIYMFW-ZSOXZCCMSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- OODDZQQDDOVCFD-SCLBCKFNSA-N fr233623 Chemical compound N1([C@H](CCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)[C@@H](O)C)C=NC(C(N)=O)=C1 OODDZQQDDOVCFD-SCLBCKFNSA-N 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- GOQISJZSHJHRGL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OCCN1C=NC(C(O)=O)=C1 GOQISJZSHJHRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- MGKMFZBISCDQDN-SCLBCKFNSA-N n-(diaminomethylidene)-1-[(3r,4s)-4-hydroxy-1-naphthalen-1-ylpentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound N1([C@H](CCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)[C@@H](O)C)C=NC(C(=O)NC(N)=N)=C1 MGKMFZBISCDQDN-SCLBCKFNSA-N 0.000 claims 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract description 25
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 abstract description 7
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- JEEYIPFJKFEGQY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-N-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound OCCN1C=NC(=C1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 JEEYIPFJKFEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 125
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRRGYHJHSLSATF-VIFPVBQESA-N (2s)-2-phenylmethoxypropanal Chemical compound O=C[C@H](C)OCC1=CC=CC=C1 LRRGYHJHSLSATF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- KQSPDXNOIQGLLZ-JTSKRJEESA-N (3s,4s)-1-naphthalen-1-yl-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KQSPDXNOIQGLLZ-JTSKRJEESA-N 0.000 description 5
- HZMPMAWIQIUION-FTNKSUMCSA-N 2-[(1s)-1-phenylmethoxyethyl]oxirane Chemical compound O([C@@H](C)C1OC1)CC1=CC=CC=C1 HZMPMAWIQIUION-FTNKSUMCSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVLGIQNHKLWSRU-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1 DVLGIQNHKLWSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JBKTVPSFVUFSAO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybut-3-enoate Chemical compound COC(=O)C(O)C=C JBKTVPSFVUFSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OOSRAIAJOYSTBG-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl)imidazole-4-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CN1C(CO)CCC1=CC=CC=C1 OOSRAIAJOYSTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNICGWLCMLNZES-UQBPGWFLSA-N 1-[(3r,4s)-1-naphthalen-1-yl-4-phenylmethoxypentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](CCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)N1C=C(N=C1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 UNICGWLCMLNZES-UQBPGWFLSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ITMIAZBRRZANGB-UHFFFAOYSA-N but-3-ene-1,2-diol Chemical compound OCC(O)C=C ITMIAZBRRZANGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- BIAUZQZHQDOEKO-SFHVURJKSA-N methyl 1-[(2s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-phenylbutan-2-yl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CN1[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC1=CC=CC=C1 BIAUZQZHQDOEKO-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- XMGDPZZIIHEEJK-RXFWQSSRSA-N methyl 1-[(3r,4s)-1-naphthalen-1-yl-4-phenylmethoxypentan-3-yl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CN1[C@@H]([C@H](C)OCC=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 XMGDPZZIIHEEJK-RXFWQSSRSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RXMXZLJIOZXULD-OAHLLOKOSA-N (2r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-phenylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 RXMXZLJIOZXULD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- YMIIHJBTQLZXBV-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanal Chemical compound O=C[C@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C YMIIHJBTQLZXBV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KQSPDXNOIQGLLZ-HTAPYJJXSA-N (3r,4s)-1-naphthalen-1-yl-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](O)CCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KQSPDXNOIQGLLZ-HTAPYJJXSA-N 0.000 description 2
- FMOQZWYXCFHNKU-HOCLYGCPSA-N (3s,4s)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-phenylpentan-3-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@@H](C)[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 FMOQZWYXCFHNKU-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- YORRXNKDZCPQKE-HRAATJIYSA-N 1-[(3r,4s)-1-(2-chlorophenyl)-4-phenylmethoxypentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](CCC=1C(=CC=CC=1)Cl)N1C=C(N=C1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 YORRXNKDZCPQKE-HRAATJIYSA-N 0.000 description 2
- XSCXZXVJHRTSGF-UQBPGWFLSA-N 1-[(3r,4s)-1-naphthalen-1-yl-4-phenylmethoxypentan-3-yl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](CCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)N1C=C(N=C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XSCXZXVJHRTSGF-UQBPGWFLSA-N 0.000 description 2
- PZAKZHPJAJUGNS-GXFFZTMASA-N 1-[(3r,4s)-4-hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)pentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C([C@H]([C@@H](O)C)N1C=C(N=C1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1O PZAKZHPJAJUGNS-GXFFZTMASA-N 0.000 description 2
- BRRMOJRJGIDPDT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-(4-methylphenyl)butan-2-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N1C=C(C(N)=O)N=C1 BRRMOJRJGIDPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTEIABZGYLUQLL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-(4-methylphenyl)butan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(CCC(=O)CO)C=C1 OTEIABZGYLUQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNZDWTSEQYOSTC-MBSDFSHPSA-N [(3s,4s)-1-naphthalen-1-yl-4-phenylmethoxypentan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound O([C@@H](C)[C@H](CCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)OS(C)(=O)=O)CC1=CC=CC=C1 GNZDWTSEQYOSTC-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- YECFQHZUGDYXTN-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-phenylmethoxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)OCC1=CC=CC=C1 YECFQHZUGDYXTN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- QNQAXJPGFMDRPN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-carbamoylimidazol-1-yl)-4-phenylbutanoate Chemical compound C1=NC(C(N)=O)=CN1C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 QNQAXJPGFMDRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHEPIGSIGOAWKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-carbamoylimidazol-1-yl)-4-hydroxybutyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CCC(CO)N2C=C(N=C2)C(N)=O)=C1 WHEPIGSIGOAWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- FJJYNNQYOHCIQH-UHFFFAOYSA-M magnesium;1-methanidylnaphthalene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=C2C([CH2-])=CC=CC2=C1 FJJYNNQYOHCIQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZQQZRTSGAQXBOG-IFXJQAMLSA-N methyl 1-[(3r,4s)-4-hydroxy-1-naphthalen-1-ylpentan-3-yl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CN1[C@@H]([C@H](C)O)CCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZQQZRTSGAQXBOG-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 2
- FZECOIHXWMWEQN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4-hydroxy-3-oxobutyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(CCC(=O)CO)=C1 FZECOIHXWMWEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPELLQRUGGAXFI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyoctanoate Chemical compound CCCCCCC(O)C(=O)OC FPELLQRUGGAXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXWPGUJLSUBWGA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-naphthalen-1-yl-2-oxobutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 HXWPGUJLSUBWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KJRXEHAQWSFSGG-AVRDEDQJSA-N (2R,3S)-2-(2-naphthalen-1-ylethyl)-3-phenylmethoxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](CCC1=CC=CC2=CC=CC=C21)CS(=O)(=O)O)OCC3=CC=CC=C3 KJRXEHAQWSFSGG-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- GNRSVHTYLQMAKZ-DOTOQJQBSA-N (2S,3S)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(2-phenylethyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound C[C@@H]([C@H](CCC1=CC=CC=C1)CS(=O)(=O)O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C GNRSVHTYLQMAKZ-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- NYHOBXZEBFBAHD-SNVBAGLBSA-N (2r)-4-phenylbutane-1,2-diol Chemical compound OC[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 NYHOBXZEBFBAHD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JDSCICMQEOECTB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[4-(3-amino-1h-1,2,4-triazol-5-yl)imidazol-1-yl]-4-phenylbutan-1-ol Chemical compound N1C(N)=NC(C=2N=CN(C=2)[C@H](CO)CCC=2C=CC=CC=2)=N1 JDSCICMQEOECTB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CIIPAWNKMCDBTP-UCFFOFKASA-N (2s)-6-phenyl-2-phenylmethoxyhexan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)C(O)CCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CIIPAWNKMCDBTP-UCFFOFKASA-N 0.000 description 1
- JKKYNIHQTADCJN-MBSDFSHPSA-N (2s,3s)-6-naphthalen-1-yl-2-phenylmethoxyhexan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JKKYNIHQTADCJN-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- KEDPIHAGCRXRPW-YOEHRIQHSA-N (3s,4s)-1-(1,3-benzodioxol-4-yl)-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCC=1C=2OCOC=2C=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KEDPIHAGCRXRPW-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- UAPXPNBDTCMDEJ-GUYCJALGSA-N (3s,4s)-1-(2,3-dichlorophenyl)-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCC=1C(=C(Cl)C=CC=1)Cl)CC1=CC=CC=C1 UAPXPNBDTCMDEJ-GUYCJALGSA-N 0.000 description 1
- LCZMOYTWUQJJBF-PXNSSMCTSA-N (3s,4s)-1-(2,3-dimethylphenyl)-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCC=1C(=C(C)C=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 LCZMOYTWUQJJBF-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- AETQZUSWPTYSPY-KSSFIOAISA-N (3s,4s)-1-(2-chlorophenyl)-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCC=1C(=CC=CC=1)Cl)CC1=CC=CC=C1 AETQZUSWPTYSPY-KSSFIOAISA-N 0.000 description 1
- PAPFWFRBAWHSML-REWPJTCUSA-N (3s,4s)-1-(2-hexoxyphenyl)-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1CC[C@H](O)[C@H](C)OCC1=CC=CC=C1 PAPFWFRBAWHSML-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- YIKYULGREXSSAG-YJBOKZPZSA-N (3s,4s)-1-(2-methoxyphenyl)-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC[C@H](O)[C@H](C)OCC1=CC=CC=C1 YIKYULGREXSSAG-YJBOKZPZSA-N 0.000 description 1
- TVZNOPXRCMGMKQ-LPHOPBHVSA-N (3s,4s)-1-(2-methylphenyl)-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCC=1C(=CC=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 TVZNOPXRCMGMKQ-LPHOPBHVSA-N 0.000 description 1
- MVMFUZVKDWYPMG-JTSKRJEESA-N (3s,4s)-1-naphthalen-2-yl-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MVMFUZVKDWYPMG-JTSKRJEESA-N 0.000 description 1
- OXQSDEKUMXDOON-KSSFIOAISA-N (3s,4s)-4-phenylmethoxy-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](O)CCC=1C(=CC=CC=1)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 OXQSDEKUMXDOON-KSSFIOAISA-N 0.000 description 1
- KQSPDXNOIQGLLZ-LBOXEOMUSA-N (4s)-1-naphthalen-1-yl-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)C(O)CCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KQSPDXNOIQGLLZ-LBOXEOMUSA-N 0.000 description 1
- POQUTCWONPJEAX-BUSXIPJBSA-N (4s)-1-phenyl-4-phenylmethoxypentan-3-ol Chemical compound O([C@@H](C)C(O)CCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 POQUTCWONPJEAX-BUSXIPJBSA-N 0.000 description 1
- 125000005952 1,2,4-oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPHCPUFIWQJZOI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCBr)=CC=CC2=C1 GPHCPUFIWQJZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRIWPRGGIRLSD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-1-phenylethyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CN1C(CO)C1=CC=CC=C1 VZRIWPRGGIRLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLWBCXZRQMOIJ-KRWDZBQOSA-N 1-[(2s)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-phenylbutan-2-yl]imidazole-4-carbohydrazide Chemical compound C([C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N1C=C(N=C1)C(=O)NN)CC1=CC=CC=C1 UBLWBCXZRQMOIJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PVIMOIQVHLHOOY-LBPRGKRZSA-N 1-[(2s)-1-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]imidazole-4-carbohydrazide Chemical compound C1=NC(C(=O)NN)=CN1[C@H](CO)CCC1=CC=CC=C1 PVIMOIQVHLHOOY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NXKBSGPCRCFMGX-IFXJQAMLSA-N 1-[(3r,4s)-4-hydroxy-1-naphthalen-1-ylpentan-3-yl]-n-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CN1[C@@H]([C@H](C)O)CCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 NXKBSGPCRCFMGX-IFXJQAMLSA-N 0.000 description 1
- APDQYNLVBJISCZ-PBVYKCSPSA-N 1-[(4s)-1-phenyl-4-phenylmethoxypentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound O([C@@H](C)C(CCC=1C=CC=CC=1)N1C=C(N=C1)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 APDQYNLVBJISCZ-PBVYKCSPSA-N 0.000 description 1
- YURRBEFIVRPHKR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-hydroxy-4-(4-methylphenyl)butan-2-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCC(CO)N1C=C(C(N)=O)N=C1 YURRBEFIVRPHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDMQQPOPNXOBE-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC(O)COC1=CC=CC=C1 HMDMQQPOPNXOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTJLZFIJZXQGGO-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-(4-methylphenyl)butan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(CCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 LTJLZFIJZXQGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFJRZIUBBHFNAC-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-(4-methylphenyl)butan-2-one Chemical compound CC1=CC=C(CCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 HFJRZIUBBHFNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGISPMBUGPHLBY-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(I)=C1 IGISPMBUGPHLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(I)=C1 VLCPISYURGTGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHAWRUAECEBHC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1 UDHAWRUAECEBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 1-iodonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CC=CC2=C1 NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoguanidine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=N[NH3+] UBDZFAGVPPMTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBMUIMQJYESPZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxy-1,2-propanediol Natural products C1C(OC(C)=O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC4(C)C3CCC21 YFBMUIMQJYESPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIYTUXOKTMDM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COC1=CC=CC=C1 FNQIYTUXOKTMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NJXDPYIYWOHFSG-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-[4-(2h-tetrazol-5-yl)imidazol-1-yl]butan-1-ol Chemical compound C1=NC(C=2NN=NN=2)=CN1C(CO)CCC1=CC=CC=C1 NJXDPYIYWOHFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAKFRQULMGLXBT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyquinolin-8-ol Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(O)=C21 NAKFRQULMGLXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VLHDPQRDMPFXSG-UHFFFAOYSA-M Br[Mg]CCc1cccc2ccccc12 Chemical compound Br[Mg]CCc1cccc2ccccc12 VLHDPQRDMPFXSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000929495 Homo sapiens Adenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- JHWQMXKQJVAWKI-UHFFFAOYSA-N UNPD187286 Natural products OCC(O)CC1=CC=CC=C1 JHWQMXKQJVAWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFFLHXSGAFETN-UFRBEDTPSA-N acetic acid;n-(diaminomethylidene)-1-[(3r,4s)-4-hydroxy-1-naphthalen-1-ylpentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CC(O)=O.N1([C@H](CCC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)[C@@H](O)C)C=NC(C(=O)N=C(N)N)=C1 RVFFLHXSGAFETN-UFRBEDTPSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC1=CC=CC=C1 HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZJYKSSGYDPNKQS-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 ZJYKSSGYDPNKQS-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QKQLJQXSPKYPFD-GFCCVEGCSA-N ethyl (2r)-2-methylsulfonyloxy-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(C)(=O)=O)CCC1=CC=CC=C1 QKQLJQXSPKYPFD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KXZLQYVCLVAZET-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-carbamoylimidazol-1-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)N1C=NC(C(N)=O)=C1 KXZLQYVCLVAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHAYBBHBPXDCV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyanoimidazol-1-yl)-4-phenylbutanoate Chemical compound C1=NC(C#N)=CN1C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 IJHAYBBHBPXDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGBNYMSLJRLGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-hydroxybutyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CCC(O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 KLGBNYMSLJRLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQGPBKAOGKXOS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(CCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 JAQGPBKAOGKXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POGCXCWRMMXDAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-iodobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 POGCXCWRMMXDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004121 glycogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000043395 human ADA Human genes 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- OUTILEHLSPAZIN-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 OUTILEHLSPAZIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ULSSGHADTSRELG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1 ULSSGHADTSRELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQLBLJUFCMBMFX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-oxobutyl]phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(CCC(=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 FQLBLJUFCMBMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNYDMUBHNDODH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-naphthalen-1-ylbutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(O)C(=O)OC)=CC=CC2=C1 IXNYDMUBHNDODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDBDLQSSOWKJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]butanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KXDBDLQSSOWKJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLXLNQESLYPQK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-methylphenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC(C)=C1 COLXLNQESLYPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAZIKPAMZLSYKX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-2-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C1 OAZIKPAMZLSYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- CCISGJIRDMGYKL-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-1-(1-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl)imidazole-4-carboximidamide Chemical compound C1=NC(C(=N)NO)=CN1C(CO)CCC1=CC=CC=C1 CCISGJIRDMGYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJUZTYOHURBFX-LBPRGKRZSA-N n-(diaminomethylidene)-1-[(2s)-1-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC(=N)N)=CN1[C@H](CO)CCC1=CC=CC=C1 FDJUZTYOHURBFX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MHTWZQZUQABYPI-LBPRGKRZSA-N n-hydroxy-1-[(2s)-1-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C([C@@H](CO)N1C=C(N=C1)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 MHTWZQZUQABYPI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UVBYICVZDNSKAG-RXFWQSSRSA-N n-methylsulfonyl-1-[(3r,4s)-1-naphthalen-1-yl-4-phenylmethoxypentan-3-yl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound O([C@@H](C)[C@@H](CCC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)N1C=C(N=C1)C(=O)NS(C)(=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVBYICVZDNSKAG-RXFWQSSRSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- AVZDGFRDSOPFCR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC(I)=C1 AVZDGFRDSOPFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым имидазольным соединениям формулы I:
где R1 представляет водород, гидрокси, защищенный гидрокси или арил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из галоген(низшего)алкила, галогена, гидрокси, защищенного карбокси, карбамоила, низшего алкилендиокси, низшего алкокси, необязательно замещенного арилом, и низшего алкила, необязательно замещенного гидрокси или защищенного карбокси; R2 представляет водород или низший алкил; R3 представляет гидрокси или защищенного гидрокси; R4 представляет циано, (гидрокси)иминоамино(низший)алкил, карбокси, защищенный карбокси, N-содержащую гетероциклическую группу, необязательно замещенную амино, или карбамоил, необязательно замещенный подходящим(ями) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из амино, гидрокси, низшего алкила, низшего алкилсульфонила и аминоимино(низшего)алкила, необязательно замещенного гидрокси; и -А- представляет -Q- или -O-Q-, где Q является одинарной связью или низшим алкиленом, или его соль, при условии, что когда R2 является низшим алкилом, то R1 представляет гидрокси, защищенный гидрокси или арил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями), указанными выше, и также при условии, что соединение формулы I не представляет собой 1-(гидроксиэтил)-4-(этоксикарбонил)имидазол или анилид 1-(2-гидроксиэтил)имидазол-4-карбоновой кислоты. Изобретение также относится к способу получения этих соединений, к способу ингибирования аденозиндезаминазы и к фармацевтической композиции, обладающей аденозиндезаминазу ингибирующей активностью, на основе этих соединений. Технический результат – получение новых соединений и лекарственных средств на их основе в целях профилактики и лечения заболеваний, в отношении которых эффективен аденозин. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к новым имидазольным соединениям, обладающим фармакологической активностью, к способу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.
