JP2002521369A - イミダゾール化合物 - Google Patents
イミダゾール化合物Info
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Abstract
Description
、同化合物を含む薬学的組成物とに関する。
、内因性プリンヌクレオシドである。Adoは多様な生物活性、すなわち強力な抗
炎症性および免疫抑制性、心血管および脳血管虚血における防護作用、抗痙攣作
用、ならびに血小板凝集、脂肪分解、グリコゲン生合成、血流および神経伝達の
調節作用を有している。Adoは、細胞膜に固定されたその受容体に結合すること
によって生物活性を示す。したがって、細胞外のAdo濃度を薬理学的に上昇させ
ることは、多くの疾患にとって有益な治療法である。
、それぞれイノシンまたはデオキシイノシンへの本質的に不可逆的な脱アミノ反
応を触媒する。ここ10年で、以前は細胞質ゾル性であると考えられていたADAが
、多くの細胞の細胞表面で見いだされている。したがって、特異的阻害剤でADA
活性を阻止することは、生体系でAdo濃度を高める有力な方法であり、多くの疾
患にとって有益な治療法である。
m. 27、 274〜278、1984;同上31、390〜393、1988;同上34、1187〜1192、1991
;同上35、4180〜4184、1992;同上37、305〜308、1994;同上37、3844〜3849、
1994;および国際公開公報第98/02166号)。
第4451478号および国際公開公報第97/26883号に記載されている。
ているとおり、ADA阻害活性を有するイミダゾール誘導体も報告されている。
、それらの製造方法と、同化合物を含む薬学的組成物と、その使用とに関する。
することである。
とである。
学的組成物を提供することである。
製造におけるイミダゾール化合物の使用、またはアデノシン濃度を高めるために
イミダゾール化合物を有効な量で投与することによって様々な疾患を治療もしく
は予防する方法を提供することである。
れらの塩で表すことができる:
複数の置換基で任意に置換されたアリールであり; R2は水素または低級アルキルであり; R3はヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり; R4はシアノ、(ヒドロキシ)イミノアミノ(低級)アルキル、カルボキシ、
保護カルボキシ、アミノで任意に置換された複素環基、または適当な一つもしく
は複数の置換基で任意に置換されたカルバモイルであり;且つ -A-はQが一重結合または低級アルキレンである-Q-または-O-Q-であり、 ただし、R2が低級アルキルである場合、R1はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、
または適当な一つもしくは複数の置換基で任意に置換されたアリールである。
調製することができる。下記の式において、化合物はプロドラッグまたはそれら
の塩であってもよい。
はR3がヒドロキシではないとの条件でヒドロキシまたは脱離基である。
アルカンスルホニル(すなわち、塩化メタンスルホニル、その他)または塩化ア
リールスルホニル(すなわち、塩化トルエンスルホニル、その他)と、ジクロロ
メタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテルなどの溶
媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基存在下、0℃〜室温で約1時間
反応させ、得られたスルホン酸エステルを化合物(III)と、ジメチルホルムア
ミド(DMF)などの溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、また
は炭酸カリウムなどの塩基存在下、室温〜100℃で5〜100時間反応させることに
よって生成することができる。または、化合物(III)を化合物(IV)と、ナト
リウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、または水素化ナトリウムなどの
塩基存在下で反応させて、化合物(I)を得ることもできる。
。
ある。
ムなどの還元剤を用い、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、または
水などの溶媒中、0℃〜還流温度で30分〜72時間還元することによって生成する
ことができる。
、例えば化合物を炭素担持水酸化パラジウム/シクロヘキサン、ヨウ化トリメチ
ルシラン、またはフッ化テトラブチルアンモニウムなどの脱保護剤とエタノール
、クロロホルム、またはテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによ
って、ヒドロキシ基に変換することができる。
カルバモイルである化合物(I)は、R4がシアノまたは保護カルボキシである化
合物(I)から、後者を前者のR4に対応する化合物と、ナトリウムメトキシドな
どの縮合剤を用いて、または用いずに、室温〜120℃で2〜72時間反応させること
によって調製することができる。
を意味する。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル
、ペンチル、ヘキシル、またはこれらに類するものなどの直鎖または分岐鎖アル
キルが含まれ、メチルが好ましい。
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、またはこれらに類するものなどの、
1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキレンであり得る。
;アシルオキシ;もしくはトリ(低級)アルキルシリルオキシ(すなわち、トリ
メチルシリルオキシ、tert-ブチルジメチルシリルオキシ、その他);またはこ
れらに類するものが含まれる。
換された低級アルキル;アシルオキシ;トリ(低級)アルキルシリルオキシ(す
なわち、トリメチルシリルオキシ、tert-ブチルジメチルシリルオキシ、その他
);またはこれらに類するものが含まれる。
チル、トリル、キシリル、またはこれらに類するものが含まれ、フェニルおよび
ナフチルが好ましい。
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、その他)、アリールオキシカルボニ
ル(例えば、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、その他)
、アル(低級)アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル、4-
ニトロベンジルオキシカルボニル、その他)、またはこれらに類するものが含ま
れる。
ば、メチル、エチル、またはtert-ブチル)、ハロ(低級)アルキル(例えば、2
-ヨウ化メチルまたは2,2,2-トリクロロエチル)、アル(低級)アルキル(例え
ば、ベンジル、トリチル、4-メトキシベンジル、4-ニトロベンジル、フェネチル
、ビス(メトキシフェニル)メチル、3,4-ジメトキシベンジル、または4-ヒドロ
キシ-3,5-ジ-tert-ブチルベンジル)、アリール(例えば、フェニル、ナフチル
、トリル、またはキシリル)、およびこれらに類するものが含まれる。より適当
な例は、メチル、エチル、tert-ブチルなどの低級アルキル、およびベンジルな
どのアル(低級)アルキルである。
ル、アロイル、またはこれらに類するものが含まれる。
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ま
たはこれらに類するものが含まれる。
またはこれらに類するものであり得る。
ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、およびこれらの組み合わせから選択
される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
、またはこれらに類するものが含まれる。
リフルオロアセチルオキシ、その他)、低級アルキルスルホニルオキシ(例えば
、メタンスルホニルオキシ、その他)、トリアリールホスフィノキシ(例えば、
-O-P+(C6H5)3、その他)、またはこれらに類するものであり得る。
ル、低級アルキルスルホニル、およびヒドロキシで任意に置換されたアミノイミ
ノ(低級)アルキル、またはこれらに類するものが含まれる。
意に置換された低級アルキル;アリールで任意に置換された低級アルコキシ;ヒ
ドロキシ;アミノ;アシル;ハロゲン;カルボキシ;保護カルボキシ;カルバモ
イル;低級アルキレンジオキシ、またはこれらに類するものが含まれる。
