HUT77357A - AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77357A
HUT77357A HU9701899A HU9701899A HUT77357A HU T77357 A HUT77357 A HU T77357A HU 9701899 A HU9701899 A HU 9701899A HU 9701899 A HU9701899 A HU 9701899A HU T77357 A HUT77357 A HU T77357A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
isopropyl
imidazole
methyl
imidazol
pyridin
Prior art date
Application number
HU9701899A
Other languages
English (en)
Inventor
Tamio Fujiwara
Hirohiko Sugimoto
Original Assignee
Shionogi & Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co. Ltd. filed Critical Shionogi & Co. Ltd.
Publication of HUT77357A publication Critical patent/HUT77357A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

A találmány új, AIDS-ellenes imidazolszármazékokra és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Az AIDS (szerzett immunhiány-tünetcsoport) - mint ellenálló, HÍV (humán immunhiány-vírus) okozta betegség - világszerte elterjedt, és súlyos szociális problémát jelent. A HÍV ellen hatásos anyagok (anti-HIV hatóanyagok) kutatása és fejlesztése az egész világon folyik.
Mindeddig nukleozidszármazékokat, így az azido-dezoxitimidint (AZT), didezoxiinozint (DDI), didezoxicitidint (DDC), didezoxi-dehidrotimidint (D4T) és 3'-tia-citidint (3TC) fejlesztették ki, és vitték át a klinikai gyakorlatba legfontosabb célvegyületekként; azonban a súlyos és káros mellékhatások, valamint a rezisztens törzsek megjelenése következtében fellépő hatáscsökkenés új nehézséget jelentettek, s így sürgős szükség állt fenn új, terápiás hatóanyagok kifejlesztésére.
Az AIDS kórképe még nem teljesen felderített. Újabban azt találták, hogy még tünetmentes betegekben is - akiknek klinikai állapotát (kórállapotát) latens (rejtett) periódusnak tekintik - a vírus a nyirokcsomóban virológiái szempontból aktívan szaporodik. Mindezek alapján egy tökéletesített HÍV elleni hatóanyag kifejlesztése jelenleg fontos szociális igényt jelent.
Kutatásokat kezdeményeztünk különböző imidazolszármazékok csoportjaiban gyógyszerként való hasznosítás céljából.
A 3 968 228 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban olyan imidazolszármazékokat írnak le, amelyek kok-
cidiózis terápiás kezelésében állatokon hatásosak; valamint különböző imidazolszármazékokat ismertetnek, amelyek ezek szintézisének közbenső termékei. A közölt imidazolszármazékokban azonban az imidazolgyürűhöz közvetlenül, -S-, -SO-, vagy -SO2- egység útján kapcsolódó szubsztituens alkilcsoportokra korlátozódik.
A 4 592 774 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban herbicidként alkalmazható imidazolszármazékokat ismertetnek; valamennyi, ott közölt imidazolszármazékban az imidazolgyűrű 2-helyzetében egy adott esetben szubsztituált fenil-metil-csoport kötődik.
A Kokai Hei-2-83373 számú japán szabadalmi dokumentumban imidazolszármazékok sorozatát közük, amelyek mint mezőgazdasági vegyszerek, gyógyszerek, parfümök vagy polimer anyagok hasznosíthatók. Ezeknek az imidazolszármazékoknak a szubsztituensei: hidrogénatom, ciano-, karbamoil-, tio-karbamoil-csoport, vagy COOR' általános képletű csoport (amelyek a szabadalmi közleményben az Y jelű szubsztituens jelentései) a 4- és/vagy 5-helyzetben.
A Kokai Hei-5-252270 számú japán szabadalmi dokumentumban anti-HIV hatású imidazolszármazékokat közölnek; ezen imidazolszármazékokban azonban az imidazolgyűrű 1-helyzetében kapcsolódó szubsztituens a -(CH2)n-O-R általános képletű, éterkötést tartalmazó csoportokra korlátozódik.
A technika jelenlegi állásának figyelembevételével a találmány célja olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek a HÍV kórokozó vírus szaporodását a nyirokcsomóban specifikusan gátolják, és toxicitásuk (toxikus potenciáljuk) csekély.
»··· ··· • · • ·· ·
Felismertük, hogy imidazolszármazékok egy csoportja amelyek a leírásunkban alább leírt szubsztituenseket tartalmazzák - a fenti célnak eleget tesznek, és erre alapoztuk találmányunkat. így tehát a találmány lényegében bármely, ilyen tipusú imidazolszármazékokra és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre irányul.
A következőkben a találmányt részletesen ismertetjük.
A találmány szerinti imidazolszármazékok szerkezetét az (I) általános képlet fejezi ki, ahol
R1 jelentése: hidrogénatom; 1-20 szénatomos alkilcsoport; 2-7 szénatomos alkenilcsoport; 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport; 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-6 szénatomos oxo-alkil-csoport; 8-13 szénatomos aroil-alkil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril-alkil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi-alkil-, karbamoil-alkil-oxi-alkil- vagy acil-oxi-alkil-csoport; vagy elágazó láncú hidroxi-alkil-csoport;
R2 jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos acilcsoport; hidroxi-imino-metil-, hidrazono-metil-csoport; vagy -(CH2)n-R4 általános képletű csoport - ahol R4 jelentése halogénatom, alkoxi-, hidroxil-, ciano- vagy acil-oxi-csoport, aril-oxi-karbonil-oxi-csoport, alkoxi-karbonil-oxivagy karboxilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-alkil-oxi-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-oxi-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi- vagy tio-karbamoil-oxi-csoport, ···· ···· • · • ··· szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminocsoport, vagy azidocsoport; és n értéke 1, 2 vagy 3;
R3 jelentése 1-6 szénatomos, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport;
X és Y jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport; hidrogén- vagy halogénatom; vagy nitrocsoport;
Z jelentése S, SO, SO2 vagy CH2 csoport.
Az (I) képletben az R1 jelentéseként 1-20 szénatomos alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, n-hexil-, η-heptil-, n-oktil-, n-nonil-, η-decil-, η-undecil-, n-dodecil-, η-tridecil-, n-tetradecil-, η-pentadecil-, n-hexadecil-, η-heptadecil-, n-oktadecil-, n-nonadecil- vagy n-eikozilcsoport.
R1 jelentéseként a 2-7 szénatomos alkenilcsoport jelentése különösebben nem korlátozott, így például vinil-, allil-, propenil-, butenil-, pentenil-, hexenil-, heptenilcsoport, vagy ehhez hasonló csoport lehet.
R1 jelentéseként a 4-12 szénatomos ci kloa I ki I-a I ki I-csoport jelentése nem különösebben korlátozott, így például ciklopropil-metil-, 1- vagy 2-ciklopropil-etil-, 1-, 2-, vagy 3-ciklopropilpropil-, 1-,2-, 3-, vagy 4-ciklopropil-butil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-ciklopropil-pentil-csoport; vagy 1-, 2-, 3-,
4-, 5- vagy 6-ciklopropil-hexil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-ciklopropil-heptil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7vagy 8-ciklopropil-oktil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8vagy 9-ciklopropil-nonil-csoport; ciklobuti l-meti I-, 1- vagy ···· ····
- 6 2-ciklobutil-etil-csoport; 1-, 2-, vagy 3-ciklobutil-propil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-ciklobutil-butil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4vagy 5-ciklobutil-pentil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6ciklobutil-hexil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, vagy 7-ciklobutil-heptil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-ci klobuti I-okt i I -csoport; ciklopentil-metil-, 1- vagy 2-ciklopentil-etil-, 1-, 2vagy 3-ciklopentil-propiI-, 1-, 2-, 3- vagy 4-ci klopenti l-buti I-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-ciklopentil-pentil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-ciklopentil-hexil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- vagy 7-ciklopentil-heptil-csoport; ciklohexil-metil-, 1vagy 2-ciklohexil-etil-, 1-, 2- vagy 3-ciklohexil-propil-csoport;
1- , 2-, 3- vagy 4-ciklohexil-butiI-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-ciklohexil-pentiI-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-ciklohexil-hexil-csoport, cikloheptil-metiI-, 1- vagy 2-cikloheptil-etiI-, 1-, 2vagy 3-cikloheptil-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-ci ki ohepti l-buti I-csoport; 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-cikloheptil-pentil-csoport, cikloheptil-metil-csoport; 1- vagy 2-ciklookti I-éti I-, 1-, 2vagy 3-ciklooktil-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-cí ki ookt i l-b úti I -csoport; 1- vagy 2-ciklooktil-etil-csoport, 1-, 2- vagy 3ciklononil-propil-csoport lehet.
Rí jelentéseként az 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport jelentése nem különösen korlátozott, s így például klór-metil-, 1- vagy 2-klór-etiI-, 1-, 2- vagy 3-klór-propil-, 1-,
2- , 3- vagy 4-klór-butil-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-klór-pentiI-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-klór-hexil-csoport; bróm-metil-, 1vagy 2-bróm-etil, 1-, 2- vagy 3-bróm-propil-, 1-, 2-, 3- vagy
4-bróm-butil-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-bróm-pentil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-bróm-hexil-csoport; fluor-metil-, 1- vagy 2-fluor···· ····
-etil-, 1-, 2- vagy 3-fluor-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-fluor-butil-, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-fluor-pentil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy
6-fluor-hexil-csoport; jód-metil-, 1- vagy 2-jód-etil-, 1-, 2vagy 3-jód-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-jód-butil-, 1-, 2-, 3-,
4- vagy 5-jód-pentil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-jód-hexil-csoport; difluor-metil-, 1,2-difluor-etil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-csoport lehet.
R1 jelentésében az 1-6 szénatomos oxo-alkilcsoport nem különösen korlátozott, és például acetil-metil-, propionil-metil- vagy 2-oxo-etil-csoport lehet.
R1 jelentésében az említett aralkilcsoport 7-12 szénatomos, így például fenil-metil-, 1- vagy 2-fenil-etil-, 1-, 2- vagy
3-fenil-propil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-fenil-butil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy 5-fenil-pentil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-fenil-hexil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-f en i l-hepti I-csoport, valamint például naftil-metil-, 1- vagy 2-naftil-etil-csoport lehet.
R1 jelentéseként a 8-13 szénatomos aroil-alkil-csoport nem különösebben korlátozott, s így például benzoil-metil-, 1- vagy 2-benzoil-etil-, 1-, 2-, vagy 3-benzoil-propil-csoport, 1-, 2-, 3- vagy 4-benzoil-butil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4- vagy
5- benzoil-pentil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-benzoil-hexil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoil-heptil-csoport lehet.
R1 jelentéseként az említett heteroaril-alkil-csoport nem különösen korlátozott, így például 2-piridinil-metil-, 3-piridinil-metil-, 4-piridinil-metil-csoport, 1- vagy 2-(2-pi ri d i n i l)-et i I-, 1- vagy 2-(3-piridinil)-etiI-, 1- vagy 2-(4-piridiηiI)-etiI-cső• ·
- 8 port, 1-, 2- vagy 3-(2-piridinil)-propil-csoport, 2-tienil-metil-, 3-tienil-metiI-, 4-tieniΙ-metil-, 2-kinolinil-metil·, 3-kinolinil-metil-, 4-kinolinil-metil-csoport lehet.
Az R1 jelentései között szereplő karbamoil-oxi-alkil-csoport nem különösebben korlátozott, így például karbamoil-oxi-metil-, 1- vagy 2-karbamoil-oxi-etil-, 1-, 2- vagy 3-karbamoil-oxi-propil-, vagy 1-, 2-, 3- vagy 4-karbamoil-oxi-butil-csoport lehet.
Az R1 jelentései között szereplő karbamoil-alkil-oxi-alkil-csoport nem különösen korlátozott, például karbamoil-metil-oxi-metil-, 1- vagy 2-karbamoil-metil-oxi-etil-csoport lehet.
Az R1 jelentései között szereplő acil-oxi-alkil-csoport nem különösen korlátozott, és például acetil-oxi-metil- vagy propionil-oxi-metil-csoport lehet.
R1 jelentéseként a hidroxi-alkil-csoport nem különösen korlátozott, és például 2-hidroxi-1-propil-, 2-hidroxi-2-propil-, 2-hidroxi-3-propil-csoport lehet.
Az R1 fentebb említett jelentései között szereplő, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroari l-a I ki I - vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi-alkil-, karbamoil-alkil-oxi-alkil- vagy acil-oxi-alkil-csoportokhoz kapcsolódó szubsztituens nem különösen korlátozott, és például alkil-, (például metil-, etil-), alkenil-, (például allil-) cikloalkil-, (például ciklopropil-), halogén-alkil-, (például fluor-metil-), oxo-alkil-, (például aceti l-metil-), aralkil-, (például benzil-), a ro i I-a I ki I-, (például benzoil-metil)-csoport, hidroxil-, szubsztituált vagy • · ···· ·· · ·
- 9 *
- szubsztituálatlan aminocsoport (például Ν-metil-amino-, N,N-dimetil-amino-, Ν-acetil-amino-, diamino-metilén-amino-metil-, ureido-metil-, metánszulfonamido-metil-) csoport lehet.
Az (I) képletben R2 jelentéseként az 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így például az R1 jelentéseként említett, 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet. Az R2 és R4 jelentései között szereplő 1-6 szénatomos acilcsoport nem különösen korlátozott, és például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valerilcsoport lehet.
Az R4 jelentései között említett alkoxicsoport nem különösen korlátozott, és jelentése például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport lehet.
Az R4 jelentéseként említett aril-oxi-karbonil-oxi-csoport nem különösen korlátozott, például fenil-oxi-karbonil-oxi-csoport lehet.
Az R4 jelentései között szereplő alkoxi-karbonil-oxi-csoport nem különösen korlátozott, és például etoxi-karbonil-oxi-csoport lehet.
R4 jelentéseként a hidroxi-alkil-oxi-csoport nem különösen korlátozott, és jelentése például hidroxi-metil-oxi-, hidroxi-etil-oxi-csoport lehet.
Az R4 jelentései között szereplő, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoilcsoporthoz, szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-alkil-oxi-csoporthoz, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-oxi-csoporthoz, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi- vagy tio-karbamoil-oxi-csoporthoz, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoporthoz adott esetben kapcsolódó szubsztituens jelen- 10 »··· ·♦·· • · « ··· tése nem különösen korlátozott, és például alkil-, alkenil-, cikloalkil-alkiI-, halogén-alkil-, οχο-alkil-, acil-, karbamoil-, valamint szubsztituált vagy szubsztituálatlan aminocsoport (például N-metil-amino-, Ν,Ν-dimetil-amino-, N-acetil-amino-, diamino-metilén-amino-metil-, ureido-metil- vagy metánszulfonamido-metil-csoport) lehet.
Az (I) képletben R3 jelentései között szereplő, 1-6 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, például az R1-vel kapcsolatban említett 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet. Előnyös az izopropilcsoport. Ezeknek az alkilcsoportoknak a szubsztituense nem különösen korlátozott, és például hidroxil-, alkoxi-, acil-oxi-, alkenil-, cikloalkilcsoport, halogén-, οχο-alkil-, aralkil-, aroil-alkil-, ciano-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport) lehet.
Az (I) képletben feltüntetett X jelentései között szereplő 1-3 szénatomos alkilcsoport nem különösen korlátozott, és például metil-, etil- vagy propilcsoport lehet. X jelentései között a halogénatom nem különösen korlátozott, és például klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom lehet, amelyek közül a klóratom előnyös.
Az (I) képletben Y jelentéseként szereplő 1-3 szénatomos alkilcsoport nem különösen korlátozott, és például metil-, etil- vagy propilcsoport lehet. Y jelentéseként a halogénatom nem különösen korlátozott, és például klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelenthet, ezek közül a klóratom előnyös.
Az alábbiakban felsoroljuk a találmány szerinti előnyös vegyületeket.
- 11 te··· ···♦ • · • ···. ·· · · · tt • · ··· • · · · ·· * ·· (A-1) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d i klór-fen i I-t i o)-1 -etil-4-izopropi 1-1 H-imidazol (A-2) 2-(5-(3,5-D iklór-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (A-3) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d iklór-fen il-ti o)-4-izopropil-1-(piridin-4-il)-meti 1-1 H-imidazol (A-4) [5-(3,5-D i klór-feni l-ti o)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol (A-5) [1 -(2-Hidroxi-propi 1)-5-(3,5-d iklór-fen il-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol (A-6) [5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-i l]-aceton itri I (A-7) [5-(3,5-D iklór-fen il-tio)-1-(4-amino-benzil)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol (A-8) [5-(3,5-D i klór-feni I-tio)- 1-(3-ami no-benzil)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol (A-9) 2-(5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -éti l-1 H-imidazol-2-il]-etanol (A-10) 2-[2-(Karbamoil-oxi)-eti 1)-5-(3,5-dikiór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (A-11) {5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -[2(1 H)-piridon-5-il]-metil-1 H-imidazol-2-il}-metanol (A-12) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-dikiór-feniI-tio)-1 -[2(1 H)-piridon-5-il]-metil-4-izopropil-1 H-imidazol
A fenti vegyületeken kívül találmány szerinti anyagok a következők is:
- 12 (1) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-izopropil-1 -met i I-4-f e n i I-t io-1 H-imidazol (2) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (3) 2-[4-(3,5-D if I uor-fen i l-tio)-5-izoprop i I -1 -met i I ]-1 H-imidazol-karbaldehid (4) Meti l-3-[5-(3,5-dif luor-feniI-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (5) 2-[5-(3-N itro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (6) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (7) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (8) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d imeti I-fenil-ti o)-4-izopropi 1-1-meti 1-1 H-imidazol (9) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izoprop i I-1 -(2-feni l-et i I)-1 H-imidazol (10) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-1 -etil-4-izopropil-5-fenil-t io-1 H-imidazol (11) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-di met il-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (12) 2-(2-Karbamo il-oxi-etoxi)-meti 1-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (13) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -éti I-4-izopro ρ i I -1 H-imidazol (14) 1,5-D i benzi l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol »»» » ··»« •· ·♦ ·· : : :.. :..