Предпосылки создания изобретения
Аденозин (Ado) является эндогенным пуриновым нуклеозидом, выделяемым клетками при нормальном метаболическом механизме. Ado обладает широким разнообразием биологических активностей, а именно, сильными противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами, защитными действиями при сердечно-сосудистой и церебрососудистой ишемии, противосудорожным действием и модулирующим действием на агрегацию тромбоцитов, липолиз, гликогенез, кровоток и передачу нервного импульса. Ado проявляет свое биологическое действие путем связывания с его рецепторами, находящимися на клеточной мембране. Поэтому благотворное лечение при многих заболеваниях состоит в осуществлении фармакологического повышения концентраций внеклеточного Ado.
Аденозиндезаминаза (АДА) катализирует по существу необратимое дезаминирование аденозина или дезоксиаденозина до инозина или дезоксиинозина соответственно. В последние 10 лет АДА, который, как считали, находится в цитозоле, был обнаружен на поверхности многих клеток. Таким образом, блокирование активности АДА специфическим ингибитором является потенциальным способом повышения концентраций Ado в биологических системах и благотворным лечением при многих заболеваниях.
Известно, что некоторые соединения обладают действием ингибирования активности АДА (J.Med.Chem., 27, 274-278, 1984; ibid., 31, 390-393, 1988; ibid., 34, 1187-1192, 1991; ibid., 35, 4180-4184, 1992; ibid., 37, 305-308, 1994; ibid., 37, 3844-3849, 1994 и WO 98/02166).
Известные имидазольные соединения с другой фармацевтической активностью, а не с ингибирующим АДА действием, описаны в патенте США №4451478 и WO 97/26883.
Кроме того, сообщалось о некоторых имидазольных производных, обладающих ингибирующим АДА действием, например, как описано в Drug Development Research 28, 253-258, 1993.
Описание изобретения
Изобретение относится к новым имидазольным соединениям, которые обладают фармацевтической активностью, такой как ингибирующее АДА действие, к способу их получения, к фармацевтической композиции, их содержащей, и к их применению.
Одним из объектов данного изобретения являются новые имидазольные соединения, которые обладают ингибирующим АДА действием.
Другой объект данного изобретения представляет собой способ получения имидазольных соединений.
Еще одним объектом данного изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей имидазольное соединение в качестве активного ингредиента.
Еще одним объектом данного изобретения является использование имидазольного соединения для производства лекарственного средства для лечения или профилактики различных заболеваний или способ лечения или профилактики различных заболеваний путем введения имидазольного соединения в количестве, эффективном для повышения концентрации аденозина.
Имидазольные соединения настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой (I):
где R1 представляет водород, гидрокси, защищенный гидрокси или арил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями);
R2 представляет водород или низший алкил;
R3 представляет гидрокси или защищенный гидрокси;
R4 представляет циано, (гидрокси)иминоамино(низший)алкил, карбокси, защищенный карбокси, гетероциклическую группу, необязательно замещенную амино, или карбамоил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями);
-А- представляет –Q- или -O-Q-, где Q является одинарной связью или низшим алкиленом, при условии, что когда R2 является низшим алкилом, то R1 является гидрокси, защищенным гидрокси или арилом, необязательно замещенным подходящим(и) заместителем(ями),
его пролекарством или их солями.
Соединение (I), его пролекарство или их соль могут быть получены с помощью следующих способов. В следующих формулах соединения могут быть пролекарствами или их солями.
Способ 1.
где R1, R2, R3, R4 и А, как указано выше, и Х представляют собой гидрокси или удаляемую группу, при условии, что R3 не является гидрокси.
В этом способе соединение (I) может быть получено путем взаимодействия соединения (IV), где Х является гидрокси, с алкансульфонилхлоридом (т.е. метансульфонилхлоридом и т.д.) или арилсульфонилхлоридом (т.е. толуолсульфонилхлоридом и т.д.) в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до комнатной в течение примерно 1 часа, и взаимодействия полученного сульфоната с соединением (III) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия или карбонат калия, в таком растворителе, как диметилформамид (ДМФ), при температуре от комнатной до 100°С в течение от 5 до 100 часов. Альтернативно соединение (III) может быть приведено во взаимодействие с соединением (IV) в присутствии основания, такого как метоксид натрия, трет-бутоксид калия или гидрид натрия, с получением соединения (I).
Соединение (I), где R3 является гидрокси, может быть получено с помощью следующего способа:
На схеме реакции R1 и R4, как указано выше, и R’ является защищающей гидроксилгруппой.
В способе 2 соединение (I-1) может быть получено путем восстановления соединения (II) с использованием восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия, в таком растворителе, как метанол, этанол, тетрагидрофуран или вода, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 30 минут до 72 часов.
Когда соединение (I) содержит защищенную гидроксильную группу, защищенная гидроксильная группа может быть превращена в гидроксильную группу известным методом, например путем реакции соединения с удаляющим защиту агентом, таким как гидроксид палладия на углероде/циклогексан, йодтриметилсилан или тетрабутиламмония фторид, в таком растворителе, как этанол, хлороформ или тетрагидрофуран.
Соединение (I), где R4 является (гидрокси)иминоамино(низший)алкилом, гетероциклической группой или замещенным карбамоилом, может быть получено из соединения (I), где R4 является циано или защищенным карбокси, путем взаимодействия последнего с соединением, соответствующим R4 первого, с соответствующим конденсирующим веществом, таким как метоксид натрия, или без него, при температуре от комнатной до 120°С в течение от 2 до 72 часов.
Исходное соединение (II) может быть получено с помощью следующей реакции:
На схеме реакции R1, R4, R’ и А, как указано выше.
Эта реакция может быть осуществлена таким же образом, что и при способе 1.
В нижеследующем детально объяснены соответствующие примеры определений, которые включены в объем изобретения.
Термин “низший” означает группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, если не предусмотрено иное.
Подходящий “низший алкил” и фрагмент низшего алкила в “низшем алкокси” включают низший алкил с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил или тому подобное, причем предпочтителен метил.
Подходящий “низший алкилен” может быть с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, таким как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен или тому подобное.
Подходящий “защищенный гидрокси” включает низший алкокси, необязательно замещенный арилом; ацилокси или три(низший)алкилсилилокси (т.е. триметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси и т.д.) или т.п.
Подходящие защитные для гидроксила группы в защищенной гидроксильной группе включают низший алкил, необязательно замещенный арилом; ацилокси, три(низший)алкилсилилокси (т.е. триметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси и т.д.) или т.п.
Подходящий “галоген” включает фтор, хлор, бром или йод.
Подходящий “арил” или арильная часть “ароила” включает фенил, нафтил, толил, ксилил или т.п., причем предпочтительны фенил и нафтил.
Подходящий “защищенный карбокси” включает низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и т.д.), арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил и т.д.), ар(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил и т.д.) или т.п.
Подходящие защитные для карбоксигруппы в защищенной карбоксигруппе включают низший алкил (например, метил, этил или трет-бутил), галоген(низший)алкил (например, 2-йодметил или 2,2,2-трихлорэтил), ар(низший)алкил (например, бензил, тритил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, фенетил, бис(метоксифенил)метил, 3,4-диметоксибензил или 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензил), арил (например, фенил, нафтил, толил или ксилил) и т.п. Более подходящими примерами являются низший алкил, такой как метил, этил или трет-бутил, и ар(низший)алкил, такой как бензил.
Подходящий “ацил” и ацильная часть “ацилокси” включают низший алканоил, ароил или т.п.
Подходящий “низший алканоил” включает формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил или т.п.
Подходящий “ароил” может быть бензоилом, нафтоилом, толуоилом, ксилоилом или т.п.
В определении, если не указано иначе, “низший алканоил” и “ароил” могут быть замещенными одним заместителем или более, выбранными из галогена, циано, нитро, низшего алкила и их сочетания.
Подходящий “ацилокси” включает ацетилокси, трифторацетилокси или т.п.
Подходящая “удаляемая группа” может быть галогеном, ацилокси (например, ацетилокси, трифторацетилокси и т.д.), низшим алкилсульфонилокси (например, метансульфонилокси и т.д.), триарилфосфинокси (например, -O-P+(C6H5)3 и т.д.) или т.п.
Подходящий(е) “заместитель(и)” “карбамоила” включают амино, гидрокси, низший алкил, низший алкилсульфонил и аминоимино(низший)алкил, необязательно замещенные гидрокси или т.п.
Подходящий(е) “заместитель(ли)” “арила” включают низший алкил, необязательно замещенный гидрокси или защищенным карбокси; низший алкокси, необязательно замещенный арилом; гидрокси; амино; ацил; галоген; карбокси; защищенный карбокси, карбамоил; низший алкилендиокси или т.п.
Подходящая “гетероциклическая группа” содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, серы и кислорода, и может быть насыщенной или ненасыщенной, моноциклической или полициклической гетероциклической группой. Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают N-содержащие гетероциклические группы, описанные ниже:
(1) ненасыщенную гетероциклическую 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1H-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.) и т.д.;
(2) насыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.);
(3) ненасыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолинил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.;
(4) насыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота (например, морфолинил и т.д.);
(5) ненасыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.) и т.д.;
(6) насыщенную 3- - 7-членную, предпочтительно 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и 1-3 атома азота (например, тиоморфолинил, тиазолидинил и т.д.) и т.п.
Среди приведенного выше более предпочтительными гетероциклическими группами, включаемыми в R4, являются упомянутые выше (1), из которых наиболее предпочтительными являются триазолил или тетразолил.
Подходящими солями соединений данного изобретения являются фармацевтически приемлемые обычные нетоксичные соли, и они могут быть солями присоединения органической кислоты (например, формиатом, ацетатом, трифторацетатом, малеатом, тартратом, оксалатом, метансульфонатом, бензолсульфонатом, толуолсульфонатом и т.д.), солями присоединения неорганической кислоты (например, гидрохлоридом, гидробромидом, сульфатом, фосфатом и т.д.), солью аминокислоты (например, солью аспарагиновой кислоты, солью глутаминовой кислоты и т.д.) или т.п.
“Пролекарство” означает производные соединений данного изобретения, имеющие химически или метаболически разрушаемую группу, которая становится фармакологически активной после биотрансформации.
Соединения формулы (I) могут содержать один центр асимметрии или более, и, таким образом, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Кроме того, некоторые соединения формулы (I), которые содержат алкенильные группы, могут существовать в виде цис- или транс-изомеров. В каждом случае изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные изомеры.
Соединения формулы (I) могут также существовать в таутомерных формах, и данное изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные таутомеры.
Соединение формулы (I) и его соль могут быть в форме сольвата, который входит в объем данного изобретения. Сольват предпочтительно включает гидрат и этанолят.
В объем изобретения включаются также радиоактивно меченые производные соединений формулы (I), которые пригодны для биологических исследований.
Соединение данного изобретения может быть очищено любым из общепринятых методов очистки, используемых для очистки органических соединений, таким как перекристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и т.п. Соединения могут быть идентифицированы общепринятыми методами, такими как ЯМР-спектроскопия, масс-спектроскопия, ИК-спектроскопия, элементный анализ и определение температуры плавления.
Данное соединение (I), его пролекарство и их соли могут применяться сами по себе или в форме смеси, предпочтительно с фармацевтическим наполнителем или носителем.
Активный ингредиент этого изобретения может использоваться в виде фармацевтического препарата, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, который содержит соединение (I) в качестве активного ингредиента, в смеси с органическим или неорганическим носителем или эксципиентом, пригодным для наружного (местного) применения, энтерального, внутривенного, внутримышечного, парентерального введения или нанесения на слизистые. Активный ингредиент может быть составлен в рецептуре, например, с общепринятыми, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями для мази, крема, пластыря, таблеток, гранул, капсул, суппозиториев, раствора (в физиологическом растворе соли, например), эмульсии, суспензии (в оливковом масле, например), аэрозолей, пилюль, порошков, сиропов, инъекционных форм, пастилок, припарок, ароматических вод, лосьонов, защечных таблеток, подъязычных таблеток, капель в нос и других форм, подходящих для применения. Носителями, которые могут использоваться, являются вода, воск, глюкоза, лактоза, камедь акации, желатин, маннит, крахмал, клеящее вещество, трисиликат магния, тальк, зерновой крахмал, кератин, парафин, коллоидный кремнезем, картофельный крахмал, мочевина и другие носители, пригодные для использования при производстве препаратов в твердой, полутвердой или жидкой форме, и, кроме того, могут использоваться вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, красители и отдушки. Активное соединение включается в фармацевтическую композицию в эффективном количестве, достаточном для получения желаемого эффекта на болезненный процесс или болезненное состояние.
Активный ингредиент может быть включен в рецептуру, например, препаратов для перорального применения, препаратов для инъекций, препаратов для наружного применения, препаратов для ингаляций, препаратов для нанесения на слизистые оболочки.
Млекопитающие, которых можно лечить с помощью данного изобретения, включают млекопитающих домашнего скота, таких как коровы, лошади и т.д., домашних животных, таких как собаки, кошки, крысы и т.д., и людей, предпочтительно людей.
Хотя дозировка терапевтически эффективного количества соединения (I) будет меняться в зависимости от возраста и состояния каждого отдельного пациента, средняя разовая доза для пациента-человека, равная примерно 0,01 мг, 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 1000 мг соединения (I), может быть эффективной для лечения вышеупомянутых заболеваний. В основном соединение (I) может прописываться в количестве между 0,01 мг и примерно 1000 мг в сутки на пациента.
Соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения обладают ингибирующей АДА активностью и, таким образом, пригодны для иммуномодуляции, особенно иммуносупрессии, противовоспалительного действия и лечения и профилактики различных заболеваний, в отношении которых эффективен Ado. Примерами этих заболеваний являются следующие:
а) аутоиммунные заболевания и воспалительные состояния, например различные коллагенозы с болями, аутоиммунные заболевания, различные нарушения иммунитета и т.п. у людей и животных, и более конкретно, что касается лечения и/или профилактики воспаления и боли в суставах и мышцах (например, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и т.д.), воспалительное состояние кожи (например солнечный ожог, экзема и т.д.), воспаление глаз (например, конъюнктивит), заболевание легких, в которое вовлечено воспаление (например, астма, бронхит, болезнь любителей голубей, легкие фермера (экзогенный аллергический альвеолит и т.д.), состояние желудочно-кишечного тракта, связанное с воспалением (например, ящурные язвы, болезнь Крона, атрофический гастрит, язвенный колит, заболевания брюшной полости, региональный илеит, синдром раздраженной толстой кишки (слизистый колит) и т.д.), гингивит (воспаление, боль и отек после операции или травмы), гипертермия, боль и другие состояния, связанные с воспалением, системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, полихондрит, узелковый периартериит, анкилозирующий спондилоартрит, хронические воспалительные состояния почек (например, нефротический синдром, гломерулонефрит, мембранозный нефрит и т.д.), острый нефрит, ревматическая лихорадка, синдром Шегрена, болезнь Бехчета, тиреоидит, диабет I типа, дерматомиозит, хронический активный гепатит, острый гепатит, миастения гравис, идиопатический синдром мальабсорбции, болезнь Грейвса, множественный склероз, первичный цирроз печени, синдром Рейтера, аутоиммунные гематологические заболевания (например, гемолитическая анемия, чисто эритроцитарная анемия, идиопатическая тромбоцитопения; апластическая анемия и т.д.), миастения гравис, увеит, контактный дерматит, псориаз, болезнь Кавасаки, саркоидоз, грануломатоз Вегнера, болезнь Ходжкина или т.п.;
b) отторжение органного или тканевого алло- или ксенотрансплантата, например почки, печени, сердца, легкого, совместно сердца-легких, костного мозга, островковых клеток, клеток кожи, клеток селезенки, хромаффинных и продуцирующих допамин клеток, тонкого кишечника или трансплантата роговицы. Лечение и/или профилактика реакции трансплантат-против-хозяина, такой, которая происходит после трансплантации костного мозга;
c) различные лейкемии, включая вызываемые вирусом, или различные индуцируемые лимфомы и
d) заболевания, которые возникают или усугубляются недостаточным кровотоком через конкретный орган или его часть, например сердечные приступы или “удары”, заболевания из-за нарушения микроциркуляции при сахарном диабете, атеросклероз или явления в результате менее продолжительного прекращения кровотока (например, стенокардия, преходящие приступы ишемии, ишемия кишечника, ишемия почек, синдром Шарко скелетных мышц, мигрень, феномен Рейно) и т.п.
Любые патенты, патентные заявки и публикации, процитированные здесь, включены в виде ссылки.
Чтобы проиллюстрировать полезность предмета изобретения соединения (I), ниже представлены данные фармакологического испытания соединения (I).
Анализ по ферменту аденозиндезаминаза (АДА)
Испытуемое соединение:
1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил)имидазол-4-карбоксамид
(Пример 1)
Метод испытания:
Скорость реакции (V) измеряют по изменению поглощения при 265 нм (А265), происходящего в результате дезаминирования аденозина. Человеческую АДА экспрессировали в дефицитном по АДА бактериальном штамме, выделяли и очищали. Реакционные смеси в общем объеме, равном 200 мкл, содержали 25 мЕ/мл АДА и различные концентрации аденозина и испытуемых соединений в 10 мМ фосфатно-буферном физиологическом растворе (рН 7,4). Реакцию начинали путем добавления АДА к смеси аденозина и испытуемого соединения. Реакцию прослеживали при комнатной температуре путем регистрации снижения А265 в течение 5 минут на SPECTRAmax 250 (Molecular Devices, USA) для автоматического расчета Vmax. Значения константы ингибирования (Ki) испытуемых соединений определяли по графику Диксона.
Результаты:
Испытуемое соединение: Ki = 5,9 мкМ.
Индуцируемое эндотоксином продуирование цитокинов
Испытуемое соединение:
1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил)имидазол-4-карбоксамид
Метод испытания:
Мышам BALB/c (самцы, 7-недельного возраста) делали в/в инъекцию 0,1 мг/кг липополисахаридов (ЛПС) в общем объеме 0,2 мл физиологического раствора. Гепаринизированные образцы крови отбирали через один час после инъекции ЛПС и плазму собирали с помощью центрифугирования. Количества TNF-α (цитокина воспаления) и IL-10 (противовоспалительного цитокина) в плазме определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Испытуемые соединения вводили за 30 минут перед инъекцией ЛПС.
Результаты представлены в таблицах 1 и 2.
Результаты:
Наилучший способ осуществления изобретения
Последующие “Получения” и “Примеры” даны в целях детальной иллюстрации данного изобретения, но не должны истолковываться как ограничение объема данного изобретения.
Получение 1.
Смесь метил 4-имидазолкарбоксилата (5,0 г) и хлорида аммония (539 мг) в водном 28% растворе NН3 (75 мл) нагревают при 100°С в стальной герметизированной трубке в течение 5,5 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток перемешивают со смешанным растворителем из ацетона, этанола и воды (5:5:1, всего 25 мл). Полученный осадок собирают фильтрованием и промывают тем же смешанным растворителем и сушат под вакуумом с получением 4-имидазол-карбоксамида (4,63 г) в виде белого твердого вещества.
Т.пл: 211-214°С.
ИК (КВr): 3500-2600, 1652 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 7,06(1Н, шир.с), 7,34(1Н, шир.с), 7,58(1Н, с), 7,69(1Н, с).
МАСС: 112 (М+Н)+.
Получение 2.
Триэтиламин (583 мг) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси этил (R)-2-гидрокси-4-фенилбутирата (1,0 г) и метансульфонилхлорида (660 мг) в дихлорметане (10 мл) при температуре ледяной бани. Через 40 минут реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением этил-(R)-метилсульфонилокси-4-фенилбутирата (1,37 г) в виде масла. Это вещество использовали сразу же без дополнительной очистки. К раствору 4-имидазолкарбоксамида (534 мг) в ДМФ (8 мл) добавляют NaH (60% в минеральном масле, 192 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют метансульфонат, полученный ранее, и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при 60°С.
Реакционную смесь охлаждают до 10°С на ледяной бане и нерастворенное вещество отфильтровывают и тщательно промывают метиленхлоридом. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и затем промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (45 г) с элюированием хлороформом/метанолом (30:1) с получением 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)-4-фенилбутирата (556 мг).
ИК (чистое): 3500-2800, 1741, 1666 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,26(3Н, т, J=7,1 Гц), 2,3-2,68(4Н, м), 4,20(3Н, кв, J=7,1 Гц), 4,60(1Н, дд, J=9,8, 9,8 Гц), 5,44(1Н, шир.с), 6,96(1Н, шир.с), 7,08-7,35(5Н, м), 7,46(1Н, с), 7,72(1Н, с).
МАСС: 302 (М+Н)+.
Получение 3.
2-Гидроксиоктановую кислоту (1,0 г) перемешивают в 10% растворе хлористого водорода в метаноле (20 мл) при комнатной температуре. Через 1,5 часа реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водным раствором NаНСО3 и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает метил-2-гидроксиоктаноат (0,684 г) в виде бесцветного масла.
ИК (чистое): 3463, 2952, 2927, 2859, 1735 см-1,
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,88(3Н, т, J=6,5 Гц), 1,25-1,90 (10Н, м), 2,70(1Н, шир.с), 3,79(3Н, с), 4,19(1Н, шир.).
МАСС: 175 (М+Н)+.
Получение 4.
Следующие соединения были получены способом, подобным способу из раздела “Получение 2”.
(1) Метил α-(4-карбамоил-1-имидазолил)фенилацетат получают из метилманделата и 4-имидазолкарбоксамида, полученного в разделе “Получение 1”.
ИК (КВr): 3500-2800, 1752, 1675 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 3,84(3Н, с), 5,48(1Н, шир.с), 5,93(1Н, с), 7,06(1Н, шир.с), 7,24-7,46(5Н, м), 7,60(1Н, с), 7,67(1Н, с).
МАСС: 260 (M+H)+.
(2) Метил 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)октаноат получали из 4-имидазолкарбоксамида, полученного в разделе “Получение 1”, и метил 2-гидроксиоктаната, полученного в разделе “Получение 3”.
Т.пл.: 63,5-65,5°С.
ИК (КВr): 3400-2800, 1753, 1671 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,87(3Н, т, J=6,5 Гц), 1,05-1,45 (6Н, м), 1,90-2,20(4Н, м), 3,77(3Н, с), 4,71(1Н, дд, J=9,6, 5,6 Гц), 5,52(1Н, с), 7,10(1Н, с), 7,59(1Н, с), 7,72(1Н, с).
МАСС: 268 (М+Н)+.
Получение 5.
NaH (60% в минеральном масле, 60 мг) добавляют к перемешиваемому раствору 4-имидазолкарбоксамида (полученного в разделе “Получение 1”) (167 мг) в ДМФ (3,5 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 55°С. К этой смеси добавляют этил 2-бромвалерат (0,153 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 55-60°С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (12 г) с элюированием хлороформом/метанолом (25:1) с получением этил-2-(4-карбамоил-1-имидазолил)валерата (150 мг).
Т.пл.: 95°С.
ИК (КВr): 3343, 3197, 2964, 1751, 1681 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,86(3Н, т, 3=1,2 Гц), 1,13(2Н, м), 1,20(3Н, т, J=7,1 Гц), 2,05(2Н, кв, J=7,2 Гц), 4,14(2Н, кв, J=7,1 Гц), 5,16(1Н, т, J=7,2 Гц), 7,10(1Н, с), 7,30(1Н, с), 7,73(1Н, с), 7,78(1Н, с).
МАСС: 240 (М+Н)+.
Получение 6.
1-(2-Оксотетрагидрофуран-3-ил)имидазол-4-карбоксамид получали из 4-имидазолкарбоксамида, полученного в разделе “Получение 1”, и α-бром-γ-бутиролактона, полученного по способу, подобному способу из раздела “Получение 5”.
ИК (KBr): 3700-3100, 1779, 1745, 1600 см-1.
МАСС: 196 (М+Н)+.
Получение 7.
Трифторметансульфоновую кислоту (1,13 г) добавляют к перемешиваемой смеси этил (S)-(-)-лактата (5,90 г) и бензил-2,2,2-трихлорацетимидата (15,15 г) в циклогексане (70 мл) и метиленхлориде (35 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь фильтруют. Фильтрат разбавляют циклогексаном и затем последовательно промывают насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл) и Н2О (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (260 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (30:1) с получением этил (S)-2-(бензилокси)-пропионата (6,48 г).
ИК (чистое): 3100-2800, 1743, 1139 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,26(3Н, т, J=7,0 Гц), 1,44(3Н, д, J=6,8 Гц), 4,05(1Н, кв, J=6,8 Гц), 4,22(2Н, кв, J=7,0 Гц), 4,40-4,75(2Н, м), 7,10-7,39(5Н, м).
МАСС: 231 (M+Na)+.
[α]28’5=-76,0° (С=0,50, EtOH).
Получение 8.
Раствор 1,ОМ ДИБАЛ (гидрида диизобутилалюминия) в гексане (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору этил (S)-2-(бензилокси)пропионата (полученного в разделе “получение 7”) (2,08 г) в метиленхлориде (20 мл) при -78°С (сухой лед/ацетон) в течение 5 минут в атмосфере азота. Через 20 минут к смеси при -78°С по каплям добавляют метанол (1,6 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтруют через слой целита (Celite) и твердое вещество на фильтре промывают метиленхлоридом. Объединенные фильтраты концентрируют под вакуумом. Объединенный остаток очищают хроматографией на силикагеле (35 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (30:1) с получением (S)-2-(бензилокси)пропиональдегида (810 мг).
ИК (чистое): 3100-2800, 1735, 1095 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,33(3Н, д, J=6,9 Гц), 3,9(1Н, м), 4,60(2Н, м), 7,10-7,40(5Н, м), 9,67(1Н, с)
МАСС: 163 (М-Н)+.
[α]26’8=-34,7° (С=0,50, EtOH).
Получение 9.
Иодид триметилсульфоксония (1,22 г) добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 234 мг) в диметилсульфоксиде (12 мл) и диметоксиэтане (10 мл) при температуре от -3 до -4°С в атмосфере азота. Через 10 минут к смеси по каплям в течение 5 минут, при той же температуре добавляют раствор (S)-2-(бензилокси)пропиональдегида (полученного в разделе “Получение 8”) (800 мг) в диметоксиэтане (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь выливают в холодный насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (20 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (30:1) с получением (3S)-3-бензилокси-1,2-эпоксибутана (507 мг).
ИК (чистое): 2981, 2927, 2865, 1241, 1103 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,29(3Н, м), 2,40-3,55(4Н, м), 4,50-4,85(2Н, м), 7,10-7,40(5Н, м).
МАСС: 201 (M+Na)+.
Получение 10.
К перемешиваемой смеси хлорида лития (20,2 мг) и хлорида меди (II) (32 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С (сухой лед/ацетон) в течение периода, равного 10 минутам, в атмосфере азота по каплям добавляют раствор 2,0 М бензилмагнийхлорида в тетрагидрофуране (2,38 мл). К этой смеси при -78°С в течение 10 минут добавляют по каплям раствор (3S)-3-бензилокси-1,2-эпоксибутана (полученный в разделе “Получение 9”) (425 мг) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 2,5 часов и затем ей дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) при температуре ледяной бани и затем разбавляют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают Н2O (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (20 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (10:1) с получением (2S)-2-бензилокси-5-фенилпентан-3-ола (620 мг).
ИК (чистое): 3444, 2931, 2865 см-1.
1H ЯМР (CDCl3), δ: 1,14-2,00(3H, м), 1,60-1,85(1Н, м), 2,55-3,00(3H, м), 3,30-3,85(3H, м), 4,35-4,75(2Н, м), 7,05-7,40(10Н, м).
МАСС: 293 (М+Na)+.
Получение 11.
Следующие соединения были получены по способу, подобному способу из раздела “Получение 10”.
(1) (2S)-2-Бензилокси-6-фенилгексан-3-ол был получен из (3S)-3-бензилокси-1,2-эпоксибутана (полученного в “Получении 9”) и фенетилмагнийхлорида.
ИК (чистое): 3436, 2933, 2861 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,05-1,20(3H, м), 1,30-2,00(4Н, м), 2,00-2,80(3H, м), 3,25-3,85(2Н, м), 4,35-4,75(2Н, м), 7,05-7,45(10Н, м).
МАСС: 285 (M+Na)+.
(2) (2S)-2-Бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ол получали из (3S)-3-бензилокси-1,2-эпоксибутана (полученного в “Получении 9”) и 1-нафтилметилмагнийхлорида (J.Am.Chem.Sоc., 1943, 65, 295).
ИК (чистое): 3700-3100, 3100-2800, 1087, 1076 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,10-1,20(3H, м), 1,75-2,00 (2Н, м), 2,15-2,75(1Н, м), 2,95-3,95(4Н, м), 4,40-4,75(2Н, м), 7,20-7,60(9Н, м), 7,65-7,20(3H, м).
(3) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2-метилфенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”, и 2-метилбензилхлорида.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,19(3H, д, J=6 Гц), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,32(3H, с), 2,64(1Н, д, J=3 Гц), 2,6-3,0(2Н, м), 3,3-3,6 (2Н, м), 4,43(1Н, д, J=11 Гц), 4,67(1Н, д, J=11 Гц), 7,1-7,3 (9Н, м).
МАСС: 307 (M+Na)+.
(4) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2-хлорфенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,17(3H, д, J=5 Гц), 1,6-1, 9 (2Н, м), 2,64(1Н, д, J=3 Гц), 2,7-3,1(2Н, м), 3,4-3,5(2Н, м), 4,44 (1Н, д, J=12 Гц), 4,67(1Н, д, J=12 Гц), 7,1-7,4(9Н, м).
МАСС: 327 (M+Na)+.
(5) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2-метоксифенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,18(3H, д, J=6 Гц), 1,6-1,9 (2Н, м), 2,6-3,0(3H, м), 3,4-3,5(2Н, м), 3,82(3H, с), 4,44(1Н, д, J=12 Гц), 4,66(1Н, д, J=12 Гц), 6,8-7,0 (2Н, м), 7,1-7,4(7Н, м).
МАСС: 323 (M+Na)+.
(6) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2-гексилоксифенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,90(3H, т, J=6 Гц), 1,18(3H, д, J=6 Гц), 1,2-1,6(6Н, м), 1,6-1,9(4Н, м), 2,66(1Н, д, J=3 Гц), 2,7-2,9(2Н, м), 3,4-3,5(2Н, м), 3,96(2Н, т, J=6 Гц), 4,44 (1Н, д, J=11 Гц), 4,66(1Н, д, J=11 Гц), 6,8-7,0(2Н, м), 7,1-7,3(7Н, м).
МАСС: 393 (M+Na)+.
(7) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2,3-дихлорфенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,19(3H, д, J=5 Гц), 1,6-1,9 (2Н, м), 2,65(1Н, д, J=3 Гц), 2,7-3,1(23, м), 3,3-3,5(2Н, м), 4,43 (1Н, д, J=11 Гц), 4,67(1Н, д, J=11 Гц), 7,0-7,5(8Н, м).