とも1個のヘテロ原子を含み、飽和または不飽和でもよく、単環式または多環式
複素環基でもよい。複素環基の好ましい例には、下記のN含有複素環基が含まれ
る。 (1)1〜4個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7員環、好ましくは5または6員環単
環式複素環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピ
リジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H
-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、その
他)、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、その他)、
その他; (2)1〜4個の窒素原子を含む、飽和の3〜7員環、好ましくは5または6員環単環
式複素環基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、その他); (3)1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7員環、好
ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾ
リニル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、その他)、その他
; (4)1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む、飽和の3〜7員環、好ま
しくは5または6員環単環式複素環基(例えば、モルホリニル、その他); (5)1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含む、不飽和の3〜7員環、
好ましくは5または6員環単環式複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル
(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリ
ル、その他)、その他; (6)1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含む、飽和の3〜7員環、好
ましくは5または6員環単環式複素環基(例えば、チオモルホリニル、チアゾリジ
ニル、その他)、およびこれらに類するもの。 前述のうち、R4に含まれるより好ましい複素環基は前述の(1)であり、その中
で最も好ましいものはトリアゾリルまたはテトラゾリルである。
有機酸付加塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、その他)、無機酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、その他)、アミノ酸との塩(例えば、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩、その他)、またはこれらに類するものでもよい。
化合物の誘導体であって、生体内変換後に薬学的に活性となる誘導体を意味する
。
て、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することもある。さらに、ア
ルケニル基を含む式(I)の特定の化合物は、シスまたはトランス異性体として
存在することもある。それぞれの場合に、本発明は混合物と分離された個別の異
性体の両方を含む。
個々の独立した互変異性体もその混合物も共に包含する。
本発明の範囲内に含まれる。溶媒和化合物は、好ましくは水和物およびエタノレ
ートを含む。
れ、生物学的試験に適している。
、高速液体クロマトグラフィ、およびこれらに類するものなどの、有機化合物を
精製するために用いられるいかなる通常の精製法によっても精製することができ
る。これらの化合物は、NMR分光法、質量分析、IR分光分析、元素分析、および
融点測定などの通常の方法によって同定することができる。
は薬学的媒体もしくは担体との混合物の形で投与することができる。
I)を、外用(局所)、腸内、静脈内、筋肉内、非経口、または粘膜内適用に適
した有機または無機担体または賦形剤との混化物で含む、固体、半固体または液
体の形で用いることができる。活性成分は、例えば、通常の非毒性で、軟膏、ク
リーム、硬膏、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液(例えば生理食塩水)、
乳剤、懸濁剤(例えばオリーブ油)、エアロゾル、丸剤、粉末、シロップ、注射
剤、トローチ、パップ剤、芳香水剤、ローション、口腔錠、舌下錠、点鼻剤、お
よび使用に適したいかなる他の形に対しても薬学的に許容される担体と共に調合
することができる。用いることができる担体は、水、ろう、ブドウ糖、乳糖、ア
ラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースター(paster)、三ケイ
酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、パラフィン、コロ
イド状シリカ、イモデンプン、尿素、および固体、半固体、または液体の形で調
製物を製造する際に用いるのに適した他の担体であり、これらに加えて、補助剤
、安定剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料も用いることができる。活性化
合物は薬学的組成物中に、疾患の経過または状態に対して所望の影響をおよぼす
のに十分な有効量で含まれる。
吸入用調製物、粘膜適用のための調製物に調合することができる。
の家畜哺乳動物、イヌ、ネコ、ラット、その他などの家庭内動物、ならびにヒト
が含まれ、ヒトが好ましい。
て異なり、前述の疾患を治療するためにはヒト患者に対し平均1回用量約0.01mg
、0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgの化合物(I)
が有効であると考えられる。一般に、1日に0.01mg/体から約1,000mg/体の量を
投与することができる。
おり、したがって、免疫調節、特に免疫抑制、抗炎症、ならびにAdoが有効であ
る様々な疾患の治療および予防において有用である。疾患の例は以下のとおりで
ある: a)ヒトまたは動物における自己免疫疾患および炎症状態、例えば、様々な疼痛
、膠原病、自己免疫疾患、様々な免疫疾患、およびこれらに類するもので、より
詳細には、関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、慢性関節リウマチ、リウ
マチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、その他)、炎症性皮膚状態(例え
ば、日焼け、湿疹、その他)、炎症性眼状態(例えば、結膜炎、その他)、炎症
が関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、鳩飼い病、農夫肺、その他)、炎
症に関連する胃腸管の状態(例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、
潰瘍性結腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、その他)、歯肉
炎、(手術または傷害後の炎症、疼痛、および腫脹)、炎症に関連する発熱、疼
痛、および他の状態、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、多発性軟
骨炎、結節性動脈周囲炎、強直性脊椎炎、炎症性慢性腎状態(例えば、ネフロー
ゼ症候群、糸球体腎炎、膜性腎炎、その他)、急性腎炎、リウマチ熱、シェーグ
レン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、皮膚筋炎、慢性活動性肝
炎、急性肝炎、重症筋無力症、特発性スプルー、グレーブス病、多発性硬化症、
原発性胆汁性肝硬変、ライター病、自己免疫性血液学的疾患(例えば、溶血性貧
血、真性赤血球性貧血、特発性血小板減少症;再生不良性貧血、その他)、重症
筋無力症、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ヴェ
グナー肉芽腫症、ホジキン病、またはこれらに類するものの治療および/または
予防; b)臓器または組織の同種または異種移植片拒絶、例えば、腎臓、肝臓、心臓、
肺、心肺同時、骨髄、島細胞、膵臓、皮膚、クロム親和性もしくはドーパミン産