·..· · .· ···
- 13 (15) 2-Amino-meti l-5-(3-klór-fenil-ti o)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (16) 2-Azido-metil-4-(3,5-difluor-fenil-tio)-1 -et i l-5-izo prop i I-1 H-imidazol (17) 4-lzopropil-2-(N-metil-tio-karbamoil-oxi-metil)-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (18) 5-(3,5-Dimeti l-feni l-tio)-4-izopropi I-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il-metanol (19) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (20) 2-2-(Acetoxi-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (21) 3-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (22) 4-lzopropil-2-(N-metil-karbamoil-oxi-metil)-5-(3-fluor-fen i I-tio)-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (23) 4-lzopropil-1 -metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (24) 1 -[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (25) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (26) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (27) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(p iridin-2-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (28) Meti I-3-[5-(3-kl ór-f en i I-t i o)-4-izoprop i 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-prop ionét
- 14 ···· ·**· • · • ··· • · · «· · · · ·<· «
··· (29) 2-[5-(3,5-D i klór-fen i l-tio)-4-izoprop i 1-1 -(pi ridin-3-i l-meti l)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (30) 5-(3,5-D ifluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (31) 3-[1 -Alii 1-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (32) 1 -Benzi 1-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (33) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(315-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (34) 5-(3,5-D i klór-fen i I-ti o)-4-izopropi I-1 -(pirid in-2-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-metanol (35) 2-(2-Karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-di met il-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (36) 2-Amino-metil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in-2-i l-meti I)-1 H-imidazol (37) 1 -Benzi l-2-(3-karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (38) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (39) 5-(3,5-D i klór-f enil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol (40) 2-(2-Acetoxi-éti 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-tio)-4-izopropi I-1 -meti I-1 H-imidazol (41) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-1 -hexil -4-izopropil-1 H-imidazol (42) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trif luor-etil )-1 H-imidazol-2-il-metanol • .·* μ, ··* • · * • ·« (43) 2-(Ka rba moi l-ox i-meti 1)-5-(3,5-d i m et i I-f e η i I-t i o)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (44) 2-(2-Amino-etil)-1 -éti l-4-izopropi I-5-f en i I-t i o-1 H-imidazol (45) 1 -Al lil-2-(3-karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d if luor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (46) 2-[1 -Alii 1-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (47) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (48) a-[2-(Karbamo il-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fenil-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (49) 3-[ 1 -(4-Amino-benzi 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-i l]-propanol (50) 2-(Ka rbamoil-oxi-metil)-1 -cikiopropil-meti 1-5-(3,5-di f I uor-fen i l-ti o)-4-izopropi I -1 H-imidazol (51) 2-Azido-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (52) N-[5-(3,5-Di klór-fen il-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (53) 2-(2-Karbamo il-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-4-izopropil- 1 -meti 1-1 H-imidazol (54) a-[2-(2-Hidroxi-etil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (55) 1 -Al lil-2-(3-karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-di metil-feni I-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (56) 2-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-il-meti l)]-1 H-imidazol-karbaldehid
- 16 ••Ίτ*·' • * η* · t · »<
·* (57) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-karbamoil-oxi-metil-1 -(piridin-4-i l-metil)-1 H-imidazol (58) 2-Azido-metil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (59) 2-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi ]-etanol (60) 2-(Aceti l-amino-meti 1)-5-(3,5-di klór-fenil-ti o)-4-izopropil-1 -(p i rid i n-4-i I-met i I)-1 H-imidazol (61) 2-(5-(3,5-D i ki ór-fen i I-tio)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (62) 1 -Éti I-5-izoprop i I-4-(3-f I uor-fen i I-t i o) -1 H-imidazol-2-il-metanol (63) 4-lzopropil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-metil)-1 -metil-5-(3-f I uor-feni l-tio)-1 H-imidazol (64) a-[5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-2-(3-h idroxi-propi l)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (65) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -[3-(pi ri d i n-4-i l)-propi I]-1 H-imidazol-2-il-metanol (66) 5-(3-Klór-fenil-tio)-2-dimeti l-amino-meti 1-1 -éti l-4-izopropil-1 H-imidazol (67) 2-(5-(3,5-D i klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(kinő lin-3-il-metil)-1 H-i mid azol-2-il]-etanol (68) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-(3-fl uor-fen il-tio)-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (69) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (70) 2-( Aceti l-amino-meti 1)-5-(3,5-dif I uor-fen i l-ti o)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol • ·
- 17 (71) 2-[5-(3,5-D ifi uor-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -(p i rid in-3-i l-meti l)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (72) 5-(3)5-Diklór-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil -1-metil-1 H-imidazol (73) 2-(Karbamo i l-oxi-meti 1)-5-(3,5-dif luor-fen il-tio)-1-éti I-4-izopropil-1 H-imidazol (74) 2-[1 -Éti l-4-izopropil-5-(3-fl uor-fen i l-ti o)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (75) 5-(3-N itro-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridi η-3-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetát (76) 4-lzopropil-1 -met i l-5-feni l-tio-1 H-imidazol-2-il-acetát (77) 1 -Benzil-2-(karbamo il-oxi-meti 1)-5-(3,5-dif luor-f eni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (78) 4-lzopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-5-fenil-tio-1-(pirid in-2-il-meti l)-1 H-imidazol (79) 1 -Benzil-2-(2-karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-difluor-fe ni l-tio) -4-izopropil-1 H-imidazol (80) 2-(Acetil-amino-metil)-4-izopropil-1 -metil-5-(3-fluor-fen i l-tio)-1 H-imidazol (81) 2-(5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)]-! H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (82) 4-lzopropil-1 -meti l-5-f en il-t io-1 H-i midazol-2-i l-meti I-acetát (83) 2-Ami no-meti 1-4-(3,5-dif I uor-feni l-tio)-5-izoprop i I-1 -metil-1 H-imidazol (84) 2-(5-(3,5-D ifi uor-feni I-t io) -1 -et i l-4-i zo prop i I ] -1 H-imidazol-karbaldehid ···· ···· · · • · · • · · · · • · · · (85) 4-lzopropi l-5-(3-f I uor-f en i I-tio)-1 -(pirid in-2-il-met i l)-1 H-imidazol-2-il-acetát (86) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in-2-il-met il)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (87) 4-lzopropi l-5-fenil-ti o-1 -(pirid in-3-il-meti l)-2-u re ido-metil-1 H-imidazol (88) 2-[5-(3,5-D if I uor-fen i I-tio)-1 -hexi l-4-izoprop i I -1 H-imidazol-2-i l]-etanol (89) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (90) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-4-(3,5-d ifi uor-fen i I-ti o)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol (91) 4-lzo propil-2-Ν-metil-(karbamoil-oxi-met il)-1 -met il-5-fenil-tio-1 H-imidazol (92) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropi l-2-metánszulf onamido-metil-1 -metil-1 H-imidazol (93) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -met i I-2-N-m etil-tio -(karbamoil-oxi-metil)-l H-imidazol (94) a-[2-(2-Hidroxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i I-t io)-4-izo p ro p i I -1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (95) 4-lzopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-5-fenil-tio-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (96) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (97) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3-ni tro-f enil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (98) 2-[4-(3-N i tro-f e n i l-t i o)-1 -et i I-5 - i zopro p i I -1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol
- 19 ······ · · · · • · · · · • ··· · ···· ·*··· ·· · ·· (99) 2-(Aceti I-am i no-meti l)-5-(3-klór-fen i l-t io)-4-izopropi I-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (100) 2-[ 1 -Éti l-4-izopropi l-5-(3-f luor-f en i I-tio)] -1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (101) 2-(Dimetil-amino-metil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (102) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-karbamoil-oxi-metil-1 -(piridin-2-il-metil) -1 H-imidazol (103) 1,4-Dibenzil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (104) 5-(3,5-Dif I uor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (105) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-4-(3,5-d ifi uor-fen il-ti o)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (106) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1 -éti I-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1 H-imidazol (107) 2-(2-Acetoxi-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-metil) -1 H-imidazol (108) 2-[5-(3,5-Diklór-feni l-t io)-4-izopropi I -1 -met i I ] -1 H-imidazo I-karba Idehid-hidrazon (109) 1 -(2-Am i no-benzi 1)-5-(3,5-d iklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 H-imidazol (110) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (111) 2-(2-Karbamoil-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i I-t i o)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol (112) 1 -[2-(2-Hidroxi-etil)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon
- 20 ···· ···· • · · · · · • ··· · ···· ··· «· ··· ·· · ·· (113) 5-(3,5-D i klór-f enil-ti ο)-1 -n-butil-2-(2-karbamoil-oxi -etil)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (114) 2-(5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (115) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (116) 1 -n-Buti 1-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (117) 1-(2-Karbamoil-oxi-etil)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-dif luor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (118) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (119) 2-[4-lzopropil-1 -metil-5-(3-fluor-fenil-tio)]-1 H-imidazol -karba Idehid-hidrazon (120) 1 -n-Buti 1-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (121) 2-(5-(3,5-D i klór-f enil-tio)-1,4-di izopropi 1-1 H-imidazol-2-i l]-etanol (122) 5-(3,5-D if luor-feni I-ti o)-4-izopropi l-2-metánszu Ifonamido-metil-1 -meti 1-1 H-imidazol (123) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(3-f en i l-propi I)-1 H-imidazol (124) 2-(2-Karbamoi I-oxi-éti 1)-5-(3,5-dif luor-f eni l-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (125) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol (126) 4-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol ········ · · ·· · • · · · · * • ··» · · · · · · · • · ·· ·· ·· _ ·····«·«·
- 21 (127) 2-(1 -Éti l-4-izopropi l-5-feni l-tio-1 H-imidazol-2-il)-etanol (128) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-metil)-1 -( piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (129) 2-(5-(3,5-Dimeti l-fen i l-tio)-1 -fi uor-metil-4-izopropi 1-1H-imidazol-2-il]-etanol (130) 2-Amino-metil-4-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol (131) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-iI-metil)-1 H-imidazol (132) 2-Azido-meti 1-5-(3,5-d i klór-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -(pi ridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (133) 2-(2-Am ino-eti 1)-5-(3,5-d if I uor-fen i I-t io)-4-izoprop i I-1 -(p i ridin-4-i l-met il)-1 H-imidazol (134) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-dif luor-f eni l-t i o)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol (135) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-2-N-metil-karbamoil-oxi-metil-l H-imidazol (136) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(p i rid in-3-i l-met il)-1 H-imidazol-2-i l-meti l-acetát (137) 5-(3,5-D ifluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-acetát (138) N-[5-(3-Klór-fen i l-tio)-4-izopropi I-1 -(p i rid i η-4-i I-meti I)-1 H-imidazol-4-i l-meti l]-acetamidin (139) 2-[4-lzopropi l-5-(3-f I uor-f en i I-tio)-1 -(pirid in-3-i l-met il)]· -1 H-imidazol-karbal dehid-hidrazon (140) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-acetonitril
- 22 ···· ··· » (141) 2-(5-(3,5-Diklór-fen i I-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (142) 2-(2-Karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-di met il-fenil-tio)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol (143) 1 -(3-Ami no-benzi 1)-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi I-1 H-imidazol-2-il-metanol (144) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (145) 3-(5-(3,5-D if I uor-feni l-t i o)-4-izoprop i I -1 -[2(1 H)-piridon -5-il-metil]-1 H-imidazol-2-il}-propanol (146) 3-[5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-4-izoprop i I-1 -(2-fenil-eti ΟΙ H-imidazol-2-il]-propanol (147) Ν-[5-(3,5-D i klór-fen i I-tio)-4-izopropi I -1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (148) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1 -(2-karbamoil-oxi-etil)-2-karba moil-oxi-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (149) 5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-2-(karbamoil-oxi-met il)-4-izopropil-1 -[2-(piridin-4-il)-etil]-1 H-imidazol (150) 2-(2-Azido-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (151) N-[4-lzopropil-5-(3-fl uor-feni l-t i o) -1 -(piridin-2-il-metil) -1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (152) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (153) N-(1 -Éti l-4-izopropi l-5-fen i l-tio-1 H-imidazol-4-il-metil) -acetamidin (154) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol •··· ···
- 23 (155) 5-(3,5-Di ki ór-fenil-ti o)-2-di metil-ami no-metil-4-izop ropil-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (156) 5-(3,5-D if I uor-feni l-tio)-4-izoprop i I-1 -(2-fen i l-eti I)-1 H-imidazol-2-il-metanol (157) a-[2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (158) 2-Azido-metil-4-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol (159) 5-(3,5-D if I uor-fen i l-ti o)-4-izopropi I -1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metanol (160) 2-[5-(3-N itro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid i η-3-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (161) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-1 -etil-5-izopropil-4-fenil-tio-1 H-imidazol (162) 2-[1 -(2-Am ino-benzi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (163) 1 -C iklopropil-metil-5-(3,5-d imetil-feni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (164) 2-[5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (165) a-[5-(3,5-D ikl ór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-met il)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (166) 2-(Acetil-amino-meti 1)-5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (167) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (168) Met i I-3-[5-(3,5-dikl ór-fen i l-ti o)-4-izoprop i I -1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát ········ · · ·· * • · · · · · • ··· · · »»· »· ·» ··· «4 * *
- 24 (169) 5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(2,2,2-trifluor-eti 1)-1 H-imidazol-2-il-metanol (170) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1-( 2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (171) N-(4-lzopropil-5-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-4-i l-meti l)-acetamidin (172) 1 -(3-Amino-benzil)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (173) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid i η-3-il-meti l)-1 H-imidazol-2-il-acetát (174) 1-(2-Amino-benzi 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (175) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-i l-meti I)-1 H-imidazol (176) 2-(2-Azido-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (177) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-1 -ciki opropi l-meti 1-5-(3,5-d if I uor-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (178) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-1 -etil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol (179) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol]-karbaldehid-hidrazon (180) 2-(Acetil-amino-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (181) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (182) 2-[5-(3,5-D i meti l-fen i l-t io)-4-izoprop i I-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-etanol
- 25 «··· ···· • · • ··* • · ·· ·* ·· ·· (183) N-[4-lzopropil-1 -metil-5-(3-f luor-feni l-tio)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (184) 2-(2-Amino-etil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1-(pirid i η-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (185) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (186) N-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (187) 5-(3,5-D i meti l-feni l-t io)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (188) 2-(2-Acetoxi-éti 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-t i o)-4-izopropi I-1 -(piridin-3-il-metil) -1 H-imidazol (189) 4-(3,5-D i meti l-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (190) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -met il-2-Ν-meti l-amino-metil-1 H-imidazol (191) 5-(3-KI ór-fen i l-tio)-4-izoprop i 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-acetát (192) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (193) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d if I uor-f en i I-ti o) -1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol (194) 2-Azido-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (195) 2-[5-(3,5-D i klór-fen i I-ti o)-1 -(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (196) 5-(3,5-D i klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-i l-meti I)-2-ureido-metil-1 H-imidazol ···· · · · · • ·
- 26 (197) 1 -[2-(2-Hidroxi-eti 1)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-2-propanon (198) 5-(3,5-D i ki ór-feni I-tio)-1 -ciklopropil-met il-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (199) 1 -Allil-2-(karbamoi l-oxi-met i 1)-5-(3,5-di met il-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (200) 5-(3,5-D i klór-f en i I-t io)-2-(3-karbamoi l-oxi-propil )-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol (201) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-1 -met il-5-f enil-ti o-1 H-imidazol (202) 3-[ 1 -Ciklopropil-met i 1-5-(3,5-dif luor-fenil-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (203) 5-(3,5-D if I uor-fen i I-tio)-4-izopropi I -1 -(pirid in-2-i l-metil) -2-ureido-metil-1 H-imidazol (204) 5-(3,5-D i klór-fen i l-tio)-4-izoprop i 1-1 -(pirid in-3-il-met i ΟΙ H-imidazol-2-il-metil-acetát (205) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (206) 5-(3,5-D i klór-fen il-ti o)-2-(3-karbamoi l-oxi-propil )-4-izopropi 1-1-( 2-fenil-etil) -1H-imidazol (207) 2-(2-Azido-eti 1)-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (208) 4-lzopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 -metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol (209) 2-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-4-i l-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (210) 3-[5-(3,5-D i klór-fen i I-t i o)-4-izoprop i I -1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol-2-il]-propanol
- 27 «···«·«· ·· ·* • « · · • · · · * 9 · « ♦ «« · · · · ·· ··· ·· · ·· (211) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-t i o)-4-izoprop i 1-1 -(pirid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (212) 2-[4-Izopropi l-5-feni l-tio-1 -(pirid i η-3-r l-meti ()-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (213) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1-(piridin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (214) 5-(3-Klór-fen i l-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-ureido-metil-1 H-imidazol (215) 3-[ 1,4-Di izopropi 1-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (216) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (217) 1 -(3-Amino-benzi 1)-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (218) 2-{5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol-2-il}-etanol (219) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-i l-meti l)]-1 H-imidazol-karbal dehid (220) 3-[1 -(2-Ami no-benzi 1)-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (221) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3,5-dif luor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (222) 1 -Al I i I-5-(3,5-d if luor-fen i l-ti o)-4-izoprop i I -1 H-imidazol-2-il-metanol (223) 2-[ 1 -Benzil-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (224) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol
- 28 • ·· (225) 5-(3,5-D i klór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propi 1)-1-hexil-4-izopropil-1 H-imidazol (226) 2-(2-Acetoxi-etil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1-(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (227) 2-(5-(3,5-D iklór-fenil-t io)-1 -etil-4-izopropil]-1 H-imidazol-karbaldehid (228) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2 -il-acetát (229) 2-(Acet il-amino-meti 1)-5-(3,5-d iklór-fenil-t io)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol (230) 2-(2-Acetoxi-etil)-4-izopropil-5-(3-fluor-f enil-tio)-1-(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (231) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-4-(3,5-di metil-fenil-ti o)-5-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (232) 2-(2-Azido-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (233) N-[5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imida zol-4-il-metil]-acetamidin (234) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (235) 2-Amino-metil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (236) 3-(5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (237) 2-(5-(3,5-D if luor-feni l-tio)-4-izopropi I-1 -(2-(piridin-4-il)-etil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (238) 4-(3,5-Diklór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol -2-il-metil-acetát ·· ·· (239) 5-(3,5-Di ki ór-feni l-t io)-1,2-di-(2-karbamo il-oxi-eti l)-4-izoprop i I -1 H-imidazol (240) 2-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (241) 2-(5-(3,5-D ifluor-feni l-tio)-1 -etil-4-izopropil]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (242) 4-lzopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 -metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (243) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-difluor-feni l-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (244) 5-(3,5-D i ki ór-feni l-t io)-2-(karbamoi l-oxi-meti l)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (245) 4-(3,5-D i meti l-fen i I-ti o)-1 -fluor-metil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (246) 2-Amino-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (247) 2-[ 1 -Éti I-4-izoprop i I-5-(3-f I uor-f en i l-t io)] -1 H-imidazol-karbaldehid (248) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (249) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-tio-karbamoi l-oxi-meti 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (250) 2-(5-(3,5-D ifluor-feni l-t io)-1,4-diizopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (251) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil) -1 H-imidazol (252) Metil-3-[4-izopropil-5-(3-fl uor-f eni l-t io)-1 -(piridin3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát
- 30 • ··· ···· • · · · • · • ··· » · ·· · ·· ··· ·♦ (253) 2-[5-(3,5-D i metil-f enil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (254) 5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropil-2-N-meti l-tio-(karbamoil-oxi-metil)-l H-imidazol (255) N-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(pi ri d in-2-i I-meti I)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (256) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-karbamoil-oxi-metil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (257) 2-Amino-metil-5-izopropil-1 -meti l-4-fenil-tio-1 H-imidazol (258) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-(3-klórfenil-1 H)-5-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (259) 4-lzopropil-1 -metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il-acetát (260) 2-[5-(3-N itro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (261) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (262) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izop rop i I -1 -(p i ridin-4-i l-metil) -1 H-imidazol (263) 4-lzopropil-2-N-metil-amino-metil-1 -metil-5-(3-fluor-fen i l-tio)-1 H-imidazol (264) 2-[4-(3-Klór-feni l-t io)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (265) Metil-3-[5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-meti l)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (266) 1 -[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propánon ···· ···♦ ·· ·* ·· • · · · · · • ··» · · ··· ··· *·«*··· ·* · ·*
