ES2234269T3 - Compuestos de imidazol y su uso como inhibidores de adenosina desaminasa. - Google Patents
Compuestos de imidazol y su uso como inhibidores de adenosina desaminasa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula **(Fórmula)** en el que R1 es naftilo o fenilo sustituido opcionalmente con sustituyente(s) adecuado(s) seleccionado(s) a partir del grupo que consiste en haloalquilo (C1-C6), halógeno, hidroxi, carboxi protegido, carbamoilo, alquilen (C1-C6)dioxi, alcoxi (C1-C6), sustituido opcionalmente con arilo, y alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con hidroxi o carboxi protegido; R2 es alquilo (C1-C6); R3 es hidroxi o hidroxi protegido; R4 es carbamoilo; y -A- es alquileno (C1-C6), o su sal.
Description
Compuestos de imidazol y su uso como inhibidores
de adenosina desaminasa.
Este invento se refiere a nuevos compuestos de
imidazol que tienen actividad farmacológica, a un procedimiento para
su producción y a una composición farmacéutica que los contiene.
La adenosina (Ado) es un nucleósido endógeno de
purina liberado por las células como parte del mecanismo metabólico
normal. La Ado tiene una amplia variedad de actividades biológicas,
a saber, potentes propiedades antiinflamatorias e inmunodepresoras,
efectos protectores en la isquemia cardiovascular y cerebrovascular,
efectos anticonvulsivos y efectos de modulación en la agregación de
plaquetas, lipólisis, glicogénesis, flujo sanguíneo y
neurotransmisión. La Ado muestra las actividades biológicas
enlazando a sus receptores anclados en la membrana celular. Por lo
tanto, es el tratamiento beneficioso para muchas enfermedades el
realizar la elevación farmacológica de concentraciones
extracelulares de Ado.
La adenosin-desaminasa (ADA)
cataliza una desaminación esencialmente irreversible de la adenosina
o desoxiadenosina a inosina o desoxiinosina, respectivamente. En los
últimos 10 años, la ADA, que se consideraba que era citosólica, se
ha encontrado en la superficie celular de muchas células. Así,
bloquear la actividad de ADA con inhibidores específicos es el
camino potente para elevar las concentraciones de Ado en los
sistemas biológicos y el beneficioso tratamiento para muchas
enfermedades.
Se ha sabido que algunos compuestos tienen
actividad inhibitoria de ADA (J. Med. Chem. 27,
274-278, 1984; ibid. 31,
390-393, 1988; ibid. 34,
1187-1192, 1991; ibid. 35,
4180-4184, 1992; ibid. 37,
305-308, 1994; ibid. 37,
3844-3849, 1994; y el documento WO98/02166).
Compuestos de imidazol conocidos con actividad
farmacéutica distinta a la actividad inhibitoria de ADA, se
describen en la Patente EE.UU. núm. 4.451.478 y el documento
WO97/26883.
Además, se han informado de algunos derivados de
imidazol que tienen actividad inhibitoria de ADA, por ejemplo, como
se describe en J. Med. Chem. 34, 1187-1192, 1991 y
Drug Development Research 28, 253-258, 1993.
Este invento se refiere a nuevos compuestos de
imidazol, que tienen actividad farmacéutica tal como actividad
inhibidora de ADA, a un procedimiento para su producción, a una
composición farmacéutica que los contiene y a un uso de los
mismos.
Un objeto de este invento es proporcionar los
nuevos compuestos de imidazol, que tienen una actividad inhibidora
de ADA.
Otro objeto de este invento es proporcionar un
procedimiento para la producción de los compuestos de imidazol.
Un objetivo adicional de este invento es
proporcionar una composición farmacéutica que contiene el compuesto
imidazol como un ingrediente activo.
Todavía un objeto adicional de este invento es
proporcionar un uso del compuesto imidazol para fabricar un
medicamento para tratar o prevenir diversas enfermedades.
Los compuestos de imidazol de este invento pueden
representarse por la siguiente fórmula (I):
en la que R^{1} en naftilo o
fenilo sustituido opcionalmente con sustituyente(s)
adecuado(s) seleccionado(s) a partir del grupo que
consiste en haloalquilo (C_{1}-C_{6}), halógeno,
hidroxi, carboxi protegido, carbamoilo, alquilen
(C_{1}-C_{6})dioxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), sustituidos opcionalmente con
arilo, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido
opcionalmente con hidroxi o carboxi
protegido;
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es hidroxi o hidroxi protegido;
R^{4} es carbamoilo; y
-A- es alquileno
(C_{1}-C_{6}),
o su sal.
El compuesto (I) o su sal pueden prepararse
mediante los siguientes procedimientos. En las siguientes fórmulas,
los compuestos pueden ser sus sales.
Procedimiento
1
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y A son cada uno como se definen anteriormente, y X
es hidroxi o un grupo saliente, con tal que R^{3} no sea
hidroxi.
En este procedimiento el compuesto (I) puede
producirse haciendo reaccionar el compuesto (IV), donde X es
hidroxi, con cloruro de alcanosulfonilo (es decir, cloruro de
metanosulfonilo, etc.) o cloruro de arilsulfonilo (es decir, cloruro
de toluensulfonilo, etc.) en presencia de una base tal como
trietilamina o piridina en un disolvente tal como diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano, o dietiléter, de 0ºC a temperatura
ambiente durante aproximadamente 1 hora, y haciendo reaccionar el
sulfonato resultante con el compuesto (III) en presencia de una base
tal como hidruro sódico, terc-butóxido de potasio, o
carbonato de potasio, en un disolvente tal como dimetilformamida
(DMF) de temperatura ambiente a 100ºC durante 5 a 100 horas.
Alternativamente, el compuesto (III) puede hacerse reaccionar con
el compuesto (IV) en presencia de una base tal como metóxido sódico,
terc-butóxido de potasio, o hidruro sódico, para dar
el compuesto (I).
Cuando el compuesto (I) contiene un grupo hidroxi
protegido, el grupo hidroxi protegido puede convertirse a un grupo
hidroxi por un método conocido, por ejemplo, haciendo reaccionar el
compuesto con un agente desprotector tal como hidróxido de paladio
en carbono/ciclohexano, yodotrimetilsilano o fluoruro de
tetrabutilamonio en un disolvente tal como etanol, cloroformo o
tetrahidrofurano.
El compuesto (I) donde R^{4} es carbamoilo
sustituido, puede prepararse a partir del compuesto (I) donde
R^{4} es ciano o carboxi protegido, haciendo reaccionar el último
con el compuesto que corresponde a R^{4} del primero con o sin un
agente condensador tal como metóxido sódico a temperatura ambiente a
120ºC durante 2 a 72 horas.
En lo siguiente, ejemplos adecuados de las
definiciones a incluirse dentro del alcance del invento se explican
en detalle.
El término "inferior" significa un grupo que
tiene 1 a 6 átomo(s) de carbono, a menos que se proporcione
otra cosa.
"Alquilo inferior" adecuado y resto alquilo
inferior de "alcoxi inferior" incluyen uno lineal o ramificado
tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo o similares,
prefiriéndose metilo.
"Alquileno inferior" adecuado puede ser uno
lineal o ramificado que tiene 1 a 8 átomo(s) de carbono, tal
como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno,
hexametileno, o similares.
"Hidroxi protegido" adecuado incluye alcoxi
inferior sustituido opcionalmente con arilo; aciloxi; o trialquilo
(inferior)sililoxi (es decir, trimetilsililoxi,
terc-butildimetilsililoxi, etc.); o similares.
Grupos protectores de hidroxi adecuados en el
grupo hidroxi protegido incluyen alquilo inferior sustituido
opcionalmente con arilo; aciloxi; trialquilo
(inferior)sililoxi (es decir, trimetilsililoxi,
terc-butildimetilsililoxi, etc.); o similares.
"Halógeno" adecuado incluye flúor, cloro,
bromo o yodo.
"Arilo" adecuado y resto arilo de
"aroilo" incluyen fenilo, naftilo, tolilo, xililo, o similares,
prefiriéndose fenilo y naftilo.
"Carboxi protegido" adecuado incluye
alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.),
ariloxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo,
4-nitrofenoxicarbonilo, etc.), aralcoxi
(inferior)carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo,
4-nitrobenciloxicarbonilo, etc.), o similares.
Grupos protectores de carboxi adecuados en el
grupo carboxi protegido incluyen alquilo inferior (por ejemplo,
metilo, etilo, o terc-butilo), haloalquilo
(inferior) (por ejemplo, 2-yodometilo o
2,2,2-tricloroetilo), aralquilo (inferior) (por
ejemplo, bencilo, tritilo, 4-metoxibencilo,
4-nitrobencilo, fenetilo,
bis(metoxifenil)metilo,
3,4-dimetoxibencilo o
4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbencilo),
arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, tolilo o xililo), y similares.
Ejemplos más adecuados son alquilo inferior tal como metilo, etilo,
o terc-butilo, y aralquilo (inferior) tal como
bencilo.
"Acilo" adecuado y resto acilo de
"aciloxi" incluyen alcanoilo inferior, aroilo o similares.
"Alcanoilo inferior" adecuado incluye
formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,
isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, o similares.
"Aroilo" adecuado puede ser benzoilo,
naftoilo, toluoilo, xiloilo, o similares.
En la definición, a menos que se afirme otra
cosa, "alcanoilo inferior" y "aroilo" pueden sustituirse
con uno o más sustituyente(s) seleccionado(s) a partir
de halógeno, ciano, nitro, alquilo inferior, y una combinación de
los mismos.
"Aciloxi" adecuados incluye acetiloxi,
trifluoroacetiloxi o similares.
"Grupo saliente" adecuado puede ser
halógeno, aciloxi (por ejemplo, acetiloxi, trifluoroacetiloxi,
etc.), alquilo (inferior) sulfoniloxi (por ejemplo,
metanosulfoniloxi, etc.), triarilfosfinoxi (por ejemplo,
-O-P^{+}(C_{6}H_{5})_{3},
etc.) o similares.
"Sustituyente(s)" adecuado(s)
de "carbamoilo" incluyen amino, hidroxi, alquilo inferior,
alquilo (inferior)sulfonilo, y aminoiminoalquilo (inferior)
sustituidos opcionalmente con hidroxi, o similares.
"Sustituyente(s)" adecuado(s)
de "arilo" incluyen alquilo inferior sustituido opcionalmente
con hidroxi o carboxi protegido; alcoxi inferior sustituido
opcionalmente con arilo; hidroxi; amino; acilo; halógeno; carboxi;
carboxi protegido; carbamoilo; alquilen (inferior)dioxi, o
similares.