生細胞、小腸、または角膜の移植。骨髄移植後に起こるものなどの、移植片対宿
主疾患の治療および/または予防; c)ウイルス誘発性のものを含む様々な白血病、または様々な誘発性リンパ腫;
ならびに d)特定の臓器もしくはその一部の不十分な血流から生じる、またはそれによっ
て悪化する疾患、例えば、心臓発作もしくは卒中、真性糖尿病の微小血管疾患、
アテローム性動脈硬化症、または血流低下が前述のものよりも短い事象(例えば
、狭心症、一過性虚血性発作、腸虚血、腎虚血、骨格筋の間欠跛行、片頭痛、レ
イノー現象)、あるいはこれらに類するもの。
として組み込まれる。
に示す。
施例1)
A265)変化によって測定する。ヒトADAは、ADA欠失細菌株から発現させ、精製し
た。全量200μlの反応混合物は、25mU/mlのADAと、10mMリン酸緩衝化食塩液(pH
7.4)中様々な濃度のアデノシンおよび試験化合物とを含んでいた。アデノシン
と試験化合物との混合物にADAを添加することによって、反応を開始した。室温
で、SPECTRAmax 250(Molecular Devices、米国)で5分間、A265の低下を記録す
ることによって反応を追跡し、Vmaxを自動的に計算した。試験化合物の阻害定数
(Ki)の値をディクソンプロットによってもとめた。
全量0.2mlとしたものを静脈内に注入した。LPS注入の1時間後にヘパリン添加血
試料を採取し、遠心分離によって血漿を集めた。血漿中のTNF-α(炎症性サイト
カイン)およびIL-10(抗炎症性サイトカイン)の量をELISAによって分析した。
試験化合物はLPS注入の30分前に投与した。
が、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
塩化アンモニウム(539mg)の混合物を、スチール製封管中100℃で5.5時間加熱
した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をアセトン、エタノール、およ
び水の混合溶媒(5:5:1、全量25ml)中で撹拌した。得られた沈殿をろ取し、
同じ混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して、4-イミダゾールカルボキサミド(4.63g
)を白色固体で得た。
)および塩化メタンスルホニル(660mg)の混合物を氷浴温度で撹拌しながら、
トリエチルアミン(583mg)を滴下した。40分後、反応混合物をジクロロメタン
と水との間で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮して、(R)-2-メチルスルホニルオキシ-4-フェニル酪酸エチル(1.3
7g)をオイルで得た。この物質はそれ以上精製せずにただちに用いた。NaH(鉱
油中60%、192mg)を、4-イミダゾールカルボキサミド(534mg)のDMF(8ml)溶
液に室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。上で調製したメタンスルホン
酸エステルを加え、得られた混合物を60℃で3時間撹拌した。
十分に洗浄した。濾液および洗液を合わせ、次いで生理食塩水で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(45g)クロ
マトグラフィでクロロホルム/メタノール(30:1)溶出により精製し、2-(4-カ
ルバモイル-1-イミダゾリル)-4-フェニル酪酸エチル(556mg)を得た。
拌した。1.5時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと
水との間で分配した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下で蒸発させて2-ヒドロキシオクタン酸メチル(0.684g)を無
色オイルで得た。
メチルおよび製造例1で得られた4-イミダゾールカルボキサミドから調製した。
れた4-イミダゾールカルボキサミドおよび製造例3で得られた2-ヒドロキシオク
タン酸メチルから調製した。 製造例5 NaH(鉱油中60%、60mg)を、4-イミダゾールカルボキサミド(製造例1で得ら
れた)(167mg)のDMF(3.5ml)溶液に撹拌しながら加え、反応混合物を55℃で1
.5時間撹拌した。2-ブロモ吉草酸エチル(0.153ml)をこの混合物に加え、反応
混合物を55〜60℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲル(12g)クロマトグラフィでクロロホルム/メタノール(2
5:1)溶出により精製し、2-(4-カルバモイル-1-イミダゾリル)吉草酸エチル(1
50mg)を得た。
製造例1で得られた4-イミダゾールカルボキサミドおよびα-ブロモ-γ-ブチロラ
クトンから、製造例5と同様の様式に従って得た。
塩化メチレン(35ml)中、(S)-(-)-乳酸エチル(5.90g)および2,2,2-トリクロ
ロアセトイミド酸ベンジル(15.15g)の混合物に、窒素雰囲気下、室温で撹拌し
ながら加えた。18時間撹拌後、反応混合物を濾過した。濾液をシクロヘキサンで
希釈し、次いで飽和NaHCO3溶液(100ml)およびH2O(100ml)で順次洗浄した
。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(260g)
クロマトグラフィでヘキサン/酢酸エチル(30:1)溶出により精製し、(S)-2-(
ベンジルオキシ)プロピオン酸エチル(6.48g)を得た。
(S)-2-(ベンジルオキシ)プロピオン酸エチル(製造例7で得られた)(2.08g)の
塩化メチレン(20ml)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃(ドライアイス/アセトン
)で撹拌しながら5分間かけて滴下した。20分後、混合物に-78℃でメタノール(
1.6ml)を滴下し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をセライト
パッドを通して濾過し、フィルター上の固体を塩化メチレンで洗浄した。濾液を
合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(35g)クロマトグラフィで
ヘキサン/酢酸エチル(30:1)溶出により精製し、(S)-2-(ベンジルオキシ)プ
ロピオンアルデヒド(810mg)を得た。
l)およびジメトキシエタン(10ml)中、水素化ナトリウム(鉱油中60%、234mg
)の懸濁液に、窒素雰囲気下、-3℃〜-4℃で撹拌しながら加えた。10分後、(S)-
2-(ベンジルオキシ)プロピオンアルデヒド(製造例8で得られた)(800mg)のジ
メトキシエタン(2ml)溶液を混合物に、同じ温度で5分間かけて滴下し、得られ
た混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を、冷却した飽和塩化アンモニウム溶
液(50ml)中に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で抽出した。有機層を生理食塩水(5
0ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ル(20g)クロマトグラフィでヘキサン/酢酸エチル(30:1)溶出により精製し
、(3S)-3-ベンジルオキシ-1,2-エポキシブタン(507mg)を得た。
ラヒドロフラン(10ml)中、塩化リチウム(20.2mg)および塩化銅(II)(32mg
)の混合物に、窒素雰囲気下、-78℃(ドライアイス/アセトン)で撹拌しなが
ら、10分間かけて滴下した。(3S)-3-ベンジルオキシ-1,2-エポキシブタン(製造
例9で得られた)(425mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を、この混合物に
-78℃で10分間かけて滴下した。得られた混合物を-78℃で2.5時間撹拌し、次い
で室温まで戻して、終夜撹拌した。反応混合物を氷浴温度で飽和塩化アンモニウ
ム溶液(20ml)処理し、次いで酢酸エチル(100ml)で希釈した。有機層をH2O
(50ml)および生理食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル(20g)クロマトグラフィでヘキサン/酢酸エチ
ル(10:1)溶出により精製し、(2S)-2-ベンジルオキシ-5-フェニルペンタン-3-
オール(620mg)を得た。
ルオキシ-1,2-エポキシブタン(製造例9で得られた)および塩化フェネチルマグ
ネシウムから調製した。
ンジルオキシ-1,2-エポキシブタン(製造例9で得られた)および塩化1-ナフチル