- 31 (267) 2-[ 1 -(2-Karbamoi l-oxi-et i I )-5-(3,5-dif I uor-fen i I-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (268) 4-(3-Klór-f en i l-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (269) 5-(3,5-D i klór-fen i l-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil-1 -(piridin-2-it-metil)-1 H-imidazol (270) 2-Amino-metil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (271) 5-(3,5-D iklór-f en il-t io)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (272) 2-[5-(3,5-D i klór-fen i l-tio)-4-izopropi I -1 -metil-1H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (273) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (274) N-[1 -Éti l-4-izopropi I-5-(3-fl uor-fen i l-tio)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (275) 2-[5-(3-KI ór-feni l-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol]-karbaldehid (276) 5-(3,5-D i klór-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-3-il-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (277) 1 -(2-Amino-benzil)-2-(3-karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-ti o)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (278) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (279) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-(N-metil-tio-karbamoil-oxi-metil)-1 H-imidazol (280) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol ···* «··· ·· • · · · · · • ··· · · *·* ··« • · ·· ·· ·· *· ··· ·· · ··
- 32 (281) 1 -(4-Amino-benzil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 H-imidazol (282) 4-lzopropil-1 -metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (283) 2-(4-(3,5-Difluor-fenil-tio)-5-izopropi 1-1-(piridi η-4-il-met i I)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (284) 5-(3,5-D i ki ór-fen i l-tio)-4-izoprop ί I -1 -metil-2-ureido-metil-1 H-imidazol (285) 1 -n-Buti 1-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (286) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (287) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 -metil-5-(3-fluor-fen il-tio)-1 H-imidazol (288) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (289) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1-(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (290) 5-(3-Klór-fen il-tio)-2-di meti l-amino-metil-4-izo prop i 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (291) 5-(3,5-Diklórfenil-tio)-4-izopropil-2-N-etil-amino-metil-1 -(piridi η-4-il-metil)-1 H-imidazol (292) 2-(2-Azido-et i l)-5-(3-n itro-fen i I-t i o)-1 -et il-4-izop rop il-1 H-imidazol (293) 5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (294) 1 -n-Butil-2-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol
- 33 •··♦ ···· • · • ··« ·» ·· • · ·« • · • · ·♦ (295) 2-(5-(3,5-D ifluor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (296) 2-(D iamino-metilén-amino-metil)-4-izopropi 1-1 -meti I-5-f en i l-tio-1 H-imidazol (297) 4-(3,5-D ifi uor-feni l-tio)-5-izopropi 1-1 -(pi rid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (298) 2-(Karbamo il-oxi-meti 1)-4-(3,5-dif luor-fen i l-tio)-1 -fi uor-meti l-5-izoprop i l-1 H-imidazol (299) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol (300) N-(4-lzopropil-1 -metil-5-feni l-tio-1 H-imidazol-4-il-metil)-acetamidin (301) N-[4-lzopropi I-5-(3-fluor-feni l-tio)-1 -(piridi η-3-i l-meti ΟΙ H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (302) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-1 -etil-4-izopropi l-5-(3-fluor-fen i l-tio)-1 H-imidazol (303) 2-(D iám ino-metilén-ami no-meti 1)-5-(3,5-dif luor-fen il-tio) -4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol (304) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-tio-karbamoil-oxi-metil-1 -(pirid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (305) 3-(5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(pirid in-4-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il]-propanol (306) 2-[5-(3-KI ór-f en i l-ti o)-1 -etil-4-izopropil]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (307) 2-(Acetil-amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridi η-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (308) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-feni l-t io)-1 -(piridiη-3-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid
- 34 ···· ···· ·· ** • · · · * · • ··· · · ··* ··· • · · · ·· ·«· ·· (309) 2-[5-(3-Klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -meti l]-1 H-imidazol-karbal dehid-hidrazon (310) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-1 -ciklopropi l-meti 1-5-(3,5-dime ti l-fen i l-tio)-4-izopropi I -1 H-imidazol (311) 4-(3-Klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (312) 3-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi ridin-2-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (313) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (314) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(p iridin-4-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetát (315) 4-Izoprop i I-5-(3-f I uor-fen i l-t io)-1 -(piridin-4-íl-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetát (316) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(p irid in-3-i l-meti l)-2-ureido-meti 1-1 H-imidazol (317) 2-[4-Izopropi l-5-(3-fl uor-fen i l-t io)-1 -(pirid in-3-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (318) 1 -Etil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (319) 2-(5-(3,5-Di ki ór-feni l-t i o)-4-izoprop i I -1 -(3-f e n i I-pro p i I)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (320) 5-(3,5-Di ki ór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil )-4-izopropil-1 -(2-fen i l-eti I) -1 H-imidazol (321) 5-(3,5-Dif I uor-fen i I-ti o)-1 -fluor-metil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (322) 2-Amino-metil-4-(3-nitro-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol
- 35 «··· ··· • · • ··· • · • te ··· • te • te • •te ·· • · · • te (323) 5-(3,5-D if luor-feni I-t io)-1 -et i l-4-izoprop i I -1 H-imidazol-2-i l-aceton i tri I (324) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-di metil-fen i I-t i o) -1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (325) 4-I zoprop i l-5-f eni I-tio-1 -(piridin-4-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (326) 1 -Benzi 1-4-(3,5-dimetil-feni l-tio)-5-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (327) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(p i rid in-2-i l-meti l)]-1 H-imidazol-karba Idehid (328) 3-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-3-il-metil) -1 H-imidazol-2-il]-propanol (329) 1 -(3-Amino-benzil)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (330) 2-[1 -Etil-5-izoprop i l-4-(3-f I uor-fen i I-t í o)] -1 H-imidazol-karbaldehid (331) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -( 2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (332) 1 -Etil-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-5-(3-fl uor-fen i l-ti o)-1 H-imidazol (333) 2-Azido-metil-4-izopropil-5-fenÍI-tio-1 -(pirid in-3-il-met i I)-1 H-imidazol (334) 5-(3-Klór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (335) 5-(3-KI ór-fen il-ti o)-4-izopropi 1-1 -(p i rid in-4-i l-meti l)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (336) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol
- 36 «»*· ···· • · • «·· «
• ·» ·· to * <·α (337) 2-( Karba moi 1-oxi-meti 1)-4-(3,5-di meti l-fenil-tio)-1 -et i I -5-izopropil-1 H-imidazol (338) 2-[4-lzopropi l-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-i l-meti l)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (339) 5-(3,5-D i klór-fen i I-tio)-4-izopropi 1-1 -(pi ridin-4-i l-meti I)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (340) 5-(3-Klór-fen i l-ti o)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-i l-meti l)-1 H-i mid azol-2-il-acetonitril (341) 5-(3-Klór-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (342) 2-[5-(3-Klór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (343) 2-(Acetil-amino-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (344) 3-[ 1 -(2-Karbamoi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (345) 5-lzopropil-1 -met i I-4-(3-f I uor-fen i I-t i o) -1 H-imidazol-2-il-metanol (346) 2-(Acetil-amino-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (347) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-1 -ciki opropi l-meti 1-5-(3,5-di -met i I -f en ί I-t io)-4-izoprop i I -1 H-imidazol (348) 2-(Karbamoi I-oxi-meti 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-ti o)-4-izopropil-1 -(2-fenil-etil)-1 H-imidazol (349) 2-(2-Azido-et i 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t i o)-4-izopro p i I-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (350) 2-[5-(3-N itro-fen i l-t i o)-4-izopropi I-1 -met i I ] -1 H-imidazol-karbaldehid
- 37 Γ’· .-*. .** .*· » ··· · · ·3« ··· « · · · · · · * * ·· ··· *· · ·· (351) 2-[4-(3-Klór-f en i I-t i ο)-1 -et i l-5-izopro pi I ] -1 H-imidazol-karbaldehid (352) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(piridi η-3-i I-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (353) 4-lzopropil-2-metánszulfonamido-metil-5-(3-fl uor-fen il-t i o) -1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (354) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol (355) 2-Amino-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil -1 H-imidazol (356) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-meti 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (357) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-1 -hexi l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (358) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difl uor-fen il-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (359) 2-Amino-meti l-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridi η-3-il-metil)-1 H-imidazol (360) 3-(5-(3,5-D i metil-feni l-t io)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (361) 2-[5-(3-Ni tro-f enil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-ka rbaldehid-oxim (362) 2-(5-(3,5-D if I u or-f en i I-t io)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (363) 2-[5-(3-KI ór-f en i I-t io)-4-izopropi I -1 -(pi ri d i n-4-i I-met i I)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (364) 1 -[2-(2-Ka rbamoil-oxi-éti 1)-5-(3,5-d i metil-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon
- 38 ·»*· Ot·» «to ve to« • · · · » · * ··· · · ·*» ·«· • · <9· ·· · -9 · ·· ·»* 99 * ·» (365) 5-(3,5-D i ki ór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (366) Meti I-3-[ 1 -et i I-4-izoprop i l-5-(3-f I uor-f en i I-ti o)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (367) 2-Amino-metil-4-izopropil-5-fenil-tio-1-(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (368) 1-(5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-2-(3-hidroxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (369) 2-(2-Karbamoi I-oxi-éti 1)-5-(3,5-d i meti l-fenil-ti o)-1 -fi uor-metil-4-izopropi 1-1 H-imidazol (370) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-dif luor-fen i I-t io)-1,4-diizopropil-1 H-imidazol (371) 4-lzopropi l-5-fen i l-tio-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetát (372) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-1 -etil-4-izoprop i I-1 H-imidazol (373) 2-(5-(3,5-D if luor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -met i I ]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (374) 2-(4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piri din-4-il-meti ΟΙ H-imidazol-2-il)-etanol (375) 2-(2-Acetoxi-eti 1)-5-(3,5-dif luor-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (376) 5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (377) 5-(3,5-D i ki ór-feni l-t io)-2-(karbamoi l-oxi-meti l)-4-izopropil-1 -(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (378) 2-Azido-metil-4-(3-nitro-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol «Μ
- 39 (379) 1 -Alii 1-5-(3,5-d iklór-fen i l-ti o)-2-(3-karba mo i l-oxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazol (380) 1 -(5-(3,5-D imetil-fenil-tio)-2-hidroxi-metil)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (381) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (382) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-(3-nitro-fenil-tio)-5~izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (383) 1 -(4-Amino-benzil)-2-(karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-feni l-ti o)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (384) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (385) 2-Azido-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (386) 2-(5-(3,5-D i klór-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -(2-fen i l-eti I)-1 H-imidazol-2-il)-etanol (387) 2-Amino-metil-5-izopropil-4-(3-fluor-fenil-tio)-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (388) 5-(3,5-D if luor-f enil-tio)-4-izopropil-2-N-met il-amino-metil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (389) 2-(Acetil-amino-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (390) 2-(2-Karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fenil-t io)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol (391) 2-Amino-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (392) 3-(5-(3,5-D i klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(3-(piridin-4-il)-prop i I]-1 H-imidazol-2-il}-propanol ···· ····
- 40 (393) 2-( Diami no-metilén-ami no-metil)-4-izop rop il-5-f eni l-t ΐ οΊ -(pirid in-4-i l-meti 1)-1 H-imidazol (394) 2-(3-Karbamoil-oxi-prop il)-1,5-dibenzil-4-izopropil-1 H-imidazol (395) 5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-1 -n-butil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (396) 2-[5-(3-N itro-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (397) 1 -(5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-2-(karbamo il-oxi-met il)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (398) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-f enil-tio)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol (399) 2-(5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (400) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(p i rid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (401) 1 -Benzil-2-(karbamoil-oxi-meti 1)-4-(3,5-d ifi uor-fen il-t io)-5-izopropi 1-1 H-imidazol (402) 2-(1,5-Dibenzil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il)-etanol (403) 2-(4-(3,5-D iklór-feni l-t io)-5-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (404) 2-(4-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1 -éti l-5-izopropi l]-1 H-imidazol-karbaldehid (405) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (406) 2-(Karbamo il-oxi-meti 1)-5-(3,5-d i met i l-feni I-t io)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol • · ·· • · · · · • ··· · ···· · · · . 41 - ”* * ** ’* (407) 5-(3-Nitro-feni l-ti o)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (408) 2-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metíl-1H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (409) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -(3-f en ί I-prop i l)-1 H-imidazol (410) 2-{5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -[3-(piridin-4-il)-prop i I]-1 H-imidazol-2-il}-etanol (411) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1,4-diizopropil-1 H-imidazol (412) 2-Azido-meti l-5-(3-kl ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (413) 1 -(4-Amino-benzil)-2-(2-karbamoil-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifl uor-fen i I-t io)-4-i zoprop i 1-1 H-imidazol (414) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-met il)-1 H-imidazol (415) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (416) 2-(Karbamo il-oxi-met i 1)-4-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-5-izopropil-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (417) 4-lzopropil-2-N-metil-amino-metil-1 -met il-5-feni l-ti o-1 H-imidazol (418) 4-(3,5-D i ki ór-f en i I-t i o)-1 -f I uor-meti I-5-izop ro p i I -1 H -imidazol-2-il-metanol (419) 5-lzopropil-1 -met i l-4-f enil-tio-1 H-i m id azol-2-il-metanol (420) 1 -Benzil-2-(karbamoil-oxi-met i 1)-4-(3,5-d imetil-feni I-tio)-5-izopropi I-1 H-imidazol «······· ·· ·» · · • · · |> · · • ··· · · · ·· ··· • » ······ ·· ··· · · · ··
- 42 (421) 4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-2-il-meti 1)-1 H-imidazol-2-il-metanol (422) Metil-3-[5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in3-il-metí I)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (423) 5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -[2-(p i ridi η-4-ί l)-eti I]-1 H-imidazol (424) 2-Amino-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (425) 2-Amino-metil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (426) 3-[5-(3,5-Di ki ór-fen i I-tio)-4-izopropi I -1 -(2,2,2-t rif I u or-eti I)-1 H-i mid azol-2-il]-propanol (427) 4-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1 -fluor-metil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (428) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-1 -metil-5-(3-f I uor-feni l-tio)-1 H-imidazol (429) 2-(5-(3,5-Difl uor-feni l-t io)-1-éti l-4-izoprop i I-1 H-imidazol-2-il]-etanol (430) a-(2-(karbamo il-oxi-meti 1)-5-(3,5-di metil-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (431) 1 -[2-(2-Karbamo il-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (432) 3-(5-(3,5-Difl uor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-i mid azol-2-il]-propanol (433) a-[2-(2-H idroxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (434) 2-Amino-metil-4-izopropil-1 -met i I-5-(3-f luor-feni l-t io)-1 H-imidazol ···· ···· (435) 2-(2-Karba moi I-oxi-etoxi)-met i I-5-(3-kl ór-fen i I-ti o)-4-izopropi 1-1-(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (436) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-2-ureido-metil-1 H-imidazol (437) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (438) 2-(2-Karbamoi l-oxi-etoxi)-meti 1-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (439) 3-[5-(3-KI ór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il]-propanol (440) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-1 -ciklopropil-met i 1-5-(3,5-difluor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (441) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1-(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (442) 2-(4-lzopropil-1 -meti l-5-f en i I-t i o-1 H-imidazol-2-il)-etanol (443) 2-(5-lzopropi 1-1 -meti I-4-f en i l-ti o-1 H-imidazol-2-il-metoxi)-etanol (444) 5-(3-N itro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-acetonitril (445) 2-Amino-meti 1-5-(3,5-di ki ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (446) 2-[5-(3,5-D ikl ór-fen i I-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-i m i dazo I-2-il]-etanol (447) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di met i l-f en i I-t i o) -1 -éti I-4-izopropil-1 H-imidazol (448) N-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-i l-meti ΟΙ H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin • · β··· ···· • · ·♦ • · · · · « ··· · ···· • · ··« ·· ·
- 44 (449) Met i l-3-[5-(3,5-dif I uor-f en i l-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propionát (450) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(3-fen i I-propi I)-1 H-imidazol-2-il-metanol (451) 2-(2-Am ino-eti 1)-5-(3,5-di ki ór-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropil-1 H-imidazol (452) 1 -Benzil-2-(2-karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropíl-1 H-imidazol (453) 1 -(4-Amino-benzil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-1 H-imidazol (454) 3-(5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (455) 5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-4-izopropil-2-N-metil-a mino-meti 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (456) 5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 H-imidazol (457) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (458) 2-[ 1 -n-B úti 1-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-i midazol-2-il]-etanol (459) 2-[5-(3-Klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-3-il-meti I)-1 H-i mi dazol-2-il-metoxi]-etanol (460) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-i m idazo I-2-il-acetonitril (461) 4-Izopropi l-5-feni l-tio-1 -(pirid in-4-il-metil )-2-ureido-metil-1 H-imidazol (462) 2-(5-(3,5-Difl uor-feni l-t io)-4-izopropi I-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol
- 45 »·· ···· · · ·» • · · · · · • ··· · ···· ·· · • ·· ·· · · · • · ··· · · · ·* (463) 2-(1 -[4-Amino-benzil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (464) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (465) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (466) 1-Etil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (467) 2-[5-(3-N itro-f en i l-ti o)-4-izoprop i 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (468) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-dimeti l-feni l-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (469) 4-lzopropil-2-N-metil-tio-(karbamoi l-oxi-meti I)-5-fen i I-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (470) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1-fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (471) 2-[5-(3-N itro-fen i l-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (472) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fen i I-ti o)-1 -(piridin-3-il-metii)-1 H-imidazol (473) 5-(3,5-D if I uor-fen i l-t i o)-4-izopropi I-2-N-meti l-t io-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (474) 1 -(3-Amino-benzil)-2-(karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (475) 2-(2-Azido-eti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropi I-1 -metil-1 H-imidazol (476) 2-(Karbamoi l-oxi-meti l)-1 -ci kloprop il-meti 1-5-(3,5-d ifluor-feni l-ti o)-4-izopropi 1-1 H-imidazol • · • ·· · ·· • ·
- 46 • · · · · · • ··· · ···· ··· * · · · · · · ·· ··· ·· · ·· (477) 1 -n-Butil-2-(2-karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izoprop i 1-1 H-imidazol (478) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1-(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (479) 2-(1 -Et i l-4-izopropi l-5-f en i I-tio)-1 H-imidazol-karbaldehid (480) 2-[5-lzopropil-1 -meti l-4-(3-f I uor-fen i I-ti o)-1 H-imidazol-2-il-metoxi)]-etanol (481) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trif luor-eti l)-1 H-imidazol (482) 5-(3,5-D ifi uor-fen i I-ti o)-4-izopropi 1-1 -(p iridin-2-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (483) 5-(3-N itro-fen i l-tio)-4-izopropi I -1 -(pi rid i η-3-i l-meti I)-1 H-i mi dazol-2-i l-meti l-acetát (484) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-i l-meti I)-1 H-imidazol (485) 2-[5-(3-Klór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil ]-1 H-imidazol-karbaldehid (486) 2-(Acetil-amino-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (487) 1 -(4-Ami no-benzi 1)-5-(3,5-di ki ór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazol (488) 2-(1 -Éti I-5-izopropi l-4-f en i l-ti o-1 H-imidazol-2-il-metoxi)-etanol (489) 2-(Dimetil-amino-metil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1-(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (490) 5-(3-Klór-fenil-tio)-1 -éti l-4-izopropil-2-N-meti l-ti o-(karbamoil-oxi-metil)-l H-imidazol ·· ···· ···· ·· • · · « ··· · ···· ··· • « ··· ·· · ··
- 47 (491) 2-(5-(3,5-D if luor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H- i midazol-2-i I ]-etanol (492) 2-(4-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-5-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (493) 4-(3,5-D i klór-fen il-tio)-2-(karbamoil-oxi-met il)-5-izopropi 1-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (494) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-ni tro-fen il-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (495) 2-(Karbamo il-oxi-meti 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-t io)-4-izopropil-1 -[2-(piridin-4-il)-etil]-1 H-imidazol (496) 2-Amino-metil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (497) 4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (498) 2-Azido-metil-5-izopropil-4-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in-4-i I-meti I)-1 H-imidazol (499) 5-(3-N i tro-fen i I-tio)-4-izopropi 1-1 -(p iridin-2-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-metanol (500) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1 -hexil -4-izopropil-1 H-imidazol (501) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-1 -(piridin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (502) 2-(5-(3,5-D if I uor-f eni I-ti o)-4-izopropi I -1 -(p i ri d i n-4-i I -metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (503) 2-[5-(3-N itro-fen i l-t io)-4-izopropi I-1 -(p i rid i η-4-i l-met i I)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (504) 5-(3-Klór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropi I-1 -(p i ridi η-2-i l-meti I)-1 H-imidazol ········ · · ·· ·· • · · · · · • ··· * · ··· ··· • · ·· ·· ·· • · ··· ·· · ··
- 48 (505) 2-[5-(3,5-D i ki ór-fen i I-t i o)-4-izopropi I -1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (506) 2-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(p i ri d i η-3-i l-met i I)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (507) 2-[ 1-(3-Am i no-benzi 1)-5-(3,5-d if I uor-fen il-tio)-4-izoprop i 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (508) 1 - All il-2-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-t io)-4-izoprop i I-1 H-imidazol (509) 5-(3-Klór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol (510) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (511) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid i η-3-i I-m et i I)-1 H-imidazol-2-il-acetát (512) 2-(2-Azido-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (513) 2-[4-l zoprop i l-5-fen i I-t i o-1 -(pirid in-2-il-metil )-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (514) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-1,4-diizopropil-1 H-imidazol (515) 2-[5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-4-izoprop i I -1 -(p i rid i η-3-i I -meti I) -1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (516) 2-(5-lzopropi 1-1 -meti I-4-feni l-t i o) -1 H-írni dazol-karba Idehid (517) 2-(5-(3,5-D ifi uor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(3-fenil-propil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (518) 2-(2-Azi do-et i I)-5-(3-n i tro-f en i I-t io)-4-i zop rop i I -1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol
- 49 • · »· (519) Ν-(5-(3,5-D if I uor-feni I-ti o)-4-izoprop i I-1 -(p i ri d i n-3-i I -metil)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (520) 2-(5-(3,5-D if luor-feni l-t i o)-1 -f I uor-meti Ι-4-izopro p i I-1 H-imidazol-2-il]-etanol (521) 2-(Acetil-amino-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-i l-metil)-1 H-imidazol (522) 2-(Karbamoi l-oxi-meti l)-5-(3-klór-feni l-ti o)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (523) 1 -Benzi 1-5-(3,5-d ifiuor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (524) 1 -C ikl opropil-meti 1-5-(3,5-d ifi uor-feni l-ti o)-4-izo prop il-1 H-imidazol-2-il-metanol (525) 5-(3,5-D iklór-fen il-t io)-4-izopropil-2-N-metil-(karba moll-oxi-metil)-1 -(pirid in-3-il-meti l)-1 H-imidazol (526) 2-[5-(3-N i t ro-f eni l-tio)-4-izoprop i I-1 -(pirid in-2-i l-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (527) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-4-(3,5-d i meti l-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (528) 2-(5-(3,5-D ikl ór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol]-karbaldehid-oxim (529) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-4-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-1 -etil-5-izopropi 1-1 H-imidazol (530) 2-(5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(2,2,2-trifluor-eti I)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (531) 5-(3,5-D ifi uor-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imid azol-2-il-metanol (532) 3-(5-(3,5-D ifi uor-feni l-t io)-4-izop ropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol ···· ···· ·· ·· «'··· · ···· ··· • · ·· ·· ·· ·· ·«· ·· * ··
- 50 (533) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi rid in-2-il-meti 1)-1 H-imidazol (534) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-1 -etil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (535) Meti 1-3-(5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-propionát (536) 2-[4-lzopropil-5-(3-fl uor-fen i l-t io)-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (537) 1 -Etil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 H-imidazol-2-il-acetát (538) 3-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (539) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (540) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (541) 4-lzopropil-5-(3-fl uor-fen i l-t io)-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (542) N-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (543) 2-Azi do-meti 1-4-(3,5-d i ki ór-fenil-tio)-1-etil-5-izopropil-1 H-imidazol (544) 2-[5-(3-Klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridi n-3-il-met il)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (545) 4-(3,5-Dimetil-fen il-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (546) 4-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát • · ···· ···· ·· ·· • · · · · • ··· · · ·«· ··· • · ·· · · · · ·· ··· ·· · ·* (547) 4-1 zoprop il-5-(3-f luor-fenil-ti ο)-1 -(pi ridi η-4-il-metil )-1 H-imidazol-2-i l-metil-acetát (548) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1-n-propil-1 H-imidazol (549) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1-(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (550) 2-(Karbamoi l-oxi-meti l)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-i I-metil)-1 H-imidazol (551) 2-[4-lzopropi l-5-feni l-tio-1 -(pirid in-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (552) 4-(3,5-D i klór-f en i I-tio)-5-izoprop i I -1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metanol (553) 4-lzopropil-5-(3-fluor-fen i l-tio)-1 -(piridin-3-il-me ti I)-1 H-imidazol-2-il-acetát (554) 1 -(2-Ami no-benzi 1)-5-(3,5-d i klór-f eni l-tio)-4-izopropi I-1 H-imidazol-2-il-metanol (555) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3-nitro-feni l-tio)-4-izopropil -1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (556) 2-Azido-metil-5-izopropil-1 -metil-4-(3-fl uor-fen il-tio)-1 H-imidazol (557) 1 -Benzil-2-(karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difl uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (558) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-f eni l-tio)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol (559) 3-(1 -Etil-4-izoprop il-5-feni l-tio-1 H-i midazol-2-il)-propanol (560) 2-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim
- 52 ·»·«*··· * · ·· *· « · · · · · * ··· · · ··· ··· • · · · ♦ · ·· ·· ··· ·· · ·· (561) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(315-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1-(pír idin-4-i l-meti 1)-1 H-imidazol (562) 2-Karbamoil-oxi-metil-4-izopropil-1 -metil-5-(3-fluor-f en i l-tio)-1 H-imidazol (563) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (564) 3-(1,5-D i benzil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il)-propanol (565) 1 -(2-Am ino-benzil)-2-(karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-difl uor-fen i l-ti o)-4-izopropi I -1 H-imidazol (566) 4-(3,5-D ifluor-feni l-tio)-1-fluor-meti l-5-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (567) 2-[4-(3-N itro-f eni l-ti o)-5-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-meti I)] -1 H-imidazol-karbaldehid (568) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (569) 4-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-i mi dazol-2-il-metanol (570) 2-[5-(3,5-D if luor-fen i l-tio)-4-izoprop i I-1 -(pi ri d i η-2-i I -metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (571) 5-(3,5-D i klór-f en i l-ti o)-2-(2-karbamoil-oxi-éti l)-4-izopropil-1 -(3-fenil-propil)-1 H-imidazol (572) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridi n-3-il-metiI)-1 H-imidazol (573) 2-{5-(3,5-D ifi uor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -[2(1 H)-piridon-5-i l-meti l]-1 H-imidazol-2-il}-etanol (574) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol
- 53 ·«··*»·· · * ·· ·· « · · · · · • ··· · · ··· ··· • · ·· ·· ·· ·· ··· ·· * *· (575) 5-(3,5-D ifluor-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1 -(pirid in-4-il-meti 1)-1 H-imidazol (576) 5-(3,5-D ifi uor-fen i l-tio)-4-izopropi I-1 -(pirid i η-4-i I-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetát (577) 3-[5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-i l]-propanol (578) 2-(2-Acetoxi-eti 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-tio)-4-izoprop i I-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (579) 5-(3-N itro-fen i l-tio)-4-izopropi I-1 -(píridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (580) 2-(2-Azi do-eti I)-5-(3,5-d i ki ór-fen i l-t i o)-4-izoprop i I -1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (581) 2-[4-(3-N itro-fen i I-ti o)-5-izoprop i 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (582) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-ti o)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (583) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (584) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoi l-oxi-propi I) -1 -cikiopropil-met il-4-izopropi 1-1 H-imidazol (585) 2-[1,4-Diizoprop i 1-5-(3,5-dif luor-feni l-t io)-1 H-imidazol-2-i I ]-etanol (586) 2-Azido-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (587) 5-(3-Klór-feni l-ti o)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-i mi dazol-2-i I-metanol (588) 5-1 zoprop i I-4-(3-f I uor-fen i l-t io)-1 -(pirid in-4-il-me ti I)-1 H-imidazol-2-il-metanol
- 54 • ·»·· ·♦ ·· ·* • · · · · · • ··· * · ··· · · · « · ·· · · _ · · ·« ··· «· * ·· (589) 1 -[2-(2-H idroxi-eti 1)-5-(3,5-difl uor-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (590) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-difl uor-fen i l-t io)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol (591) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -et i l-4-izoprop i 1-1 H-imidazol (592) 2-(Acet il-amino-meti 1)-5-(3,5-d iklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol ’ (593) 2-(Diamino-metilén-amino-meti 1)-5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropi 1-1 H-imidazol (594) 4-Izopropi 1-1 -meti l-5-(3-fIuor-feni l-tio)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (595) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropi l-2-metánszulfonamido-metil-1 H-imidazol (596) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (597) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propil)-5-(3-nitro-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (598) 2-(Acet il-amino-meti 1)-5-(3,5-d i kló r-fen i I-t i o)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (599) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (600) 2-Amino-metil-4-izopropil-5-(3-fl uor-fen i I-t i o)-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (601) 2-Amino-meti 1-1 -et i l-4-i zoprop i I-5-f eni I-t i o -1 H-imidazol (602) 4-lzopropil-2-metánszulfonamido-metil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-4-ί l-meti l)-1 H-imidazol
- 55 ···* «*» *« *· ·· • · « · · · a ··· « * ··» ··· ·« ··« *· · ·· (603) 2-(2-Karbamoil-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-f eni l-t io)-4-izopropil-1 -(3-fen i l-prop i I)-1 H-imidazol (604) 1 -[2-(3-Karbamoi I-oxi-propi 1)-5-(3,5-dif I uor-fen i l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (605) 3-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pi rid in-2-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il]-propanol (606) 3-[ 1 -Ciklopropi l-meti 1-5-(3,5-d ifi uor-f eni l-t io)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (607) 5-(3,5-D i klór-fen i I-t io)-4-izoprop i I -1 -(pi rid in-4-i l-meti 0Ί H-imidazol-2-il-metanol (608) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (609) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti l]-1 H-imidazol-karba Idehid-oxim (610) 1 -Etil-4-izopropil-2-N-metil-ti o-(karbamo il-oxi-met il)-5-(3-fl uor-fen i l-t io)-1 H-imidazol (611) 2-[5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (612) 1 -[5-(3,5-Dimeti l-feni l-tio)-2-(3-hidroxi-propi l)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (613) 2-[5-(3,5-Dimeti l-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-meti I)-1 H-imidazol-2-ilJ-etanol (614) 3-(5-(3,5-D ifi uor-f enil-tio)-4-izopropi 1-1 -[2-(piridin-4-il)-etil]-1 H-imidazol-2-il}-propanol (615) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi rid in-3-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (616) 4-lzopropil-5-(3-fl uor-fen i l-t io)-1 -(piridin-3-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-i l-meti l-acetát
- 56 ««»· » Μ» _·» ♦ Μ» · » * * ·«« · · »·· ·«« β «« * ··· ·· * ** (617) 5-(3-Ν i tro-fen i I-t i o)-4-izopropi I -1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-acetát (618) 5-(3,5-D i meti l-feni I-tio) -1 -hexil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (619) 2-[5-lzopropil-4-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (620) Meti 1-3-(5-(3,5-di klór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-propionát (621) 4-(3-KI ór-feni l-t io)-5-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (622) 2-Amino-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1H-imidazol (623) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-2-N-metil-(ka rbamoil-oxi-metil)-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (624) 2-[5-(3-N i t ro-f e n i I-t io) -1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (625) 2-(2-Karbamoi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (626) 5-(3-Ni tro-fen i l-t io)-4-izopropil-2-metánszulfo na mido-meti 1-1 -(piridin-3-i l-meti I)-1 H-imidazol (627) 3-(5-(3,5-D i ki ór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(3-fenil-p rop il)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (628) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (629) 2-(2-Amino-eti 1)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (630) 2-(5-(3,5-D ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karba Idehid-oxim
- 57 (631) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-1,4-d i izoprop i 1-1 H-imidazol (632) 2-Ami no-meti 1-4-(3,5-diklór-feni l-ti o)-5-izopropi I-1 -meti 1-1 H-imidazol (633) 1 -Allil-5-(3,5-dif luor-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (634) 2-( Karbamoi l-oxi-met i 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-ti o)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol (635) 2-Azido-meti 1-5-(3,5-d ifluor-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropil-1 H-imidazol (636) 2-(Diámi no-meti lén-amino-metil)-5-(3-nitro-feni l-tio)-4-izopropil-1 -(p i rid i η-4-i I-meti l)-1 H-imidazol (637) 5-(3,5-D i klór-fenil-tio)-2-(2-karbamoi l-oxi-éti l)-4-izopropil-1 -[2-(piridin-4-il)-etil]-1 H-imidazol (638) 1 -(4-Amino-benzil)-2-(3-karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (639) 2-Am i no-meti l-5-izopropil-4-feni l-ti o-1-(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (640) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il-metanol (641) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (642) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi rid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (643) 3-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (644) 5-(3,5-D i ki ór-fen i l-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-ureido-metil-1 H-imidazol
- 58 • ··· ··· · (645) 2-[4-l zo prop i I-5-f en i l-tio-1 -(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (646) 3-[5-(3-Klór-f en i l-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (647) 1-(3-Amino-benzil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(karbamoi l-oxi-met il)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (648) N-[5-(3-N itro-feni I-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-4-i l-meti l]-acetamid in (649) 5-(3-N itro-feni l-t io)-1 -etil-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1 H-imidazol (650) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi l)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-t io)-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (651) Metil-3-[4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (652) 5-(3-Klór-fen i l-ti o)-4-izopropi 1-1 -metil-2-(N-meti l-t io-karbamoil-oxi-metil)-1 H-imidazol (653) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-di meti l-feni l-t io)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (654) a-[5-(3,5-D ikl ór-feni l-t io)-2-hidroxi meti l-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (655) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol (656) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piri din-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (657) 2-(D imetil-amino-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piri din-4-il-metil)-1 H-imidazol (658) 3-[1 -Éti l-4-izoprop i I-5-(3-f I uor-fen i I-tio)-1 H-imidazol-2-il]-propanol
- 59 • · ·· ···· • · · • ··· ··· • · · · (659) 4-lzopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (660) 1-Alii 1-5-(3,5-d imetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (661) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-1,5-dibenzil-4-izopropil-1 H-imidazol (662) 4-lzoprop i I-2-N-meti l-amino-metil-5-feni l-ti o-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (663) 5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1-(pirid in-3-il-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetát (664) 2-(2-Azido-etil)-4-izopropil-5-feni l-ti o-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (665) 2-[4-lzopropil-5-feni l-ti o-1 -(pirid in-4-il-metil)]-1 H-imidazol -karba Idehid-oxim (666) 3-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (667) 5-(3,5-D iklór-fen il-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil )-4-izopropi 1-1 -(2-fen i l-eti l)-1 H-imidazol (668) 1 -n-Buti l-2-(2-karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (669) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (670) 2-(Karbamoi I-oxi-meti 1)-5-(3,5-d if I uo r-fen i I-t i o)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (671) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (672) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol
- 60 ···· ··· · ·· (673) 2-(D iamino-metilén-amino-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (674) 2-[4-lzopropil-1 -metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (675) 3-(5-(3,5-D imeti I-fen i l-t i o)-1 -fi uor-meti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (676) 5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -(2-feni l-eti l)-1 H-imidazol-2-il-metanol (677) 1 -Etil-4-izopropil-5-(3-fl uor-fen i l-ti o)-1 H-imidazol-2-il-acetát (678) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (679) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (680) 4-Izoprop i l-5-fen i l-t i o-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (681) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol (682) 4-(3-Klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (683) 2-(2-Azido-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-meti I)-1 H-imidazol (684) 2-(2-Azido-etil)-4-izopropil-1 -metil-5-fen il-t i o-1 H-imidazol (685) 1 -Etil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (686) 2-(3-Karbamo il-oxi-propil)-1 -ciki oprop il-metil-5-(3,5-dimeti l-fen i I-t i o)-4-izoprop i I -1 H-imidazol
- 61 (687) 4-lzopropil-2-N-metil-amino-metil-5-(3-fl uor-fen i l-ti o)-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (688) Metil-3-[4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (689) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1-metil-1 H-imidazol (690) 1,4-Diizopropi 1-5-(3,5-d i met i l-f en i I-t i o) -1 H-imidazol-2-il-metanol (691) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-5-feni l-ti o-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (692) 2-Az ido-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-i l-met i l)-1 H-imidazol (693) 1 -Etil-4-izopropil-2-N-meti l-ti o-(karbamoil-oxi-met il)-5-fen i l-tio-1 H-imidazol (694) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi ridin-4-i l-met il)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (695) 5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoi l-oxi-propi I)-1 -éti I-4-izopropi I-1 H-imidazol (696) Metil-3-[5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-propionát (697) 2-(2-Acetoxi-eti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-t io)-4-izopropi I-1 -(piridin-2-i l-met i I)-1 H-imidazol (698) 2-(2-Acetoxi-eti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (699) 2-Azi do-meti I-4-(3-klór-fen i I-ti o)-1 -et i l-5-izoprop i I-1 H-imidazol (700) 3-[5-(3,5-D ifi uor-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -(2-fenil-etil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol ···· ···· • ·
- 62 (701) 2-[1 -n-Buti 1-5-(3,5-di meti I-fen i l-ti o)-4-izopropi I -1 H-imidazol-2-il]-etanol (702) 1 -(2-Karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (703) a-[2-(2-Karbamoi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (704) 2-[5-(3,5-D if I u or-f eni I-tio)-4-izopro p i I -1 -(p i rid in-3-i I-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (705) 5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-met i I)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (706) 2-(5-(3,5-D ikl ór-fen i I-ti o)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metoxi ]-etanol (707) 5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(3-fenil-propil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (708) 2-(2 - Am i no-et i I )-4-izop rop i l-5-f en i I-t i o-1 -(p i ri d i n-2 - i I -met i I)-1 H-imidazol (709) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di metil-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol (710) 5-(3,5-D ikl ór-fen i l-ti o)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-1,4-diizopropil-1 H-imidazol (711) 1 -(2-Am ino-benzi 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-ti o)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazol (712) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-4-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (713) 2-(3-Karbamo il-oxi-prop i 1)-5-(3,5-di met il-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (714) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol
- 63 ···· ··· • >
• · · · • · ·· ··· (715) 2-Azido-meti 1-5-(3,5-dif I uor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (716) 3-[5-(3,5-D ifi uor-feni l-t io)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-im idazo l-2-il]-propanol (717) 2-[5-(3-N itro-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-im idazo I-2-i I ]-etano I (718) 1 -Benzil-2-(3-karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-di meti l-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (719) 5-(3-Klór-fen i l-t io)-1-etil-4-izopropi 1-1 H-i midazol-2-i I -acetonitril (720) 2-[5-(3,5-D ifi uor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil]-1 H-imidazol-2-il) etanol (721) 2-[4-(3,5-Diklór-fen il-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-i midazol -2-i l-metoxi]-etanol (722) 4-lzopropil-2-N-metil-amino-metil-5-(3-fluor-feni l-tio)-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (723) 2-[4-1 zopropi I-5-fen i l-tio-1 -(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (724) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-i m idazo I-2-il-metanol (725) 5-(3,5-D i klór-fen i I-tio)-1 -n-but il-2-(karbamoi l-oxi-meti l)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (726) 5-(3,5-D ifi uor-f eni l-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-N-metil-(karbamoi l-oxi-met il)-1 H-imidazol (727) 2-(D i meti l-amino-metil)-4-izopropi 1-1 -meti l-5-feni l-ti o-1 H-imidazol (728) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-1 -etil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol •··· ····
- 64 (729) 5-(3,5-D if luor-feni l-tio)-4-izopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(pirid in-3-i l-meti 1)-1 H-imidazol (730) 2-(5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (731) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol (732) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (733) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in-4-i l-met il)-1 H-imidazol (734) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol (735) 2-(Acetil-amino-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi rid in-2-i l-met i I) -1 H-imidazol (736) 2-[ 1 -Al I i I-5-(3,5-d i klór-fen il-ti o)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (737) 5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-2-(3-karba moil-oxi-propi l)-4-izopropil-1 -[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol (738) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetát (739) 2-(2-Karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-dif I uor-feni l-tio)-4-izopropil-1 -(pi rid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (740) 1 -Benzil-2-(3-karbamoil-oxi-prop i 1)-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (741) 4-lzopropil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-metil)-5-(3-fl uor-feni l-t io)-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (742) 3-(5-(3,5-D i ki ór-feni I-t io)-1,4-diizopropil-1 H-imidazol -2-il]-propanol ···· ·♦·· ·· ·♦ ·· • · · · • ···· ··· • · · · · ♦· · ··
- 65 (743) 2-(2-Azido-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(p i ridi η-2-i l-meti 1)-1 H-imidazol (744) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-5-f eni l-t ΐοΊ -(pi rid in-3-i l-meti 1)-1 H-imidazol (745) 2-(Acetil-amino-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (746) 2-(Karbamo il-oxi-meti 1)-4-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-5-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (747) 2-(3-Karbamoi I-oxi-propi 1)-5-(3,5-di met il-fenil-tio)-4-izopropi 1-1-(piridin-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (748) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(kinolin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (749) 5-(3,5-D if I uor-fen i I-t io)-4-izopropi I -1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (750) Metil-3-[4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-meti I)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (751) 5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-2-(2-karbamoil-oxi-etoxi)-met il-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (752) 5-(3,5-D ifi uor-feni l-t io)-4-izopropil-2-etánszulfonamido-m éti 1-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (753) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-5-(3-fluor-f e n i I-t i o) -1 -(pirid in-2-i l-met il)-1 H-imidazol (754) 4-(3,5-Diklór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridiη-4-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-metanol (755) 4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(p i ridi η-3-i l-met i l)-2 -ureido-metil-1 H-imidazol (756) 5-(3,5-D i ki ór-fen il-tio)-1 -n-butil-2-(3-karbamoil-oxi-propi l)-4-izoprop i I -1 H-imidazol • * · · ···· ♦ · ···