Sales adecuadas de los compuestos del presente
invento son sales no tóxicas convencionales, aceptables
farmacéuticamente, y puede ser una sal de adición de ácido orgánico
(por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato,
tartrato, oxalato, metanosulfonato, bencenosulfonato,
toluensulfonato, etc.), una sal de adición de ácido inorgánico (por
ejemplo, cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, etc.), una sal con un
aminoácido (por ejemplo, sal de ácido aspártico, sal de ácido
glutámico, etc.), o similares.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno
o más centros asimétricos, y así pueden existir como enantiómeros o
diastereoisómeros. Además, ciertos compuestos de fórmula (I) que
contienen grupos alquenilo pueden existir como isómeros cis o
trans. En cada ejemplo, el invento incluye tanto mezclas como
isómeros individuales separados.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
también en formas tautómeras, y el invento incluye tanto mezclas
como tautómeros individuales separados.
El compuesto de la fórmula (I) y su sal pueden
estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance del
presente invento. El solvato incluye preferiblemente un hidrato y
un etanolato.
Incluidos además en el alcance del invento están
los derivados radiomarcados de compuestos de fórmula (I) que son
adecuados para estudios biológicos.
El compuesto del presente invento puede estar
purificado por cualquier método convencional de purificación
empleado para purificar compuestos orgánicos, tales como
recristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa
fina, cromatografía líquida de alta resolución y similares. Los
compuestos pueden identificarse por métodos convencionales tales
como espectrografía RMN, espectrografía de masas, espectrografía
IR, análisis elemental, y medida del punto de fusión.
El compuesto (I) o su sal pueden administrarse
solos o en la forma de una mezcla, preferiblemente con un vehículo
o portador farmacéutico.
El ingrediente activo de este invento puede
usarse en la forma de un preparado farmacéutico, por ejemplo, en
forma sólida, semisólida o líquida, que contiene un compuesto (I),
como un ingrediente activo, en mezcla con un vehículo o excipiente
orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externa (tópica),
interna, intravenosa, intramuscular, parenteral o intramucosa. El
ingrediente activo puede formularse, por ejemplo, con los vehículos
convencionales, no tóxicos, aceptables farmacéuticamente, para
ungüento, crema, yeso, comprimidos, bolitas, cápsulas, supositorios,
disolución (salina, por ejemplo), emulsión, suspensión (aceite de
oliva, por ejemplo), aerosoles, píldoras, polvos, jarabes,
inyecciones, grageas, cataplasmas, aguas aromáticas, lociones,
comprimidos bucales, comprimidos sublinguales, gotas nasales y
cualquier otra forma adecuada para usar. Los vehículos que pueden
usarse son agua, cera, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina,
manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón
de maíz, queratina, parafina, sílice coloidal, almidón de patata,
urea y otros vehículos adecuados para usar en preparados
fabricados, en forma sólida, semisólida o líquida, y además pueden
usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes
y perfumes. El compuesto activo se incluye en una composición
farmacéutica en una cantidad eficaz suficiente para producir el
efecto deseado sobre el proceso o afección de las enfermedades.
El ingrediente activo puede formularse en, por
ejemplo, preparados para aplicación oral, preparados para inyección,
preparados para aplicación externa, preparados para inhalación,
preparados para aplicación a membranas mucosas.
Los mamíferos que pueden tratarse mediante el
presente invento incluyen mamíferos de ganado tales como vacas,
caballos, etc., animales domésticos tales como perros, gatos,
ratas, etc. y seres humanos, preferiblemente seres humanos.
Mientras la dosis de cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto (I) variará dependiendo de la edad y enfermedad
de cada paciente individual, una dosis única promedio a un paciente
humano de aproximadamente 0,01 mg, 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100
mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg del compuesto (I) puede ser eficaz para
tratar las enfermedades mencionadas anteriormente. En general,
pueden administrarse cantidades entre 0,01 mg/cuerpo y
aproximadamente 1.000 mg/cuerpo por día.
El compuesto (I) o sus sales farmacéuticamente
aceptables de este invento, posee actividad inhibidora de ADA y son
así útiles en inmunomodulación, especialmente inmunosupresión,
antiinflamación y tratamiento y prevención de diversas enfermedades
para las que la Ado es eficaz. Ejemplos de las enfermedades son como
siguen:
a) Enfermedades autoinmunes y procesos
inflamatorios, por ejemplo, diversas enfermedades dolorosas de
colágeno, enfermedades autoinmunes, diversas enfermedades de
inmunidad, y similares en seres humanos o animales, y más
particularmente para el tratamiento y/o prevención de la inflamación
y dolor en la articulación y músculo (por ejemplo, artritis
reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis
gotosa, etc.), proceso inflamatorio de la piel (por ejemplo,
quemadura, eczema, etc.), proceso inflamatorio ocular (por ejemplo,
conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en que está implicada la
inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad del amante de
palomas, pulmón de granjero, etc.), proceso del tracto
gastrointestinal asociado con inflamación (por ejemplo, úlcera
aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, colitis ulcerosa,
enfermedad coelíaca, ileitis regional, síndrome del intestino
irritable, etc.), gingivitis, (inflamación, dolor y tumescencia
después de operación o herida), pirexia, dolor y otros procesos
asociados con la inflamación, eritematosis lupus sistémica,
escleroderma, polimiositis, policondritis, periarteritis nodosa,
espondilitis anquilosante, proceso inflamatorio renal crónico (por
ejemplo, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, nefritis
membranosa, etc.), nefritis aguda, fiebre reumática, síndrome de
Sjogren, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I,
dermatomiositis, hepatitis activa crónica, hepatitis aguda,
miastenia grave, sprue idiopático, enfermedad de Grave, esclerosis
múltiple, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, trastornos
hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia
pura de glóbulos rojos, trombocitopenia idiopáticas; anemia
aplásica, etc.), miastenia grave, uveítis, dermatitis de contacto,
soriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, granulomatosis de
Wegner, enfermedad de Hodgkin, o similares;
b) Rechazo al alo- o
xeno-trasplante de órganos o tejidos, por ejemplo,
riñón, hígado, corazón, pulmón, corazón-pulmón
combinado, médula, células isla, páncreas, piel, células
productoras de cromafina o dopamina, intestino delgado, o
transplante de córnea. Tratamiento y/o prevención de enfermedad de
injerto contra huésped, tal como ocurre después del transplante de
médula;
c) Diversas leucemias, incluyendo las inducidas
por virus, o diversos linfomas inducidos; y
d) Enfermedades que surgen de, o se agravan por,
flujo sanguíneo insuficiente a través de un órgano particular o
parte del mismo, por ejemplo, ataques o apoplejías del corazón, la
enfermedad microvascular de la diabetes mellitus, arteriosclerosis,
o sucesos que dan como resultado una pérdida menos prolongada de
flujo sanguíneo (por ejemplo, angina de pecho, ataques isquémicos
transitorios, isquemia intestinal, isquemia renal, cojera
intermitente del músculo esquelético, migrañas, fenómeno de
Raynaud), o similares.
Cualquier patente, solicitud de patente, y
publicaciones citadas aquí se incorporan por referencia.
El siguiente Preparado y Ejemplos se dan con el
propósito de ilustrar el presente invento en detalle, pero no están
construidos para limitar el alcance del presente invento.
Preparado
1
Se calentó una mezcla de
4-imidazolcarboxilato de metilo (5,0 g) y cloruro de
amonio (539 mg) en disolución acuosa de NH_{3} al 28% (75 ml) a
100ºC en un tubo sellado de acero durante 5,5 horas. Después de
enfriar, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se
agitó en una mezcla de disolventes de acetona, etanol y agua (5:5:1,
total 25 ml). Los precipitados resultantes se recogieron por
filtración y se lavaron con la misma mezcla de disolventes, y se
secaron al vacío para dar 4-imidazolcarboxamida
(4,63 g) como un sólido blanco.
Pf: 211-214ºC
IR (KBr): 3500-2600, 1652
cm^{-1}.
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
7,06 (1H, br s), 7,34 (1H, br s), 7,58 (1H, s), 7,69 (1H, s).
MASAS: 112 (M+H)^{+}
Preparado
2
Se añadió trietilamina (583 mg) en gotas a una
mezcla agitada de
(R)-2-hidroxi-4-fenilbutirato
de etilo (1,0 g) y cloruro de metanosulfonilo (660 mg) en
diclorometano (10 ml) a temperatura de baño de hielo. Después de 40
minutos, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio, y se concentró al vacío para dar
(R)-2-metilsulfoniloxi-4-fenilbutirato
de etilo (1,37 g) como un aceite. Este material se usó
inmediatamente sin purificación adicional. Se añadió NaH (al 60% en
aceite mineral, 192 mg) a una disolución de
4-imidazolcarboxamida (534 mg) en DMF (8 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. El metanosulfonato preparado anteriormente se añadió y la
mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 60ºC.
La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC en un baño
de hielo, y el material insoluble se filtró y lavó a fondo con
cloruro de metileno. El filtrado y el lavado se combinaron y luego
se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (45 g) eluyendo con
cloroformo/metanol (30:1) para dar
2-(4-carbamoil)-1-imidazolil)-4-fenilbutirato
de etilo (556
mg).
mg).
IR (neto): 3500-2800, 1741, 1666
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, 5, J=7,1
Hz), 2,3-2,68 (4H, m), 4,20 (3H, q, J=7,1 Hz), 4,60
(1H, dd, J=9,8, 9,8 Hz), 5,44 (1H, br s), 6,96 (1H, br s),
7,08-7,35 (5H, m), 7,46 (1H, s), 7,72 (1H, s).
MASAS: 302 (M+H)^{+}
Preparado
3
Se agitó ácido 2-hidroxioctanóico
(1,0 g) en una disolución de cloruro de hidrógeno al 10% en metanol
(20 ml) a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la mezcla de
reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con disolución
acuosa de NaHCO_{3} y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación
del disolvente a presión reducida dio
2-hidroxioctanoato de metilo (0,684 g) como un
aceite incoloro.
IR (neto): 3463, 2952, 2927, 2859, 1735
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,88 (3H, t, J=6,5
Hz), 1,25-1,90 (10H, m), 2,70 (1H, br s), 3,79 (3H,
s), 4,19 (1H, br).
MASAS: 175 (M+H)^{+}
Preparado
4
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una
manera similar al Preparado 2.
(1) Se preparó
\alpha-(4-carbamoil-1-imidazolil)fenilacetato
de metilo a partir de mandelato de metilo y
4-imidazolcarboxamida obtenido en el Preparado
1.
IR (KBr): 3500-2800, 1752, 1675
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,84 (3H, s), 5,48
(1H, br s), 5,93 (1H, s), 7,06 (1H, br s),
7,24-7,46 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,67 (1H, s).