メチルマグネシウムから調製した(J. Am. Chem. Soc. 1943、65、295)。
、製造例9で得られた化合物および塩化2-メチルベンジルから調製した。
、製造例9で得られた化合物から調製した。
を、製造例9で得られた化合物から調製した。
オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
ルを、製造例9で得られた化合物から調製した。
-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
ルを、製造例9で得られた化合物から調製した。
タン-3-オールを、製造例9で得られた化合物から調製した。
溶液に、2-ヒドロキシ-3-ブテン酸メチル(1.76g)と、続いて1-ヨードナフタレ
ン(5.0g)を撹拌しながら加え、反応混合物を100℃で2.5時間撹拌した。反応混
合物を水(300ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(130g)カ
ラムクロマトグラフィでヘキサン/酢酸エチル(50:1)溶出により精製し、4-(
1-ナフチル)-2-オキソ酪酸メチル(254mg)を赤色オイルで得た。
で得られた)(252.5mg)のTHF(5ml)−H2O(1ml)溶液に分割して加えた。添
加完了後、反応混合物を氷浴温度で30分間撹拌した。水(4ml)を加え、得られ
た混合物を数分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(5g)
カラムクロマトグラフィでヘキサン/酢酸エチル(10:1)溶出により精製し、2
-ヒドロキシ-4-(1-ナフチル)酪酸メチル(84.4mg)を無色オイルで得た。
)のメタノール(40ml)溶液に分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温
で45分間撹拌した。水(20ml)を加え、得られた混合物を数分間撹拌し、次いで
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出物を生理食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、(R)-4-フェニルブタン
-1,2-ジオール(1.63g)を無色オイルで得た。この物質はそれ以上精製せずに、
次の反応に用いた。
塩化tert-ブチルジメチルシリル(1.52g)を加えた。1時間後、氷浴を除去し、
次いで混合物を室温で終夜撹拌した。
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(
50g)カラムクロマトグラフィでヘキサン/酢酸エチル(50:1)溶出により精製
し、(R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニルブタン-2-オール(2
.10g)を無色オイルで得た。
ヒドロキシ-3-ブテン酸メチルから淡黄色オイルとして調製した。
ンゾトリフルオライドおよび2-ヒドロキシ-3-ブテン酸メチルからオイルとして
調製した。
を、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ヨードベンゼンおよび2-ヒドロキシ-
3-ブテン酸メチルから黄色オイルとして調製した。
れた化合物から無色オイルとして調製した。
15(2)で得られた化合物から調製した。
チルを、製造例15(3)で得られた化合物から無色オイルとして調製した。
例1で得られた化合物および製造例13で得られた化合物から調製した。
、製造例1で得られた化合物および製造例16(1)で得られた化合物から調製した
。
]酪酸メチルを、製造例1で得られた化合物および製造例16(2)で得られた化合
物から調製した。
ルを、製造例1で得られた化合物および製造例16(3)で得られた化合物から調製
した。
2mg、2.29mmol)のDMF(5ml)溶液に、3-ブテン-1,2-ジオール(155mg、1.76mmo
l)と、続いて4-ヨードトルエン(500mg、2.29mmol)を撹拌しながら加え、反応
混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲル(10g)カラムクロマトグラフィでトルエン/酢
酸エチル(50:1)溶出により精製し、1-ヒドロキシ-4-(p-トリル)ブタン-2-オ
ン(230mg、73.4%)を淡黄色固体で得た。
ダゾール(264mg、3.88mmol)と、続いて塩化tert-ブチルジメチルシリル(234m
g、1.55mmol)を加えた。30分後、氷浴を除去し、次いで混合物を室温で終夜撹
拌した。反応混合物を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理
食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲル(8g)カラムクロマトグラフィでヘキサン/酢酸エチル(50:1)溶出によ
り精製し、1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-(4-メチルフェニル)ブタン
-2-オン(350mg、67.9%)を無色オイルで得た。
ブタン-2-オン(1.62g、42.7%)を、3-ヨード安息香酸エチルおよび3-ブテン-1
,2-ジオールから、製造例18と同様の方法により無色オイルとして調製した。
42mg、4.37mmol)のDMF(10ml)溶液に、3-ブテン-1,2-ジオール(296mg、3.36m
mol)と、続いて3-ブロモフェニル酢酸メチル(1.0g、4.37mmol)を撹拌しなが
ら加え、反応混合物を100℃で5時間撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)して、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(25g)カラムクロマトグラ
フィでトルエン/酢酸エチル(20:1)溶出により精製し、3-(4-ヒドロキシ-3-
オキソブチル)フェニル酢酸メチル(193mg、24.4%)をオイルで得た。
ールを、製造例18で得られた化合物から無色オイルとして調製した。
ル]ブタン-2-オールを、製造例19で得られた化合物から無色オイルとして調製し
た。
酢酸メチルを、製造例22で得られた化合物から無色オイルとして調製した。
mmol)のDMF(10ml)溶液に、イミダゾール(264mg、3.88mmol)と、続いて塩化
tert-ブチルジメチルシリル(408mg、5.99mmol)を加えた。30分後、氷浴を除去
し、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィでヘキ
サン/酢酸エチル(10:1)溶出により精製し、3-[4-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)-3-オキソブチル]フェニル酢酸メチル(664mg、94.9%)を無色オイル
で得た。
れた)のDMF(5ml)溶液を、氷冷したPOCl3(0.71ml)のDMF(6ml)溶液に、窒
素雰囲気下で加えた。1.5時間後、溶媒を水(50ml)に注ぎ、溶液を飽和NaHCO3 水溶液で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(16
g)カラムクロマトグラフィでクロロホルム/メタノール(100:1)溶出により
精製し、2-(4-シアノ-1-イミダゾリル)-4-フェニル酪酸エチル(435mg、101.2%
)を得た。
-フェノキシ-1,2-プロパンジオールおよび塩化tert-ブチルジメチルシリルから
、製造例22と同様の方法により調製した。
りくず(2.88g)および1-(クロロメチル)ナフタレン(6.98g)から、J. Am. Che
m. Soc.(1943)65、295の方法によって調製した。塩化リチウム(167mg)およ
び塩化銅(II)(266mg)のTHF(10ml)溶液を、-70℃よりも低い温度でグリニ
ャール試薬のエーテル溶液に滴下し、続いて(2RS,3S)-3-(ベンジルオキシ)-1,2-
エポキシブタン(3.52g)のエーテル(30ml)溶液を加えた。混合物を-78℃で1
時間撹拌し、次いで、室温に戻して終夜撹拌した。冷却後、混合物の反応を飽和
塩化アンモニウム水溶液(100ml)によって停止させた。不溶性物質をセライト
を通して濾過し、濾過ケークをエーテルで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、