- 66 (757) 2-Amino-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (758) 2-Amino-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-1 -éti l-5-i zoprop i I-1 H-imidazol (759) 4-(3,5-Diklór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(pi rid in-4-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-i l-meti l-acetát (760) 2-(2-Am ino-etil)-4-izopropi 1-1 -meti l-5-(3-f luor-fen il-tio)-1 H-imidazol (761) 4-lzoprop il-2-N-meti l-(karbamoil-oxi-metil )-5-feni l-ti o-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (762) 4-(3-Nitro-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazoi-2-il-metanol (763) 2-[4-lzopropil-1 -meti l-5-(3-fl uor-fen il-tio)]-1 H-imidazol-karbaldehid (764) 5-lzopropil-1-metil-4-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-i l-meti I-acetát (765) 2-Amino-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid i η-4-i l-meti I)-1 H-imidazol (766) 2-(2-Azido-etil)-4-izopropil-5-(3-f luor-f enil-ti o)-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol
767) 1 -n-Butil-2-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-dif luor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (768) 2-(2-Acetoxi-etil)-1 -etil-4-izopropil-5-(3-f luor-f enil-tio)-1 H-imidazol (769) 4-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-5-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (770) 3-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2-metil-piridin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il]-propanol • *·» » e»
- 67 (771) α-[5-(3,5-Di klór-feni l-t io)-2-(3-hi droxi-propil )-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (772) 4-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-1 -fluor-metil-5-izopropil-1 H-imidazol (773) 3-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (774) 2-[1-Ciklopropil-metil-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (775) 5-(3,5-D if I uor-f en i I-ti o)-4-izoprop i I -1 -[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol-2-il-metanol (776) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -m et i I ] -1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (777) 2-Azido-meti 1-5-(3,5-d ifluor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (778) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-2-N-metil-amino-metil-1 H-imidazol (779) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (780) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(p iridin-2-il-meti I)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (781) 2-[1 -Ciklopropil-meti 1-5-(3,5-d ifi uor-f eni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (782) 2-(D i meti I-amino-metil)-1 -etil-4-izopropil-5-(3-f I uor-f en i l-t i o)-1 H-imidazol (783) 2-Am ino-meti 1-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (784) 1 -Allil-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol
- 68 ··** · • · · * ·*· · • · · · ·· ··« ** »· < * ·*’ ·«· (785) 2-( Aceti l-ami no-meti l)-4-ízopropi I-5-f en i l-t io-1 -(pi rid i n-3-il-metil)-1 H-imidazol
786) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -(pi rid i η-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (787) 3-(5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (788) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (789) 2-(1 -Éti l-4-izopropil-5-feni l-tio)-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (790) Meti 1-3-(5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (791) 2-[5-lzopropil-4-fenil-tio-1 -(pirid i η-4-i I-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (792) 5-(3,5-D í klór-fen i l-tio)-2-d i meti l-ami no-meti 1-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (793) 2-[4-(3-Klór-f en i I-t io)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (794) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-1 -metil-5-f en i l-t io-1 H-imidazol (795) 4-1 zoprop i l-2-metánszulfonamido-meti 1-1 -meti 1-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol (796) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol-2-il-metanol (797) 1 -n-Butil-2-(karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (798) 3-[ 1 -(2-Ami no-benzi 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol
- 69 ··*· >·« • ·» * 9 «•te (799) 5-(3,5-Diklór-feni l-ti ο)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-i l-acetonitri I (800) 4-lzopropil-1 -metil-5-(3-fluor-feni l-tio)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (801) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi ridi η-4-i I-meti l)-1 H-imidazol (802) 1 -Benzi l-2-(karbamoi l-oxi-meti 1)-4-(3,5-d ifi uor-feni I-tio)-5-izopropil-1 H-imidazol (803) 2-[5-(3,5-Dif luor-f eni l-t io)-1 -etil-4-izopropil]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (804) 5-(3,5-D ifi uor-feni l-t io)-1 -etil-4-izopropil-2-ureido-met i 1-1 H-imidazol (805) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etoxi)-1 -meti 1-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (806) 5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (807) N-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol -4-il-meti l]-acetamid in (808) a-[5-(3,5-D i metil-fen il-t io)-2-(3-h idroxi-propi l)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (809) 2-Azido-metil-4-izopropil-1 -met i I-5-f en i l-t io-1 H-imidazol (810) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (811) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-il-imidazol (812) 5-(3,5-Di klór-feni l-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-i l-metil)-1 H-imidazol ···· ····
- 70 (813) 2-(2-Amino-etil)-4-(3-klór-feni l-t i o)-1 -et i I-4-izoprop i I -1 H-imidazol (814) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-1,4-dibenzil-5-izopropil-1 H-imidazol (815) 5-(3,5-Diklórfenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol (816) 1 -[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (817) 2-Azido-metil-5-izopropil-1 -metil-4-feni l-tio-1 H-imidazol (818) 5-(3,5-D ifi uor-fen i I-t io)-1 -hexil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (819) 2-(Acetil-ami no-meti l)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -i I-meti I -1 H-imidazol (820) 4-(3,5-D i klór-fen i I-t io)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (821) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-4-(3,5-d ifi uor-fen i l-tio)-1 -fluor-metil-5-izopropil-1 H-imidazol (822) 1 -Etil-4-izopropil-5-feni l-tio-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (823) 2-[5-(3-Klór-f en i l-ti o)-1 -etil-4-izopropil-1 H-i midazol-2-i I ]-eta nol (824) 5-(3,5-D i ki ór-f en i I-t io)-4-izop ropi I-1 -(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (825) 5-I zoprop i 1-1 -meti l-4-feni l-tio-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (826) 2-(Acetil-amino-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol
- 71 • · · · ···· (827) 2-[4-(3-KI ór-f en i I-tio)-5-izoprop i 1-1 -(pirid in-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (828) 1 -(2-Karbamoil-oxi-etil)-2-(karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (829) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-1 -ciklo-propil-meti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol (830) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d i metil-feni l-t io)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (831) 2-[5-(3-N i tro-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (832) Meti 1-3-(1 -éti l-4-izoprop i l-5-feni l-ti o-1 H-imidazol-2-il)-propionát (833) 2-[5-(3,5-Difl uor-fen i l-ti o)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (834) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (835) 2-(2-Karbamo i l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (836) 2-(4-lzopropil-1 -metil-5-fenil-tio)-1 H-imidazol-karbaldehid (837) 2-(3-Karbamoi l-oxi-prop i l)-5-(3-kl ór-f en i l-ti o)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (838) 4-lzopropi l-2-metánszulfonamido-metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (839) 2-(2-Acetoxi-etil)-4-izopropil-1 -metil-5-fen i l-tio-1 H-imidazol (840) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridi η-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát ···· ···· •· ·· *· • · · • ··· · ···· ··· ·· ··· ·· · · ·
- 72 (841) Ν-[5-(3,5-D i ki ór-f en i I-tio)-4-izoprop i I -1 -(piridin-3-il-met i I)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (842) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (843) 2-(2-Ami no-etil)-4-izopropil-5-(3-f luor-feni l-t io) -1 -(pirid in-4-il-met il)-1 H-imidazol (844) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropi I ] -1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (845) 5-(3-N itro-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (846) 4-1 zoprop i l-5-(3-f luor-feni l-t io) -1 -(piridin-2-i!-metil)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (847) 2-(2-Azido-eti 1)-5-(3,5-di klór-fen i I-t i o)-4-izoprop i I-1 -(p i rí din-4-i l-met il)-1 H-imidazol (848) 2-Amino-meti 1-4-(3,5-dif luor-fen i I-t i o)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol (849) 4-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (850) 3-[5-(3,5-D if luor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (851) 2-Diamino-metilén-amino-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (852) 2-(5-(3,5-D ifi uor-fen i I-tio)-4-izoprop i I -1 -(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (853) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in-2-il-metil)] -1 H-imidazol-karba Idehid-hidrazon (854) 2-(5-(3,5-D ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol • · · · · ·· • · · · • ··· · ···· ··· • · · · ·· ·· • · ··· ·· · ··
- 73 (855) 2-(2-Karbamoi 1-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol (856) 2-(5-(3,5-D if I uor-fen i l-tio)-4-izopropi I -1 -meti I ] -1 H-imidazol-karbal dehid-oxim (857) 3-(5-(3,5-Dif luor-feni l-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (858) 2-Azido-meti 1-5-(3,5-dif I uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (859) 1 -Éti l-5-izopropi I-4-fen i l-ti o-1 H-imidazol-2-il-metanol (860) 2-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (861) 5-(3-Ni tro-fen i l-tio)-4-izoprop il -1 -metil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-metil)-l H-imidazol (862) 2-(5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehíd (863) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (864) 2-(2-Azido-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (865) 2-Azido-meti 1-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (866) 2-(2-Amino-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i I-t i o) -1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (867) 2-[4-(3-Ni tro-fen i l-t io)-5-izopropi 1-1 -met i I -1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (868) 2-(2-Karbamoil-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazol •··· ····
- 74 (869) 2 - Az id o-met i I-5-(3-kl ór-f e ni l-ti o)-4-izo p ropi I -1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (870) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol (871) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (872) 3-[5-(3,5-D i meti l-fen i l-t i o)-4-izoprop i I -1 -(piridin-2-il-meti I)-1 H-imidazol-2-il)-propanol (873) 2-(2-Karbamo il-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-1,4-diizopropi 1-1 H-imidazol (874) Metil-3-[5-(3,5-di klór-fen i I-tio)-1 -etil-4-izopropil-1H-imidazol-2-i I]-propionát (875) 5-(3,5-D i ki ór-fen il-ti o)-2-(2-karbamoil-oxi-éti I)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (876) 2-[4-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-5-izopropi 1-1 -metil-1H-imidazol-2-i I-metoxi ]-etanol (877) N-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-4-il-metil)-acetamidin (878) 2-(2-Acetoxi-etil)-4-izopropil-5-(3-fl uor-fen il-tio)-1 -(piri din-3-il-meti l)-1 H-imidazol (879) 2-[1 -Éti l-4-izopropil-5-(3-f luor-feni I-ti o)] -1 H-imi dazol-karbaldehid-oxim (880) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid i η-3-il-metil )]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (881) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-izopropil-4-feni l-tio-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (882) 2-Amino-metil-4-(3-nitro-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridi n-4-il-metil)-1 H-imidazol •··· ···· • · · · · · • ··· · ···· ··· ·· ··· ·· · ··
- 75 (883) 4-Ι zoprop il-2-Ν-met il-amino-meti I-5-f eni l-ti ο-1-(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (884) 2-[5-(3,5-D iklór-fen i l-tio)-4-izoprop i I-1 -(p irid in-2-il-meti l)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (885) 5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (886) N-[4-I zopropi l-5-f en i l-tio-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol-4-il-meti l]-acetamid in (887) 5-(3,5-D ifi uor-fen ÍI-tÍo)-4-izopropi 1-1 -(ki nolin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metanol (888) 5-(3-N itro-fen i l-ti o)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (889) 4-(3,5-Dimeti l-fen il-tio)-5-izopropi 1-1 -(pi ridin-4-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metanol (890) 1 -n-Búti l-2-(2-karbamoil-oxi-éti 1)-5-(3,5-dimeti l-fen il-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (891) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi ridin-4-i l-meti I)]-1 H-imidazol-karbaldehid (892) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pi ridin-4-i l-meti I)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (893) 2-[5-(3-KI ór-fen i I-t io)-1 -etil-4-izopropil]-1 H-imidazol-karbal dehid-hidrazon (894) 1 -Et il-4-izopropi I-2-N-metil-ami no-metil-5-(3-f luor-fen i l-t i o)-1 H-imidazol (895) 2-Azido-metil-1 -éti l-5-izopropi I-4-f en i I-ti o-1 H-imidazol (896) 5-(3,5-D ifi uor-fen i l-tio)-4-izoprop il-2-N-metil-am ino-metil-1 -(piridin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol •
- 76 (897) 2-(3-Ka rba mo i I-oxi-prop i l)-5-(3-kló r-fen i I-t i o)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (898) 2-( 1 -(2-Ami no-benzi 1)-5-(3,5-d iklór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (899) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-kl ór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (900) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (901) 5-I zopropi I-4-f en i l-t io-1 -(pi ridi η-4-i I-m et i I)-1 H-imidazol-2-il-metanol (902) 2-(2-Amino-eti 1)-5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (903) 2-(1 -Etil-4-izopropil-5-feni l-ti o)-1 H-imidazol-ka rba Idehid-hidrazon (904) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (905) 3-(5-(3,5-D i metil-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (906) 1 -[2-( Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fenil-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-1-il]-2-propanon (907) 5-(3,5-D iklór-fen il-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (908) 3-(5-(3,5-D i kl ór-fen i l-tio)-4-izoprop i I-1 -(2-(piridin-4-il)-eti I]-1 H-imidazol-2-il}-propanol (909) 2-(5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(p i ridi η-3-il-meti ΟΙ H-imidazol-2-il]-etanol (910) 1 -(5-(3,5-D if luor-feni l-ti o)-2-(3-hidroxi-propil )-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon
- 77 • · · ···· •· «· ·· • · · · · * • ··· · ···· ··· ·· ··· ·· · ·· (911) 2-(5-(3,5-D iklór-f en i I-tio)-1 -ci klopropil-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (912) 4-1zopropiI-5-(3-fIuor-feni l-tio)-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (913) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-meti l)-1 H-imidazol (914) 5-(3,5-D if I uor-fen i l-ti o)-4-izopropi I -1 -(piridin-3-íl-met i I)-1 H-imidazol-2-il-metanol (91 5) 5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-4-izopropil-1 -(p i ridi η-3-il-meti I)-1 H-imidazol-2-il-metanol (916) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol (917) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-1,5-dibenzil-4-izopropil-1 H-imidazol (918) 2-[1 -Ciklopropil-metil-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-i midazol-2-il]-etanol (919) 5-(3-Klór-feni l-ti o)-4-izopropil-2-N-met il-amino-meti 1-1-(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (920) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (921) M et i I-3-[5-(3-n i tro-fen i l-t io)-4-izoprop i I -1 -(pi ri di η-2-i I-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (922) 3-(5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-meti l)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (923) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-1 -ciklopropil-metil-5-(3,5-dif luor-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (924) 2-(4-1zopropi l-5-feni l-tio-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol -2-il-metoxi)-etil-acetát
- 78 ···· ···· «· ·· ·· • · · · · · • ··· · ···· ··· ·· ··· ·· · ·· (925) 5-(3-N itro-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (926) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (927) 3-[1,4-Diizopropil-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (928) 2-[5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (929) 2-Amino-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (930) 1 -Alii 1-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (931) 5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-4-izopropi l-2-metánszulfonamido-metil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (932) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifluor-feni l-t io)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol (933) 5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil )-4-izopropil-1 -[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol (934) 2-[3-(Karbamo i l-oxi)-prop i I ]-5-(3,5-d ifi uor-f eni l-t io)-4-izopropil-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazol (935) 2-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1 -n-butil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (936) 2-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil]-1H-imidazol-karba Idehid (937) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i I-t i o)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (938) 3-[5-(3,5-Dimeti l-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol
- 79 • · ·· ··« « · · • · ·· · • · · • · · · · •·· ··· • · · • · · (939) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -[2-(piridin-4-il)-eti I ]-1 H-imidazol-2-il-metanol (940) 4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(pi ridin-3-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (941) 2-[4-l zopropil-5-(3-f I uor-fen il-tio)-1-(pirid ίη-3-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (942) 4-lzoprop i I-5-fen i l-t io-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetát (943) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-1 -[2(1 H)-piridon-5-i l-meti l]-1 H-imidazol (944) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 -metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (945) 2-(Di meti l-amino-metil)-4-izopropi 1-1-met il-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol (946) 4-(3,5-D ifi uor-fen i I-t io)-1 -éti I-5-izoprop i I -1 H-imidazol-2-il-metanol (947) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-dif I uor-fen i l-ti o)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol (948) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol-2-il-metanol (949) 2-(2-Amino-etil)-4-izopropil-5-feni l-t io-1 -(piridin-3-il- m et i I)-1 H-imidazol (950) 5-(3-Kló r-f en i I-t io) -1 -etil-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 H-imidazol (951) 5-(3,5-D i ki ór-feni l-t io)-2-(2-karbamoi l-oxi-etil )-4-izopropil- 1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol (952) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti I-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 H-imidazol
- 80 ···· ···· ·· ·· ·· • · · · · · • ··· · ···· ··· • · ·· ·· ·· • · ··· ·· · ·· (953) 5-(3,5-D ifluor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-met i I )-1 H-i mid azol-2-il-metanol (954) 5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-i midazol-2-il-metanol (955) a-[5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-2-(2-karbamo i l-oxi-éti l)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (956) 1 -Benzi 1-5-(3,5-d i metil-feni l-t io)-4-izop rop i 1-1 H-imidazof-2-il-metanol (957) Metil-3-(4-izopropil-1 -met il-5-feni l-tio-1 H-i midazol-2-il)-propionát (958) 1 -[5-(3,5-D ikl ór-feni l-t io)-2-(3-hidroxi-propil)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (959) 5-(3,5-D ifluor-fen i I-ti o)-4-izopropi I-1 -(p iridin-4-i I-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (960) 2-(4-1 zopropi 1-1 -metil-5-feni l-tio-1 H-i midazol-2-i l-metoxi)-etil-acetát (961) 3-[5-(3-N itro-fen i I-tio)-4-izopropi 1-1 -(p iridin-3-i I-metil)-1 H-imidazol-2-i l]-propanol (962) 2-Azido-metil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (963) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (964) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1,4-diizoprop i I -1 H-imidazol (965) 2-(2-Amino-etil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1-(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (966) 4-Izopropi I-2-N-meti l-t io-(karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3-fl uor-feni l-t io)-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol ···· ···* ·· ·« ·· • · · · · · • ·«· · ···· ··· ·· ·····«· ·· ··· ·· · ·« (967) 2-[5-(3-N i tro-f en i I-ti ο)-1 -et i I-4-izoprop i I ] -1 H-imidazol-karbaldehid (968) 2-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-i midazol-2-il-metoxi]-eti l-acetát (969) 3-[5-(3-N itro-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (970) a-[2-(3-Karbamoil-oxi-prop i 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen it-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (971) 2-Amino-meti 1-5-(3,5-dif luor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (972) 2-(3-Karbamo il-oxi-propi l)-5-(3-kl ór-f enil-ti o)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (973) a-[2-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (974) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1-etil-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1 H-imidazol (975) 2-[4-lzopropil-5-(3-f luor-fen i l-t io)-1 -(piri din-2-il-meti I)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (976) 2-[5-(3,5-D i k I ór-f en i l-tio)-4-i zop rop i I -1 -(2-met il-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (977) 2-(2-Amino-et i 1)-5-(3,5-dikl ór-fen i l-tio)-4-izopropi I-1 -metil-1 H-imidazol (978) 1 -(2-Ami no-benzi l)-2-(2-karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-d if I uor-feni l-t i o)-4-izopropi I-1 H-imidazol (979) 5-(3,5-D i klór-f enil-ti o)-2-(2-karbamoil-oxi-etil )-4-izopropi 1-1 -(kinő lin-3-il-met il)-1 H-imidazol (980) 3-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(3-fenil-prop i I)-1 H-imidazol-2-il]-propanol •··· ·»· • ·· ·· ·· • · · · • ··· · · ··· ··· • · ·· · · · · ·· ··· ·· * ··
- 82 (981) 2-[5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (982) 2-2-(Acetoxi-éti 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (983) 3-[5-(3,5-D ifi uor-fen i l-ti o)-1 -éti I-4-izoprop i I-1 H-imidazol-2-il]-propanol (984) a-[2-(3-Karbamo il-oxi-propi 1)-5-(3,5-d i metil-f eni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (985) 2-Azido-meti 1-4-(3,5-dif luor-fen i l-t io)-5-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (986) 5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-2-(2-karbamoil-oxi-et i I)-1 -hexil -4-izopropil-1 H-imidazol (987) 1 -(4-Amino-benzi 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (988) 2-[5-(3,5-D i klór-f en i I-ti o)-4-izopropi I -1 -(pi rid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (989) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropi I-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (990) 2-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (991) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (992) 2-(3-Karba moi l-oxi-prop i 1)-5-(3,5-d i metil-f eni l-tio)-4-izopropil-1 -(pirid i η-2-i l-meti I)-1 H-imidazol (993) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-meti 1-1 -metil-1 H-imidazol (994) 2-(2-Karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol
- 83 ·· ·« ·· ·· * « · • ·«· ··· • · · · ·· 9 ·9 (995) 2-Azido-meti l-5-(3-klór-feni l-tio)-4-izoprop i I-1 -(pirid i n-4-il-metil)-1 H-imidazol (996) 4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(p iridin-4-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-metanol (997) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti l-2-ureido-metil-1 H-imidazol (998) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-ti o)-4-izopropi 1-1 -[2-(piridin-4-i l)-eti l]-1 H-imidazol (999) 5-(3,5-D i ki ór-f en i l-t io)-4-izoprop i I -1 -(p i rid in-4-i l-met il)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (1000) 3-[ 1 -Benzi 1-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1001) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1002) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol (1003) 4-(3-N itro-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-metil-acetát (1004) 2-[1,4-Diizopropi 1-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1005) 4-lzopropil-2-metánszulfonamido-metil-5-fenil-tio-1-(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1006) 4-1 zoprop i l-5-(3-f I uor-f eni l-ti o)-1 -(p i rid i n-2-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-metil-acetát (1007) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-5-(3-fluor-feniI-tio)-1 -(pi rid in-2-i l-met il)-1 H-imidazol (1008) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 H-imidazol • · · * « « « ··« · ···« ··· • · «······ ·· ·«· · · # »*