МАСС: 361 (M+Na)+.
(8) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2-фенетилоксифенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,14(3H, д, J=6 Гц), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,5-3,0(3H, м), 3,10(2Н, т, J=7 Гц), 3,3-3,5(2Н, м), 4,18 (2Н, т, J=7 Гц), 4,43(1Н, д, J=11 Гц), 4,65(1Н, д, J=11 Гц), 6,7-7,4(14Н, м).
МАСС: 413 (M+Na)+.
(9) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2,3-диметилфенил)пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,19(3H, д, J=6 Гц), 1,6-1,8 (2Н, м), 2,22(3H, с), 2,28(3H, с), 2,6-3,0(3H, м), 3,3-3,6(2Н, м), 4,43(1Н, д, J=11 Гц), 4,67(1Н, д, J=11 Гц), 7,02(3H, с), 7,2-7,4(5Н, м).
МАСС: 321 (M+Na)+.
(10) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-[2,3-(метилендиокси)фенил]-пентан-3-ол получали из соединения, полученного в “Получении 9”.
ЯМР (СDСl3), δ: 1,19(3H, д, J=6 Гц), 1,6-1,9(2Н, м), 2,6-2,9(3H, м), 3,3-3,5(2Н, м), 4,43(1Н, д, J=12 Гц), 4,67(1Н, д, J=12 Гц), 5,92(2Н, с), 6,6-6,8(3H, м), 7,33(5Н, с).
МАСС: 337 (M+Na)+.
Получение 12.
К перемешиваемому раствору Pd(OAc)2 (340 мг), nВu3Р (613 мг) и Et3N (1,99 г) в ДМФ (30 мл) добавляют метил 2-гидрокси-3-бутеноат (1,76 г) с последующим добавлением 1-йоднафталина (5,0 г) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду (300 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (130 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (50:1) с получением метил 4-(1-нафтил)-2-оксобутирата (254 мг) в виде красного масла.
ИК (чистое): 3050, 2954, 1739, 1725 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 3,25-3,55(4Н, м), 3,86(3H, с), 7,25-8,10 (7Н, м).
Получение 13.
NaBH4 (22 мг) порциями добавляют к охлаждаемому льдом раствору метил 4-(1-нафтил)-2-оксобутирата (полученного в “Получении 12”) (252,5 мг) в ТГФ (5 мл) - H2O (1,0 мл). После того, как завершается добавление, реакционную смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение 30 минут. Добавляют воду (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (10:1) с получением метил 2-гидрокси-4-(1-нафтил)бутирата (84,4 мг) в виде бесцветного масла.
ИК (чистое): 3700-3100, 3052, 2954, 1739, 1236, 1103 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 2,03-2,31 (2Н, м), 2,91(1Н, д, J=5,2 Гц), 3,23(2Н, т, J=7,9 Гц), 3,75(3H, с), 4,29(1Н, м), 7,30-8,10(7Н, м).
МАСС: 245 (М+Н)+.
Получение 14.
NaBH4 (1,82 г) порциями добавляют к охлаждаемому льдом раствору этил(R)-2-гидрокси-4-фенетилбутирата (2,0 г) в метаноле (40 мл). После того, как завершается добавление, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляют воду (20 мл) и полученную смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем выпаривают под пониженным давлением. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя под пониженным давлением дает (R)-4-фенилбутан-1,2-диол (1,63 г) в виде бесцветного масла. Это вещество используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
Имидазол (1,96 г) добавляют к охлаждаемому льдом раствору диола в ДМФ (20 мл) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (1,52 г). Через 1 час ледяную баню удаляют и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
Реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (50:1) с получением (R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фенилбутан-2-ола (2,10 г) в виде бесцветного масла.
ИК (чистое): 3800-3100, 2950, 2931, 2859, 1253, 1116, 1081 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,52(6Н, с), 0,90(9Н, с), 1,60-1,85 (2Н, м), 2,45(1Н, д, J=3,6 Гц), 2,60-2,95(2Н, м), 3,35-3,75 (3H, м), 7,15-7,35(5Н, м).
МАСС: 281 (М+Н)+.
Получение 15.
Следующие соединения получали по методике, подобной процедуре из раздела “Получение 12”.
(1) Метил 4-(3-метилфенил)-2-оксобутират получали в виде бледно-желтого масла из 3-йодтолуола и метил 2-гидрокси-3-бутеноата.
ИК (чистое): 2954, 2923, 1731, 1238, 1074 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 2,33(3H, с), 2,92(2Н, т, J=7,5 Гц), 3,18(2Н, т, J=7,5 Гц), 3,86(3H, с), 6,90-7,25(4Н, м).
(2) Метил 4-[3-(трифторметил)фенил]-2-оксобутират получали в виде масла из 3-йодбензотрифторида и метил-2-гидрокси-3-бутеноата.
ИК (чистое): 2958, 1739, 1728, 1241 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 3,03(2Н, т, J=7,4 Гц), 3,22(2Н, т, J=7,4 Гц), 3,87(3H, с), 7,35-7,55(4Н, м).
(3) Метил 4-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил]-2-оксобутират получали в виде желтого масла из 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)йодбензола и метил-2-гидрокси-3-бутеноата.
ИК (чистое): 2954, 2935, 2857, 1731, 1594, 1244 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,19(6Н, с), 0,98(9Н, с), 2,90(2Н, т, J=7,6 Гц), 3,16(2Н, т, J=7,6 Гц), 3,86(3H, с), 6,65-6,85(3H, м), 7,15(1Н, м).
МАСС: 323 (М+Н)+.
Получение 16.
Следующие соединения получали по методике, подобной процедуре из раздела “Получение 13”.
(1) Метил 2-гидрокси-4-(3-метилфенил)бутират получали в виде бесцветного масла из соединения, полученного в “Получении 15(1)”.
ИК (чистое): 3700-3100, 3016, 2954, 2859, 1733, 1234, 1099 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,80-2,20(2Н, м), 2,33(3H, с), 2,65-2,85(3H, м), 3,76(3H, с), 4,20(1Н, м), 6,95-7,25(4Н, м).
МАСС: 209 (М+Н)+.
(2) Метил 2-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]бутират получали из соединения, полученного в “Получении 15(2)”.
ИК (чистое): 3700-3200, 3016, 2956, 1739, 1328, 1122, 703 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,85-2,25(2Н, м), 2,70-2,95 (3H, м), 3,76(3H, с), 4,18(1Н, м), 7,35-7,55(4Н, м).
(3) Метил 2-гидрокси-4-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-фенил]бутират получали в виде бесцветного масла из соединения, полученного в “Получении 15(3)”.
ИК (чистое): 3700-3100, 2954, 2857, 1739, 1595, 1479, 1444, 1273 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,19(6Н, с), 0,98(9Н, с), 1,80-2,20 (2Н, м), 2,65-2,80(3H, м), 3,77(3H, с), 4,18(1Н, м), 6,65-6,90(3H, м), 7,13(1Н, м).
МАСС: 325 (М+Н)+.
Получение 17.
Следующие соединения получали по методике, подобной процедуре из раздела “Получение 2”.
(1) Метил 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)-4-(1-нафтил)бутират получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 13”.
ИК (KBr): 3343, 3185, 1745, 1662 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 2,40-3,25 (4Н, м), 3,73(3H, м), 4,71 (1Н, м), 5,42(1Н, шир.с), 6,98(1Н, шир.с), 7,19(1Н, д, J=6, 9 Гц), 7,35-7,60(4Н, м), 7,74-7,95(4Н, м).
МАСС: 338 (М+Н)+.
(2) Метил 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)-4-(3-метилфенил)-бутират получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 16(1)”.
ИК (чистое): 3800-2800, 1745, 1658 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 2,25-2,75(7Н, м), 3,75(3H, с), 4,64 (1H, м), 5,43(1Н, шир.с), 6,85-7,25(5Н, м), 7,45(1Н, с), 7,71(1Н, с).
МАСС: 302 (М+Н)+.
(3) Метил 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)-4-[3-(трифторметил)фенил]бутират получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 16(2)”.
ИК (чистое): 3700-2800, 1743, 1236 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 2,25-2,80(4Н, м), 3,77(3H, м), 4,65 (1H, м), 5,43(1Н, шир.с), 6,96(1Н, шир.с), 7,20-7,55(5Н, м), 7,73(1Н, с).
МАСС: 356 (М+Н)+.
(4) Метил 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)-4-(3-гидроксифенил)бутират получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 16(3)”.
ИК (чистое): 3800-2800, 1745, 1664, 1590, 1267, 1234 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 2,20-2,80 (4Н, м), 3,76(3H, с), 4,65 (1H, м), 5,64(1Н, шир.с), 6,50-6,85(3H, м), 6,90-7,30(2Н, м), 7,55(1Н, с), 7,73(1Н, с).
МАСС: 304 (М+Н)+.
Получение 18.
К перемешиваемому раствору Pd(OAc)2 (40 мг, 0,18 ммоль), nВu3Р (71 мг, 0,35 ммоль) и Et3N (232 мг, 2,29 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют 3-бутен-1,2-диол (155 мг, 1,76 ммоль) с последующим добавлением 4-йодтолуола (500 мг, 2,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 1,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10 г) с элюированием толуолом/этилацетатом (50:1) с получением 1-гидрокси-4-(п-толил)бутан-2-она (230 мг, 73,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К охлаждаемому льдом раствору 1-гидрокси-4-(п-толил)-бутан-2-она в ДМФ (5 мл) добавляют имидазол (264 мг, 3,88 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (234 мг, 1,55 ммоль). Через 30 минут ледяную баню удаляют и затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (8 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (50:1) с получением 1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метилфенил)бутан-2-она (350 мг, 67,9) в виде бесцветного масла.
ИК (чистое): 2933, 2857, 1726, 1255, 1105, 842 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,07(6Н, с), 0,91(9Н, с), 2,31(3H, с), 2,75-2,95(4Н, м), 4,14(2Н, с), 7,08(4Н, с).
Получение 19.
1-(Трет-бутилдиметилсилилокси)-4-[3-(этоксикарбонил)-фенил]бутан-2-он (1,62 г, 42,7%) получали в виде бесцветного масла по методике, подобной процедуре из “Получения 18”, из этил 3-йодбензоата и 3-бутен-1,2-диола.
ИК (чистое): 2929, 2858, 1720, 1238, 1103 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,07(6Н, с), 0,91(9Н, с), 1,40(3H, т, J=7,1 Гц), 2,75-3,05(4Н, м), 4,15(2Н, с), 4,37(2Н, кв, J=7,1 Гц), 7,30-7,45(2Н, м), 7,85-7,95(2Н, м).
МАСС: 351 (М+Н)+.
Получение 20.
К перемешиваемому раствору Pd(OAc)2 (75 мг, 0,34 ммоль), nBu3Р (136 мг, 0,67 ммоль) и Et3N (442 мг, 4,37 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют 3-бутен-1,2-диол (296 мг, 3,36 ммоль) с последующим добавлением метил-3-бромфенилацетата (1,0 г, 4,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (25 г) с элюированием толуолом/этилацетатом (20:1) с получением метил 3-(4-гидрокси-3-оксобутил)фенилацетата (193 мг, 24,4%) в виде масла.
ИК (чистое): 3700-3100, 2950, 1732, 1261, 1159, 1069 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 2,73(2Н, т, J=7,5 Гц), 2,96(2Н, т, J=7,5 Гц), 3,06(1Н, т, J=4,8 Гц), 3,60(2Н, с), 3,70(3H, с), 4,19(2Н, д, J=4,8 Гц), 7,05-7,35(4Н, м).
МАСС: 237 (М+Н)+.
Получение 21.
Следующие соединения получали по методике, подобной процедуре из раздела “Получение 13”.
(1) 1(трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метилфенил)бутан-2-ол получали в виде бесцветного масла из соединения, полученного в “Получении 18”.
ИК (чистое): 3442, 2931, 2859, 1463, 1254, 1116 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,06(6Н, с), 0,90(9Н, с), 1,60-1,85 (2Н, м), 2,32(3H, с), 2,44(1Н, д, J=3,5 Гц), 2,55-2,90(2Н, м), 3,30-3,80(3H, м), 7,10(4Н, с).
МАСС: 295 (М+Н)+.
(2) 1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-[3-(этоксикарбонил)-фенил]бутан-2-ол получали в виде бесцветного масла из соединения, полученного в “Получении 19”.
ИК (чистое): 3700-3100, 2933, 2860, 1718, 1279, 1110 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,07(6Н, с), 0,90(9Н, с), 1,40(3H, т, J=7,1 Гц), 1,65-1,85(2Н, м), 2,46(1Н, д, J-3,4 Гц), 2,65-3,00(2Н, м), 3,35-3,75(3H, м), 4,37(2Н, кв, J=7,1 Гц), 7,30-7,45(2Н, м), 7,80-7,95(2Н, м).
МАСС: 353(М+Н)+.
(3) Метил 3-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-гидроксибутил]фенилацетат получали в виде бесцветного масла из соединения, полученного в “Получении 22”.
ИК (чистое): 3800-3100, 2931, 2858, 1741, 1250, 1119 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,07(6Н, с), 0,90(9Н, с), 1,60-1,80 (2Н, м), 2,45(1Н, д, J=3,6 Гц), 2,55-2,95(2Н, м), 3,35-3,75 (8Н, м), 7,05-7,35(4Н, м).
МАСС: 353 (M+H)+.
Получение 22.
К охлаждаемому льдом раствору метил 3-(4-гидрокси-3-оксобутил)фенилацетата (472 мг, 2,00 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют имидазол (264 мг, 3,88 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (408 мг, 5,99 ммоль). Через 30 минут ледяную баню удаляют и затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (20 г) с элюированием гексаном/этилацетатом (10:1) с получением метил 3-[4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-оксобутил]фенилацетата (664 мг, 94,9%) в виде бесцветного масла.
ИК (чистое): 2952, 2933, 2856, 1738, 1250, 1153, 1101 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,07(6H, с), 0,91(9Н, с), 2,75-3,00 (4Н, м), 3,60(2Н, с), 3,69(3H, с), 4,15(2Н, с), 7,05-7,30 (4Н, м).
МАСС: 351 (M+H)+.
Получение 23.
Раствор этил 2-(4-карбамоил-1-имидазолил)-4-фенилбутирата (полученного в “Получении 2”) в ДМФ (5 мл) добавляют к охлаждаемому льдом раствору РОСl3 (0,71 мл) в ДМФ (6 мл) в атмосфере азота. Через 1,5 часа растворитель выливают в воду (50 мл) и раствор нейтрализуют насыщенным NaHCO3 водн. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (16 г) с элюированием хлороформом/метанолом (100:1) с получением этил 2-(4-циано-1-имидазолил)-4-фенилбутирата (435 мг, 101,2%).
ИК (чистое): 3132, 2978, 2933, 2235, 1741, 1236, 1157 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,28(3H, т, J=7,1 Гц), 2,20-2,80(4Н, м), 4,23(2H, кв, J=7,1 Гц), 4,63(1Н, м), 7,00-7,40(5Н, м), 7,53(1Н, с), 7,58(1Н, с).
МАСС: 284 (М+Н)+.
Получение 24.
1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-3-феноксипропан-2-ол получали из 3-фенокси-1,2-пропандиола и трет-бутилдиметилсилилхлорида по методике, подобной процедуре из “Получения 22”.
ИК (чистое): 3700-3100, 2931, 2860, 1244, 1092 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,08(6Н, с), 0,90(9Н, с), 2,54(1Н, д, J=5,4 Гц), 3,75-4,15(5Н, м), 6,85-7,05 (3H, м), 7,25-7,35 (2Н, м).
МАСС: 283 (М+Н)+.
Получение 25.
1-Нафтилметилмагнийхлорид получают из стружек магния (2,88 г) и 1-(хлорметил)нафталина (6,98 г) в эфире (80 мл) по методу J.Am.Chem.Soc., (1943) 65, 295. Раствор хлорида лития (167 мг) и хлорида меди (II) (266 мг) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляют к эфирному раствору реактива Гриньяра с последующим добавлением раствора (2RS,3S)-3-(бензилокси)-1,2-эпоксибутана (3,52 г) в эфире (30 мл) при температуре ниже -70°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа и затем дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После охлаждения смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Нерастворившееся вещество отфильтровывают через целит и осадок на фильтре промывают эфиром. Фильтрат и промывки объединяют и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют под вакуумом с получением масла. Флэш-хроматография (гексан : этилацетат = 9:1 → 4:1) дает (2S,3S)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ола (2,66 г, 42,0%) в виде первого элюата и (23,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ола (1,36 г, 21,5%) в виде второго элюата.