有機層を水および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮して、オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=
9:1→4:1)により、第1の溶出物として(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフ
チル)ペンタン-3-オール(2.66g、42.0%)を得、第2の溶出物として(2S,3R)-2-
ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-オール(1.36g、21.5%)を得た。
038、16.25g)のエーテル(200ml)溶液を、臭化亜鉛(26.75g)のエーテル(50
ml)懸濁液に6℃よりも低い温度で加え、次いで、臭化2-(1-ナフチル)エチル(4
6.55g)およびマグネシウム削りくず(9.63g)から調製した臭化2-(1-ナフチル)
エチルマグネシウムのエーテル(300ml)溶液を8℃よりも低い温度で加えた。混
合物を4℃で1時間撹拌し、次いでTHF(200ml)を加えた。最終混合物を室温で終
夜撹拌した。冷却後、混合物の反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)に
よって停止させ、不溶性物質を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を
生理食塩水で洗浄し、乾燥して、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(
ヘキサン:酢酸エチル=9:1)により、(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチ
ル)ペンタン-3-オール(9.78g、30.8%)をオイルで得た。
例26で得られた)(7.43g)のジクロロメタン(100ml)溶液に、塩化メタンスル
ホニル(2.15ml)と、続いてトリエチルアミン(3.88ml)を加えた。混合物を4
℃で40分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、混合物を水および生理食塩水で
洗浄し、乾燥し、減圧濃縮して、メタンスルホン酸(2S,3S)-2-ベンジルオキシ-5
-(1-ナフチル)-3-ペンチル(9.92g、107.4%)をオイルで得た。生成物はそれ以
上精製せずに、次の段階に直接用いた。
ン-3-オールを、(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパナールから調製した。
オールを、(S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(Synthesis
1996、652、3.00g)および臭化2-フェニルエチルから調製した。
]ペンタン-3-オールを、(S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナー
ルから調製した。
-(ベンジルオキシ)プロパナールから調製した。
-(ベンジルオキシ)プロパナールから調製した。
を、製造例25で得られた(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3-
オールから調製した。
ニル-3-ペンチルを、(2S,3S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-フェニ
ル-ペンタン-3-オール(製造例28(2)から得られた)から調製した。
ル酪酸エチル(製造例2で得られた)(391mg)のメタノール(20ml)溶液に窒素
雰囲気下で分割して加えた。添加完了後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。
水を加え、得られた混合物を数分間撹拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残渣を
クロロホルムと水との間で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-
ブチル)イミダゾール-4-カルボキサミド(347mg)を白色固体で得た。
製造例4(1)で得られた化合物から調製した。
(2)で得られた化合物から調製した。
で得られた化合物から調製した。
例6で得られた化合物から調製した。
ドを、製造例17(1)で得られた化合物から調製した。
キサミドを、製造例17(2)で得られた化合物から白色固体として得た。
ゾール-4-カルボキサミドを、製造例17(3)で得られた化合物から白色固体とし
て得た。
ルボキサミドを、製造例17(4)で得られた化合物から得た。
ルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例10で得られた化合物か
ら調製した。
ルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11(1)で得られた化合
物から調製した。
-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11(2)で得られた
化合物から調製した。
ル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例2
1(1)で得られた化合物から調製した。
ェニル]-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合
物および製造例21(2)で得られた化合物から調製した。
チル]フェニル}-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られ
た化合物および製造例21(3)で得られた化合物から調製した。
ドを、製造例1で得られた化合物および製造例24で得られた化合物から調製した
。
ダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11(3)
で得られた化合物から調製した。
ダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11(4)
で得られた化合物から調製した。
ミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11(5
)で得られた化合物から調製した。
チル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造
例11(6)で得られた化合物から調製した。
イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11(
7)で得られた化合物から調製した。
ンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製
造例11(8)で得られた化合物から調製した。
イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例11(
9)で得られた化合物から調製した。
-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および
製造例28(1)で得られた化合物から調製した。
-ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および
製造例11(10)で得られた化合物から調製した。
フェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた
化合物および製造例28(3)で得られた化合物から調製した。
ル-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例28(4)で得ら
れた化合物から調製した。
ル-4-カルボキサミドを、製造例1で得られた化合物および製造例28(5)で得ら
れた化合物から調製した。
-4-カルボン酸メチルを、(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)ペンタン-3
-オール(製造例26で得られた)およびイミダゾール-4-カルボン酸メチルから調
製した。
ニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(実施例3(1)で得られた)
(107mg)のシクロヘキサン(5ml)およびエタノール(12.5ml)溶液に撹拌しな
がら加えた。得られた混合物を還流温度で12時間撹拌した。室温まで冷却後、混
合物をセライトを通して濾過し、フィルター上の不溶性物質をエタノールで洗浄