MASAS: 260 (M+H)^{+}
(2) Se preparó
2-(4-carbamoil-1-imidazolil)octanoato
de metilo a partir de 4-imidazolcarboxamida
obtenida en el Preparado 1 y 2-hidroxioctanoato de
metilo obtenido en el Preparado 3.
Pf: 63,5-65,5ºC
IR (KBr): 3400-2800, 1753, 1671
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,87 (3H, t, J=6,5
Hz), 1,05-1,45 (6H, m), 1,90-2,20
(4H, m), 3,77 (3H, s), 4,71 (1H, dd, J=9,6, 5,6 Hz), 5,52 (1H, s),
7,10 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,72 (1H, s).
MASAS: 268 (M+H)^{+}
Preparado
5
Se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 60 mg) a
una disolución agitada de 4-imidazolcarboxamida
(obtenida en el Preparado 1) (167 mg) en DMF (3,5 ml), y la mezcla
de reacción se agitó durante 1,5 horas a 55ºC. Se añadió
2-bromovalerato de etilo (0,153 ml) a esta mezcla,
y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a
55-60ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice (12 g) eluyendo con cloroformo/metanol (25:1) para dar
2-(4-carbamoil-1-imidazolil)valerato
de etilo (150 mg).
Pf: 95ºC
IR (KBr): 3343, 3197, 2964, 1751, 1681
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,86 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,13 (2H, m), 1,20 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,05
(2H, q, J=7,2 Hz), 4,14 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,16 (1H, t, J=7,2 Hz),
7,10 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,73 (1H, s). 7,78 (1H, s).
MASAS: 240 (M+H)^{+}
Preparado
6
Se obtuvo
1-(2-oxotetrahidrofuran-3-il)imidazol-4-carboxamida
a partir de la 4-imidazolcarboxamida obtenida en el
Preparado 1, y
\alpha-bromo-\gamma-butirolactona
según una manera similar a la del Preparado 5.
IR (KBr): 3700-3100, 1779, 1745,
1600 cm^{-1}.
MASAS: 196 (MH)^{+}
Preparado
7
Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,13 g)
a una mezcla agitada de (S)-(-)-lactato de etilo
(5,90 g) y 2,2,2-tricloroacetimidato de bencilo
(15,15 g) en ciclohexano (70 ml) y cloruro de metileno (35 ml) a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse
durante 18 horas, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se
diluyó con ciclohexano y luego se lavó sucesivamente con disolución
saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y H_{2}O (100 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (260 g)
eluyendo con hexano/acetato de etilo (30:1) para dar
(S)-2-(benciloxi)propionato de etilo (6,48
g).
IR (neto): 3100-2800, 1743, 1139
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,26 (3H, t, J=7,0
Hz), 1,44 (3H, d, J=6,8 Hz), 4,05 (1H, q, J=6,8 Hz), 4,22 (2H, q,
J=7,0 Hz), 4,40-4,75 (2H, m),
7,10-7,39 (5H, m).
MASAS: 231 (M+Na)^{+}
[\alpha]^{28,5} = -76,0º (c=0,50;
EtOH).
Preparado
8
Se añadió una disolución de DIBAL 1,0M (hidruro
de diisobutilaluminio) en hexano (10 ml), en gotas a una disolución
agitada de (S)-2-(benciloxi)propionato de
etilo (obtenido en el Preparado 7) (2,08 g) en cloruro de metileno
(20 ml) a -78ºC (hielo seco/acetona) durante 5 minutos en atmósfera
de nitrógeno. Después de 20 minutos, se añadió en gotas metanol
(1,6 ml) a la mezcla a -78ºC, y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a
través de un tapón de Celite, y el sólido en el filtro se lavó con
cloruro de metileno. Los filtrados combinados se concentraron al
vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice (35 g) eluyendo con hexano/acetato de etilo (30:1)
para dar (S)-2-(benciloxi)propionaldehído
(810 mg).
IR (neto): 3100-2800, 1735, 1095
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,33 (3H, d, J=6,9
Hz), 3,90 (1H, m), 4,60 (2H, m), 7,10-7,40 (5H, m),
9,67 (1H, s).
MASAS: 163 (M-H)^{+}
[\alpha]^{26,8} = -34,7º (c=0,50,
EtOH).
Preparado
9
Se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (1,22 g) a
una suspensión agitada de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral,
234 mg) en dimetilsulfóxido (12 ml) y dimetoxietano (10 ml) a -3ºC a
-4ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, se añadió una
disolución de
(S)-2-(benciloxi)propionaldehído (obtenido
en el Preparado 8) (800 mg) en dimetoxietano (2 ml) en gotas a la
mezcla durante un periodo de 5 minutos a la misma temperatura, y la
mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. La mezcla se vertió en una disolución fría saturada de
cloruro de amonio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100
ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (20 g) eluyendo con
hexano/acetato de etilo (30:1) para dar
(3S)-3-benciloxi-1,2-epoxibutano
(507 mg).
IR (neto): 2981, 2927, 2865, 1241, 1103
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,29 (3H, m),
2,40-3,55 (4H, m), 4,50-4,85 (2H,
m), 7,10-7,40 (5H, m).
MASAS: 201 (M+Na)^{+}
Preparado
10
Se añadió en gotas una disolución de cloruro de
bencilmagnesio 2,0M en tetrahidrofurano (2,38 ml) a una mezcla
agitada de cloruro de litio (20,2 mg) y cloruro de cobre (II) (32
mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC (hielo seco/acetona) durante
un periodo de 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. Se añadió en
gotas una disolución de
(3S)-3-benciloxi-1,2-epoxibutano
(obtenido en el Preparado 9) (425 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a
esta mezcla a -78ºC durante 10 minutos. La mezcla resultante se
agitó a -78ºC durante 2,5 horas y luego se dejó calentarse a
temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La mezcla de
reacción se trató con disolución saturada de cloruro de amonio (20
ml) a una temperatura de baño de hielo, y luego se diluyó con
acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (50
ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice (20 g) eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1)
para dar
(2S)-2-benciloxi-5-fenilpentan-3-ol
(620 mg).
IR (neto): 3444, 2931, 2865 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,14-2,00 (3H, m), 1,60-1,85 (1H,
m), 2,55-3,00 (3H, m), 3,30-3,85
(3H, m), 4,35-4,75 (2H, m),
7,05-7,40 (10H, m).
MASAS: 293 (M+Na)^{+}
Preparado
11
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una
manera similar a la del Preparado 10.
(1) Se preparó
(2S)-2-benciloxi-6-fenilhexan-3-ol
a partir de
(3S)-3-benciloxi-1,2-epoxibutano
(obtenido en el Preparado 9) y cloruro de fenetilmagnesio.
IR (neto): 3436, 2933, 2861 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,05-1,20 (3H, m), 1,30-2,00 (4H,
m), 2,00-2,80 (3H, m), 3,25-3,85
(2H, m), 4,35-4,75 (2H, m),
7,05-7,45 (10H, m).
MASAS: 285 (M+Na)^{+}
(2) Se preparó
(2S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)pentan-3-ol
a partir de
(3S)-3-benciloxi-1,2-epoxibutano
(obtenido en el Preparado 9) y cloruro de
1-naftilmetilmagnesio (J. Am. Chem. Soc. 1943, 65,
295).
IR (neto): 3700-3100,
3100-2800, 1087, 1076 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,10-1,20 (3H, m), 1,75-2,00 (2H,
m), 2,15-2,75 (1H, m), 2,95-3,95
(4H, m), 4,40-4,75 (2H, m),
7,20-7,60 (9H, m), 7,65-7,20 (3H,
m).
(3) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-(2-metilfenil)pentan-3-ol
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 9 y cloruro de
2-metilbencilo.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19 (3H, d, J=6 Hz),
1,6-1,8 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,64 (1H, d, J=3
Hz), 2,6-3,0 (2H, m), 3,3-3,6 (2H,
m), 4,43 (1H, d, J=11 Hz), 4,67 (1H, d, J=11 Hz),
7,1-7,3 (9H, m).
MASAS: 307 (M+Na)^{+}
(4) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-(2-clorofenil)pentan-3-ol
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 9.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,17 (3H, d, J=5 Hz),
1,6-1,9 (2H, m), 2,64 (1H, d, J=12 Hz),
2,7-3,1 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m),
4,44 (1H, d, J=12 Hz), 4,67 (1H, d, J=12 Hz),
7,1-7,4 (9H, m).
MASAS: 327 (M+Na)^{+}
(5) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-(2-metoxifenil)pentan-3-ol
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 9.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (3H, d, J=6 Hz),
1,6-1,9 (2H, m), 2,6-3,0 (3H, m),
3,4-3,5 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,44 (1H, d, J=12
Hz), 4,66 (1H, d, J=12 Hz), 6,8-7,0 (2H, m),
7,1-7,4 (7H, m).
MASAS: 323 (M+Na)^{+}
(6) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-(2-hexiloxifenil)pentan-3-ol
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 9.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,90 (3H, t, J=6 Hz),
1,18 (3H, d, J=6 Hz), 1,2-1,6 (6H, m),
1,6-1,9 (4H, m), 2,66 (1H, d, J=3 Hz),
2,7-2,9 (2H, m), 3,4-3,5 (2H, m),
3,96 (2H, t, J=6 Hz), 4,44 (1H, d, J=11 Hz), 4,66 (1H, d, J=11 Hz),
6,8-7,0 (2H, m), 7,1-7,3 (7H,
m).
MASAS: 393 (M+Na)^{+}
(7) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-(2,3-diclorofenil)pentan-3-ol
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 9.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19 (3H, d, J=5 Hz),
1,6-1,9 (2H, m), 2,65 (1H, d, J=3 Hz),
2,7-3,1 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m),
4,43 (1H, d, J=11 Hz), 4,67 (1H, d, J=11 Hz),
7,0-7,5 (8H, m).
MASAS: 361 (M+Na)^{+}
(8) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-(2-fenetiloxifenil)pentan-3-ol
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 9.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,14 (3H, d, J=6 Hz),
1,6-1,8 (2H, m), 2,5-3,0 (3H, m),
3,10 (2H, t, J=7 Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 4,18 (2H, t,
J=7 Hz), 4,43 (1H, d, J=11 Hz), 4,65 (1H, d, J=11 Hz),
6,7-7,4 (14H, m).