(2S,3S)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ол
ИК (чистое): 3558, 3458, 2870, 1078 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,17(3H, д, J=6,0 Гц), 1,89(2Н, м), 2,70(1Н, д, J=4,0 Гц), 3,15(1Н, м), 3,30-3,60(3H, м), 4,43 (1Н, д, J=11,4 Гц), 4,67(1Н, д, J=11,4 Гц), 7,20-8,15 (12Н, м).
[α] =-27,8° (с=0,5, EtOH).
(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ол
ИК (чистое): 3556, 3458, 2871, 1088 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,16(3H, д, J=6,3 Гц), 1,86(2Н, м), 2,19(1Н, д, J=4,0 Гц), 3,11(1Н, м), 3,32-3,55(2Н, м), 3,87 (1Н, м), 4,47(1Н, д, J=11,8 Гц), 4,60(1Н, д, J=11,8 Гц), 7,19-8,06(12Н, м).
[α] =+33,5° (с=0,5, EtOH).
Получение 26.
Раствор (S)-2-(бензилокси)пропаналя (Bull.Chem.Soc. Jpn., (1989) 62, 3038) (16,25 г) в эфире (200 мл) добавляют к суспензии бромида цинка (26,75 г) в эфире (50 мл) при температуре ниже 6°С и затем добавляют эфирный раствор 2-(1-нафтил)этилмагний бромида, полученный из 2-(1-нафтил)этил-бромида (46,55 г) и магниевых стружек (9,63 г) в эфире (300 мл), при температуре ниже 8°С. Смесь перемешивают при 4°С в течение 1 часа и затем добавляют ТГФ (200 мл). Конечную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После охлаждения смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл) и нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют под вакуумом. Флэш-хроматография (гексан : этилацетат = 9:1) дает (2S,3S)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ол (9,78 г, 30,8%) в виде масла.
Получение 27.
К охлаждаемому льдом раствору (2S,3S)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ола (полученному в “Получении 26”) (7,43 г) в дихлорметане (100 мл) добавляют метансульфонилхлорид (2,15 мл) с последующим добавлением триэтиламина (3,88 мл). Смесь перемешивают при 4°С в течение 40 минут. После разбавления дихлорметаном смесь промывают водой и насыщенным раствором соли и концентрируют под вакуумом с получением (2S,3S)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентилметансульфоната (9,92 г, 107,4%) в виде масла. Этот продукт непосредственно используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
ИК (чистое): 1344, 1173 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,23(3H, д, J=6,4 Гц), 2,04-2,25(2Н, м), 2,98(3H, с), 3,06-3,33(2Н, м), 3,82(1Н, м), 4,44(1Н, д, J=11,5 Гц), 4,64(1Н, д, J=11,5 Гц), 4,80(1Н, м), 7,25-8,02 (12Н, м).
Получение 28.
Следующее соединение было получено по методике, подобной процедуре из раздела “Получение 25”.
(1) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-[2-(трифторметил)фенил]пентан-3-ол получали из (S)-2-(бензилокси)пропаналя.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,19(3H, д, J=6 Гц), 1,6-1,9(2Н, м), 2,67(1Н, д, J=3 Гц), 2,7-3,2(2Н, м), 3,3-3,6(2Н, м), 4,44 (1H, д, J=11 Гц), 4,67(1Н, д, J=11 Гц), 7,2-7,7(9Н, м).
МАСС: 361 (M+Na)+.
(2) (2S,3S)-2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-фенилпентан-3-ол получали из (S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)пропаналя (Synthesis, 1996, 652), (3,0 г) и 2-фенетилбромида.
ИК (чистое): 3573, 3473, 2935, 1078 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,09(6Н, с), 0,90(9Н, с), 1,13(3H, д, J=6,2 Гц), 1,66-1,77(2Н, м), 2,42(1Н, д, J=5,3 Гц), 2,60-2,95(2Н, м), 3,30(1Н, м), 3,65(1Н, м), 7,14-7, 32 (5Н, м).
МС: (ESI, m/z): 317 (M+Na)+.
[α] =-31,6° (c=0,5, EtOH).
(3) (2S,3S)-2-(трет-Диметилсилилокси)-5-[2(бензилокси)-фенил]пентан-3-ол получали из (S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси) пропаналя.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,05(3H, с), 0,06(3H, с), 0,88(9Н, с), 1,08(3H, д, J=6 Гц), 1,6-1,9(2Н, м), 2,40(1Н, д, J=5 Гц), 2,6-3,0(2Н, м), 3,2-3,4(1Н, м), 3,6-3,7(1Н, м), 5,09 (2Н, с), 6,8-7,5(9Н, м).
МС: 423 (M+Na)+.
(4) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-5-(2-нафтил)пентан-3-ол получали из (S)-2-(бензилокси)пропаналя.
ИК (чистое): 3442, 1078 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,18(3H, д, J=6 Гц), 1,7-2,0 (2Н, м), 2,64(1Н, д, J=3 Гц), 2,7-3,1(2Н, м), 3,3-3,6(2Н, м), 4,43 (1H, д, J=11 Гц), 4,67(1Н, д, J=11 Гц), 7,2-7,6(8Н, м), 7,64 (1H, с), 7,6-7,9(3H, м).
МС: 343 (М+Na)+.
(5) (2S,3S)-2-(Бензилокси)-6-(1-нафтил) гексан-3-ол получали из (S)-2-(бензилокси)пропаналя.
ИК (чистое): 3437, 1081 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,18(3H, д, J=6 Гц), 1,5-1,7(2Н, м), 1,7-2,2(2Н, м), 2,59(1Н, д, J=4 Гц), 3,0-3,2(2Н, м), 3,3-3,6(2Н, м), 4,41(1Н, д, J=11 Гц), 4,66(1Н, д, J=11 Гц), 7,2-7,6(9Н, м), 7,70(1Н, д, J=8 Гц), 7,7-8,1(2Н, м).
МАСС: 357 (M+Na)+.
Получение 29.
Следующие соединения были получены по методике, подобной процедуре из раздела “Получение 27”.
(1) (2S,3R) -2-Бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентилметансульфонат получали из (2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ола, полученного в “Получении 25”.
ИК (чистое): 1346, 1171 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,23(3H, д, J=6,4 Гц), 1,80-2,25 (2Н, м), 3,08(3H, с), 3,10(1Н, м), 3,40(1Н, м), 3,64(1Н, м), 4,58(2Н, с), 5,04(1Н, м), 7, 30-8, 05 (12Н, м).
(2) (2S,3S)-2(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-фенил-3-пентилметансульфонат получали из (2S,3S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-фенилпентан-3-ола (полученного в “Получении 28(2)”).
ИК (чистое): 2935, 1352, 1171 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,03(3H, с), 0,06(3H, с), 0,86(9Н, с), 1,17 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,80-2,20(2Н, м), 1, 60-2,90(2Н, м), 3,01(3H, с), 4,10(1Н, м), 4,53(1Н, м), 7,10-7,40(5Н, м).
Пример 1.
NaBH4 (491 мг) порциями добавляют к охлаждаемому льдом раствору этил-2-(4-карбамоил-1-имидазолил)-4-фенилбутирата (полученного в “Получении 2”) (391 мг) в метаноле (20 мл) в атмосфере азота. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют воду и полученную смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем выпаривают под пониженным давлением. Остаток распределяют между хлороформом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя под пониженным давлением дает 1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил)имидазол-4-карбоксамид (347 мг) в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 127,0-129,5°С.
ИК (KBr): 3500-2700, 1664 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 2,06(2Н, кв, J=7,6 Гц), 2,39(2Н, т, J=7,6 Гц), 3,63(2Н, т, J=5,5 Гц), 4,10(1Н, квин., J=6,4 Гц), 5,01(1Н, т, J=5,3 Гц), 7,04(1Н, шир.с), 7,10-7,33(6Н, м), 7,70(1Н, с), 7,75(1Н, с).
МАСС: 260 (М+Н)+.
Пример 2.
Следующее соединение было получено способом, подобным способу из примера 1.
(1) 1-(2-Гидрокси-1-фенилэтил)имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 4(1)”.
Т.пл. 147-149°С.
ИК (KBr): 3324, 3187, 1668 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 4,26(2Н, д, J=5,4 Гц), 5,35(2Н, шир), 7,05(1Н, шир), 7,10-7,50(5Н, м), 7,64(1Н, с), 7,75(1Н, с).
МАСС: 232 (М+Н)+.
(2) 1-(1-Гидрокси-2-октил)имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 4(2)”.
Т.пл. 97,5-100,5°С.
ИК (KBr): 3324, 3178, 2927, 2857, 1662 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,83(3H, т, J=6,5 Гц), 0, 90-1,35 (8Н, м), 1,60-1,80(2Н, м), 3,60(2Н, т, J=5,6 Гц), 4,09 (1Н, квин., J=6,5 Гц), 4,98(1Н, т, J=5,3 Гц), 7,00(1Н, с), 7,22(1Н, с), 7,67(2Н, с).
МАСС: 240 (М+Н)+.
(3) 1-(1-Гидрокси-2-пентил)имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 5”.
Т.пл. 160°С.
ИК (KBr): 3336, 3172, 1654 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,84(3H, т, J=7,2 Гц), 1,10(2Н, м), 1,70(2Н, кв, J=7,5 Гц), 3,61(2Н, т, J=5,4 Гц), 4,12(1Н, квин, J=6,5 Гц), 4,99(1Н, т, J=5,4 Гц), 7,01(1Н, с), 7,24 (1Н, с), 7,69(2Н, с).
МАСС: 198 (М+Н)+.
(4) 1-(1,4-Дигидрокси-2-бутил)имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 6”.
ИК (KBr): 3700-3100, 1670 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,86(2Н, м), 3,10-3,45(2Н, м), 3,62(2Н, т, J=5,5 Гц), 4,29(1Н, м), 4,60(1Н, т, J=5,0 Гц), 5,01 (1Н, т, J=5,3 Гц), 7,02(1Н, с), 7,25(1Н, с), 7,65(2Н, с), 7,68(1Н, с).
МАСС: 200 (М+Н)+.
(5) 1-[1-Гидрокси-4-(1-нафтил)-2-бутил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 17(1)”.
Т.пл. 138-140°С.
ИК (KBr): 3600-2800, 1660, 1598 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 2,17(2Н, т, J=7,7 Гц), 2,70-3,10(2Н, м), 3,68(2Н, т, J=5,4 Гц), 4,27(1Н, м), 5,04(1Н, т, J=5,3 Гц), 7,06(1Н, шир.с), 7,20-7,60(5Н, м), 7,75-8,00(5Н, м).
МАСС: 310 (М+Н)+.
(6) 1-[1-Гидрокси-4-(3-метилфенил)-2-бутил]имидазол-4-карбоксамид получали в виде белого твердого вещества из соединения, полученного в “Получении 17(2)”.
Т.пл. 115,5-117,5°С.
ИК (KBr): 3325, 3195, 3110, 2935, 2854, 1662, 1604 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,90-2,50(7Н, м), 3,62(2Н, м), 4,10(1Н, м), 5,01(1Н, шир), 6,85-7,40(6Н, м), 7,70(1Н, с), 7,74 (1Н, с).
МАСС: 274 (М+Н)+.
(7) 1-{1-Гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенил]-2-бутил}имидазол-4-карбоксамид получали в виде белого твердого вещества из соединения, полученного в “Получении 17(3)”.
Т.пл.: 103-106°С.
ИК (KBr): 3332, 3195, 3143, 1670, 1335 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 2,11 (2Н, кв, J=8,0 Гц), 2,35-2,75 (2Н, м), 3,64(2Н, м), 4,13(1Н, м), 5,03(1Н, шир.с), 7,03(1Н, шир.с), 7,26(1Н, шир.с), 7,40-7,65(4Н, м), 7,71(1Н, с), 7,77 (1Н, с).
МАСС: 328 (М+Н)+.
(8) 1-[1-Гидрокси-4-(3-гидроксифенил)-2-бутил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 17 (4)”.
ИК (KBr): 3700-2800, 1658, 1600 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,90-2,50 (4Н, м), 3,62(2Н, м), 4,14 (1Н, м), 5,09(1Н, т, J=5,3 Гц), 6,45-6,65(3H, м), 6,95-7,60 (4Н, м), 7,74(1Н, с), 7,80(1Н, с), 9,37(1Н, с).
МАСС: 276 (М+Н)+.
Пример 3.
Следующие соединения были получены способом, подобным способу из “Получения 2”.
1-[(2S)-2-(Бензилокси)-5-фенил-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 10”.
ИК (чистое): 3700-2800, 1673, 1658 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,98-1,08(3H, м), 2,10-2,75 (4Н, м), 3,60-4,00(2Н, м), 4,05-4,70(2Н, м), 5,39(1Н, шир.с), 6,90-7,10(3H, м), 7,15-7,45(9Н, м), 7,67(1Н, дд, J=6,1, 1,3 Гц).
МАСС: 364 (М+Н)+, 386 (M+Na)+.
(2) 1-[(2S)-2-(Бензилокси)-6-фенил-3-гексил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(1)”.
ИК (чистое): 3500-2800, 1666, 1589, 1236, 1095 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,98-1,08(3H, м), 1,30-2,20(4Н, м), 2,30-3,20(2Н, м), 3,50-4,10(2Н, м), 4,20-4,65(2Н, м), 5,37 (1Н, шир.с), 6,95(1Н, шир.с), 7,00-7,80(12Н, м).
МАСС: 378 (M+H)+.
(3) 1-[(2S)-2-(Бензилокси)-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(2)”.
ИК (чистое): 3500-2800, 1666, 1594, 1236, 1097 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,04(3H, д, J=6,2 Гц), 2,10-2,60(2Н, м), 2,70-3,15(2Н, м), 3,50-4,10(2Н, м), 4,20-4,65(2Н, м), 5,41(1Н, шир.с), 7,01(1Н, шир.с), 7,10-7,60(9Н, м), 7,65-7,95(5Н, м).
МАСС: 414 (М+Н)+.
(4) 1-[1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метилфенил)-2-бутил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 21(1)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: -0,07(3H, с), -0,05(3H, с), 0,84(9Н, с), 1,95-2,25(2Н, м), 2,32(3H, с), 2,35-2,80(2Н, м), 3,65-4,10(3H, м), 5,40(1Н, шир.с), 6,90-7,15(5Н, м), 7,44(1Н, с), 7,64 (1Н, с).
МАСС: 388 (М+Н)+.
(5) 1-{1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-[3-(этоксикарбонил)фенил]-2-бутил}имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 21(2)”.
ИК (чистое): 3700-3050, 2931, 2860, 1716, 1666, 1595, 1240, 1095 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: -0,06(3H, с), -0,04(3H, с), 0,83(9Н, с), 1,41(3H, т, J=7,1 Гц), 2,18(2Н, м), 2,40-2,80(2Н, м), 3,60-4,10(3H, м), 4,39(2Н, kb, J=7,1 Гц), 5,37(1Н, шир.с), 6,95(1Н, шир.с), 7,20-7,42(2Н, м), 7,45(1Н, с), 7,65(1Н, с), 7,75-7,95(2Н, м).
МАСС: 446(М+Н)+.
(6) 1-{1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-4-{3-[(метоксикарбонил) метил]фенил}-2-бутил}имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 21(3)”.
ИК (чистое): 3800-3000, 2952, 2858, 1739, 1676, 1257, 1126 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: -0,07(3H, с), -0,04(3H, с), 0,83(9Н, с), 2,05-2,25(2Н, м), 2,30-2,75(2Н, м), 3,60(3H, с), 3,70-3,85(5Н, м), 3,98(1Н, м), 5,39(1Н, шир.с), 6,90-7,35(5Н, м), 7,46(1Н, с), 7,65(1Н, с).
МАСС: 446(M+H)+.
(7) 1-(1-Гидрокси-3-фенокси-2-пропил)имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 24”.
Т.пл.: 147,5-149,5°С.
ИК (KBr): 3330, 3188, 1662, 1600, 1246 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 3,80-4,30(5Н, м), 5,53(1Н, д, J=4,1 Гц), 6,85-7,10(4Н, м), 7,20-7,40(3H, м), 7,63(2Н,с).
МАСС: 262 (М+Н)+.
(8) 1-[(2S,3R)-2(Бензилокси)-5-(2-метилфенил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(3)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,07(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,6(4Н, м), 2,18(3H, с), 3,6-3,8(1Н, м), 3,9-4,1(1Н, м), 4,38(1Н, д, J=11 Гц), 4,58(1Н, д, J=11 Гц), 5,39(1Н, с), 6,9-7,4 (10Н, м), 7,45(1Н, д, J=1 Гц), 7,67(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 378 (М+Н)+.