した。濾液および洗液を合わせ、次いで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ル(3g)クロマトグラフィでクロロホルム/メタノール(50:1)溶出により精
製し、1-[(2S)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキ
サミド(69.1mg)を得た。
サミドを、実施例3(2)で得られた化合物から調製した。
サミドを、実施例3(3)で得られた化合物から調製した。
チルジメチルシリルオキシ)-4-フェニルブタン-2-オール(製造例14で得られた
)(2.10g)および塩化メタンスルホニル(1.20g)の混合物に氷浴温度で撹拌し
ながら滴下した。1時間後、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した
。有機層を生理食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、メタンスルホ
ン酸エステル(2.74g)をオイルで得た。この物質をそれ以上精製せずに次の反
応に用いた。
MF(20ml)溶液に室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌した。上で調製したメ
タンスルホン酸エステルを加え、得られた混合物を70℃で37時間撹拌した。
で十分に洗浄した。濾液および洗液を合わせ、次いで生理食塩水で洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(50g)カラ
ムクロマトグラフィでトルエン/酢酸エチル(20:1)溶出により精製し、(S)-1
-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4
-カルボン酸メチル(1.52g)を得た。
2mg)のメタノール(5ml)溶液に加えた。10分後、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメ
チルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]-イミダゾール-4-カルボン酸メチル(
実施例6で得られた)(389mg)/メタノール(2ml)を混合物に加え、得られた
混合物を還流させながら22時間撹拌した。冷却後、不溶性物質を除去し、次いで
濾液を蒸発させた。残渣を水で希釈し、溶液を6N HCl水溶液でpH4まで酸性化し
た。得られた混合物をCHCl3で洗浄した。水層をHP-20(50cc)カラムクロマト
グラフィで水/2-プロパノール(9:1)溶出により精製し、凍結乾燥して(S)-2-
[4-(5-アミノ-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-イミダゾリル]-4-フェニルブタン
-1-オール(107mg)を得た。
のDMF(5ml)溶液に加えた。10分後、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオ
キシ)-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル(実施例6で得ら
れた)(250mg)/DMF(2ml)を混合物に加え、得られた混合物を100℃で5時間
撹拌した。冷却後、反応混合物を水(30ml)に注ぎ、溶液を酢酸エチルで洗浄し
た。水層をHP-20(40cc)カラムクロマトグラフィで水/2-プロパノール(9:1
)溶出により精製し、凍結乾燥して(S)-1-[1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル]
イミダゾール-4-カルボニルグアニジン(55.4mg)を得た。
ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(実施例3(4)で得られた)(194mg、0
.50mmol)のTHF(5ml)溶液に、1.0M Bu4NF/THF(1.0ml)を滴下した。滴下完
了後、反応混合物を氷浴温度で1時間撹拌した。25%AcONH4(4ml)を加え、得
られた混合物を数分間撹拌し、次いでクロロホルムで抽出した。有機層を生理食
塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(
5g)カラムクロマトグラフィでクロロホルム/メタノール(20:1)溶出により
精製し、1-[1-ヒドロキシ-4-(4-メチルフェニル)-2-ブチル]イミダゾール-4-カ
ルボキサミド(44.9mg、32.9%)を白色固体で得た。
ゾール-4-カルボキサミドを、実施例3(5)で得られた化合物から調製した。
イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3(6)で得られた化合物から調製し
た。
ミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3(17)で得られた化合物から調製した
。
シカルボニル)フェニル]-2-ブチル}イミダゾール-4-カルボキサミド(実施例10
(1)で得られた)(60mg、0.18mmol)のホルムアミド(1.5ml)溶液に撹拌しな
がら加え、反応混合物を110℃で3時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水(5ml
)に注いだ。残渣をHP-20(16cc)カラムクロマトグラフィで水/2-プロパノー
ル(9:1)溶出により精製し、凍結乾燥して1-[4-(3-カルバモイルフェニル)-1-
ヒドロキシ-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(39.2mg、71.6%)をア
モルファス固体で得た。
ゾール-4-カルボキサミドを、実施例10(2)で得られた化合物から調製した。
、製造例23で得られた化合物から調製した。
ブチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル(実施例6で得られた)(300mg、0.77
mmol)とヒドラジン一水和物(5ml)との混合物を100℃で2時間撹拌した。
理食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で蒸発させた。残渣をシリ
カゲル(10g)カラムクロマトグラフィでクロロホルム/メタノール(100:1)
溶出により精製し、(S)-1-[1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-
2-ブチル]イミダゾール-4-カルボヒドラジド(274mg、91.5%)を得た。
、7.72mmol)のメタノール(5ml)溶液に加えた。30分後、(S)-1-[1-(tert-ブチ
ルジメチルシリルオキシ)-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボン酸メ
チル(実施例6で得られた)(389mg、1.0mmol)/メタノール(2ml)を混合物に
加え、得られた混合物を還流させながら3日間撹拌した。冷却後、不溶性物質を
除去し、次いで濾液を蒸発させた。残渣を水で希釈し、溶液を1N HCl水溶液でpH
4まで酸性化した。得られた混合物をCHCl3で洗浄した。水層をHP-20(40cc)カ
ラムクロマトグラフィで水/2-プロパノール(9:1)溶出により精製し、凍結乾
燥して(S)-1-[1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボヒド
ロキサム酸(92.5mg、43.5%)をアモルファス固体で得た。
mol)のメタノール(2ml)溶液に室温で加えた。30分後、1-(1-ヒドロキシ-4-フ
ェニル-2-ブチル)イミダゾール-4-カルボニトリル(実施例12(2)で得られた)
(100mg、0.41mmol)を混合物に加え、得られた混合物を還流させながら2時間撹
拌した。冷却後、不溶性物質を除去し、次いで濾液を蒸発させた。残渣をシリカ
ゲル(5g)カラムクロマトグラフィでクロロホルム/メタノール(20:1)溶出
により精製し、減圧濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで粉砕してN-ヒドロ
キシ-1-[1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル]イミダゾール-4-カルボキシイミド
アミド(86.3mg、76.0%)をアモルファス固体で得た。
ボニトリル(実施例12(2)で得られた)(100mg、0.41mmol)、塩化アンモニウ