MASAS: 413 (M+Na)^{+}
(9) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-(2,3-dimetilfenil)pentan-3-ol
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 9.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19 (3H, d, J=6 Hz),
1,6-1,8 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s),
2,6-3,0 (3H, m), 3,3-3,6 (2H, m),
4,43 (1H, d, J=11 Hz), 4,67 (1H, d, J=11 Hz), 7,02 (3H, s),
7,2-7,4 (5H, m)
MASAS: 321 (M+Na)^{+}
(10) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-[2,3-(metilendioxi)fenil]-pentan-3-ol
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 9.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19 (3H, d, J=6 Hz),
1,6-1,9 (2H, m), 2,6-2,9 (3H, m),
3,3-3,5 (2H, m), 4,43 (1H, d, J=12 Hz), 4,67 (1H, d,
J=12 Hz), 5,92 (2H, s), 6,6-6,8 (3H, m), 7,33 (5H,
s).
MS: 337 (M+Na)^{+}
Preparado
12
A una disolución agitada de
Pd(OAc)_{2} (340 mg), nBu_{3}P (613 mg) y
Et_{3}N (1,99 g) en DMF (30 ml), se añadió
2-hidroxi-3-butenoato
de metilo (1,76 g) seguido por 1-yodonaftaleno (5,0
g), y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 2,5 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (130 g)
eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:1) para dar
4-(1-naftil)-2-oxobutirato
de metilo (254 mg) como un aceite rojo.
IR (neto): 3050, 2954, 1739, 1725 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
3,25-3,55 (4H, m), 3,86 (3H, s),
7,25-8,10 (7H, m).
Preparado
13
Se añadió en partes NaBH_{4} (22 mg) a una
disolución enfriada con hielo de
4-(1-naftil)-2-oxobutirato
de metilo (obtenido en el Preparado 12) (252,5 mg) en THF (5
ml)-H_{2}O (1 ml). Después de completarse la
adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura del baño
de hielo durante 30 minutos. Se añadió agua (4 ml), y la mezcla
resultante se agitó durante varios minutos y luego se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio, y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (5 g)
eluyendo con hexano/acetato de etilo (10:1) para dar
2-hidroxi-4-(1-naftil)butirato
de metilo (84,4 mg) como un aceite incoloro.
IR (neto): 3700-3100, 3052, 2954,
1739, 1236, 1103 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,03-2,31 (2H, m), 2,91 (1H, d, J=5,2 Hz), 3,23 (2H,
t, J=7,9 Hz), 3,75 (3H, s), 4,29 (1H, m), 7,30-8,10
(7H, m).
MASAS: 245 (M+H)^{+}
Preparado
14
Se añadió en partes NaBH_{4} (1,82 g) a una
disolución enfriada en hielo de
(R)-2-hidroxi-4-fenilbutirato
de etilo (2,0 g) en metanol (40 ml). Después de completarse
laadición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 45 minutos. Se añadió agua (20 ml), y la mezcla resultante
se agitó durante varios minutos y luego se evaporó a presión
reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La
evaporación del disolvente a presión reducida dio
(R)-4-fenilbutano-1,2-diol
(1,63 g) como un aceite incoloro. Este material se usó para la
siguiente reacción sin purificación adicional.
Se añadió imidazol (1,96 g) a una disolución
enfriada en hielo del diol en DMF (20 ml) seguido por cloruro de
terc-butildimetilsililo (1,52 g). Después de 1
hora, se eliminó el baño de hielo y luego la mezcla se agitó toda la
noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml)
y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de
sílice (50 g) eluyendo con hexano/acetato de etilo (50:1) para dar
(R)-1-(terc-butildimetilsililoxi)-4-fenilbutan-2-ol
(2,10 g) como un aceite incoloro.
IR (neto): 3800-3100, 2950, 2931,
2859, 1253, 1116, 1081 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,52 (6H, s), 0,90
(9H, s), 1,60-1,85 (2H, m), 2,45 (1H, d, J=3,6 Hz),
2,60-2,95 (2H, m), 3,35-3,75 (3H,
m), 7,15-7,35 (5H, m).
MASAS: 281 (M+H)^{+}
Preparado
15
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un procedimiento similar al del Preparado 12.
(1) Se preparó
4-(3-metilfenil)-2-oxobutirato
de metilo como un aceite amarillo pálido a partir de
3-yodotolueno y
2-hidroxi-3-butenoato
de metilo.
IR (neto): 2954, 2923, 1731, 1238, 1074
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,33 (3H, s), 2,92
(2H, t, J=7,5 Hz), 3,18 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,86 (3H, s),
6,90-7,25 (4H, m).
(2) Se preparó
4-[3-(trifluorometil)fenil]-2-oxobutirato
de metilo como un aceite de 3-yodobenzotrifluoruro
y
2-hidroxi-3-butenoato
de metilo.
IR (neto): 2958, 1739, 1728, 1241 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 3,03 (2H, t, J=7,4
Hz), 3,22 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,87 (3H, s),
7,35-7,55 (4H, m).
\newpage
(3) Se preparó
4-[3-(terc-butildimetilsililoxi)fenil]-2-oxo-butirato
de metilo como un aceite amarillo a partir de
3-(terc-butildimetilsililoxi)yodobenceno y
2-hidroxi-3-butenoato
de metilo.
IR (neto): 2954, 2935, 2857, 1731, 1594, 1244
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,19 (6H, s), 0,98
(9H, s), 2,90 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,16 (2H, t, J=7,6 Hz), 3,86 (3H,
s), 6,65-6,85 (3H, m), 7,15 (1H, m).
MASAS: 323 (M+H)^{+}
Preparado
16
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un procedimiento similar al del Preparado 13.
(1) Se preparó
2-hidroxi-4-(3-metilfenil)butirato
de metilo como un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido
en el Preparado 15 (1).
IR (neto): 3700-3100, 3016, 2954,
2859, 1733, 1234, 1099 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,80-2,20 (2H, m), 2,33 (3H, s),
2,65-2,85 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,20 (1H, m),
6,95-7,25 (4H, m).
MASAS: 209 (M+H)^{+}
(2) Se preparó
2-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]butirato
de metilo a partir del compuesto obtenido en el Preparado 15
(2).
IR (neto): 3700-3200, 3016, 2956,
1739, 1328, 1122, 703 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,85-2,25 (2H, m), 2,70-2,95 (3H,
m), 3,76 (3H, s), 4,18 (1H, m), 7,35-7,55 (4H,
m).
(3) Se preparó
2-hidroxi-4-[3-(terc-butildimetilsililoxi)-fenil]butirato
de metilo como un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido
en el Preparado 15 (3).
IR (neto): 3700-3100, 2954, 2857,
1739, 1595, 1479, 1444, 1273 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,19 (6H, s), 0,98
(9H, s), 1,80-2,20 (2H, m),
2,65-2,80 (3H, m), 3,77 (3H, s), 4,18 (1H, m),
6,65-6,90 (3H, m), 7,13 (1H, m).
MASAS: 325 (M+H)^{+}
Preparado
17
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un procedimiento similar al del Preparado 2.
(1) Se preparó
2-(4-carbamoil-1-imidazolil)-4-(1-naftil)butirato
de metilo a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el
compuesto obtenido en el Preparado 13.
IR (KBr): 3343, 3185, 1745, 1662 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,40-3,25 (4H, m), 3,73 (3H, m), 4,71 (1H, m), 5,42
(1H, brs), 6,98 (1H, brs), 7,19 (1H, d, J=6,9 Hz),
7,35-7,60 (4H, m), 7,74-7,95 (4H,
m).
MASAS: 338 (M+H)^{+}
(2) Se preparó
2-(4-carbamoil-1-imidazolil)-4-(3-metilfenil)butirato
de metilo a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el
compuesto obtenido en el Preparado 16 (1).
IR (neto): 3800-2800, 1754, 1658
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,25-2,75 (7H, m), 3,75 (3H, s), 4,64 (1H, m), 5,43
(1H, brs), 6,85-7,25 (5H, m), 7,45 (1H, s), 7,71
(1H, s).
MASAS: 302 (M+H)^{+}
(3) Se preparó
2-(4-carbamoil-1-imidazolil)-4-[3-(trifluorometil)-fenil]butirato
de metilo a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el
compuesto obtenido en el Preparado 16 (2).
IR (neto): 3700-2800, 1743, 1236
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,25-2,80 (4H, m), 3,77 (3H, m), 4,65 (1H, m), 5,43
(1H, br s), 6,96 (1H, br s), 7,20-7,55 (5H, m), 7,73
(1H, s).
MASAS: 356 (M+H)^{+}
(4) Se preparó
2-(4-carbamoil-1-imidazolil)-4-(3-hidroxifenil)butirato
de metilo a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el
compuesto obtenido en el Preparado 16 (3).
IR (neto): 3700-2800, 1745, 1664,
1590, 1267, 1234 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,20-2,80 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,65 (1H, m), 5,64
(1H, br s), 6,50-6,85 (3H, m),
6,90-7,30 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,73 (1H, s).
MASAS: 304 (M+H)^{+}
Preparado
18
A una disolución agitada de
Pd(OAc)_{2} (40 mg, 0,18 mmoles), nBu_{3}P (71
mg, 0,35 mmoles), y Et_{3}N (232 mg, 2,29 mmoles) en DMF (5 ml),
se añadió
3-buten-1,2-diol
(155 mg, 1,76 mmoles) seguido por 4-yodotolueno (500
mg, 2,29 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante
1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó (sulfato de magnesio) y se evaporó al vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (10 g)
eluyendo con tolueno/acetato de etilo (50:1) para dar
1-hidroxi-4-(p-tolil)butan-2-ona
(230 mg, 73,4%) como un sólido amarillo pálido.
A una disolución enfriada con hielo de
1-hidroxi-4-(p-tolil)butan-2-ona
en DMF (5 ml) se añadió imidazol (264 mg, 3,88 mmoles) seguido por
cloruro de terc-butildimetilsililo (234 mg, 1,55
mmoles). Después de 30 minutos se eliminó el baño de hielo y luego
la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de
magnesio) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (8 g) eluyendo con
hexano/acetato de etilo (50:1) para dar
1-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4-metilfenil)butan-2-ona
(350 mg, 67,9%) como un aceite incoloro.
IR (neto): 2933, 2857, 1726, 1255, 1105, 842
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,07 (6H, s), 0,91
(9H, s), 2,31 (3H, s), 2,75-2,95 (4H, m), 4,14 (2H,
s), 7,08 (4H, s).
Preparado
19
Se preparó
1-(terc-butildimetilsililoxi)-4-[3-(etoxicarbonil)-fenil]butan-2-ona
(1,62 g, 42,7%) como un aceite incoloro mediante un procedimiento
similar al del Preparado 18 a partir de
3-yodobenzoato de etilo y
3-buteno-1,2-diol.