- 84 (1009) 2-(4-Izopropi 1-1 -metil-5-(3-fluor-fenil-tio)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1010) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -étil-4-izopropiI-1 H-imidazol (1011) a-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-2-(3-hidroxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (1012) 2-Amino-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1013) 4-lzopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-2-i l-metil)-1 H-imidazol (1014) 2-(5-(3,5-D i ki ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1015) 4-lzopropil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3-fluor-feni l-tio)-1 -(piridin-3-i l-metil)-1 H-imidazol (1016) 2-(5-(3,5-Dimetil-feniI-tio)-1 -hexil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1017) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1018) 3-(5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1H-imidazol-2-il]-propanol (1019) 2-Amino-metil-1 -etil-4-izopropil-5-(3-f luor-f eni l-t io)-1 H-imidazol (1020) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(2,2,2-trif luor-etil)-1 H-imidazol (1021) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-1 -metil-5-(3-f luor-feni l-t io)-1 H-imidazol (1022) 1 -Benzi 1-4-(3,5-dif luor-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol • · ·*
·. ·« 4 « ' * · *<*w ·«· • · 4« · · · · «· ··· ·· 4 ·*
- 85 (1023) 1 -Alli 1-5-(3.5-d i ki ór-fen i l-tio)-2-(2-karbamoi l-oxi-éti l)-4-izopropi I-1 H-imidazol (1024) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil -1-(piridin-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (1025) 2-[5-(3,5-DifIuor-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1026) 1 -[2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (1027) 3-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1028) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1029) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-izopropil-4-(3-fl uor-feni l-t io)-1 -(piridin-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (1030) 1 -Alli 1-5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-2-(karbamoi l-oxi-metil)-4-izopropi I-1 H-imidazol (1031) 2-(5-(3,5-D ikl ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(p iridin-2-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1032) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-difluor-feni l-t io)-1 -éti I-4-izopropil-1 H-imidazol (1033) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-dimeti l-fen i l-tio)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol (1034) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(piridin-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (1035) 2-Amino-meti 1-1 -étiI-5-izopropiI-4-feniI-tio-1 H-imidazol (1036) 2-Am i no-met i l-5-izopropi 1-1 -meti I-4-(3-f luor-f eni l-ti o)-1 H-imidazol • ttot « ·«· 4 · ·»* » · <»»»·* ··· ·· »
- 86 (1037) 1 -Éti I-4-izopropi l-2-N-metil-(karbamoi l-oxi-meti l)-5-fenil-tio-1 H-imidazol (1038) 1 -Benzi 1-4-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-5-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (1039) 2-(5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1040) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-1 -etil-5-izopropil-4-(3-fluor-f en i I-t i o)-1 H-imidazol (1041) a-[2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (1042) 2-(Acetil-amino-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-met i l)-1 H-imidazol (1043) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (1044) 2-(Acetil-ami no-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (1045) 2-(5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1046) 5-(3,5-D ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropil-2-N-meti l-tio-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (1047) 3-(5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1048) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol (1049) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-iI-acetát (1050) 2-[ 1 -Alii 1-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol ···· ····
- 87 •· · a ·· • · · a · a·· · ···· ··· • · · a · · (1051) 2-[5-(3-KIór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (1052) 2-[4-(3-Nitro-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metiI]-1 H-imidazol-karbaldehid (1053) 2-(2-Azido-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1054) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (1055) 2-[5-(3,5-D ifluor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazoI-2-if]-etanol (1056) 1 -(3-Amino-benzi 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-eti!)-4-izopropil-1 H-imidazol (1057) 2-[5-(3-Nitro-feniI-tio)-4-izopropiI-1 -(piridin-2-iI-meti l)]-1 H-imidazol-karbal dehid (1058) 1 -(2-Ami no-benzi 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-1 H-imidazol (1059) 3-[4-Izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1060) 1 -Al lil-2-(2-karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-di metil-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol (1061) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (1062) 3-(5-(3,5-D ifi uor-fen i I-ti o)-4-izoprop i 1-1 -(piridin-3-il-meti I)-1 H-i mi dazol-2-il]-propanol (1063) 2-Amino-metil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1064) 3-[ 1 -Alii 1-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol ···· ···· • · ··
- 88 (1065) Meti l-3-[5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (1066) 2-(2-Amino-eti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1067) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-acetát (1068) 5-(3-Klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-acetát (1069) 4-(3-Nitro-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (1070) Metil-3-[4-izopropi 1-1 -metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (1071) 2-(2-Azido-etil)-5-(3-klór-feniI-tio)-4-izopropiI-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1072) 3-[5-(3,5-Di metil-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(2,2,2-trifluor-eti I)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1073) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (1074) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1075) 2-[5-(3,5-D ifluor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-m et i I)-1 H-imidazol-2-il-metoxi ]-etil-acetát (1076) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-5-feni l-tio-1 -(pirid in-2-il-meti l)-1 H-imidazol (1077) 2-Azido-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1078) 5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metanol
- 89 (1079) 2-(Acetil-amino-metil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1080) 2-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1081) 3-[ 1 -Allil-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1082) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-2-d imetil-amino-meti I-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (1083) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (1084) 4-lzopropil-1 -metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1085) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1086) 2-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1087) 5-(3l5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (1088) 1 -[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 H-imidazol-1-il]-2-propanon (1089) 5-(3-Klór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1090) N-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (1091) Metil-3-[5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etiI-4-izopropiI-1 H-imidazol-2-il]-prop ionét (1092) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetát ···· ···· • · • · · · · · • ··· · ···· ··· ·· ·· · ·· · ··
- 90 (1093) 2-(2-Azido-etiI)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tiο)-1 -(piridi η-4-il-meti 1)-1 H-imidazol (1094) 2-(2-Karbamoil-oxi-éti 1)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1,4-diizopropil-1 H-imidazol (1095) 2-Azido-meti 1-4-(3,5-difluor-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (1096) 2-(2-Amino-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-4-il-meti I) -1 H-imidazol (1097) 2-Azido-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-i zopropi 1-1 H-imidazol (1098) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -( piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1099) 5-(3,5-Di klór-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (1100) 4-I zopropi I-5-fen i l-t io-1 -(pirid in-2-i l-metil)-1 H-imidazol-2-i l-aceton itri I (1101) a-[2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-dif I uor-feni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (1102) 2-Azido-metil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (1103) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pi ridi η-3-il-met il)-1 H-imidazol (1104) 2-(2-Amino-eti 1)-5-(3,5-diklór-feniI-tio)-4-izopropiI-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1105) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol (1106) N-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin • ·
- 91 (1107) 4-lzopropil-2-Ν-metil-a mino-metil-5-(3-fl uor-fen il-tio)-1 -(pirid in-4-i l-meti 1)-1 H-imidazol (1108) 2-(Dimetil-amino-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1109) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1110) 1 - Allil-2-(2-karbamoi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-dif luor-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (1111) 2-Azido-metil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1112) 5-(3-KI ó r-f en i l-t io)-1 -et i l-4-izopro p i I-1 H-imidazol-2-il-metanol (1113) 4-lzopropi l-5-(3-f luor-feni l-t io)-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (1114) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 -(2-metil-piridi η-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (1115) 2-[4-lzopropil-5-(3-f luor-feni l-t io)-1 -(pirid in-4-i l-meti l)]-1 H-imidazol-karba Idehid-hidrazon (1116) 2-(2-Amino-eti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (1117) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 H-imidazol (1118) 1 -E t i I-5-izoprop i I-4-f en i I-t io-1 H-imidazol-2-i l-meti I-acetát (1119) 2-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metoxi)-etil-acetát (1120) 2-(2-Azi do-eti 1)-5-(3,5-d if I uor-fen ί I-t i o)-4-izoprop i I -1 -(pirid in-2-i l-meti l)-1 H-imidazol ···· ···· • ·
- 92 (1121) Ν-(5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (1122) 2-[5-lzopropil-4-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-meti l)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1123) 3-(5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(2,2,2-trifluor-et i I)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1124) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1125) 2-[ 1 -Etil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il-metoxi ]-et i I-acetát (1126) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1127) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1128) 2-(5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 - [2-(pi rid in-4-il)eti I ] -1 H-imidazol-2-il}-etanol (1129) 2-[ 1 -Alii 1-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1130) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifluor-feni l-ti o)-4-izopropil-1 -[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol (1131) 2-(3-Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-dimetil-feniI-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (1132) 5-(3-Klór-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1133) 4-(3,5-D if I uor-fen i l-ti o)-5-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1134) 2-(Acetil-amino-metil)-4-izopropil-1 -metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol
- 93 • · · · · · · • · · • · · · · ···· ··· ·· ··· ·· · ·· (1135) 3-(5-(3,5-Difluor-feniI-tio)-4-izopropiI-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1136) 2-(2-Acetoxi-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-iI-meti l)-1 H-imidazol (1137) 3-[ 1 -(4-Amino-benzil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1138) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-2-dimetil-amino-meti 1-1 -étil-4-izopropil-1 H-imidazol (1139) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol (1140) 2-(5-(3,5-Dif luor-feni l-tio)-4-izopropil-1-(piridin-3-il-meti I)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1141) 5-(3,5-D ifi uor-fen i l-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-i mi dazol-2-il-metanol (1142) 4-lzopropil-2-metánszulfonamido-metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (1143) 2-(1 -Étil-4-izopropiI-5-fenil-tio-1 H-imidazol-2-il-metoxi)-etil-acetát (1144) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(pirid in-2-ί l-meti l)-1 H-imidazol (1145) 2-(5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1146) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (1147) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3-nitro-fenii-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1148) 4-1 zopropi I-2-N-met il-amino-metil-5-feni l-tio-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol • ··· ···· • · · · ·· • · · · · · • ··· ···· · ·· • · ··· ·· · ··
- 94 (1149) 5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(pirid i η-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (11 50) 4-Izopropil-5-fenil-tio-1-(piridin-2-il-metil)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (1151) Metil-3-[4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridiη-2-iI-metiI)-1H-imidazol-2-il]-propionát (1152) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-2-dimetil-amino-metil-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (1153) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(pirid in-4-i l-met il)-1 H-imidazol (1154) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropil-1 -(3-fen i I-propi l)-1 H-imidazol (1155) 4-(3-KIór-f en i l-t io)-1 -et i I-5-i zoprop i I -1 H-imidazol-2-il-metanol (1156) 3-(5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1157) 3-(5-(3,5-D ifi uor-fen i l-t io)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (11 58) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-meti l-acetát (1159) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metiI)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (1160) 2-(5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(pirid i η-4-il-meti l)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1161) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-tio-(karbamo il-oxi-meti l)-1 -(piridin-3-i l-met il)-1 H-imidazol (1162) 5-(3,5-D ifi uor-fen i I-t i o) -1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát • ··· ··· · • · · · · ···· ··· ·· ······ • · ··· ·· · ··
- 95 (1163) 2-(3-Karbamoi l-oxi-prop i I )-5-(3,5-d ifi uor-fen i I-ti o)-4-izopropil-1-meti 1-1 H-imidazol (1164) 3-(5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol-2-il}-propanol (1165) 2-(Dimetil-amino-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridi η-3-il-metil)-1 H-imidazol (1166) 5-(3,5-D i meti l-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1167) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-meti 1-5-(3,5-d ifluor-fenil-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol (1168) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-1-etil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (1169) 2-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(ρiridiη-3-iI-metil)-1 H-imidazol -2-i I-metoxi]-etanol (1170) 1 -[2-(2-Karbamoi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-1-il]-2-propanon (1171) 3-(4-lzopropi 1-1-metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol-2-il)-propanol (1172) 2-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-di met il-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (1173) 2-[5-(3-N itro-feni l-t io)-4-izöpropi 1-1 -(pirid in-3-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1174) N-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (1175) 2-(2-Acetoxi-éti l)-5-(3-kl ór-f eni l-ti o)-4-izopropi 1-1-(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (1176) 3-[5-(3,5-D ifi uor-fen i I-t i o)-1 -fluormetil-4-izopropil-1H-imidazol-2-il]-propanol
- 96 ···· ···· ·· ·· ·· • · · · · · • ··· · ···· ··· ·· ··· ·· · ·· (1177) α-[5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-2-h idroxi-metil-4-izo prop il-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (1178) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (1179) 1 -Éti l-4-izopropi l-5-fen i l-tio-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (1180) 2-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1 -étil-4-izopropiI]-1 H-imidazol-karba Idehid-hidrazon (1181) 2-(5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(piridiη-4-iI-met i I)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1182) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1183) 2-Amino-metil-4-(3,5-difluor-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1184) 1 -n-Butil-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (1185) 2-(4-1 zopropi 1-1-metil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-i I ]-etanol (1186) 1 -Al lil-2-(2-karbamoi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol (1187) 2-(5-(3,5-Diklór-feniI-tio)-4-izopropi 1-1 -[2(1 H)piridon-5-il-metil]-1 H-imidazol-2-il}-etanol (1188) 5-(3,5-D ikl ór-fen i l-t io)-2-(karbamoi l-oxi-meti l)-4-izopropil-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1189) 2-[1 -(4-Amino-benzil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1190) 5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-2-(3-karbamo il-oxi-prop i I) -1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol
- 97 »·♦· »·· · ♦ · ·· • · •·« ··· • · · · (1191) 2-[4-lzopropi I-5-fen i l-ti ο-1 -(pirid in-2-i l-meti 1)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (1192) 2-(5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1-(piridin-2-il-metil]-1 H-imidazol-2-il-metoxi)etil acetát (1193) 2-Azido-metil-1 -etil-4-izopropil-5-fen il-t io-1 H-imidazol (1194) 5-(3-KI ór-feni l-t io)-1 -etil-4-izopropil-2-N-metil-(karbamo i l-oxi-met il)-1 H-imidazol (1195) 2-[1 -(3-Amino-benzi 1)-5-(3,5-d i klór-fen il-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]etanol (1196) 2-Amino-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridin-4-i I-met il)-1 H-imidazol (1197) 4-(3,5-D ifi uor-fen i l-ti o)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (1198) 2-D imeti l-amino-meti l-4-izopropil-5-(3-f luor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1199) 2-Amino-metil-4-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol (1200) a-[5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-acetofenon (1201) 5-(3,5-D ifluor-feni l-ti o)-4-izopropil-2-N-metil-ti o-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (1202) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-1 -ciklopropil-metil-5-(3,5-difl uor-fen i l-ti o)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (1203) 2-Azido-metil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (1204) 2-[5-lzopropil-4-(3-fIuor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metiI)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol
- 98 •••••••· »· · · ·· • · · · · · • ··· · ···· ··· • · ·· «· ·· ·· ··· ·· · ·« (1205) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (1206) 4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(piridiη-3-iI-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1207) 3-[5-(3-Klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-3-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1208) 3-[ 1-(3-Amino-benzi 1)-5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1209) 5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-2-d i met il-amino-metil-4-izopropil-1 -(piridin-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (1210) 2-(4-1 zopropi 1-1 -metil-5-feniI-tio)-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (1211) 2-[5-(3-KI ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1212) 2-[4-(3-Klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metil]-1 H-imidazol-karbaldehid (1213) 2-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1214) 5-1 zoprop i l-4-(3-fl uor-fen i I-tio)-1 -(pi rid in-4-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-metil acetát (1215) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1216) 4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(p i rid in-3-ί l-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (1217) 2-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(piridίη-2-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1218) 1 -Éti l-4-izopropil-2-N-meti l-karbamoil-oxi-meti 1-5-(3-fl uor-fen i I-tio)-1 H-imidazol
- 99 ·«·· ·«·* fc · • * · · « · • ··* · · ··fc ··· • · * * ·· ·· «· ··« ·V » ·» (1219) 2-[5-Izopropi 1-1 -meti l-4-(3-fl uor-fen il-tio)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1220) 5-(3,5-D ikl ór-fen i l-t io)-1 -éti l-4-izopropil-2-N-meti l-(karbamoil-oxi-metil)-1 H-imidazol (1221) 3-[1 -(3-Amino-benzil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1222) 3-[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1,4-di izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1223) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-1-etil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (1224) 3-[5-(3,5-D i klór-f eni l-t io)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1225) 5-(3,5-D i kl ór-fen i I-ti o)-4-izopropi I -1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (1226) 4-(3-Nitrofenil-tio)-5-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1227) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1-fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1228) 5-(3-KI ór-fen i l-t io)-1 -éti I-4-izo prop i I-2-N-metil-ami no-metil-1 H-imidazol (1229) 1 -n-Buti l-2-(3-karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi u or-fen il-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (1230) 5-(3,5-DifIuor-feniI-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1231) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetát (1232) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-izopropi 1-1 -metil-4-(3-fluor-fen i l-tio)-1 H-imidazol i- . i‘1 ·9 • « * • * · , · r · • » ~ 9 4
-100(1233) 2-(4-(3,5-Difl uor-feni l-tio)-1 -éti l-5-izopropil]-1 H-imidazol-karbaldehid (1234) 2-(5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-1 -etil-4-izopropil]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1235) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1236) 2-[5-(3-Nitro-feniI-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1237) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1238) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -éti l-4-izopropil-2-ureido-m etil -1 H-imidazol (1239) 2-(5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1240) 3-[4-Izopropi 1-1 -metiI-5-(3-f Iuor-feni l-tio)-1 H-imidazoI-2-il]-propanol (1241) Métil-3-[5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-i midazol-2-i l]-propionát (1242) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-5-(3-fl uor-feni I-tio)-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (1243) 4-(3,5-D ifluor-fen il-tio)-5-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (1244) 2-[4-1zopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1245) 4-lzopropil-1 -met il-5-f eni l-tio-1 H-im idazo l-2-il-metanol (1246) 2-(2-Amino-etil)-1 -etil-4-izopropi I-5-(3-fIuor-feni l-tio)-1 H-imidazol
- 101 *·€* « * , ·«' t » · · * * »«·· * · ·* • « ···»··* ·*· ·*· ·» l· (1247) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-4-(3,5-dimeti l-feni l-tio)-1 -fluor-metil-5-izopropil-1 H-imidazol (1248) 2-Amino-meti 1-1 -éti l-5-izopropi l-4-(3-fl uor-fen i l-tio)-1 H-imidazol (1249) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-(3-fl uor-fen il-tio) 1 -(pirid ίη-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (1250) 2-(2-Acetoxi-etil)-1 -et i l-4-izopropil-5-f en il-tio-1 H-imidazol (1251) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il- acetát (1252) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-meti l)-1 H-imidazol (1253) 2-(2-Karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluoretil)-1 H-imidazol (1254) 4-(3,5-D ifi uor-fen i l-tio)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1255) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1256) 2-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1257) 2-Azido-meti 1-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1258) 2-[5-(3,5-DimetiI-feniI-tio)-4-izopropiI-1 -(2,2,2-trifluor-eti l)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1259) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (1260) 2-[5-(3-N itro-feni l-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol ···· ···· • · » · · · • ··· · · · · · ··· ·· ··· · · · ··
-102(1261) 2-(4-(3,5-D ifluor-fen i I-tio)-5-izopropi I-1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1262) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1263) 3-(5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-meti I)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1264) 2-(2-Amino-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-ti o)-4-izopropi l-metil-1 H-imidazol (1265) 5-(3,5-Dif I uor-feni l-tio)-2-d i meti l-amino-metil-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol (1266) 5-(3,5-Diklór-feniI-tio)-1 -(2-karbamoil-oxi-eti 1)-2-(3-karbamoil-oxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazol (1267) 1,2-Di-(2-karbamoi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-f eni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol (1268) 2-Azido-metil-4-(3,5-diklór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1269) 2-Amino-meti 1-5-(3,5-d ikl ór-f eni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridi η-2-i l-met il)-1 H-imidazol (1270) 2-( Acetil-amino-meti l)-5-(3-ni tro-f eni l-t io)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1271) 2-(Acetil-amino-metil)-4-izopropil-5-(3-fl uor-f enil-tio)-1 -(pirid i n-2-i l-met il)-1 H-imidazol (1272) 2-( Acetil-amino-meti l)-4-izopropil-5-(3-f luor-feni l-t io)-1 -(pirid in-3-i l-met il)-1 H-imidazol (1273) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (1274) ot-[2-(2-Hidroxi-eti 1)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-1-il]-acetofenon ···· ···· ··