ム(111mg、2.07mmol)およびアジ化ナトリウム(135mg、2.07mmol)の混合物を
100℃で8時間撹拌した。
-20(16cc)カラムクロマトグラフィで水/2-プロパノール(9:1)溶出により
精製し、凍結乾燥して1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル)-4-(5-テトラゾリ
ル)イミダゾール(63.3mg、53.8%)をアモルファス固体で得た。
)懸濁液を、氷浴温度で水素化ナトリウム(鉱油中60%、87mg)処理し、混合物
を室温で20分間撹拌した。メタンスルホン酸(2S,3S)-ベンジルオキシ-5-(1-ネフ
チル)-3-ペンチル(製造例27で得られた)(0.62mg)のDMF(5ml)溶液を加え、
混合物を80℃で48時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過して不溶性物質を除去し
た。濾液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および生理食塩水で洗
浄し、乾燥して減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン:
メタノール=50:1)により1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペ
ンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(221mg、34.4%)をオイルで得た。
4-カルボキサミドを、メタンスルホン酸(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチ
ル)-3-ペンチル(製造例29(1)で得られた)(1.99g)およびイミダゾール-4-
カルボキサミド(0.67g)から調製した。
ル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、メタンスルホン酸(2S,3S)-4-(tert-ブ
チルジメチルシリルオキシ)-5-フェニル-3-ペンチル(製造例29(2)で得られた
)およびイミダゾール-4-カルボキサミド(製造例1で得られた)から、実施例17
の方法に従って調製した。
ジドを、実施例13で得られた化合物からアモルファス固体として調製した。
キサミドを、実施例18(2)で得られた化合物から調製した。
キシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル(実施例3
(20)で得られた)(160mg)の混合物を、封管中100℃で8時間加熱し、次いで
減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=20
:1)により1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダ
ゾール-4-カルボキサミド(144mg、93.3%)をオイルで得た。
カルボキサミド(実施例17または20で得られた)(5.07g)をエタノール(300ml
)とシクロヘキサン(150ml)との混合物に溶解し、次いで20%水酸化パラジウ
ム/炭素(5.0g)を加えた。混合物を還流させながら3日間加熱した。冷却後、
触媒を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、減圧濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により1-[(2
S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミ
ド(2.71g、68.4%)を泡で得た。
ボキサミドを、実施例18(1)で得られた化合物から実施例21と同様の方法に従
って調製した。
ル-4-カルボキサミドを、実施例3(8)で得られた化合物から調製した。
ール-4-カルボキサミドを、実施例3(10)で得られた化合物から調製した。
ダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3(11)で得られた化合物から調製した。
ゾール-4-カルボキサミドを、実施例3(13)で得られた化合物から調製した。
ゾール-4-カルボキサミドを、実施例3(14)で得られた化合物から調製した。
ル]イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3(15)で得られた化合物から調
製した。
ルボン酸メチルを、実施例3(20)で得られた化合物から調製した。
ル}イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例3(16)で得られた化合物から調
製した。
ルボキサミドを、実施例3(18)で得られた化合物から調製した。
カルボキサミドを、実施例3(19)で得られた化合物から調製した。
ル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(実施例3(9)で得られた)(
40mg)とヨードトリメチルシラン(0.02ml)との混合物を室温で2時間撹拌した
。混合物をメタノールに注ぎ、全体を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに
取り、水、重亜硫酸ナトリウム水溶液、および重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、乾燥した。溶媒蒸発後に残った残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィでジクロロメタンおよびメタノール(20:1)混合液溶出により精製して、1-[
(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カル
ボキサミドの白色粉末(6.1mg)を得た。
ル-4-カルボキサミドを、実施例3(12)で得られた化合物から実施例24と同様の
方法により調製した。
-カルボン酸メチルを、4-イミダゾールカルボン酸メチルおよび製造例27で得ら
れた化合物から実施例6と同様の方法により調製した。
ボニルグアニジン酢酸塩を、実施例23(7)で得られた化合物から実施例8と同様
の方法により調製した。
ロキシフェニル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミド(実施例23(4)
で得られた)(4.1mg)、1-ブロモ-3-フェニルプロパン(7mg)、および炭酸カ
リウム(4mg)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルに取り、水
で2回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
で、ジクロロメタンおよびメタノール(20:1)混合液溶出により精製して、1-{
(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-フェニルプロポキシ)フェニル]-3-ペンチル}イ
ミダゾール-4-カルボキサミドの無色ゴム状オイル(4.9mg)を得た。
ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル(実施例23(7)で得られた)(25m
g)とメチルアミン(40%水溶液;1ml)との混合物を、スチール製封管中120℃
で終夜加熱した。混合物をジクロロメタンに取り、水洗し、乾燥して、蒸発させ
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでジクロロメタンおよびメタノー
ル(30:1)混合液溶出により精製して、N-メチル-1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-
(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキサミドの白色粉末(18.6mg
)を得た。
-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸メチル(実施例3(20)で得
られた)(97mg)と水酸化ナトリウム(12mg)との混合物を室温で終夜撹拌した
。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との混合物中に取った。水層を分離し
、塩酸でpH3まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させ