IR (neto): 2929, 2858, 1720, 1238, 1103
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,07 (6H, s), 0,91
(9H, s), 1,40 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,75-3,05 (4H, m),
4,15 (2H, s), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,30-7,45 (2H,
m), 7,85-7,95 (2H, m).
MASAS: 351 (M+H)^{+}
Preparado
20
A una disolución agitada de
Pd(OAc)_{2} (75 mg, 0,34 mmoles), nBu_{3}P (136
mg, 0,67 mmoles), y Et_{3}N (442 mg, 4,37 mmoles) en DMF (10 ml)
se añadió
3-buteno-1,2-diol
(296 mg, 3,36 mmoles) seguido por
3-bromofenilacetato de metilo (1,0 g, 4,37 mmoles),
y la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 5 horas. La mezcla
de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de
magnesio) y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (25 g) eluyendo con
tolueno/acetato de etilo (20:1) para dar
3-(4-hidroxi-3-oxobutil)fenilacetato
de metilo (193 mg, 24,4%) como un aceite.
IR (neto): 3700-3100, 2950, 1732,
1261, 1159, 1069 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,73 (2H, t, J=7,5
Hz), 2,96 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,06 (1H, t, J=4,8 Hz), 3,60 (2H, s),
3,70 (3H, s), 4,19 (2H, d, J=4,8 Hz), 7,05-7,35 (4H,
m).
MASAS: 237 (M+H)^{+}
Preparado
21
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
un procedimiento similar al del Preparado 13.
(1) Se preparó
1-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4-metilfenil)butan-2-ol
como un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido en el
Preparado 18.
IR (neto): 3442, 2931, 2859, 1463, 1254, 1116
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,06 (6H, s), 0,90
(9H, s), 1,60-1,85 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,44 (1H,
d, J=3,5 Hz), 2,55-2,90 (2H, m),
3,30-3,80 (3H, m), 7,10 (4H, s).
MASAS: 295 (M+H)^{+}
(2) Se preparó
1-(terc-butildimetilsililoxi)-4-[3-(etoxicarbonil)fenil]-butan-2-ol
como un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido en el
Preparado 19.
IR (neto): 3700-3100, 2933, 2860,
1718, 1279, 1110 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,07 (6H, s), 0,90
(9H, s), 1,40 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,65-1,85 (2H, m),
2,46 (1H, d, J=3,4 Hz), 2,65-3,00 (2H, m),
3,35-3,75 (3H, m), 4,37 (2H, q, J=7,1 Hz),
7,30-7,45 (2H, m), 7,80-7,95 (2H,
m).
MASAS: 353 (M+H)^{+}
(3) Se preparó
3-[4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-hidroxibutil]-fenilacetato
de metilo como un aceite incoloro a partir del compuesto obtenido
en el Preparado 22.
IR (neto): 3800-3100, 2931, 2858,
1741, 1250, 1119 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,07 (6H, s), 0,90
(9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 2,45 (1H, d, J=3,6 Hz),
2,55-2,95 (2H, m), 3,35-3,75 (8H,
m), 7,05-7,35 (4H, m).
MASAS: 353 (M+H)^{+}
Preparado
22
A una disolución enfriada con hielo de
3-(4-hidroxi-3-oxobutil)fenilacetato
de metilo (472 mg, 2,00 mmoles) en DMF (10 ml), se añadió imidazol
(264 mg, 3,88 mmoles) seguido por cloruro de
terc-butildimetilsililo (408 mg, 5,99 mmoles).
Después de 30 minutos se eliminó el baño de hielo y luego la mezcla
se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y
se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
de columna de gel de sílice (20 g) eluyendo con hexano/acetato de
etilo (10:1) para dar
3-[4-(terc-butildimetilsililoxi)-3-oxobutil]fenilacetato
de metilo (664 mg, 94,9%) como un aceite incoloro.
IR (neto): 2952, 2933, 2856, 1738, 1250, 1153,
1101 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,07 (6H, s), 0,91
(9H, s), 2,75-3,00 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,69 (3H,
s), 4,15 (2H, s), 7,05-7,30 (4H, m).
MASAS: 351 (M+H)^{+}
Preparado
23
Se añadió una disolución de
2-(4-carbamoil-1-imidazolil)-4-fenil-butirato
de etilo (obtenido en el Preparado 2) en DMF (5 ml) a una
disolución enfriada en hielo de POCl_{3} (0,71 ml) en DMF (6 ml)
en atmósfera de nitrógeno. Después de 1,5 h, el disolvente se
vertió en agua (50 ml) y la disolución se neutralizó con NaHCO_{3}
acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna de gel de sílice (16 g) eluyendo con
cloroformo/metanol (100:1) para dar
2-(4-ciano-1-imidazolil)-4-fenilbutirato
de etilo (435 mg, 101,2%).
IR (neto): 3132, 2978, 2933, 2235, 1741, 1236,
1157 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,28 (3H, t, J=7,1
Hz), 2,20-2,80 (4H, m), 4,23 (2H, q, J=7,1 Hz),
4,63 (1H, m), 7,00-7,40 (5H, m), 7,53 (1H, s), 7,58
(1H, s).
MASAS: 284 (M+H)^{+}
\newpage
Preparado
24
Se preparó
1-(terc-butildimetilsililoxi)-3-fenoxipropan-2-ol
a partir de
3-fenoxi-1,2-propanodiol
y cloruro de terc-butildimetilsililo mediante un
procedimiento similar al del Preparado 22.
IR (neto): 3700-3100, 2931, 2860,
1244, 1092 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,08 (6H, s), 0,90
(9H, s), 2,54 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,75-4,15 (5H, m),
6,85-7,05 (3H, m), 7,25-7,35 (2H,
m).
MASAS: 283 (M+H)^{+}
Preparado
25
Se preparó cloruro de
1-naftilmetilmagnesio a partir de virutas de
magnesio (2,88 g) y 1-(clorometil)naftaleno (6,98 g) en éter
(80 ml) por el método de J. Am. Chem. Soc. (1943) 65, 295. Se
añadió en gotas una disolución de cloruro de litio (167 mg) y
cloruro de cobre (II) (266 mg) en THF (10 ml) a la disolución
etérica del reactivo de Grignard, seguido por adición de una
disolución de
(2RS,3S)-3-(benciloxi)-1,2-epoxibutano
(3,52 g) en éter (30 ml) por debajo de -70ºC. La mezcla se agitó a
-78ºC durante 1 h, y luego se dejo calentar a temperatura ambiente
y se agitó toda la noche. Después de enfriar, la mezcla se acabó
con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml). El
material insoluble se filtró a través de Celite, y la torta del
filtro se lavó con éter. Se combinaron el filtrado y los lavados, y
la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro y se concentró al vacío para dar un aceite. La
cromatografía de destello (hexano:acetato de etilo = 9:1
\rightarrow 4:1) dio
(2S,3S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)pentan-3-ol
(2,66 g, 42,0%) como el primer eluido y
(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)pentan-3-ol
(1,36 g, 21,5%) como el segundo eluido.
(2S,3S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)penta-3-ol
IR (neto): 3558, 3458, 2870, 1078 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,17 (3H, d, J=6,0
Hz), 1,89 (2H, m), 2,70 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,15 (1H, m),
3,30-3,60 (3H, m), 4,43 (1H, d, J=11,4 Hz), 4,67
(1H, d, J=11,4 Hz), 7,20-8,15 (12H, m).
[\alpha]_{D}^{26} -27,8º (c 0,5,
EtOH)
(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)pentan-3-ol
IR (neto): 3556, 3458, 2871, 1088 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,16 (3H, d, J=6,3
Hz), 1,86 (2H, m), 2,19 (1H, d, J=4,0 Hz), 3,11 (1H, m),
3,32-3,55 (2H, m), 3,87 (1H, m), 4,47 (1H, d, J=11,8
Hz), 4,60 (1H, d, J=11,8 Hz), 7,19-8,06 (12H,
m).
[\alpha]_{D}^{26} +33,5º (c 0,5,
EtOH).
Preparado
26
Se añadió una disolución de
(S)-2-(benciloxi)propanal (Bull. Chem. Soc.
Jpn. (1989) 62, 3038, 16,25 g) en éter (200 ml) a una suspensión de
bromuro de zinc (26,75 g) en éter (50 ml) por debajo de 6ºC, y
luego se añadió una disolución etérica de bromuro de
2-(1-naftil)etilmagnesio, preparado a partir
de bromuro de 2-(1-naftil)etilo (46,55 g) y
virutas de magnesio (9,63 g) en éter (300 ml), por debajo de 8ºC. La
mezcla se agitó a 4ºC durante 1 h y luego se añadió THF (200 ml). La
mezcla final se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después
de enfriar, la mezcla se apagó con disolución acuosa saturada de
cloruro de amonio (200 ml) y se filtró el material insoluble. El
filtrado se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con
salmuera, se secó y concentró al vacío. La cromatografía de
destello (hexano:acetato de etilo = 9:1) dio
(2S,3S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)pentan-3-ol
(9,78 g, 30,8%) como un aceite.
Preparado
27
A una disolución enfriada con hielo de
(2S,3S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)pentan-3-ol
(obtenido en el Preparado 26) (7,43 g) en diclorometano (100 ml) se
añadió cloruro de metanosulfonilo (2,15 ml) seguido de trietilamina
(3,88 ml). La mezcla se agitó a 4ºC durante 40 minutos. Después de
diluirse con diclorometano, la mezcla se lavó con agua y salmuera,
se secó y concentró al vacío para dar metanosulfonato de
(2S,3S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentilo
(9,92 g, 107,4%) como un aceite. El producto se usó directamente en
el siguiente paso sin purificación adicional.
IR (neto): 1344, 1173 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, d): 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz),
2,04-2,25 (2H, m), 2,98 (3H, s),
3,06-3,33 (2H, m), 3,82 (1H, m), 4,44 (1H, d, J=11,5
Hz), 4,64 (1H, d, J=11,5 Hz), 4,80 (1H, m),
7,25-8,02 (12H, m)
Preparado
28
El siguiente compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al del Preparado 25.
(1) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-[2-(trifluorometil)fenil]pentan-3-ol
a partir de (S)-2-(benciloxi)propanal.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,19 (3H, d, J=6 Hz),
1,6-1,9 (2H, m), 2,67 (1H, d, J=3 Hz),
2,7-3,2 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m),
4,44 (1H, d, J=11 Hz), 4,67 (1H, d, J=11 Hz),
7,2-7,7 (9H, m).
MASAS: 361 (M+Na)^{+}
(2) Se preparó
(2S,3S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-fenil-pentan-3-ol
a partir de
(S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)propanal
(Synthesis 1996, 652, 3,00 g) y bromuro de
2-feniletilo.