(9) 1-[(2S,3R)-2-(Бензилокси)-5-(2-хлорфенил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении I”, и соединения, полученного в “Получении 11(4)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,08(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,5(2Н, м), 2,5-2,7(2Н, м), 3,6-3,7(1Н, м), 3,9-4,1(1Н, м), 4,38(1Н, д, J=12 Гц), 4,58(1Н, д, J=12 Гц), 5,37(1Н, с), 6,9-7,4 (10Н, м), 7,48(1Н, д, J=1 Гц), 7,67(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 420 (M+Na)+.
(10) 1-[(2S,3R)-2-(Бензилокси)-5-(2-метоксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(5)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,04(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,6(4Н, м), 3,6-3,7(1Н, м), 3,80(3H, с), 3,9-4,1(1Н, м), 4,39(1Н, д, J=12 Гц), 4,57(1Н, д, J=12 Гц), 5,38(1Н, с), 6,8-7,4(10Н, м), 7,45(1Н, д, J=1 Гц), 7,69(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 394 (M+H)+.
(11) 1-[(2S,3R)-2-(Бензилокси)-5-(2-гексилоксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(6)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,8-1,0(3H, м), 1,05(3H, д, J=6 Гц), 1,2-1,5(6Н, м), 1,6-1,9(2Н, м), 2,0-2,6(4Н, м), 3,6-3,7(1Н, м), 3,8-4,0(3H, м), 4,38(1Н, д, J=12 Гц), 4,56(1Н, д, J=12 Гц), 5,37(1Н, с), 6,8-7,4(10Н, м), 7,44(1Н,с), 7,67(1Н,с).
МАСС: 464 (М+Н)+.
(12) 1-[(2S,3R)-2-(Бензилокси)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(7)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,08(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,5(2Н, м), 2,5-2,7(2Н, м), 3,6-4,1(2Н, м), 4,38(1Н, д, J=12 Гц), 4,59 (1Н, д, J=12 Гц), 5,45(1Н, с), 6,9-7,4(9Н, м), 7,48(1Н, д, J=1 Гц), 7,67(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 432(M+H)+.
(13) 1-[(2S,3R)-2-(Бензилокси)-5-(2-фенетилоксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(8)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,99(3H, д, J=6 Гц), 1,9-2, 6 (4Н, м), 3,06(2Н, т, J=7 Гц), 3,5-3,6 (1Н, м), 3,8-4,6(5Н, м), 5,34 (1Н, с), 6,7-7,0(3H, м), 7,1-7,4(13Н, м), 7,62(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 484(M+H)+.
(14) 1-[(2S,3R)-2-(Бензилокси)-5-(2,3-диметилфенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(9)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,06(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,6(4Н, м), 2,09(3H, с), 2,26(3H, с), 3,6-3,7(1Н, м), 3,9-4,1(1Н, м), 4,38(1Н, д, J=12 Гц), 4,58(1Н, д, J=12 Гц), 5,39(1Н, с), 6,7-7,4(9Н, м), 7,46(1Н, д, J=1 Гц), 7,67(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 392 (М+Н)+.
(15) 1-{(2S,3R)-2(Бензилокси)-5-[2(трифторметил)фенил]-3-пентил}имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 28(1)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,09(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,8(4Н, м), 3,6-3,8(1Н, м), 3,9-4,1(1Н, м), 4,39(1Н, д, J=12 Гц), 4,59 (1Н, д, J=12 Гц), 5,40(1Н, с), 6,9-7,7(12Н, м).
МАСС: 432 (M+H)+.
(16) 1-{(2S,3R)-2-(Бензилокси)-5-[2,3-(метилендиокси)фенил]-3-пентил}имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 11(10)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,06(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,6(4Н, м), 3,6-4,0(2Н, м), 4,38(1Н, д, J=12 Гц), 4,58(1Н, д, J=12 Гц), 5,38(1Н, с), 5,90(2Н, с), 6,4-6,8(3H, м), 6,96(1Н, с), 7,2-7,4(5Н, м), 7,43(1Н, д, J=1 Гц), 7,65(1Н, д, J=1 Гц).
МС: 408 (М+Н)+.
(17). 1-[(2S,3R)-2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-(2-бензилоксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 28(3)”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: -0,07(3H, с), -0,02(3H, c), 0,84(9Н, с), 0,93(3H, д, J=6 Гц), 1,8-2,8(4Н, м), 3,7-3,9(2Н, м), 5,07(2Н, с), 5,35(1Н, с), 6,8-7,4(11Н, м), 7,61(1Н, с).
МС: 494 (М+Н)+.
(18) 1-[(2S,3R)-2-(Бензилокси)-5-(2-нафтил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 28(4)”.
ИК (чистое): 1662 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,06(3H, д, J=6 Гц), 2,1-2,9(4Н, м), 3,6-3,8(1Н, м), 3,8-4,1(1Н, м), 4,37(1Н, д, J=12 Гц), 4,57 (1Н, д, J=12 Гц), 5,45(1Н, с), 7,0(1Н, с), 7,2-7,8(1Н, м).
МАСС: 414 (М+Н)+.
(19) 1-[(2S,3R)-2-(Бензилокси)-6-(1-нафтил)-3-гексил]-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в “Получении 1”, и соединения, полученного в “Получении 28(5)”.
ИК (чистое): 1658 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,04(3H, д, J=6 Гц), 1,5-2,3(4Н, м), 2,9-3,2 (2Н, м), 3,5-3,7(1Н, м), 3,8-4,1(1Н, м), 4,37(1Н, д, J=12 Гц), 4,57(1Н, д, J=12 Гц), 5,51(1Н, с), 6,97(1Н, с), 7,1-8,0(14Н, м).
МАСС: 428 (M+H)+.
(20) Метил 1-[(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксилат получали из (2S,3S)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)пентан-3-ола (полученного в “Получении 26”) и метил имидазол-4-карбоксилата.
ИК (чистое): 2945, 1726, 1672 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,06(3H, д, J=6,2 Гц), 2,15-2,60(2Н, м), 2,75-3,10(2Н, м), 3,65(1Н, м), 3,91(3H, с), 3,96(1Н, м), 4,33(1Н, д, J=11,5 Гц), 4,55(1Н, д, J=11,5 Гц), 7,10-7,90 (14Н, м).
МАСС: (APCI, m/z): 429 (М+Н)+.
[α] =+13,7° (с=0,65, EtOH).
Пример 4.
Двадцатипроцентный гидроксид палладия на угле (30 мг) добавляют к перемешиваемому раствору 1-[(2S)-2-бензилокси-5-фенил-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида (полученного в примере 3(1)) (107 мг) в циклогексане (5 мл) и этаноле (12,5 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через целит и нерастворенное вещество на фильтре промывают этанолом. Фильтрат и промывки объединяют и затем концентрируют под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (3 г) с элюированием хлороформом/метанолом (50:1) с получением 1-[(2S)-2-гидрокси-5-фенил-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида (69,1 мг).
ИК (KBr): 3338, 2969, 1658 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,84-0,93(3H, м), 2,00-2,50(4Н, м), 3,70-4,00(2Н, м), 4,95-5,10(1Н, м), 6,95-7,40(7Н, м), 7,66 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,72(1Н, д, J=4,1 Гц).
МАСС: 274 (М+Н)+.
Пример 5.
Следующие соединения были получены таким же образом, что и в примере 4.
(1) 1-[(2S)-2-Гидрокси-6-фенил-3-гексил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(2).
ИК (KBr): 3700-2800, 1660, 1594 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,80-1,00(3H, м), 1,15-1,55(2Н, м), 1,60-2,05(2Н, м), 2,40-2,70(2Н, м), 3,70-4,10(2Н, м), 4,95-5,10(1Н, м), 6,90-7,35(7Н, м), 7,60-7,75(2Н, м).
МАСС: 288 (М+Н)+.
(2) (2S)-2-Гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентилимидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(3).
Т.пл.: 95-98°С.
ИК (KBr): 3336, 1658, 1594 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,80-1,00(3H, м), 2,05-2,45(2Н, м), 2,60-3,15(2Н, м), 3,70-4,20(2Н, м), 5,05-5,15(1H, м), 7,07 (1Н, шир.с), 7,20-7,60(5Н, м), 7,70-8,00(5Н, м).
МАСС: 324 (М+Н)+.
Пример 6.
Триэтиламин (1,06 г) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси (R)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фенилбутан-2-ола (полученного в “Получении 14”) (2,10 г) и метансульфонилхлорида (1,20 г) в дихлорметане (20 мл) при температуре ледяной бани. Через 1 час реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом с получением метансульфоната (2,74 г) в виде масла. Это вещество используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
NaH (60% в минеральном масле, 299 мг) добавляют к раствору метил-4-имидазолкарбоксилата (942 мг) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют метансульфонат, полученный выше, и полученную смесь перемешивают в течение 37 часов при 70°С.
Реакционную смесь охлаждают до 10°С на ледяной бане и нерастворившееся вещество отфильтровывают и тщательно промывают дихлорметаном. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и затем промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (50 г) с элюированием толуолом/этилацетатом (20:1) с получением метил (S)-1-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбоксилата (1,52 г).
ИК (чистое): 2950, 2933, 2857, 1725, 1675, 1189, 1122 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: -0,06(3H, с), -0,05(3H, с), 0,84(9Н, с), 2,10-2,25(2Н, м), 2,35-2,75(2Н, м), 3,70-3,80(2Н, м), 3,91(3H, с), 4,00(1Н, м), 7,05-7,38(5Н, м), 7,51(1Н, с), 7,69(1Н, с).
МАСС: 359 (М+Н)+.
Пример 7.
Раствор 28% NaOMe в метаноле (772 мг) добавляют к охлаждаемому льдом раствору гидрохлорида аминогуанидина (332 мг) в метаноле (5 мл). Через 10 минут к смеси добавляют метил (3)-1-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фенил-2-бутил]-имидазол-4-карбоксилат (полученный в примере 6) (389 мг) в метаноле (2 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 22 часов. После охлаждения нерастворенное вещество удаляют и затем фильтрат выпаривают. Остаток разбавляют водой и раствор подкисляют до рН 4 6N НСl водн. Полученную смесь промывают СНСl3. Водный слой очищают HP-20 (50 см3) колоночной хроматографией с элюированием водой/2-пропанолом (9:1) и лиофилизируют с получением (S)-2-[4-(5-амино-1,2,4-триазол-3-ил)-1-имидазолил]-4-фенилбутан-1-ол (107 мг).
Т.пл.: 80°С (разложение).
ИК (KBr): 3700-2700, 1641, 1602, 1238, 1058 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,95-2,60 (4Н, м), 3,64(2Н, шир.с), 4,10(1Н, м), 5,02(1Н, шир.с), 5,40(2Н, шир), 7,10-7,35(6Н, м), 7,55(1Н, с), 7,70(1Н, с).
МАСС: 299 (М+Н)+.
Пример 8.
Раствор 28% NaOMe в метаноле (583 мг) добавляют к охлаждаемому льдом раствору гидрохлорида гуанидина (307 мг) в ДМФ (5 мл). Через 10 минут к смеси добавляют метил (3)-1-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбоксилат (полученный в примере 6) (250 мг) в ДМФ (2 мл) и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду (30 мл) и раствор промывают этилацетатом. Водный слой очищают HP-20 (40 см3) колоночной хроматографией с элюированием водой/2-пропанолом (9:1) и лиофилизируют с получением (S)-1-[1-гидрокси-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбонилгуанидина (55,4 мг).
Т.пл.: 111-113°С.
ИК (KBr): 3700-2700, 1639, 1592, 1517, 1405 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,90-2,60 (4Н, м), 3,62(2Н, д, J=5,0 Гц), 4,07(1Н, м), 5,02(1Н, шир.с), 7,00-8,00(11H, м).
МАСС: 302 (М+Н)+.
Пример 9.
К охлаждаемому льдом раствору 1-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси) -4-(4-метилфенил)-2-бутил]имидазол-4-карбоксамида (полученного в примере 3(4)) (194 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям добавляют 1,0М Bu4NF в ТГФ (1,0 мл). После того, как добавление завершается, реакционную смесь перемешивают при температуре ледяной бани в течение 1 часа. Добавляют 25% AcONH4 (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение нескольких минут и затем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат натрия) и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5 г) с элюированием хлороформом/этанолом (20:1) с получением 1-[1-гидрокси-4-(4-метилфенил)-2-бутил] имидазол-4-карбоксамида (44,9 мг, 32,9%) в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 138-141°С.
ИК (KBr): 3320, 3193, 2852, 1693, 1668, 1606 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,90-2,15(2Н, м), 2,20-2,50(5Н, м), 3,61(2Н, т, J=5,4 Гц), 4,08(1Н, м), 5,00(1Н, т, J=5,3 Гц), 6,90-7,15(5Н, м), 7,27(1Н, шир.с), 7,69(1Н, с), 7,74(1Н, с).
МАСС: 274 (М+Н)+.
Пример 10.
Следующие соединения получали по методике, подобной процедуре из примера 9.
(1) 1-{1-Гидрокси-4-[3-(этоксикарбонил)фенил]-2-бутил}-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(5).
Т.пл.: 92-95°С.
ИК (KBr): 3322, 3193, 2954, 1720, 1662, 1604, 1278 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,32(3H, т, J=7,1 Гц), 2,00-2,20 (2Н, м), 2,35-2,55(2Н, м), 3,64(2Н, шир.), 4,31(2Н, кв, J= 7,1 Гц), 5,03(1Н, шир.с), 7,03(1Н, шир.с), 7,26(1Н, шир.с), 7,40-7,50(2Н, м), 7,65-7,85(4Н, м).
МАСС: 332 (М+Н)+.
(2) 1-{1-Гидрокси-4-[3-(метоксикарбонилметил)фенил]-2-бутил}имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(6).
Т.пл.: 138,5-141,0°С.
ИК (KBr): 3600-3000, 2951, 1738, 1651, 1583, 1267 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,90-2,20 (2Н, м), 2,20-2,50 (2Н, м), 3,50-3,75(7Н, м), 4,10(1Н, м), 5,01(1Н, т, J=5,3 Гц), 6,90-7,35(6Н, м), 7,70(1Н, с), 7,75(1Н, с).
МАСС: 332 (М+Н)+.
(3) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-(2-бензилоксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(17).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,02(3H, д, J=6 Гц), 1,9-2,8(5Н, м), 3,8-4,0(2Н, м), 5,07(2Н, с), 5,38(1Н, с), 6,8-7,4(11Н, м), 7,66(1Н, д, J=1 Гц).
МС: 380 (М+Н)+.
[α] =+16,2° (с=1,0, EtOH).
Пример 11.
К перемешиваемому раствору 1-{1-гидрокси-4-[3-(этоксикарбонил)фенил]-2-бутил}имидазол-4-карбоксамида (полученного в примере 10(1)) (60 мг, 0,18 ммоль) в формамиде (1,5 мл) добавляют метоксид натрия (39 мг, 0,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду (5 мл). Остаток очищают HP-20 колоночной хроматографией (16 см3) с элюированием водой/2-пропанолом (9:1) и лиофилизируют с получением 1-[4-(3-карбамоилфенил)-1-гидрокси-2-бутил]имидазол-4-карбоксамида (39,2 мг, 71,6%) в виде аморфного твердого вещества.
ИК (KBr): 3700-2800, 1660, 1592, 1402 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 2,09(2Н, м), 2,30-2,65 (2Н, м), 3,64 (2Н, т, J=5,4 Гц), 4,14(1Н, м), 5,04(1Н, т, J=5,3 Гц), 7,05 (1Н, шир.с), 7,20-7,50(4Н, м), 7,65-7,85(4Н, м), 7,93(1Н, шир. с).
МАСС: 332 (М+Н)+.
Пример 12.
Следующие соединения были получены по методике, подобной процедуре из примера 1.
(1) 1-{1-Гидрокси-4-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-бутил}-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 10(2).
ИК (KBr): 3700-3000, 2927, 2861, 1658, 1595, 1414, 1055 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,90-2,20(2Н, м), 2,20-2,50(2Н, м), 2,68(2Н, т, J=7,1 Гц), 3,50-3,70(4Н, м), 4,10(1Н, м), 4,61 (1Н, т, J=5,2 Гц), 5,01(1Н, т, J=5,4 Гц), 6,90-7,35(6Н, м), 7,70(1Н, с), 7,74(1Н, с).
МАСС: 304 (М+Н)+.
(2) 1-[1-Гидрокси-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбонитрил получали из соединения, полученного в “Получении 23”.
Т.пл.: 111-115°С.