て、1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4
-カルボン酸の淡褐色粉末(84.5mg)を得た。
フチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボン酸(実施例30で得られた)(55mg
)、メタンスルホンアミド(12.7mg)、4-ジメチルアミノピリジン(24.3mg)、
および塩酸1-エチルー3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(51.2mg
)の混合物を室温で3日間撹拌した。酢酸エチルと水を加え、全体を塩酸でpH3ま
で酸性化した。有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィでジクロロメタンおよびメタノール(20:1)混合液溶出により精製し
て、N-メチルスルホニル-1-[(2S,3R)-2-ベンジルオキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペン
チル]イミダゾール-4-カルボキサミドの淡黄色ゴム状オイル(18mg)を得た。
イミダゾール-4-カルボキサミドを、実施例31で得られた化合物から実施例4の方
法に従って調製した。
度を高めることができる。Adoは免疫調節、特に免疫抑制、抗炎症、ならびに様
々な疾患の治療および予防に対して有効であるため、本発明のイミダゾール化合
物はAdoが有効な疾患を治療または予防する際に有用である。
Claims (11)
- 【請求項1】 下記の式の化合物であって、 【化1】 上式で、R1は水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、または適当な一つもしくは
複数の置換基で任意に置換されたアリールであり; R2は水素または低級アルキルであり; R3はヒドロキシまたは保護ヒドロキシであり; R4はシアノ、(ヒドロキシ)イミノアミノ(低級)アルキル、カルボキシ、
保護カルボキシ、アミノで任意に置換された複素環基、または適当な一つもしく
は複数の置換基で任意に置換されたカルバモイルであり;且つ -A-はQが一重結合または低級アルキレンである-Q-または-O-Q-であり、 ただし、R2が低級アルキルである場合、R1はヒドロキシ、保護ヒドロキシ、
または適当な一つもしくは複数の置換基で任意に置換されたアリールである化合
物、そのプロドラッグ、またはそれらの塩。 - 【請求項2】 R1が水素、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、またはハロ(低
級)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、保護カルボキシ、カルバモイル、低級ア
ルキレンジオキシ、アリールで任意に置換された低級アルコキシ、およびヒドロ
キシもしくは保護カルボキシで任意に置換された低級アルキルからなる群より選
択される適当な一つもしくは複数の置換基で任意に置換されたアリールであり;
且つ R4がシアノ、(ヒドロキシ)イミノアミノ(低級)アルキル、カルボキシ、保
護カルボキシ、アミノで任意に置換された複素環基、またはアミノ、ヒドロキシ
、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、およびヒドロキシで任意に置換され
たアミノイミノ(低級)アルキルからなる群より選択される適当な一つもしくは
複数の置換基で任意に置換されたカルバモイルである、請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R1がハロ(低級)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、保護
カルボキシ、カルバモイル、低級アルキレンジオキシ、アリールで任意に置換さ
れた低級アルコキシ、およびヒドロキシまたは保護カルボキシで任意に置換され
た低級アルキルからなる群より選択される適当な一つまたは複数の置換基で任意
に置換されたアリールであり; R4がアミノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、およびヒ
ドロキシで任意に置換されたアミノイミノ(低級)アルキルからなる群より選択
される適当な一つまたは複数の置換基で任意に置換されたカルバモイルであり;
且つ -A-が低級アルキレンである、請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 R1が、それぞれハロ(低級)アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、保護カルボキシ、カルバモイル、低級アルキレンジオキシ、アリールで任
意に置換された低級アルコキシ、およびヒドロキシまたは保護カルボキシで任意
に置換された低級アルキルからなる群より選択される適当な一つまたは複数の置
換基で任意に置換された、フェニルまたはナフチルであり;且つ R4がカルバモイルである、請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 下記の化合物からなる群より選択される、請求項2記載の化
合物: (1)1-(1-ヒドロキシ-4-フェニル-2-ブチル)イミダゾール-4-カルボキサミド
; (2)1-[(2S)-2-ヒドロキシ-5-フェニル-3-ペンチル]イミダゾール-4-カルボキ
サミド; (3)1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ベンジルオキシフェニル)-3-ペンチル]イ
ミダゾール-4-カルボキサミド; (4)1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-
カルボキサミド; (5)1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ヘキシルオキシフェニル)-3-ペンチル]イ
ミダゾール-4-カルボキサミド; (6)1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-
カルボキサミド; (7)1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)-3-ペンチル]イミダゾー
ル-4-カルボキサミド; (8)1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-ペンチル]イミダ
ゾール-4-カルボキサミド; (9)1-[(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-(1-ナフチル)-3-ペンチル]イミダゾール-4-
カルボニルグアニジン;および (10)1-{(2S,3R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-フェニルプロポキシ)フェニル]-3-
ペンチル}イミダゾール-4-カルボキサミド。 - 【請求項6】 活性成分としての請求項1記載の化合物と、薬学的に許容さ
れる、実質的に非毒性の担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。 - 【請求項7】 活性成分としての請求項1記載の化合物と、薬学的に許容さ
れる、実質的に非毒性の担体または賦形剤とを含む、アデノシンデアミナーゼ阻
害活性を有する薬学的組成物。 - 【請求項8】 請求項1記載の化合物を該化合物を必要とする哺乳動物に投
与することを含む、アデノシンデアミナーゼを阻害する方法。 - 【請求項9】 請求項1記載の化合物を製造する方法であって、R4は前述
の定義のとおりである下記の式(III)の化合物を、 【化2】 R1、R2、R3、およびAは前述の定義のとおりであり、XはR3がヒドロキシでは
ないとの条件でヒドロキシまたは脱離基である、下記の式(IV)の化合物と反応
させることを含む方法。 【化3】 - 【請求項10】 請求項1の化合物を製造する方法であって、R1およびR4 は前述の定義のとおりであり、R'はヒドロキシ保護基である、下記の式(II)の
化合物を、 【化4】 還元剤と反応させることを含む方法。 - 【請求項11】 自己免疫疾患;炎症状態;臓器もしくは組織の同種もしく
は異種移植片拒絶;様々な白血病;または特定の臓器もしくはその一部の不十分
な血流から生じる、もしくはそれによって悪化する疾患を、治療および/または
予防するための医薬品の調製を目的とする、請求項1記載の化合物の使用。
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