IR (neto): 3573, 3473, 2935, 1078 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, d): 0,09 (6H, s), 0,90 (9H, s),
1,13 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,66-1,77 (2H, m), 2,42
(1H, d, J=5,3 Hz), 2,60-2,95 (2H, m), 3,30 (1H, m),
3,65 (1H, m), 7,14-7,32 (5H, m).
MS (ESI, m/z): 317 (M+Na)^{+}
[\alpha]_{D}^{27} -31,6º (c 0,5,
EtOH)
(3) Se preparó
(2S,3S)-2-(terc-dimetilsililoxi)-5-[2-(benciloxi)fenil]-pentan-3-ol
a partir de
(S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)propanal.
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,05 (3H, s), 0,06
(3H, s), 0,88 (9H, s), 1,08 (3H, d, J=6 Hz),
1,6-1,9 (2H, m), 2,40 (1H, d, J=5 Hz),
2,6-3,0 (2H, m), 3,2-3,4 (1H, m),
3,6-3,7 (1H, m), 5,09 (2H, s),
6,8-7,5 (9H, m).
MS: 423 (M+Na)^{+}
(4) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-5-(2-naftil)pentan-3-ol
a partir de (S)-2-(benciloxi)propanal.
IR (neto): 3442, 1078 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (3H, d, J=6 Hz),
1,7-2,0 (2H, m), 2,64 (1H, d, J=3 Hz),
2,7-3,1 (2H, m), 3,3-3,6 (2H, m),
4,43 (1H, d, J=11 Hz), 4,67 (1H, d, J=11 Hz),
7,2-7,6 (8H, m), 7,64 (1H, s),
7,6-7,9 (3H, m).
MS: 343 (M+Na)^{+}
(5) Se preparó
(2S,3S)-2-(benciloxi)-6-(1-naftil)hexan-3-ol
a partir de (S)-2-(benciloxi)propanal.
IR (neto): 3437, 1081 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,18 (3H, d, J=6 Hz),
1,5-1,7 (2H, m), 1,7-2,2 (2H, m),
2,59 (1H, d, J=4 Hz), 3,0-3,2 (2H, m),
3,3-3,6 (2H, m), 4,41 (1H, d, J=11 Hz), 4,66 (1H,
d, J=11 Hz), 7,2-7,6 (9H, m), 7,70 (1H, d, J=8 Hz),
7,7-8,1 (2H, m).
MS: 357 (M+Na)^{+}
Preparado
29
Los siguientes compuestos se prepararon según el
procedimiento del Preparado 27.
(1) Se preparó metanosulfonato de
(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentilo
a partir de
(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)pentan-3-ol
obtenido en el Preparado 25.
IR (neto): 1346, 1171 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, d): 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz),
1,80-2,25 (2H, m), 3,08 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,40
(1H, m), 3,64 (1H, m), 4,58 (2H, s), 5,04 (1H, m),
7,30-8,05 (12H, m).
(2) Se preparó metilsulfonato de
(2S,3S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-fenil-3-pentilo
a partir de
(2S,3S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-fenil-pentan-3-ol
(obtenido en el Preparado 28 (2)).
IR (neto): 2935, 1352, 1174 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, d): 0,03 (3H, s), 0,06 (3H, s),
0,86 (9H, s), 1,17 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,80-2,20
(2H, m), 2,60-2,90 (2H, m), 3,01 (3H, s), 4,10 (1H,
m), 4,53 (1H, m), 7,10-7,40 (5H, m).
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una
manera similar a la del Preparado 2.
(1) Se preparó
1-[(2S)-2-(benciloxi)-5-fenil-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 10.
IR (neto): 3700-2800, 1673, 1658
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,98-1,08 (3H, m), 2,10-2,75 (4H,
m), 3,60-4,00 (2H, m), 4,05-4,70
(2H, m), 5,39 (1H, brs), 6,90-7,10 (3H, m),
7,15-7,45 (9H, m), 7,67 (1H, dd, J=6,1, 1,3
Hz).
MASAS: 364 (M+H)^{+}, 386
(M+Na)^{+}
(2) Se preparó
1-[(2S)-2-(benciloxi)-6-fenil-3-hexil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (1).
IR (neto): 3500-2800, 1666, 1589,
1236, 1095 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,98-1,08 (3H, m), 1,30-2,20 (4H,
m), 2,30-3,20 (2H, m), 3,50-4,10
(2H, m), 4,20-4,65 (2H, m), 5,37 (1H, br s), 6,95
(1H, brs), 7,00-7,80 (12H, m)
MASAS: 378 (M+H)^{+}
(3) Se preparó
1-[(2S)-2-(benciloxi)-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (2).
IR (neto):3700-2800, 1666, 1594,
1236, 1097 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (3H, d, J=6,2
Hz), 2,10-2,60 (2H, m), 2,70-3,15
(2H, m), 3,50-4,10 (2H, m),
4,20-4,65 (2H, m), 5,41 (1H, brs), 7,01 (1H, brs),
7,10-7,60 (9H, m), 7,65-7,95 (5H,
m).
MASAS: 414 (M+H)^{+}
(4) El compuesto de referencia
1-[1-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4-metilfenil)-2-butil]imidazol-4-carboxamida,
se preparó a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el
compuesto obtenido en el Preparado 21 (1).
RMN (CDCl_{3}, \delta): -0,07 (3H, s), -0,05
(3H, s), 0,84 (9H, s), 1,95-2,25 (2H, m), 2,32 (3H,
s), 2,35-2,80 (2H, m), 3,65-4,10
(3H, m), 5,40 (1H, br s), 6,90-7,15 (5H, m), 7,44
(1H, s), 7,64 (1H, s).
MASAS: 388 (M+H)^{+}
(5) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2-metilfenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (3).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,07 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,6 (4H, m), 2,18 (3H, s),
3,6-3,8 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m),
4,38 (1H, d, J=11 Hz), 4,58 (1H, d, J=11 Hz), 5,39 (1H, s),
6,9-7,4 (10H, m), 7,45 (1H, d, J=1 Hz), 7,67 (1H, d,
J=1 Hz).
MASAS: 378 (M+H)^{+}
(6) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2-clorofenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (4).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,5 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m),
3,6-3,7 (1H, m), 3,9-4,1 (1H, m),
4,38 (1H, d, J=12 Hz), 4,58 (1H, d, J=12 Hz), 5,37 (1H, s),
6,9-7,4 (10H, m), 7,48 (1H, d, J=1 Hz), 7,67 (1H, d,
J=1 Hz).
MASAS: 420 (M+Na)^{+}
(7) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2-metoxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (5).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,6 (4H, m), 3,6-3,7 (1H, m),
3,80 (3H, s), 3,9-4,1 (1H, m), 4,39 (1H, d, J=12
Hz), 4,57 (1H, d, J=12 Hz), 5,38 (1H, s), 6,8-7,4
(10H, m), 7,45 (1H, d, J=1 Hz), 7,69 (1H, d, J=1 Hz).
MASAS: 394 (M+H)^{+}
(8) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2-hexiloxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (6).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,0 (3H, m), 1,05 (3H, d, J=6 Hz),
1,2-1,5 (6H, m), 1,6-1,9 (2H, m),
2,0-2,6 (4H, m), 3,6-3,7 (1H, m),
3,8-4,0 (3H, m), 4,38 (1H, d, J=12 Hz), 4,56 (1H,
d, J=12 Hz), 5,37 (1H, s), 6,8-7,4 (10H, m), 7,44
(1H, s), 7,67 (1H, s).
MASAS: 464 (M+H)^{+}
(9) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2,3-diclorofenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (7).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,5 (2H, m), 2,5-2,7 (2H, m),
3,6-4,1 (2H, m), 4,38 (1H, d, J=12 Hz), 4,59 (1H, d,
J=12 Hz), 5,45 (1H, s), 6,9-7,4 (9H, m), 7,48 (1H,
d, J=1 Hz), 7,67 (1H, d, J=1 Hz).
MASAS: 432 (M+H)^{+}
(10) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2-fenetiloxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (8).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,99 (3H, d, J=6 Hz),
1,9-2,6 (4H, m), 3,06 (2H, t, J=7 Hz),
3,5-3,6 (1H, m), 3,8-4,6 (5H, m),
5,34 (1H, s), 6,7-7,0 (3H, m),
7,1-7,4 (13H, m), 7,62 (1H, d, J=1 Hz).
MASAS: 484 (M+H)^{+}
(11) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2,3-dimetilfenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (9).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,6 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,26 (3H, s),
3,6-3,7 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m),
4,38 (1H, d, J=12 Hz), 4,58 (1H, d, J=12 Hz), 5,39 (1H, s),
6,7-7,4 (9H, m), 7,46 (1H, d, J=1 Hz), 7,67 (1H, d,
J=1 Hz).
MASAS: 392 (M+H)^{+}
(12) Se preparó
1-{(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-3-pentil}-imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 28 (1).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,09 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,8 (4H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
3,9-4,1 (1H, m), 4,39 (1H, d, J=12 Hz), 4,59 (1H, d,
J=12 Hz), 5,40 (1H, s), 6,9-7,7 (12H, m).
MASAS: 432 (M+H)^{+}
(13) Se preparó
1-{(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-[2,3-(metilendioxi)fenil]-3-pentil}-imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 11 (10).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,6 (4H, m), 3,6-4,0 (2H, m),
4,38 (1H, d, J=12 Hz), 4,58 (1H, d, J=12 Hz), 5,38 (1H, s), 5,90
(2H, s), 6,4-6,8 (3H, m), 6,96 (1H, s),
7,2-7,4 (5H, m), 7,43 (1H, d, J=1 Hz), 7,65 (1H, d,
J=1 Hz).
MS: 408 (M+H)^{+}
(14) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(2-benciloxi-fenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 28 (3).
RMN (CDCl_{3}, \delta): -0,07 (3H, s), -0,02
(3H, s), 0,84 (9H, s), 0,93 (3H, d, J=6 Hz),
1,8-2,8 (4H, m), 3,7-3,9 (2H, m),
5,07 (2H, s), 5,35 (1H, s), 6,8-7,4 (11H, m), 7,61
(1H, s).
MS: 494 (M+H)^{+}
(15) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 28 (4).
IR (neto): 1662 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,06 (3H, d, J=6 Hz),
2,1-2,9 (4H, m), 3,6-3,8 (1H, m),
3,8-4,1 (1H, m), 4,37 (1H, d, J=12 Hz), 4,57 (1H, d,
J=12 Hz), 5,45 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,2-7,8 (14H,
m).