ИК (KBr): 3500-3000, 2943, 2867, 2237, 1078 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,95-2,60(4Н, м), 3,55-3,70(2Н, м), 4,18(1Н, м), 5,06(1Н, т, J=5,4 Гц), 7,05-7,35(5Н, м), 7,93 (1Н, с), 8,25(1Н, с).
МАСС: 242 (М+Н)+.
Пример 13.
Смесь метил (S)-1-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбоксилата (полученного в примере 6) (300 мг, 0,77 ммоль) и моногидрата гидразина (5 мл) в ДМФ (3 мл) перемешивают в течение 2 часов при 100°С.
После охлаждения реакционную смесь выливают в воду (10 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10 г) с элюированием хлороформом/метанолом (100:1) с получением (S)-1-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбогидразида (274 мг, 91,5%).
ИК (чистое): 3700-3000, 2933, 2858, 1646, 1568, 1466, 1252, 1120 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: -0,07(3H, с), -0,05(3H, с), 0,83(9Н, с), 2,05-2,75(4Н, м), 3,65-4,10(5Н, м), 7,00-7,40(5Н, м), 7,43(1Н, с), 7,63(1Н, с).
МАСС: 389 (М+Н)+.
Пример 14.
Порошок NaOMe (417 мг, 7,72 ммоль) добавляют к охлаждаемому льдом раствору гидрохлорида гидроксиламина (536 мг, 7,72 ммоль) в метаноле (5 мл). Через 30 минут к смеси добавляют метил (S)-1-[1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбоксилат (полученный в примере 6) (389 мг, 1,0 ммоль) в метаноле (2 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения нерастворенное вещество удаляют и затем фильтрат выпаривают. Остаток разбавляют водой и раствор подкисляют до рН 4 IN HCl водн. Полученную смесь промывают СНСl3. Водный слой очищают HP-20 (40 см3) колоночной хроматографией с элюированием водой/2-пропанолом (9:1) и лиофилизируют с получением (S)-1-[1-гидрокси-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбогидроксамовой кислоты (92,5 мг, 43,5%) в виде аморфного твердого вещества.
ИК (чистое): 3700-2700, 1645, 1566, 1238, 1141 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,90-2, 60 (4Н, м), 3,63(2Н, м), 4,10 (1Н, м), 5,01(1Н, шир.), 7,05-7,40(5Н, м), 7,70(1Н, с), 7,76 (1Н, с), 8,72(1Н, шир.), 10,62(1Н, шир.с).
МАСС: 276 (М+Н)+.
Пример 15.
Порошок NaOMe (67,2 мг, 1,24 ммоль) добавляют к раствору гидрохлорида гидроксиламина (86,4 мг, 1,24 ммоль) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут к смеси добавляют 1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил)имидазол-4-карбонитрил (полученный в примере 12(2)) (100 мг, 0,41 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения нерастворимое вещество удаляют и затем фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5 г) с элюированием хлороформом/метанолом (20:1) и концентрируют под вакуумом. Остаток растирают с изопропиловым эфиром с получением N-гидрокси-1-[1-гидрокси-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбоксимидамида (86,3 мг, 76,0%) в виде аморфного твердого вещества.
ИК (KBr): 3700-2800, 1649, 1604, 1496 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,90-2, 60 (4Н, м), 3,62(2Н, т, J=4,9 Гц), 4,09(1Н, м), 5,04(1Н, т, J=5,2 Гц), 6,06(2Н, шир.с), 7,10-7,40(5Н, м), 7,58(1Н, с), 7,75(1Н, с), 9,41(1Н, шир.с).
МАСС: 275 (М+Н)+.
Пример 16.
Смесь 1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил)имидазол-4-карбонитрила (полученного в примере 12(2)) (100 мг, 0,41 ммоль), хлорида аммония (111 мг, 2,07 ммоль) и азида натрия (135 мг, 2,07 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивают при 100°С в течение 8 часов.
После охлаждения реакционную смесь выливают в воду (30 мл) и раствор промывают СНСl3. Водный слой очищают HP-20 (16 см3) колоночной хроматографией с элюированием водой/2-пропанолом (9:1) и лиофилизируют с получением 1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил)-4-(5-тетразолил)имидазола (63,3 мг, 53,8%) в виде аморфного твердого вещества.
ИК (KBr): 3700-2700, 1651, 1612, 1496, 1458, 1250 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 1,95-2,60(4Н, м), 3,66(2Н, м), 4,09 (1Н, м), 5,03(1Н, шир.), 7,05-7,35(5Н, м), 7,55(1Н, с), 7,68 (1Н, с), 9,41(1Н, шир.с).
МАСС: 285 (М+Н)+.
Пример 17.
Суспензию имидазол-4-карбоксамида (полученного в “Получении 1”) (207 мг) в ДМФ (3 мл) обрабатывают гидридом натрия (60% в минеральном масле, 87 мг) при температуре ледяной бани и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляют раствор (2S,3S)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентилметансульфоната (полученного в “Получении 27) (0,62 мг) в ДМФ (5 мл) и смесь перемешивают при 80°С в течение 48 часов. После охлаждения смесь фильтруют для удаления нерастворенного вещества. Фильтрат выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют под вакуумом. Флэш-хроматография (дихлорметан:метанол = 50:1) дает 1-[(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид (221 мг, 34,4%) в виде масла.
ИК (чистое): 3458, 3332, 3184, 1666, 1593 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,04(3H, д, J=6,3 Гц), 2,15-2,60(2Н, м), 2,80-3,10(2Н, м), 3,64(1Н, м), 3,98(1Н, м), 4,53(1Н, д, J=11,6 Гц), 4,55(1Н, д, J=11,6 Гц), 5,49(1Н, шир.с), 7,00 (1Н, шир.с), 7,15-7,90(14Н, м).
МАСС: (APCI, m/z): 414 (M+H)+.
[α] =+23,7° (с=0,5, EtOH).
Пример 18.
Следующие соединения получали по методике из примера 17.
(1) 1-[ (23,33)-2-Бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из (2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил)метансульфоната (полученного в “Получении 29(1)” (1,99 г) и имидазол-4-карбоксамида (0,67 г).
ИК (чистое): 3460, 3330, 3182, 1668, 1593 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,03(3H, д, J=6,2 Гц), 2,15-2,55(2Н, м), 2,74-3,03(2Н, м), 3,66(1Н, м), 3,86(1Н, м), 4,26(1Н, д, J=11,6 Гц), 4,56(1Н, д, J=11,6 Гц), 5,52(1Н, шир.с), 7,02 (1Н, шир.с), 7,12-7,50 (10Н, м), 7, 71-7, 88 (4Н, м).
МАСС: (APCI, m/z): 414 (M+H)+.
[α] =-21,1° (с=0,5, EtOH).
(2) 1-[(2S,3R)-2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-5-фенил-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из (2S,3S)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-фенил-3-пентилметансульфоната (полученного в “Получении 29(2)”) и имидазол-4-карбоксамида (полученного в “Получении 1”) по методике примера 17.
ИК (чистое): 3465, 3332, 3188, 2935, 1672, 1599 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: -0,24(3H, с), 0,10(3H, с), 0,88(9Н, с), 0,98(3H, д, J=6,1 Гц), 2,09(1Н, м), 2,20-2,45(2Н, м), 2,62(1Н, м), 3,77(1Н, м), 3,88(1Н, м), 5,47(1Н, шир.с), 6,98 (1H, шир.с), 7,06(2Н, д, J=6,4 Гц), 7,20-7,33(3H, м), 7,38 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,62(1Н, д, J=1,1 Гц).
МС: (APCI, m/z): 388 (М+Н)+.
[a] =+29,3° (с=0,5, EtOH).
Пример 19.
Следующие соединения были получены по методике, подобной процедуре из примера 9.
(1) (S)-1-[1-Гидрокси-4-фенил-2-бутил]имидазол-4-карбогидразид получали в виде аморфного твердого вещества из соединения, полученного в примере 13.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 2,00-2,55(4Н, м), 3,63(2Н, т, J=5,2 Гц), 4,10(1Н, м), 4,33(2Н, шир.), 5,01(1Н, т, J=5,3 Гц), 7,10-7,35(5Н, м), 7,70(1Н, с), 7,77(1Н, с), 8,97(1Н, шир.с).
МАСС: 275 (М+Н)+.
(2) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-фенил-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 18(2).
ИК (KBr): 3336, 1658, 1593 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,87(3H, д, J=6,0 Гц), 2,00-2,40 (4Н, м), 3,75-3,95(2Н, м), 5,08(1Н, д, J=4,8 Гц), 7,07(1Н, шир.с), 7,10-7,30(6Н, м), 7,72(1Н, с), 7,74(1Н, с).
МС (APCI, m/z): 274 (М+Н)+.
[α] =+43,5° (с=0,4, EtOH).
Пример 20.
Смесь метил 1-[(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксилата (полученного в примере 3(20)) (160 мг) в гидроксиде аммония (10 мл) и ДМФ (5 мл) нагревают при 100°С в течение 8 часов в запаянной пробирке и затем концентрируют под вакуумом. Флэш-хроматография (дихлорметан : метанол = 20:1) дает 1-[(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид (144 мг, 93,3%) в виде масла.
Пример 21.
1-[(2S,3R)-2-Бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид (полученный в примере 17 или 20) (5,07 г) растворяют в смеси этанола (300 мл) и циклогексана (150 мл) и затем добавляют гидроксид палладия (20% на угле, 5,0 г). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. После охлаждения катализатор отфильтровывают и промывают этанолом. Объединенные фильтрат и промывки концентрируют под вакуумом. Флэш-хроматография (дихлорметан : метанол = 10:1) дает 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид (2,71 г, 68,4%) в виде пены.
ИК (KBr): 3334, 1666, 1593 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,88(3H, д, J=6,2 Гц), 2,10-2,40 (2Н, м), 2,60-2,95(2Н, м), 3,83(1Н, м), 4,05(1Н, м), 5,09(1Н, д, J=4,9 Гц), 7,10(1Н, шир.с), 7,25(1Н, д, J=6,3 Гц), 7,34(1Н, шир.с), 7,42(1Н, т, J=7,6 Гц), 7,49-7,54(2Н, м), 7,76-7,94 (5Н, м).
МАСС (APCI, m/z): 324 (М+Н)+.
[α] =+29,2° (c=0,5, EtOH).
Пример 22.
1-[(2S,3S)-2-Гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 18(1), по методике, подобной процедуре из примера 21.
ИК (KBr): 3334, 1658, 1593 см-1.
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,91(3H, д, J-6,3 Гц), 2,10-2,30 (2Н, м), 2,60-3,05(2Н, м), 3,95(1Н, м), 4,13(1Н, м), 5,05(1Н, д, J=4,1 Гц), 7,06(1Н, шир.с), 7,25-7,55(5Н, м), 7,75-7,95 (5Н, м).
МАСС (APCI, m/z): 324 (М+Н)+.
[α] =-22,4° (с=0,25, EtOH).
Пример 23.
Следующие соединения были получены по методике, подобной процедуре из примера 4.
(1) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-(2-метилфенил)-3-пентил] имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(8).
Т.пл.: 60-62°С.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,11(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,6(5Н, м), 2,20(3H, с), 3,8-4,1(2Н, м), 5,47(1Н, с), 6,9-7,2(5Н, м), 7,46(1Н, д, J=1 Гц), 7,73(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 288 (M+H)+.
[α] =+110,5° (с=0,50, EtOH).
(2) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-(метоксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(10).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,09(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,7(5Н, м), 3,81(3H, с), 3,9-4,0(2Н, м), 5,40(1Н, с), 6,8-7,3(5Н, м), 7,46(1Н, д, J=1 Гц), 7,72(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 304 (М+Н)+.
[α] =+110,0° (с=0,50, EtOH).
(3) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-(2-гексилоксифенил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(11).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 0,8-1,0(3H, м), 1,09(3H, д, J=6 Гц), 1,2-1,5(6Н, м), 1,7-1,9(3H, м), 2,0-2,7(4Н, м), 3,8-4,0(4Н, м), 5,35(1Н, с), 6,8-7,3(5Н, м), 7,45(1Н, с), 7,69(1Н, с).
МАСС: 374 (М+Н)+.
[α] =+22,9° (с=0,50, EtOH).
(4) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-(2-гидроксифенил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(13).
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,87(3H, д, J=6 Гц), 1,9-2,4 (4Н, м), 3,7-4,0(2Н, м), 5,05(1Н, д, J=5 Гц), 6,6-7,3(6Н, м), 7,71 (2Н, с), 9,29(1Н, с).
МАСС: 290 (М+Н)+.
(5) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-(2,3-диметилфенил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(14).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,10(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,6(5Н, м), 2,11(3H, с), 2,26(3H, с), 3,9-4,0(2Н, м), 5,43(1Н, с), 6,8-7,1(4Н, м), 7,47(1Н, д, J=1 Гц), 7,72(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 302 (М+Н)+.
[α] =+26,7° (с=0,50, EtOH).
(6) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-[2-(трифторметил)фенил]-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(15).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,13(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,4(3H, м), 2,5-2,8(2Н, м), 3,9-4,1(2Н, м), 5,42(1Н, с), 6,9-7,8(7Н, м).
МАСС: 342 (М+Н)+.
[α] =-0,70° (с=0,50, EtOH).
(7) Метил 1[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксилат получали из соединения, полученного в примере 3(20).
ЯМР (СDСl3), δ: 1,09(3H, д, J=6 Гц), 1,9-2, 6 (3H, м), 2,8-3,2(2Н, м), 3,92(3H, с), 3,9-4,1(2Н, м), 7,1-7,9(9Н, м).
МАСС: 339 (М+Н)+.
(8) 1-{(2S,3R)-2-Гидрокси-5[2,3(метилендиокси)фенил]-3-пентил}имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(16).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,11(3H, д, J=6 Гц), 2,1-2,7(5Н, м), 3,8-4,1(2Н, м), 5,44(1Н, с), 5,92(2Н, с), 6,5-6,8(3H, м), 6,99(1Н, с), 7,44(1Н, д, J=1 Гц), 7,70(1Н, д, J=1 Гц).
МС: 318 (М+Н)+.
[α] =+29,3° (с=0,50, EtOH).
(9) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-(2-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(18).
ИК (KBr): 3340, 1658 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,10(3H, д, J=6 Гц), 2,1-2,4(3H, м), 2,4-2,7(1Н, м), 2,7-2,9(1Н, м), 3,8-4,1(2Н, м), 5,46(1Н, с), 7,00(1Н, с), 7,2-7,9(9Н, м).
МС: 324 (М+Н)+.
[α] =+55,4° (с=0,50, EtOH).
(10) 1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-6-(1-нафтил)-3-гексил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 3(19).
ИК (KBr): 3340, 1658 см-1.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,08(3H, д, J=6 Гц), 1,5-2,2 (5Н, м), 3,06(2Н, т, J=8 Гц), 3,8-4,0(2Н, м), 5,48(1Н, с), 6,98(1Н, с), 7,2-8,0(9Н, м).
МС: 338 (М+Н)+.
Пример 24.
Смесь 1-[(2S,3R)-2-(бензилокси)-5-(2-хлорфенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида (полученного в примере 3(9)) (40 мг) и йодтриметилсилана (0,02 мл) в хлороформе (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливают в метанол и все выпаривают под вакуумом. Остаток собирают в этилацетат, промывают последовательно водой, водным раствором бисульфита натрия и бикарбоната натрия и сушат. Остаток, оставшийся после выпаривания растворителя, очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (20:1) с получением белого порошка из 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(2-хлорфенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида (6,1 мг).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,12(3H, д, J=6 Гц), 1,9-2,4 (3H, м), 2,5-2,7(2Н, м), 3,9-4,1(2Н, м), 5,40(1Н, с), 6,9-7,4(5Н, м), 7,49(1Н, д, J=1 Гц), 7,72(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 308 (M+H)+.
[α] =+17,9° (с=0,50, EtOH).
Пример 25.
1-[(2S,3R)-2-Гидрокси-5-(2,3-дихлорфенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали по методике, подобной процедуре из примера 24, из соединения, полученного в примере 3(12).
Т.пл.: 70-75°С.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,13 (3H, д, J=6 Гц), 1,98(1Н, д, J=5 Гц), 2,1-2,4(2Н, м), 2,6-2,8(2Н, м), 3,9-4,1(2Н, м), 5,39 (1Н, с), 6,9-7,4(4Н, м), 7,49(1Н, д, J=1 Гц), 7,72(1Н, д, J=1 Гц).
МАСС: 342 (M+H)+.
[α] =+9,30° (с=0,50, EtOH).
Пример 26.