-103(1275) α-[5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-2-(3-karbamo il-oxi-propi I )-4izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (1276) 5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1277) N-[5-(3,5-D ifi uor-feni l-tio)-1 -etil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (1278) 1 -Ciklopropil-meti 1-5-(3,5-dif I uor-fen il-tio)-4-izopropi I-1 H-imidazol-2-il-metanol (1279) 1-Alii l-2-(karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifluor-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol (1280) 2-(Dimetil-amino-metil)-1 -étil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (1281) 5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-meti l)-4-izopropi 1-1 -(3-fenil-propi l)-1 H-imidazol (1282) 4-(3-KI ór-f eni l-tio)-5-izopropi 1-1 -(piridin-4-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1283) 5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-2-(karbamo il-oxi-meti I)-4-izopropi 1-1 -(piridi η-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (1284) 2-(Acetil-amino-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-4-izopropil-1-(piridin-4-il-meti!)-1 H-imidazol (1285) 3-[5-(3,5-D ifi uor-feni l-tio)-1 -éti I-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1286) N-[5-(3,5-D ifluor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-imidazol-4-i l-meti l]-acetamid in (1287) 4-lzopropil-2-N-metil-tio-(karbamoil-oxi-metiI)-5-feniI-tio-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1288) Metil-3-[5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-propionát
-104(1289) 2-[1 -Etil-5-izopropil-4-(3-f luor-feni l-ti o)-1 H-imidazol-2 -il-metoxi]-etanol (1290) 1 -Benzil-2-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-di meti l-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (1291) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -met il-2-urei do-meti I-1 H-imidazol (1292) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-5-(3-fluor-f en i I-t i o)-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (1293) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-t io) -1 -(pirid in-3-i l-met il)-1 H-imidazol (1294) 2-(2-Azi do-et il)-5-(3-n itro-feni l-t io)-4-i zoprop i 1-1 -metil -1 H-imidazol (1295) 2-(2-Azido-etil)-1 -etiI-4-izopropiI-5-feniI-tio-1 H-imidazol (1296) 2-Amino-metil-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1297) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -(piridin-2-i l-met il)-1 H-imidazol (1298) 1 -[2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i I-ti o)-4 -izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (1299) 3-(5-(3,5-Di ki ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(2-metil-pirid ín -3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1300) 2-Ami no-meti 1-5-(3,5-d iklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1301) 2-Amino-metil-4-izopropi 1-1 -metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (1302) 2-( 1 -EtiI-4-izopropiI-5-feηiI-tio-1 H-imidazol-2-il-metoxi)-etanol ·· ·· ··· · · · · ·
- 105 (1303) 2-(4-(3,5-D ifi uor-fen i l-t io)-1 -etil-5-izopropil-1 H-i mi elázó l-2-il-metoxi]-etanol (1304) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-1, 4-diizopropi 1-5-(3,5-d imetilfen i l-ti o)-1 H-imidazol (1305) 2-[1-Benzil-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1306) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1307) Metil-3-[4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(pirid in2-il-metil)-1 H-imidazol-2-i I]-propi onát (1308) 2-[1 -Étil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1309) Metil-3-[5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (1310) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1311) 2-(2-Acetoxi-eti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1312) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-1 -(pi ridi η-2-il-met il)-1 H-imidazol (1313) 2-Ami no-meti 1-5-(3,5-d ifi uor-fen il-ti o)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (1314) 2-(1 -Éti l-5-izopropil-4-feni l-tio)-1 H-i midazol-karba Idehid (1315) 2-(5-(3,5-D ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-i mi dazol-2-il]-etanol (1316) 3-[ 1 -Alii 1-5-(3,5-difIuor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol ···· ···· ·· *· • · · · · • ··· · ···· · ·· · · · ·· ·
- 106(1317) 2-[4-lzopropil-1 -meti I-5-(3-f I uo r-fen i I-ti ο)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil acetát (1318) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1,4-diizopropi 1-1 H-imidazol-2-il -metanol (1319) 2-Azido-meti l-4-(3-nitrofeni l-t io)-5-izopropil-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (1 320) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H· -imidazol-2-iI acetát (1321) 5-(3,5-D i klór-f eni l-t io)-2-(d iám ino-metilén-amino-metil)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol (1 322) (3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1-[3-(piridin-4-il)-propil]-1 H-imidazol (1323) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropíl-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H· -imidazol-2-il-metanol (1324) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (1325) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-1,4-di izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1326) 3-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(kinolin-3-il-me t i I) -1 H-imidazol-2-il]-propanol (1 327) 2-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)]-1 H-imid azo I-karbal dehid-hidrazon (1328) 4-IzopropiI-5-(3-fIuor-feniI-tio)-1 -(piridiη-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (1329) 2-Amino-meti 1-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(pi ri d i η-4-i I-meti I)-1 H-imidazol (1330) 5-(3,5-D if luor-fen i I-tio)-4-izoprop i I-1 -(piridin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol-2-i l-meti I-acetát
- 107 ···· ···· (1331) 2-(5-(3,5-Dif luor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-met i l)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1332) 2-[4-(3-KIór-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metiI)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1333) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-amino-metil-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (1334) N-[5-(3-KIór-feniI-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-4-i l-meti l]-acetamidin (1335) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-ί l-meti ΟΙ H-imidazol-4-i l-meti l-acetát (1336) 3-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2 -il]-propanol (1337) 3-[ 1 -n-Buti 1-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1338) 2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-1 -fluor -metil-4-izopropil-1 H-imidazol (1339) 5-(3,5-D i kl ór-fen il-tio)-4-izopropil-2-N-meti l-tio-(karba mo i I-oxi-meti l)-1 -(piridin-2-i l-meti l)-1 H-imidazol (1340) 2-(2-Acetoxi-etil)-4-izopropil-1 -meti l-5-(3-f luor-feni I-tio)-1 H-imidazol (1341) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-N-metiI-tio-(karbamoil-oxi-metil)-l H-imidazol (1342) 2-(3-Karbamo i l-oxi-prop i 1)-5-(3,5-di meti l-fe ni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol (1343) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-imidazol (1344) 3-(5-(3,5-Diklór-feni I-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol ···· ····
-108(1345) 2-(5-(3,5-D ifi uor-f eni I-tio)-4-izoprop i I-1 -(piridín-3-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (1346) N-[5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(piridiη-4-iI-metiI)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin (1347) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-meti I )-1 H-imidazol (1348) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti Ι-2-N-metil-amino-metil-1 H-imidazol (1349) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1350) 5-(3-Nitro-feniI-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (1351) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1352) 2-[4-lzopropil-5-(3-fIuor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metiI)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1353) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (1354) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 -(pi ridin-4-il-met il)-1 H-imidazol (1355) 2-[4-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -étil-5-izopropil]-1 H-imidazol-karbaldehid (1356) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridίη-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (1357) 2-(5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-met i I) -1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etanol (1358) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol te··· ····
-109(1359) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropiΙ-2-N-metil-(karbamoi l-oxi-meti l)-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1360) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti I-2-N-met il-(karbamoil-oxi-metil)-l H-imidazol (1361) 3-[1-Benzi 1-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1362) 2-(4-(3,5-Difl uor-feni l-t io)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol -2-il-metoxi]-etanol (1363) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1364) 2-(2-Azi do-et i l)-1 -éti l-4-izopropil-5-(3-f luor-f eni l-ti o)-1 H-imidazol (1365) 3-[1 -Benzi 1-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1H-imidazol-2-il]-propanol (1366) 2-(5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-me ti l)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1367) 5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1368) 4-lzopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-5-(3-fluor-fe n i l-t í o)-1 -(p i ridin-3-i l-meti I)-1 H-imidazol (1369) 2-(Acetil-amino-metil)-1 -étil-4-izopropil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (1370) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-1 -etil-4-izopropil-5-fen il-tio-1 H-imidazol (1371) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol -2-il acetát (1372) 1 -[2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d i met il-feni l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-1-il]-2-propanon ········ ·· ·· « • · · · · · • ··· · ···« ·« ·· «·· ·· · i
- 110 (1373) 2-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-2-il-metil) -1 H-imidazol-2-il-metoxi]-etil-acetát (1374) 2-(5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-1-éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1375) 3-[ 1 -n-Butil-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1376) 2-(2-Azido-etil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1377) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol (1378) 2-(3-KarbamoiI-oxi-propil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (1379) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il -metil-acetát (1380) 2-Azido-metil-4-izopropil-1 -metiI-5-(3-fluor-feni l-tio)-1 H-imidazol (1381) 2-(3-Karbamo il-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(2,2,2-trifluor-etil)-1 H-imidazol (1382) 2-Azido-meti l-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1-meti I-1 H-imidazol (1383) 5-(3,5-D i ki ór-feni l-t io)-4-izoprop i I-1 -(2-(piridin-4-il)-eti l]-1 H-imidazol-2-il-metanol (1384) 5-(3,5-D i ki ór-feni l-t io)-4-izopropil-2-N-met il-amino-me ti 1-1 -(piridin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (1385) 5-(3,5-D i ki ór-feni l-tio)-2-(3-karba moi I-oxi-propi l)-4-izopropil-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1386) 2-(5-(3,5-D if luor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(2,2,2-trifluor-et i I) -1 H-imidazol-2-il]-etanol •·· ···· • · · · « · · · · * ·
-111 (1387) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-(3-klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1388) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-metil)-1 -ciklopropi l-meti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol (1389) 2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-difIuor-fenil-tio)-1 -fluor -metil-4-izopropil-1 H-imidazol (1390) 2-(2-Azido-etil)-4-izopropil-5-(3-fIuor-feniI-tio)-1 -(pirid in-2-i l-meti I)-1 H-imidazol (1391) 2-(5-(3-Ni tro-f en i I-tio)-1 -etil-4-izopropil]-1 H-imidazol-karbaldehid-hidrazon (1392) 5-(3,5-D i ki ór-fen il-ti o)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti I) -1 H-imidazol-2-i l-meti l-acetát (1393) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-f eni l-t io)-4-izopropil-1 -(piridin-4-i l-met il)-1 H-imidazol (1394) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-n itro-feni l-ti o)-4-izopropil-1 -(piridin-2-i l-met il)-1 H-imidazol (1395) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-1,4-diizopropil-5-(3,5-dimeti l-fen i l-ti o)-1 H-imidazol (1396) 1 -Etil-4-izopropil-5-(3-fl uor-fen i l-t io)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1397) 2-(2-Karbamo il-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 -[2-(piridin-4-il)-etil]-1 H-imidazol (1398) 5-(3-KIór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1H-imidazol-2-i l-meti l-acetát (1399) 1 -Et i l-5-i zoprop i I-4-(3-f I uor-fen i l-t io)-1 H-imidazol-2-il-metil acetát (1400) 2-(5-(3,5-Dimeti l-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-met i I)-1 H-imidazol-2-il]-etanol • · · · ···· ·· • · · • ··· · ···· · · · • · ··» ·· · ··
-112(1401) 1 -Etil-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol (1402) 2-Amino-meti 1-4-(3,5-diklór-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol (1403) 2-(2-Azido-etil)-4-izopropil-1 -met il-5-(3-fl uor-feni l-tio)· -1 H-imidazol (1404) 2-( D iám ino-metilén-amino-metil)-1 -etil-4-izopropil-5-(3-f I uor-fen i l-t i o)-1 H-imidazol (1405) 2-Azido-metil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (1406) 5-(3,5-Diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -meti Ι-2-N-metil-tio-(karbamoi l-oxi-met il)-1 H-imidazol (1407) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-f enil-tio)-4-izopropil-1 -(2-fen i l-eti I)-1 H-imidazol (1408) 5-(3-KIór-fenil-tio)-2-(diamino-metilén-amino-metil)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1409) 5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-2-(2-karbamoil-oxi-etiI)-1,4-diizopropil-1 H-imidazol (1410) 2-(2-Azido-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (1411) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-1-etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1412) 2-Azido-meti 1-4-(3,5-di ki ór-fen i I-t io)-5-izoprop i 1-1 -metil-1 H-imidazol (1413) 3-(5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-im idazo l-2-il]-propanol (1414) 2-2-(Acetoxi-etil)-5-(3-klór-feniI-tio)-4-izopropiI-1 -(piridin-2-i l-meti l)-1 H-imidazol
- 113 ···· ···· «· ··· ·* • · · • · • · (1415) 2-(1 -Benzi 1-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1Η-imidazol-2-il)-etanol (1416) 2-Azido-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metiI-1 H-imidazol (1417) 5-(3-N i tro-f en i l-tio)-4-izoprop i I -1 -(pi ridi η-4-il-meti I)-1 H-imidazol-2-il-acetonitril (1418) 2-(2-Acetoxi-etil)-4-izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1419) 2-(5-(3,5-D ifi uor-fen i l-ti o)-4-izoprop i I -1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karba Idehid-hidrazon (1420) 4-Izopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetát (1421) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1422) 2-(Aceti l-amino-metil)-1 -etil-4-izopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol (1423) 1 -Etil-4-izopropil-5-fenil-tio-2-ureido-metil-1 H-imidazol (1424) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-1,4-di izopropil-5-(3,5-di meti I-fen i I-t i o) -1 H-imidazol (1425) 3-(5-(3,5-D ifi uor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1426) 2-(4-1 zopropi 1-1 -met i l-5-fen i l-t io) -1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1427) 5-(3,5-Dimetil-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(piridiη-2-il-met i I) -1 H-imidazol-2-il-metanol (1428) 3-[ 1 -C i klopropil-meti 1-5-(3,5-di meti l-fen i l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol ···· ··« · ··
-114(1429) 5-(3,5-Di klór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1430) 1 -(3-Amino-benzil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(3-karbamo i l-oxi-propi l)-4-izopropi 1-1 H-imidazol (1431) 2-(5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1432) 5-(3-KIór-feni l-tio)-4-izopropil-2-N-meti l-tio-(karbamoi I-oxi-met i l)-1 -(pirid in-3-il-meti l)-1 H-imidazol (1433) 1 -(2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d i met il-fenil-tio)-4
-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (1434) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-4-izopropi 1-1 -meti 1-5-(3-f luor-f en i l-t io)-1 H-imidazol (1435) 5-(3,5-D ifi uor-f eni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti Ι-2-N-metil-amino-metil-1 H-imidazol (1436) 4-(3,5-Di klór-feni l-t io)-1 -etil-5-izopropil-1 H-imidazol-2 -il-metanol (1437) a-[5-(3,5-D ifluor-feni l-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-acetofenon (1438) Metil-3-[5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propionát (1439) 2-Azido-meti 1-1 -etil-4-izopropil-5-(3-fluor-feniI-tio)-1 H -imidazol (1440) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil· -1 -met i I -1 H-imidazol (1441) 3-(5-(3,5-Diklór-feniI-tio)-1 -n-butil-4-izopropil-1 H-imid azol-2-il]-propanol (1442) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-ii-metil)-2-ureido-metil-1 H-imidazol
-115···· tn • · • · · · • · ·· · ·· ·« ·* • · · • ··· ··· • · · • ·· (1443) 3-(5-(3,5-D ikl ór-f enil-tio)-1-ciklopropil-meti l-4-izoprop i 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1444) 2-(2-Acetoxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1-(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1445) 4-1zopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-iI-metil)-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (1446) 2-(4-(3,5-Diklór-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -metiI]-1 H-imidazol-karbaldehid (1447) 5-(3-KIór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il -metanol (1448) 5-(3-Klór-fenil-tio)-2-(dimeti l-amino-meti l)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (1449) 2-(4-Izopropi 1-1 -metil-5-fenil-tio-1 H-imidazol-2-il-metoxi)-etanol (1450) 3-[5-(3-Klór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti I)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1451) 2-[5-(3-N itro-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)]-1 H-imidazol-karbaldehid (1452) 1 -Etil-4-izopropi I-5-feni l-tio-1 H-imidazol-2-il-metanol (1453) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (1454) 2-Azido-metil-1 -et i I-5-izoprop i I-4-(3-f I uor-f en i I-t i o) -1 H-imidazol (1455) 3-(5-(3,5-Dimeti l-feni I-tio)-4-izopropiI-1 -(pirid in-3-ÍI-meti l)-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1456) 2-(5-(3,5-Dif luor-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol -2-il-metoxi]-etanol
- 116 ·*·· «·»· •· ·· ·* • · · · · ··· · ···« ··· • · · · · · ··· ·· · ·· (1457) 2-(2-Amino-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (1458) 2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-4-izoprop i 1-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1459) 5-(3,5-D iklór-fenil-tio)-2-(karbamoil-oxi-meti l)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-2-il-metil)-1 H-imidazol (1460) 1 -Et i I-4-izopropi I-2-N-meti l-amino-metil-5-f eni l-t io-1 H-imidazol (1461) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1462) 2-[5-(3,5-D ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti l]-1 H-imidazol-karbaldehid (1463) 2-(Diamino-metilén-amino-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazol (1464) 2-Azido-metil-4-izopropi l-5-(3-f luor-f eni l-t io)-1 -(piridin -4-il-metil)-1 H-imidazol (1465) 2-[1 -n-Buti 1-5-(3,5-dif luor-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1466) 2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol (1467) 3-[4-1 zopropi l-5-f eni l-t io-1 -(pirid in-2-il-metil )-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1468) 2-(3-Karbamoil-oxi-propil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1-fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol (1469) 5-(3-Nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-N-metil-(karbamoil-oxi-metil)-1 -(piridin-2-il-metil)-1 H-imidazol (1470) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-(3-nitro-fenil-tio)-5-izopropil· -1-(pirídin-4-il-metil)-1 H-imidazol ···· ·«» · »· • · · · · « • ··· · · ··· ··· • · ·· · · · * ·· ··· ·· * *·
-117(1471) 5-(3-KIór-fenil-tio)-4-izopropiI-2-N-metiI-(karbamοiI-oxi-metil)-1 -(pirid in-2-i l-met il)-1 H-imidazol (1472) 4-(3-Nitro-fenil-tio)-1 -etil-5-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il-metanol (1473) 2-(2-Azido-etil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-i l-met i I)-1 H-imidazol (1474) 2-[4-lzopropil-5-fenil-tio-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-etanol (1475) M etil-3-(5-(3,5-di ki ór-fen i l-ti o)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-3—i I—met i I) -1 H-imidazol-2-il]-propionát (1476) 5-lzopropi l-4-feni l-tio-1 -(p i ri di η-4-i I-met i I) -1 H-imidazol-2-i l-m etil-acetát (1477) 2-(2-Azido-etil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (1478) 1 -n-Butil-2-(3-karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-dif luor-feni I· -tio)-4-izopropi I -1 H-imidazol (1479) 3-[1 -n-B úti 1-5-(3,5-dif luor-f eni l-t io)-4-izop ropi 1-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1480) 4-lzopropil-1 -metil-5-fenil-tio-2-ureido-meti 1-1 H-imidazol (1481) 5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-2-(di met il-amino-metil)-1 -etil-4 -izopropil-1 H-imidazol (1482) 1 -[2-(2-Hidroxi-eti 1)-5-(3,5-di klór-fen i l-t io)-4-izo prop i I -1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (1483) 2-(2-Karbamoi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-1 -éti I-4-izopropi 1-1 H-imidazol (1484) 5-(3-Nitro-feniI-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-i mi dazol-2-i l-metanol ··««> ···· • · · · · · « · · * · · ··· ··· • · ·· · · ·· • · ··· ·· e ··
- 118 (1485) 5-(3,5-D i klór-fen il-t io)-4-izopropil-2-metánszulfonamido-metil-1 -meti 1-1 H-imidazol (1486) 2-[5-(3,5-D ifi uor-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(2-feni l-eti ΟΙ H-imidazol-2-il]-etanol (1487) 1 -(4-Amino-benzi 1)-5-(3,5-dif luor-fen i l-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1488) 2-[4-Izopropil-5-(3-fluor-feniI-tio)-1 -(piridin-4-il-metiI)]-1 H-imidazol-karbaldehid-oxim (1489) 2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pir idin-3-i l-meti l)-1 H-imidazol (1490) 3-[4-lzopropil-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metiI)-1 H-imidazol-2-il)-propanol (1491) 2-Azido-meti 1-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (1492) 5-(3,5-D i ki ór-feni l-tio)-1 -(2-karbamoi l-oxi-et il)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1493) 5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-1 -hexil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metanol (1494) 5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il-acetát (1495) 4-(3,5-Diklór-feni l-tio)-2-(karbamoi l-oxi-meti 0-5-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol (1496) 1,4-Di izopropi 1-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-1 H-imidazol-2-il-metanol (1497) 2-[5-(3-Klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il-metiI)-1 H-imidazol-2-il-metoxi)-etil-acetát (1498) N-[4-lzopropiI-5-(3-fIuor-fenil-tio)-1 -(piridin-4-il-metiI)-1 H-imidazol-4-il-metil]-acetamidin
-119··*· β·'.» «· ·< »· » t · · · · **» · » ··« ··· • · · r · · ·· ·· · ·· «· · 99 (1499) 2-Azido-metil-5-izopropil-4-fenil-tiο-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-imidazol (1500) 2-(2-Karbamoil-oxi-etoxi)-metil-1 -etil-4-izopropi 1-5-(3-fluor-fenil-tio)-1 H-imidazol (1501) 3-[5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1-(2-karbamoil-oxi-etil)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propanol (1502) 4-lzopropil-2-metánszulfonamido-metil-5-fenil-tio-1 -(piridin-2-i l-meti 0-1 H-imidazol (1503) 1 -Benzil-2-(2-karbamoil-oxi-eti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (1504) Metil-3-[5-(3,5-difluor-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propionát (1505) 5-(3-Klór-feniI-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il-metil-acetát (1506) 4-I zopropi l-5-fen i l-ti o-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-1 H-i mi dazol-2-il-metanol (1507) 1 -[5-(3,5-Difluor-fenil-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropil-1 H-imidazol-1 -il]-2-propanon (1508) 5-(3-N itro-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-i l-meti l)-2-ureido-metil-1 H-imidazol (1 509) 4-I zopropi I-5-(3-f I uor-fen il-tio)-1 -(p i rid in-3-i l-meti ΟΙ H-imidazol-2-il-metanol (1510) 2-(2-Azido-etil)-4-izopropil-1 -metil-5-fenil-tio-1 Himidazol
A fentebb felsorolt, találmány szerinti vegyületek sói nem különösen korlátozottak, csupán gyógyászati szempontból (farmakológiai szempontból) kell elfogadhatónak lenniük. E célra említhetjük például az ásványi savakkal képzett sókat *··· υ·ι
ilyen sav például a sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, fluorhidrogénsav, brómhidrogénsav - továbbá a szerves savakkal kialakított sókat, ilyen sav például a hangyasav, ecetsav, borkősav, tejsav, citromsav, fumársav, maleinsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, tuoluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy a kámforszulfonsav; valamint az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel képzett, például nátrium-, kálium-, kalciumsók említhetők.