MS: 414 (M+H)^{+}
(16) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-6-(1-naftil)-3-hex8l]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Preparado 1 y el compuesto
obtenido en el Preparado 28 (5).
IR (neto): 1658 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,04 (3H, d, J=6 Hz),
1,5-2,3 (4H, m), 2,9-3,2 (2H, m),
3,5-3,7 (1H, m), 3,8-4,1 (1H, m),
4,37 (1H, d, J=12 Hz), 4,57 (1H, d, J=12 Hz), 5,51 (1H, s), 6,97
(1H, s), 7,1-8,0 (14H, m).
MS: 428 (M+H)^{+}
(17) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxilato
de metilo a partir de
(2S,3S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)pentan-3-ol
(obtenido en el Preparado 26) e
imidazol-4-carboxilato de
metilo.
IR (neto): 2945, 1726, 1672 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta):1,06 (3H, d, J=6 Hz),
2,15-2,60 (2H, m), 2,75-3,10 (2H,
m), 3,65 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,96 (1H, m), 4,33 (1H, d, J=11,5
Hz), 4,55 (1H, d, J=11,5 Hz), 7,10-7,90 (14H,
m).
MASAS (APCI, m/z): 429 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{27} +13,7º (c 0,65,
EtOH).
Se añadió hidróxido de paladio en carbono al
veinte por ciento (30 mg) a una disolución agitada de
1-[(2S)-2-benciloxi-5-fenil-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(obtenida en el Ejemplo 1 (1)) (107 mg) en ciclohexeno (5 ml) y
etanol (12,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura de
reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite, y el material
insoluble en el filtro se lavó con etanol. El filtrado y el lavado
se combinaron y luego se concentraron al vacío. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (3
g) eluyendo con cloroformo/metanol (50:1) para dar
1-[(2S)-2-hidroxi-5-fenil-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(69,1 mg).
IR (KBr): 3338, 2969, 1658 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,84-0,93 (3H, m), 2,00-2,50 (4H,
m), 3,70-4,00 (2H, m), 4,95-5,10
(1H, m), 6,95-7,40 (7H, m), 7,66 (1H, d, J=2,2 Hz),
7,72 (1H, d, J=4,1 Hz).
MASAS: 274 (M+H)^{+}
Los siguientes compuestos se obtuvieron según una
manera similar a la del Ejemplo 2.
(1) Se preparó
1-[(2S)-2-hidroxi-6-fenil-3-hexil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (2).
IR (KBr): 3700-2800, 1660, 1594
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,80-1,00 (3H, m), 1,15-1,55 (2H,
m), 1,60-2,05 (2H, m), 2,40-2,70
(2H, m), 3,70-4,10 (2H, m),
4,95-5,10 (1H, m), 6,90-7,35 (7H,
m), 7,60-7,75 (2H, m).
MASAS: 288 (M+H)^{+}
(2) Se preparó
(2S)-2-hidroxi-5-(1-naftil)-3-pentilimidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (3).
Pf: 95-98ºC
IR (KBr): 3336, 1658, 1594 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,80-1,00 (3H, m), 2,05-2,45 (2H,
m), 2,60-3,15 (2H, m), 3,70-4,20
(2H, m), 5,05-5,15 (1H, m), 7,07 (1H, brs),
7,20-7,60 (5H, m), 7,70-8,00 (5H,
m).
MASAS: 324 (M+H)^{+}
(Referencia)
Se añadió una disolución de NaOMe al 28% en
metanol (583 mg) a una disolución enfriada con hielo de hidrocloruro
de guanidina (307 mg) en DMF (5 ml). Después de 10 minutos se
añadió
(S)-1-[1-(terc-butil-dimetilsililoxi)-4-fenil-2-butil]imidazol-4-carboxilato
de metilo (obtenido en el Ejemplo 6) (250 mg) en DMF (2 ml) a la
mezcla, y la mezcla resultante se agitó a 100ºC durante 5 horas.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml)
y la disolución se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se
purificó mediante cromatografía de columna HP-20 (40
cc) eluyendo con agua/2-propanol (9:1) y se
liofilizó para dar
(S)-1-[1-hidroxi-4-fenil-2-butil]imidazol-4-carbonilguanidina
(55,4 mg).
Pf: 111-113ºC
IR (KBr): 3700-2700, 1639, 1592,
1517, 1405 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,90-2,60 (4H, m), 3,62 (2H, d, J=5,0), 4,07 (1H,
m), 5,02 (1H, brs), 7,00-8,00 (11H, m).
MASAS: 302 (M+H)^{+}
(Referencia)
A una disolución enfriada en hielo de
1-[1-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(4-metilfenil)-2-butil]imidazol-4-carboxamida
(obtenida en el Ejemplo 1 (4)) (194 mg, 0,50 mmoles) en THF (5 ml)
se añadió en gotas Bu_{4}NF 1,0M en THF (1,0 ml). Después de
completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura
del baño de hielo durante 1 h. Se añadió AcONH_{4} al 25% (4 ml),
y la mezcla resultante se agitó durante varios minutos y luego se
extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó (sulfato sódico) y concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con
cloroformo/metanol (20:1) para dar
1-[1-hidroxi-4-(4-metilfenil)-2-butil]imidazol-4-carboxamida
(44,9 mg, 32,9%) como un sólido blanco.
Pf: 138-141ºC
IR (KBr): 3320, 3193, 2852, 1693, 1668, 1606
cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,90-2,15 (2H, m), 2,20-2,50 (5H,
m), 3,61 (2H, t, J=5,4 Hz), 4,08 (1H, m), 5,00 (1H, t, J=5,3 Hz),
6,90-7,15 (5H, m), 7,27 (1H, br s), 7,69 (1H, s),
7,74 (1H, s).
MASAS: 274 (M+H)^{+}
El siguiente compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 5.
Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-benciloxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (14).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,02 (3H, d, J=6 Hz),
1,9-2,8 (5H, m), 3,8-4,0 (2H, m),
5,07 (2H, s), 5,38 (1H, s), 6,8-7,4 (11H, m), 7,66
(1H, d, J=1 Hz).
MS: 380 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{27} = +16,2º (c 1,0,
EtOH).
Se trató una suspensión de
imidazol-4-carboxamida (obtenida en
el Preparado 1) (207 mg) en DMF (3 ml) con hidruro sódico (al 60% en
aceite mineral, 87 mg) a temperatura de baño de hielo, y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una
disolución de metanosulfonato de
(2S,3S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentilo
(obtenido en el Preparado 27) (0,62 mg) en DMF (5 ml) y la mezcla se
agitó a 80ºC durante 48 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró
para eliminar el material insoluble. El filtrado se vertió en agua y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera, se secó y concentró al vacío. La cromatografía de
destello(diclorometano:metanol = 50:1) dio
1-[(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(221 mg, 34,4%) como un aceite.
IR (neto): 3458, 3332, 3184, 1666, 1593
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, d): 1,04 (3H, d, J=6,3 Hz),
2,15-2,60 (2H, m), 2,80-3,10 (2H,
m), 3,64 (1H, m), 3,98 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=11,6 Hz), 4,55 (1H,
d, J=11,6 Hz), 5,49 (1H, bs), 7,00 (1H, bs),
7,15-7,90 (14H, m).
MASAS (APCI, m/z): 414 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{27} +23,7º (c 0,5,
EtOH).
Los siguientes compuestos se obtuvieron según el
procedimiento del Ejemplo 7.
(1) Se preparó
1-[(2S,3S)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir de metanosulfonato de
(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentilo
(obtenido en el Preparado 29 (1)) (1,99 g) e
imidazol-4-carboxamida (0,67 g).
IR (neto): 3460, 3330, 3182, 1668, 1593
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, d): 1,03 (3H, d, J=6,2 Hz),
2,15-2,55 (2H, m), 2,74-3,03 (2H,
m), 3,66 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,26 (1H, d, J=11,6 Hz), 4,56 (1H,
d, J=11,6 Hz), 5,52 (1H, bs), 7,02 (1H, bs),
7,12-7,50 (10H, m), 7,71-7,88 (4H,
m).
MASAS (APCI, m/z): 414 (M+H)^{+}.
[\alpha]_{D}^{26} -21,1º (c 0,5,
EtOH).
(2) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-5-fenil-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir de metanosulfonato de
(2S,3S)-4-(terc-butildimetilsililoxi)-5-fenil-3-pentilo
(obtenido en el Preparado 29 (2)) e
imidazol-4-carboxamida (obtenida en
el Preparado 1) según el procedimiento del Ejemplo 7.
IR (neto): 3465, 3332, 3188, 2935, 1672, 1599
cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, d): -0,24 (3H, s), 0,10 (3H, s),
0,88 (9H, s), 0,98 (3H, d, J=6,1 Hz), 2,09 (1H, m),
2,20-2,45 (2H, m), 2,62 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,88
(1H, m), 5,47 (1H, bs), 6,98 (1H, bs), 7,06 (2H, d, J=6,4 Hz),
7,20-7,33 (3H, m), 7,38 (1H, d, J=1,1 Hz), 7,62
(1H, d, J=1,1 Hz).
MS (APCI, m/z): 388 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{27} +29,3º (c 0,5,
EtOH).
El siguiente compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 5.
Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-fenil-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 (2).
IR (KBr): 3336, 1658, 1593 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, d): 0,87 (3H,
d, J=6,0 Hz), 2,00-2,40 (4H, m),
3,75-3,95 (2H, m), 5,08 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,07
(1H, bs), 7,10-7,30 (6H, m), 7,72 (1H, s), 7,74
(1H, s).
MS (APCI, m/z): 274 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{26} +43,5º (c 0,4,
EtOH).
Una mezcla de
1-[(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxilato
de metilo (obtenido en el Ejemplo 1 (17) (160 mg) en hidróxido de
amonio (10 ml) y DMF (5 ml) se calentó a 100ºC durante 8 h en un
tubo sellado y luego se concentró al vacío. La cromatografía de
destello (diclorometano:metanol = 20:1) dio
1-[(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(144 mg, 93,3%) como un aceite.
Se disolvió
1-[(2S,3R)-2-benciloxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(obtenida en el Ejemplo 7 o 10) (5,07 g) en una mezcla de etanol
(300 ml) y ciclohexeno (150 ml) y luego se añadió hidróxido de
paladio (20% en carbono, 5,0 g). La mezcla se calentó a reflujo
durante 3 días. Después de enfriar, se filtró el catalizador y se
lavó con etanol. El filtrado y los lavados combinados se
concentraron al vacío. La cromatografía de destello
(diclorometano:metanol = 10:1) dio
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(2,71 g, 68,4%) como una espuma.