Метил 1-[(2S,3R)-2-(бензилокси)-5-(1-нафтил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксилат получали по методике, подобной процедуре из примера 6, из метил 4-имидазолкарбоксилата и соединения, полученного в “Получении 27”.
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,06(3H, д, J=6 Гц), 2,1-2,6(2Н, м), 2,7-3,1(2Н, м), 3,6-3,7(1Н, м), 3,97(3H, с), 3,9-4,1(1Н, м), 4,33(1Н, д, J=11 Гц), 4,56(1Н, д, J=11 Гц), 7,1-7,9(14Н, м).
МАСС: 429 (М+Н)+.
Пример 27.
Соль уксусной кислоты 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбонилгуанидина получали по методике, подобной процедуре из примера 8, из соединения, полученного в примере 23(7).
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ: 0,90(3H, д, J=6 Гц), 1,88(3H, с), 2,1-2,5(2Н, м), 2,6-3,0(2Н, м), 3,8-4,2(2Н, м), 5,15(1Н, шир.с), 7,2-8,0(9Н, м).
МАСС: 366 (М+Н)+.
[α] =+17,5° (с=0/50, EtOH).
Пример 28.
Смесь 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(2-гидроксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида (полученного в примере 23(4)) (4,1 мг), 1-бром-3-фенилпропана (7 мг) и карбоната калия (4 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь собирают в этилацетат, дважды промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (20:1) с получением бесцветного смолистого масла 1-{(2S,3R)-2-гидрокси-5-[2-(3-фенилпропокси)-фенил]-3-пентил}имидазол-4-карбоксамида (4,9 мг).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,08(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,9(9Н, м), 3,9-4,0(4Н, м), 5,39(1Н, с), 6,7-7,4(10Н, м), 7,45(1Н, с), 7,71(1Н, с).
МС: 408 (М+Н)+.
Пример 29.
Смесь метил 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]-имидазол-4-карбоксилата (полученного в примере 23(7)) (25 мг) и метиламина (40% в воде; 1 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревают в стальной герметически закрытой трубке при 120°С в течение ночи. Смесь собирают в дихлорметан, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (30:1) с получением белого порошка N-метил-1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида (18,6 мг).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,07(3H, д, J=6 Гц), 2,1-2,5(3H, м), 2,7-3,1(2Н, м), 3,01(3H, д, J=7 Гц), 3,8-4,0(2Н, м), 7,0-7,9 (10Н, м).
МС: 338 (М+Н)+.
[α] =+24,7° (с=0,50, EtOH).
Пример 30.
Смесь метил 1-[(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксилата (полученного в примере 3(20)) (97 мг) и гидроксида натрия (12 мг) в этаноле (2 мл) и воде (0,2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток собирают в смесь этилацетата и воды. Водный слой отделяют, подкисляют до рН 3 соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и выпаривают с получением бледно-коричневого порошка 1-[(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоновой кислоты (84,5 мг).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,07(3H, д, J=6 Гц), 2,2-2,6(2Н, м), 2,8-3,2(2Н, м), 3,5-3,7(1Н, м), 3,9-4,1(1Н, м), 4,34(1Н, д, J=12 Гц), 4,55(1Н, д, J=12 Гц), 7,1-7,9(14Н, м).
МС: 415 (М+Н)+.
Пример 31.
Смесь 1-[(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоновой кислоты (полученной в примере 30) (55 мг), метансульфонамида (12,7 мг), 4-диметиламинопиридина (24,3 мг) и гидрохлорида 1-этил-3-(3’-диметиламинопропил)карбодиимида (51,2 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Добавляют этилацетат и воду и все подкисляют до рН 3 соляной кислотой. Органический слой сушат и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметана и метанола (20:1) с получением бледно-желтого смолистого масла N-метилсульфонил-1-[(2S,3R)-2-бензилокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида (18 мг).
1H ЯМР (СDСl3), δ: 1,05(3H, д, J=6 Гц), 2,2-2,5(2Н, м), 2,8-3,1(2Н, м), 3,40(3H, с), 3,6-3,7(1Н, м), 3,9-4,1(1Н, м), 4,2-4,6(2Н, м), 7,0-7,9(14Н, м).
МС: 490 (М-Н)+.
Пример 32.
N-Метилсульфонил-1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамид получали из соединения, полученного в примере 31, по методике из примера 4.
1H ЯМР (CDCl3+CD3OD), δ: 0,97(3H, д, J=6 Гц), 2,0-2,3 (2Н, м), 2,7-3,1(2Н, м), 3,06(3H, с), 3,8-4,1(2Н, м), 7,1-7,9(9Н, м).
МС: 402 (М+Н)+.
Промышленное применение
Имидазольные соединения данного изобретения обладают ингибирующей АДА активностью и, таким образом, могут повышать концентрацию Ado. Так как Ado является эффективным в отношении иммуномодуляции, особенно иммуносупрессии, противовоспалительного действия и лечения и профилактики различных заболеваний, имидазольные соединения данного изобретения пригодны для лечения или профилактики заболеваний, в отношении которых эффективен Ado.
Claims (12)
1. Соединение формулы
где R1 представляет водород, гидрокси, защищенный гидрокси или арил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из галоген(низшего)алкила, галогена, гидрокси, защищенного карбокси, карбамоила, низшего алкилендиокси, низшего алкокси, необязательно замещенного арилом, и низшего алкила, необязательно замещенного гидрокси или защищенным карбокси;
R2 представляет водород или низший алкил;
R3 представляет гидрокси или защищенный гидрокси;
R4 представляет циано, (гидрокси)иминоамино(низший)алкил, карбокси, защищенный карбокси, N-содержащую гетероциклическую группу, необязательно замещенную амино, или карбамоил, необязательно замещенный подходящим(ями) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из амино, гидрокси, низшего алкила, низшего алкилсульфонила и аминоимино(низшего)алкила, необязательно замещенного гидрокси;
-А- представляет -Q- или -O-Q-, где Q является одинарной связью или низшим алкиленом,
или его соль, при условии, что когда R2 является низшим алкилом, то R1 представляет гидрокси, защищенный гидрокси или арил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями), указанными выше, и также при условии, что соединение формулы I не представляет собой 1-(гидроксиэтил)-4-(этоксикарбонил)имидазол или анилид 1-(2-гидроксиэтил)имидазол-4-карбоновой кислоты.
2. Соединение по п.1, где R1 является арилом, необязательно замещенным подходящим(и) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из галоген(низшего)алкила, галогена, гидрокси, защищенного карбокси, карбамоила, низшего алкилендиокси, низшего алкокси, необязательно замещенного арилом, и низшего алкила, необязательно замещенного гидрокси или защищенным карбокси; R4 представляет карбамоил, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из амино, гидрокси, низшего алкила, низшего алкил-сульфонила и аминоимино(низшего)алкила, необязательно замещенного гидрокси; -А- является низшим алкиленом.
3. Соединение по п.2, где R1 представляет фенил или нафтил, каждый из которых необязательно замещен подходящим(и) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из галоген(низшего)алкила, галогена, гидрокси, защищенного карбокси, карбамоила, низшего алкилендиокси, низшего алкокси, необязательно замещенного арилом, и низшего алкила, необязательно замещенного гидрокси или защищенным карбокси, и R4 является карбамоилом.
4. Соединение по п.1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из
(1) 1-(1-гидрокси-4-фенил-2-бутил) имидазол-4-карбоксамида;
(2)1-[(2S)-2-гидрокси-5-фенил-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида;
(3) 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(2-бензилоксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида;
(4) 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида;
(5) 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(2-гексилоксифенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида;
(6) 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(2-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида;
(7) 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(2-хлорфенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида;
(8) 1-[(2S,3R)-2-гидрокси-5-(2,3-дихлорфенил)-3-пентил]имидазол-4-карбоксамида;
(9) 1-[(2S, 3R)-2-гидрокси-5-(1-нафтил)-3-пентил]имидазол-4-карбонилгуанидина;
(10) 1-{(2S,3R)-2-гидрокси-5-[2-(3-фенилпропокси)фенил]-3-пентил}имидазол-4-карбоксамида.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая аденозиндезаминазу ингибирующей активностью, которая включает соединение по п.1 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый, по существу, нетоксичный носитель или эксципиент.
6. Способ ингибирования аденозиндезаминазы, который включает введение соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся в этом соединении.
9. Соединение по п.1, используемое для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний; воспалительных состояний; отторжения органного или тканевого алло- или ксенотрансплантата; различных лейкемий или заболеваний, которые происходят из-за недостаточного кровотока через конкретный орган или его часть или отягощаются этим.
Приоритет по пунктам и признакам:
23.07.1998 по пп.1-9, где R4 карбамоил;
27.11.1998 по пп.1-9, где R4 карбамоил, замещенный аминоимино(низшим)алкилом, или гетероциклическая группа, необязательно замещенная амино;
22.07.1999 по пп.1-9, где R4 циано, (гидрокси)иминоамино(низший)алкил, карбокси, защищенный карбокси, карбамоил, замещенный подходящим(ими) заместителем(ями), выбранными из группы, состоящей из амино, гидрокси, низшего алкила, низшего алкилсульфонила и аминоимино(низшего)алкила, замещенного гидрокси.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPP4840A AUPP484098A0 (en) | 1998-07-23 | 1998-07-23 | Novel imidazole compounds |
AUPP4840 | 1998-07-23 | ||
AUPP7355 | 1998-11-27 | ||
AUPP7355A AUPP735598A0 (en) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | Novel imidazole compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001105092A RU2001105092A (ru) | 2003-02-27 |
RU2243220C2 true RU2243220C2 (ru) | 2004-12-27 |
Family
ID=25645831
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001105092/04A RU2243220C2 (ru) | 1998-07-23 | 1999-07-22 | Имидазольные соединения, способ их получения, способ ингибирования аденозиндезаминазы и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6359145B1 (ru) |
EP (1) | EP1098885B9 (ru) |
JP (1) | JP4525883B2 (ru) |
KR (1) | KR100429754B1 (ru) |
CN (1) | CN1291979C (ru) |
AT (1) | ATE282599T1 (ru) |
BR (1) | BR9912684A (ru) |
CA (1) | CA2338305A1 (ru) |
DE (1) | DE69922009T2 (ru) |
ES (1) | ES2234269T3 (ru) |
HK (1) | HK1041264B (ru) |
HU (1) | HUP0103303A3 (ru) |
MX (1) | MXPA01000549A (ru) |
PT (1) | PT1098885E (ru) |
RU (1) | RU2243220C2 (ru) |
WO (1) | WO2000005217A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPP921299A0 (en) | 1999-03-15 | 1999-04-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New heterocyclic compounds |
US6103702A (en) * | 1999-05-24 | 2000-08-15 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Use of adenosine deaminase inhibitors to treat systemic inflammatory response syndrome |
AUPQ515700A0 (en) * | 2000-01-19 | 2000-02-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole compounds |
AUPR636301A0 (en) * | 2001-07-13 | 2001-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole compounds |
AUPS058102A0 (en) | 2002-02-15 | 2002-03-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole compounds |
US20040175804A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-09 | Skonezny Paul M. | Process for preparing dideoxyinosine using adenosine deaminase enzyme |
TW200815388A (en) * | 2006-04-18 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
US8314136B1 (en) | 2006-05-23 | 2012-11-20 | MedDEV, Inc. | Method for treatment of alzheimer's disease and autism spectrum disorders |
US7666893B2 (en) * | 2006-05-23 | 2010-02-23 | Meddev Inc. | Method for treatment of neurodegenerative disorders |
JP2010529189A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ファレッタ ヘルス イーペー エーエー ベー.フェー. | 免疫関連疾患および炎症性疾患の処置に有用なウロカニン酸誘導体 |
JP5454458B2 (ja) * | 2010-11-25 | 2014-03-26 | 信越化学工業株式会社 | ポジ型レジスト材料及びパターン形成方法 |
CN108318594A (zh) * | 2018-01-12 | 2018-07-24 | 上海中医药大学 | 一种液相色谱串联质谱法测定腺苷脱氨酶活性及筛选其抑制剂的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8906965D0 (en) * | 1989-03-28 | 1989-05-10 | Schering Agrochemicals Ltd | Fungicides |
EP0653421B1 (en) * | 1993-11-12 | 1997-01-15 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Process for preparing 2-cyanoimidazole compounds |
CA2261591A1 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Elie Abushanab | Adenosine deaminase inhibitors |
-
1999
- 1999-07-22 WO PCT/JP1999/003939 patent/WO2000005217A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-22 MX MXPA01000549A patent/MXPA01000549A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 ES ES99931497T patent/ES2234269T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 PT PT99931497T patent/PT1098885E/pt unknown
- 1999-07-22 BR BR9912684-2A patent/BR9912684A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 DE DE69922009T patent/DE69922009T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 RU RU2001105092/04A patent/RU2243220C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 AT AT99931497T patent/ATE282599T1/de active
- 1999-07-22 JP JP2000561173A patent/JP4525883B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 EP EP99931497A patent/EP1098885B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 US US09/764,995 patent/US6359145B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 CN CNB998111090A patent/CN1291979C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 CA CA002338305A patent/CA2338305A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-22 HU HU0103303A patent/HUP0103303A3/hu unknown
- 1999-07-22 KR KR10-2001-7000976A patent/KR100429754B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-22 HK HK02103021.5A patent/HK1041264B/zh not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ПИОТРОВСКИЙ Л.Б. Журнал общей химии. - 1997, т. 67(129), вып. 5, с. 855-858. Chinese Medical Journal. - 1980, 93(4), p. 217-226. CRISTALLI G. et al. Journal of Medicinal Chemistry. - 1991, vol.34, no.3, p. 1187-1192. VARGEESE С. et al. Journal of Medicinal Chemistry. - 1994, vol.37, no.22, p. 3844-3849. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1098885A1 (en) | 2001-05-16 |
HK1041264A1 (en) | 2002-07-05 |
PT1098885E (pt) | 2005-01-31 |
JP2002521369A (ja) | 2002-07-16 |
ES2234269T3 (es) | 2005-06-16 |
ATE282599T1 (de) | 2004-12-15 |
WO2000005217A1 (en) | 2000-02-03 |
EP1098885B1 (en) | 2004-11-17 |
DE69922009T2 (de) | 2005-04-07 |
CN1291979C (zh) | 2006-12-27 |
CN1319095A (zh) | 2001-10-24 |
CA2338305A1 (en) | 2000-02-03 |
HUP0103303A2 (hu) | 2002-04-29 |
EP1098885B9 (en) | 2005-05-18 |
HK1041264B (zh) | 2007-08-17 |
MXPA01000549A (es) | 2002-04-08 |
US6359145B1 (en) | 2002-03-19 |
BR9912684A (pt) | 2001-05-02 |
JP4525883B2 (ja) | 2010-08-18 |
KR100429754B1 (ko) | 2004-05-03 |
KR20010072037A (ko) | 2001-07-31 |
HUP0103303A3 (en) | 2002-09-30 |
DE69922009D1 (de) | 2004-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW467899B (en) | Benzoheterocyclic derivatives | |
US5650424A (en) | Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
CA2632771C (en) | Substituted imidazoles and their use as pesticides | |
RU2243220C2 (ru) | Имидазольные соединения, способ их получения, способ ингибирования аденозиндезаминазы и фармацевтическая композиция на их основе | |
HUT77357A (hu) | AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
JP2002534955A (ja) | シクロペンチルタキキニン受容体アンタゴニスト | |
JPH04261170A (ja) | キナゾリン誘導体およびそれらの製造法 | |
RU2215740C2 (ru) | Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе | |
SK96796A3 (en) | Indole derivatives and intermediate products, process for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
EP0455909A2 (en) | 5-[1-(Imidazol)methyl]-3,3-disubstituted-2(3H) furanone derivatives | |
CA2127367A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of paf and angiotensin ii | |
DE69813886T2 (de) | Naphthalin derivate | |
JP2002539209A (ja) | アデノシンデアミナーゼ阻害剤としての新規複素環式化合物 | |
JP4788860B2 (ja) | イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用 | |
AU748710B2 (en) | Imidazole compounds | |
CA1310642C (en) | 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones | |
HU179219B (en) | Process for preparing new phenyl-amino-imidazoline derivatives substituted with a halogen atom or alkyl group | |
US20040236114A1 (en) | Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors | |
US20050159462A1 (en) | Imidazole 4-carboxamide compounds with adenosine deaminase inhibiting activity | |
EP0604259A1 (fr) | Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4H-imidazol-4-one comme angiotensin II antagonistes | |
EP0523941A1 (en) | Imidazoles as ACAT inhibitor | |
BE837569A (fr) | Nouvelles perhalogenoalcoylamidines substituees comme stimulants cardiaques |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060723 |