IR (KBr): 3334, 1666, 1593 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, d): 0,88 (3H,
d, J=6,2 Hz), 2,10-2,40 (2H, m),
2,60-2,95 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,05 (1H, m), 5,09
(1H, d, J=4,9 Hz), 7,10 (1H, bs), 7,25 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,34 (1H,
bs), 7,42 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,49-7,54 (2H, m),
7,76-7,94 (5H, m).
MASAS (APCI, m/z): 324 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{27} +29,2º (c 0,5,
EtOH).
Se preparó
1-[(2S,3S)-2-hidroxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 8 (1) según un
procedimiento similar al Ejemplo 11.
IR (KBr): 3334, 1658, 1593 cm^{-1}
RMN (DMSO-d_{6}, d): 0,91 (3H,
d, J=6,3 Hz), 2,10-2,30 (2H, m),
2,60-3,05 (2H, m), 3,95 (1H, m), 4,13 (1H, m), 5,05
(1H, d, J=4,1 Hz), 7,06 (1H, bs), 7,25-7,55 (5H,
m), 7,75-7,95 (5H, m).
MASAS (APCI, m/z): 324 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{27} -22,4º (c 0,25,
EtOH).
El siguiente compuesto se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 2.
(1) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-metilfenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (5).
Pf: 60-62ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,11 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,6 (5H, m), 2,20 (3H, s),
3,8-4,1 (2H, m), 5,47 (1H, s),
6,9-7,2 (5H, m), 7,46 (1H, d, J=1 Hz), 7,73 (1H, d,
J=1 Hz).
MASAS: 288 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{25} = +110,5º (c 0,50,
EtOH).
(2) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-metoxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (7).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,09 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,7 (5H, m), 3,81 (3H, s),
3,9-4,0 (2H, m), 5,40 (1H, s),
6,8-7,3 (5H, m), 7,46 (1H, d, J=1 Hz), 7,72 (1H, d,
J=1 Hz).
MASAS: 304 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{25} = +110,0º (c 0,50,
EtOH).
(3) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-hexiloxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (8).
RMN (CDCl_{3}, \delta):
0,8-1,0 (3H, m), 1,09 (3H, d, J=6 Hz),
1,2-1,5 (6H, m), 1,7-1,9 (3H, m),
2,0-2,7 (4H, m), 3,8-4,0 (4H, m),
5,35 (1H, s), 6,8-7,3 (5H, m), 7,45 (1H, s), 7,69
(1H, s).
MASAS: 374 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{28} = +22,9º (c 0,50,
EtOH).
(4) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-hidroxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (10).
RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
0,87 (3H, d, J=6 Hz), 1,9-2,4 (4H, m),
3,7-4,0 (2H, m), 5,05 (1H, d, J=5 Hz),
6,6-7,3 (6H, m), 7,71 (2H, s), 9,29 (1H, s).
MASAS: 290 (M+H)^{+}
(5) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2,3-dimetilfenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (11).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,6 (5H, m), 2,11 (3H, s), 2,26 (3H, s),
3,9-4,0 (2H, m), 5,43 (1H, s),
6,8-7,1 (4H, m), 7,47 (1H, d, J=1 Hz), 7,72 (1H, d,
J=1 Hz).
MASAS: 302 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{26} = +26,7º (c 0,50,
EtOH).
(6) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-[2-(trifluorometil)fenil]-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (12).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,13 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,4 (3H, m), 2,5-2,8 (2H, m),
3,9-4,1 (2H, m), 5,42 (1H, s),
6,9-7,8 (7H, m).
MASAS: 342 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{25} = -0,70º (c 0,50,
EtOH).
(7) Se preparó
1-{(2S,3R)-2-hidroxi-5-[2,3-(metilendioxi)fenil]-3-pentil}imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (13).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,11 (3H, d, J=6 Hz),
2,1-2,7 (5H, m), 3,8-4,1 (2H, m),
5,44 (1H, s), 5,92 (2H, s), 6,5-6,8 (3H, m), 6,99
(1H, s), 7,44 (1H, d, J=1 Hz), 7,70 (1H, d, J=1 Hz).
MS: 318 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{27}= +29,3º (c 0,50,
EtOH).
(8) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (15).
IR (KBr): 3340, 1658 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,10 (3H, d, J=6 Hz),
2,1-2,4 (3H, m), 2,4-2,7 (1H, m),
2,7-2,9 (1H, m), 3,8-4,1 (2H, m),
5,46 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,2-7,9 (9H, m).
MS: 324 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{26} = +55,4º (c 0,50,
EtOH).
(9) Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-6-(1-naftil)-3-hexil]imidazol-4-carboxamida
a partir del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (16).
IR (KBr): 3340, 1658 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, d, J=6 Hz),
1,5-2,2 (5H, m), 3,06 (2H, t, J=8 Hz),
3,8-4,0 (2H, m), 5,48 (1H, s), 6,98 (1H, s),
7,2-8,0 (9H, m).
MS: 338 (M+H)^{+}
Una mezcla de
1-[(2S,3R)-2-(benciloxi)-5-(2-clorofenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(obtenida en el Ejemplo 1 (6)) (40 mg) y yodotrimetilsilano (0,02
ml) encloroformo (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla se vertió en metanol y el total se evaporó al
vacío. El residuo se puso en acetato de etilo, se lavó con agua,
bisulfito sódico acuoso y bicarbonato sódico, consecutivamente, y se
secó. El residuo que quedó después de la evaporación del disolvente
se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice,
eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (20:1) para dar
un polvo blanco de
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-clorofenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(6,1 mg).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,12 (3H, d, J=6 Hz),
1,9-2,4 (3H, m), 2,5-2,7 (2H, m),
3,9-4,1 (2H, m), 5,40 (1H, s),
6,9-7,4 (5H, m), 7,49 (1H, d, J=1 Hz), 7,72 (1H, d,
J=1 Hz).
MASAS: 308 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{28} = +17,9º (c 0,50,
EtOH).
Se preparó
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2,3-diclorofenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 14 a partir del
compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (9).
Pf: 70-75ºC
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,13 (3H, d, J=6 Hz),
1,98 (1H, d, J=5 Hz), 2,1-2,4 (2H, m),
2,6-2,8 (2H, m), 3,9-4,1 (2H, m),
5,39 (1H, s), 6,9-7,4 (4H, m), 7,49 (1H, d, J=1
Hz), 7,72 (1H, d, J=1 Hz).
MASAS: 342 (M+H)^{+}
[\alpha]_{D}^{28} = +9,30º (c 0,50,
EtOH).
Una mezcla de
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-hidroxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida
(obtenida en el Ejemplo 13 (4)) (4,1 mg),
1-bromo-3-fenilpropano
(7 mg), y carbonato potásico (4 mg) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se agitó toda la noche
a temperatura ambiente. La mezcla se puso en acetato de etilo, se
lavó dos veces con agua, se secó y evaporó. El residuo se purificó
por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con una
mezcla de diclorometano y metanol (20:1) para dar un aceite gomoso
incoloro de
1-{(2S,3R)-2-hidroxi-5-[2-(3-fenilpropoxi)fenil]-3-pentil}imi-dazol-4-carboxamida
(4,9 mg).
RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,08 (3H, d, J=6 Hz),
2,0-2,9 (9H, m), 3,9-4,0 (4H, m),
5,39 (1H, s), 6,7-7,4 (10H, m), 7,45 (1H, s), 7,71
(1H, s).
MS: 408 (M+H)^{+}
Los compuestos de imidazol del presente invento
tienen actividad inhibitoria de ADA y pueden así elevar la
concentración de Ado. Ya que la Ado es eficaz para la
inmunomodulación, especialmente la inmunodepresión, antiinflamación
y el tratamiento y prevención de diversas enfermedades, los
compuestos de imidazol del presente invento son útiles para tratar
o prevenir enfermedades para las que la Ado es eficaz.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula
en el que R^{1} es naftilo o
fenilo sustituido opcionalmente con sustituyente(s)
adecuado(s) seleccionado(s) a partir del grupo que
consiste en haloalquilo (C_{1}-C_{6}),
halógeno, hidroxi, carboxi protegido, carbamoilo, alquilen
(C_{1}-C_{6})dioxi, alcoxi
(C_{1}-C_{6}), sustituido opcionalmente con
arilo, y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido
opcionalmente con hidroxi o carboxi
protegido;
R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{6});
R^{3} es hidroxi o hidroxi protegido;
R^{4} es carbamoilo; y
-A- es alquileno
(C_{1}-C_{6}),
o su sal.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es naftilo, o fenilo sustituido opcionalmente con
sustituyente(s) adecuado(s) seleccionado(s) a
partir del grupo que consiste en haloalquilo
(C_{1}-C_{6}), halógeno, hidroxi, alquilen
(C_{1}-C_{6})dioxi, alquiloxi
(C_{1}-C_{6}) sustituido opcionalmente con
fenilo y alquilo C_{1}-C_{6}.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} es metilo y R^{3} es hidroxi.
4. El compuesto según la reivindicación 1, que es
un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en:
(1)
1-[(2S)-2-hidroxi-5-fenil-3-pentil]imidazol-4-carboxamida;
(2)
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-benciloxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida;
(3)
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida;
(4)
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-hexiloxifenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida;
(5)
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida;
(6)
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2-clorofenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida;
(7)
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(2,3-diclorofenil)-3-pentil]imidazol-4-carboxamida;
(8)
1-[(2S,3R)-2-hidroxi-5-(1-naftil)-3-pentil]imidazol-4-carbonilguanidina;
y
(9)
1-{(2S,3R)-2-hidroxi-5-[2-(3-fenilpropoxi)fenil]-3-pentil}imidazol-4-carboxamida.
5. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, como un
ingrediente activo y un vehículo o excipiente sustancialmente no
tóxico, aceptable farmacéuticamente.
6. Una composición farmacéutica que tiene una
actividad inhibidora de adenosin-desaminasa, que
comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 4 como un ingrediente activo y un vehículo o excipiente
sustancialmente no tóxico, aceptable farmacéuticamente.
7. El uso de los compuestos de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento
para inhibir la adenosin-desaminasa.
8. Un procedimiento para producir los compuestos
de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (III)
en el que R^{4} es como se define
en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
(IV)
en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}
y A son como se definen en la reivindicación 1, y X es hidroxi o un
grupo saliente, con tal que R^{3} no sea
hidroxi.
9. El uso de los compuestos de una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento para tratar
y/o prevenir enfermedades autoinmunes, procesos inflamatorios,
rechazo de alo- o xeno-trasplantes de órganos o
tejidos, diversas leucemias, o enfermedades que surgen a partir de,
o se agravan por flujo sanguíneo insuficiente a través de un órgano
particular o una parte del mismo.
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