A találmány szerinti, saját kutatásaink során felfedezett, új vegyületek - mint a későbbiekben ismertetjük - kis molekulatömegű, nem-nukleinsav típusú anyagok, amelyek a HIV-1 reverz transzkriptáz enzimet (NNRTI) specifikusan gátolják.
A fenti vegyületek aktivitása az AZT hatásával összehasonlítható; friss vírus-izolátummal fertőzött, emberi perifériás vér-limfociták alkalmazásával készült mérőrendszerben az AZT-nál nagyobb hatékonyságot mutatnak. A fenti vegyületek továbbá jelentős hatást fejtenek ki AZT-rezisztens törzsekre, és olyan mutánsokra, amelyek számos NNRTI-vel szemben keresztezett rezisztenciát mutatnak; továbbá a rezisztens törzsek in vitro körülmények között lassabban jelentkeznek, mint a nevirapin esetén, ahol a mutációnak a helye is különböző.
Ezen túlmenően a fenti vegyületek nagy hatásfokkal jutnak a nyirokcsomóba, és koncentrációjuk a nyirokcsomóban az in vitro körülmények közötti 90 %-os gátló koncentráció értékénél magasabb marad. Továbbá, a fenti vegyületek igen biztonságos hatóanyagok, és toxicitásuk nagyon csekély.
»*·· ·«·· «*· ·· ·· • · · · · · • ··· · · ··« ··· • · · · ·· ·· ·· ·«· ·· * ··
-121 Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmazható, HÍV elleni hatóanyagok, amelyek az AIDS kezelésében az AZT-vel szinergetikus hatást mutatnak.
Valamennyi fentebb leírt, találmány szerinti vegyület kémiailag ismert eljárásokkal, ismert vegyületekből kiindulva szintetizálható. Alább a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas, általános technológiai eljárást részletesen ismertetünk.
A találmányban alkalmazott alapvegyületeket úgy szintetizálhatjuk, hogy egy (II) általános képletű imidazolszármazékot egy (III) általános képletű tiofenollal kondenzálunk, amint az A) reakcióvázlatban látható.
Továbbá, más alapvegyületekből kiindulva [amelyeket az (V), illetve (VI) általános képletek mutatnak, különböző találmány szerinti vegyületek állíthatók elő - az imidazolgyűrű 2-helyzetű oldalláncának a módosításával - melyek eltérő 2-helyzetű szubsztituenseket viselnek.
Ezen a szintézisúton haladva, - ahol bármelyik szubsztituens reakcióképes - a reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy az adott szubsztituenst előzőleg megfelelő védőcsoporttal látjuk el.
(1) alapvető szintézisút: ahol Z=S [lásd az A) reakcióvázlatot].
Az A) reakcióvázlatban R1, R3, X és Y jelentése a fenti, és A jelentése halogénatom. R2 jelentése egy ebben a reakcióban alkalmazható R2 csoport vagy hidrogénatom.
P jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képletű csoport.
-122♦ »· • · ·
1. lépés:
Ε lépésben az (Is) imidazolszármazékba bázis jelenlétében halogént (például klórt, brómot vagy jódot) vezetünk be; halogénként a jód különösen előnyös.
Ennek alapján a jódot valamilyen bázis (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) jelenlétében, valamilyen oldószerben, például metilén-kloridban vagy etilén-kloridban reagáltatjuk. Az (Is) általános képletű vegyületek az 585 014 számú európai szabadalmi leírásban közölt eljárással szintetizálhatok.
2. lépés:
E lépésben egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű tiofenolszármazékkal kondenzálunk. A tiofenolszármazékot (a tiofenolt vagy az ennek megfelelő diszulfidot) megfelelő oldószerben (például N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban) oldjuk, és hozzáadjuk az előző lépésben előállított (II) általános képletű jód-imidazol-származékot valamilyen erős bázis, például lítium-hidrid, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében. E lépés eredményeként egy (IV) általános képletű fenil-tio-imidazol-származékot és annak tautomerjét kapjuk.
3. lépés:
E lépésben az imidazolgyűrű nitrogénjére R1 szubsztituenst vezetünk be. így a nitrogénre a kívánt szubsztituenst kapcsolhatjuk. Eljárhatunk úgy, hogy a kívánt szubsztituens halogénszármazékát (azaz R1A általános képletű vegyületet) reagáltatjuk az előző lépésben előállított (IV) általános képletű fenil-tio-imidazollal vagy annak tautomerjével. E reakciót ···· ····
• · · · · · ·
- 123 erős bázis (például lítium-hidrid vagy nátrium-hidrid) jelenlétében, aprotikus oldószerben - például N.N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban - játszatjuk le. E lépés eredményeként az (V) és (VI) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek az R1 csoport vonatkozásában helyzetizomerek. Ebből az (V) vagy (VI) képletű vegyületből kiindulva további, találmány szerinti vegyületeket nyerhetünk, amelyek különböző 2-helyzetű szubsztituenseket tartalmaznak, ha a megfelelő, kívánt szubsztituenseket választjuk az imidazolgyűrű 2-helyzetére.
Az alábbiakban a megfelelő reakcióvázlatokra hivatkozva ismertetjük az [A]-tól [D]-ig terjedő szintézisutakat.
[A] szintézisút ahol R2=CHO, CH2OH vagy CH = NRa [lásd a B) reakcióvázlatot]
A B) reakcióvázlatban R1, R3, X és Y jelentése a fenti; Ra jelentése hidroxilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminocsoport.
1. lépés:
E lépésben az imidazolgyűrű 2-helyzetébe formilcsoportot vezetünk. Ezt úgy érjük el, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet erős bázis, például butil-lítium jelenlétében, valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban N,Ndi meti l-formamiddal reagáltatunk.
2. lépés:
E lépésben az imidazolgyűrű 2-helyzetű formilcsoportját hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk úgy, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet redukálószerrel - például nátrium-
-[tetrahidro-boráttal] - valamilyen oldószerben, például etanolban vagy metanolban redukálunk.
3. lépés:
E lépésben az imidazolgyűrű 2-helyzetű formilcsoportját oxim- vagy hidrazoncsoporttá alakítjuk úgy, hogy a (Vili) képletű vegyületet valamilyen oldószerben, például metanolban vagy etanolban hidroxil-amin-hidrokloriddal vagy hidrazin-hidráttal reagáltatjuk.
[B] szintézisút ahol R2=CH2OR2a, CH2OCONH2 vagy CH2O(CH2)2OR2a [lásd a C) reakcióvázlatot]
A C) reakcióvázlatban R1, R3, X és Y jelentése a fenti; R2a jelentése hidrogénatom, acilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált karbamoil- vagy tio-karbamoil-csoport;
R2b alkilcsoportot jelent.
1. lépés:
Ebben a lépésben egy (IX) általános képletű imidazolszármazék 2-helyzetű hidroxi-metil-csoportját acilezzük. Úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet valamilyen acilezőszerrel (például valamilyen savkloriddal, így acetil-kloriddal, propionil-kloriddal, vagy valamilyen savanhidriddel, így ecetsavanhidriddel) bázis (például trietil-amin) jelenlétében valamilyen oldószerben, például metilén-kloridban vagy etilén-kloridban reagáltatunk.
2. lépés:
E lépésben a (IX) általános képletű vegyület 2-hidroxi-metil-csoportját karbamoilezzük úgy, hogy egy (IX) képletű vegyületet valamilyen karbamoilezőszerrel (például diklór• · · · ···· »
*r
-125-acetil-izocianáttal vagy klór-szulfonil-izocianáttal) oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy glyme-ban reagáltatunk.
3. lépés:
Ebben a lépésben egy (XII) általános képletű vegyület acil-amino-csoportját hidrolízissel lehasítva a (XIII) általános képletű szabad karbamoilvegyülethez jutunk. Úgy járhatunk el, hogy egy (XII) képletű vegyületet szerves bázis (például trietil-amin, vagy Ν,Ν-dimetil-anilin) jelenlétében valamilyen oldószerben, például metanolban vagy etanolban melegítünk.
4. lépés:
E lépésben - a következő lépéssel együttvéve - egy (IX) képletű vegyület imidazolrészén lévő, 2-helyzetü hidroxilcsoportjára acetaldehidcsoportot viszünk be. A (IX) képletű vegyületet előbb erős bázis, például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében, valamilyen oldószerben - így Ν,Ν-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban - 2-bróm-1,3-dioxolánnal reagáltatjuk.
5. lépés:
Az előző lépésben kapott (XIV) képletű vegyület imidazolgyűrűjének 2-helyzetű oldalláncából az aldehid-védőcsoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk. Ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy a (XIV) képletű vegyületet metanolban ásványi savval, például sósavval kezeljük.
6. lépés:
E lépés során az előző lépésben előállított (XV) általános képletű vegyület aldehidcsoportját alkohollá redukálva egy (XVI) képletű, megfelelő alkoholszármazékot kapunk (ahol /
<r
-126R2a jelentése hidrogénatom); és kívánt esetben ezt követően egy szubsztituenst, például acil-, karbamoil- vagy tiokarbamoilcsoportot vezetünk be. Eljárhatunk például úgy, hogy egy (XV) képletű vegyületet valamilyen redukálószerrel így nátrium-[tetrahidrido-boráttal] valamilyen oldószerben, például etanolban vagy metanolban redukálva a megfelelő (XVI) képletű alkoholokhoz jutunk (ahol R2a jelentése hidrogénatom). Ha a (XVI) általános képletű alkoholokat a szakterületen jól ismert eljárással acilezzük, karbamoilezzük vagy tiokarbamoilezzük, akkor a megfelelő acil-, (R2a = acilcsoport), karbamoil-, (R2a = karbamoilcsoport) vagy tiokarbamoil-származékokhoz (R2a = tiokarbamoil-csoport) jutunk. A részletes leírásokat lásd a példákban.
[C] szintézisút ahol R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-metil-csoport [lásd a D) reakcióvázlatot]
A D) reakcióvázlatban R1, R3, A, X és Y jelentése a fenti; R2c és R2d jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.
1. lépés:
E lépésben az imidazolgyűrű 2-helyzetű hidroxi-metil-csoportjába halogént vezetünk úgy, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban klórozószerrel, például tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-trikloriddal reagáltatunk.
2. lépés:
Ebben a lépésben az előző lépésben kapott halogén········ · · «* • · · · · « • ··· · β · · · · · · • · ······» ·· ··· ιι 4 ··
-127származékot azidszármazékká alakítjuk úgy, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet valamilyen aziddal, így nátrium-aziddal vagy kálium-aziddal oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatunk.
3. lépés:
Ebben a lépésben az előző lépés eredményeként kapott azidvegyületeket aminovegyületekké redukáljuk. így például egy (XVIII) általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben - például tetrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban - trifenil-foszfinnal hozunk kölcsönhatásba.
[D] szintézisút ahol R2 = CH2COOR2c [lásd az E) reakcióvázlatot]
Az E) reakcióvázlatban R1, R2e, R3, X és Y jelentése a fenti.
1. lépés:
Ebben a lépésben a [C] szintézisúton kapott imidazolszármazék 2-helyzetű halogén-metil-csoportját ciano-metil-csoporttá alakítjuk úgy, hogy egy (XVII) általános képletű vegyületet nitrilezőszerrel, például kálium-cianiddal vagy nátrium-cianiddal valamilyen oldószerben - például N,N-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban - hozunk kölcsönhatásba.
2. lépés.
E lépés során az előző lépésben előállított (XIX) általános képletű nitrilvegyületeket karboxil- vagy észtervegyületekké alakítjuk. Ebből a célból egy (XIX) képletű vegyületet oldószerben - például etanolban vagy metanolban - száraz »· ···· ···· ·· • · · • ··· * · · · · ··» • · ··«»·«· «« ··· ·· · «»
- 128 hidrogén-klorid-gázzal kezelünk, majd a reakcióelegyet például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, s így a (XX) általános képletű metil- vagy etil-észterekhez jutunk (ahol R2c jelentése metilvagy etilcsoport). Ezekből az észterekből rutinszerű alkálikus hidrolízissel állítjuk elő a (XX) általános képletű szabad karbonsavakat (ahol R2c jelentése hidrogénatom).
(2) alapvető szintézisút ahol Z = SO vagy SO2 [lásd az F) reakcióvázlatot]
Az F) reakcióvázlatban R1, R2, R3, X, Y és Z jelentése a fenti.
Azok a vegyületek, ahol Z jelentése SO vagy SO2 csoport, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő szulfidvegyületeket egy vagy több ekvimoláris mennyiségű oxidálószerrel, például nátrium-perjodáttal, m-klór-perbenzoesavval, vizes hidrogén-peroxiddal, nátrium-dikromáttal, kálium-permanganáttal, krómsavval vagy szelén-dioxiddal valamilyen oldószerben, így metilén-kloridban vagy acetonitrilben reagáitatjuk, és szükség esetén ezt követően a reakcióterméket szilikagél- vagy alumínium-oxid-oszlopon kromatográfiával elkülönítjük.
Továbbá az imidazolgyűrü 2-helyzetü oldalláncának az (1) alapvető szintézisúttal kapcsolatban megadott módosításaival a 2-helyzetben különféle szubsztituenseket tartalmazó, találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő.
(3) alapvető szintézisút ahol Z = CH2 [lásd a G) reakcióvázlatot]
A G) reakcióvázlatban R1, R2, R3, X és Y jelentése a fenti.
- 129 1. lépés:
A (3) alapvető szintézisút kiinduló vegyületeként megfelelő (XXI) általános képletű α-acil-amino-a-szubsztituált ketonszármazékot alkalmazunk. Ezt a (XXI) képletű vegyületet dehidratáló ciklizálásnak vetjük alá úgy, hogy ammóniával vagy annak valamilyen szerves vagy szervetlen savval alkotott sójával szerves oldószerben, például ecetsavban, szobahőmérsékleten vagy forrásponton hevítve alakítjuk ki az imidazolgyűrűt.
2. lépés:
Ezt a lépést ugyanúgy végezzük, mint az (1) alapvető szintézisút 3. lépését.
Az imidazolgyűrű 2-helyzetű oldalláncát ugyanúgy módosítva, mint ahogyan az (1) alapvető szintézisúttal kapcsolatban említettük, a 2-helyzetben különböző szubsztituenseket viselő, találmány szerinti vegyületeket nyerhetünk.
A találmány szerinti vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek bármely szokásos adagolási formában használhatók: szilárd formák például a tabletták, porok, szemcsék, kapszulák; folyékony adagolási formák például az oldatok, olajos szuszpenziók, szirupok és elixírek. Parenterális adagolásra a találmány szerinti vegyületeket befecskendezhető, vizes vagy olajos szuszpenziók alakjában alkalmazhatjuk. Ezeknek az adagolási formáknak a gyártása során a szokásos töltőanyagok, kötőanyagok, gördülékenységet elősegítő szerek (sikosítószerek), vizes oldószerek, olajos oldószerek, emulgeáló- és szuszpendálószerek választás szerint alkal• « · « · mázhatok. E készítményekbe további adalékokat, például tartósító- és stabilizálószereket is foglalhatunk. A találmány szerinti vegyületnek vagy sójának az adagja az adagolás útjától, a beteg korától, testtömegétől és klinikai állapotától, valamint a betegség típusától függ; általában azonban a napi orális adag 0,05-3000 mg, előnyösen 0,1-1000 mg; a napi parenterális dózis 0,01-1000 mg, előnyösen 0,05-500 mg, amelyet 1-5 részdózisra osztva adagolhatunk.
A következőkben a találmány legjobb megvalósítási formáját közöljük.
Az alábbi példák, készítményekre megadott példák és vizsgálati példák célja a találmány részletes leírása, ez azonban semmiképpen sem korlátozza a találmány oltalmi körét.
1. példa
5-(3,5-Diklór-fenil-tio)-1,2-dimetil-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-1) jelű vegyület] előállítása
A 4-izopropil-2-metil-imidazolt [(3a) jelű anyag a következőkben röviden így: (3a)j az 585 014 számú európai szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő; az 5-jód-4-izopropil-2-metil-imidazolt (4a) és az 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-metil-1 H-imidazolt (5a) a Kokai Hei-5-255270 számú japán szabadalmi dokumentumban leírt eljárással kapjuk.
ml száraz N,N-dimetil-formamidban (röviden: DMF) 400 mg (1,3 mmól) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-metil-1 H-imidazolt (5a) oldunk, és jéghűtés közben 80 mg (2,0 mmól) nátrium-hidridet adunk hozzá. Öt perc múlva 245 mg (1,73
-131 ········ · · ·· · · * · · · · · • ’· *·*. í t J·*. ··· ·· ··· ·· · ·» * mmól) metil-jodidot adunk hozzá, majd 30 perc elmúltával a reakcióelegyet jég-víz elegybe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét használjuk, és a kapott terméket n-hexánból átkristályosítjuk. így 313 mg (75 %) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 95-96 °C.
1H NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,10 (sept, 1H), 3,42 (s, 3H), 6,82 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H) Elemanalízis a Ci4HieCI2N2S összegképlet alapján:
Számított (%): C 53,34; H 5,12; Cl 22,49; N 8,89 Kapott (%): C 53,05; H5.21; Cl 22,40; N 8,96
2. példa
5-(3,5-Di meti l-feni l-tio)-1,2-di meti l-4-izopropi 1-1 H-imidazol [(I-2) jelű vegyület] előállítása
Az (I-2) jelű vegyületet ugyanazzal a szintetikus eljárással kapjuk, mint amelyet az 1. példa szerinti (1-1) jelű vegyület előállításánál alkalmaztunk.
1H NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,16 (sept, 1H), 3,42 (s, 3H), 6,58 (s, 2H), 6,75 (s, 1H)
3. példa
5-(3-Klór-fenil-tio)-1,2-dimetil-4-izopropil-imidazol [(I-3) jelű vegyület] előállítása
Az (I-3) jelű anyagot 5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-2········ · · φ φ φ % • · · · ♦ · · φ · * · · · · ♦ · ···
-132-metil-imidazolból ugyanazzal a szintetikus eljárással kapjuk, mint amelyet az 1. példa szerint az (1-1) jelű anyag előállítására alkalmazunk; hozama 47 %, op.: 91-94 °C., 1H NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,08-3,2 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 6,80-6,84 (m, 1H), 6,94 (t, J=2,4 Hz, 1 H), 7,1-7,2 (m, 1H)
4. példa
-Benzi 1-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-2-metil-imidazol [(1-4) jelű vegyület] előállítása
Az (1-4) jelű vegyületet ugyanazzal a szintetikus eljárással nyerjük, mint amelyet az 1. példa szerint az (1-1) jelű vegyület előállítására alkalmazunk, op.: 94-97 °C.
1H NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 1H), 5,06, (s, 2H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,9 (dd, J=0,9, 1,8 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,1- 7,3 (m, 4H)
Elemanalízis a C20H20CI2N2S összegképlet alapján:
Számított (%): C 61,38; H 5,15; Cl 18,12; N 7,16; S8.19
Kapott (%): C 61,28; H 5,21; Cl 18,35; N 7,10; S 8,25
5. példa
1,2-DimetiI-5-(3,5-dimetil-feniI-tio)-4-etiI-imidazoI [(I-5) jelű vegyület] előállítása
Négy ml száraz DMF-ban 200 mg (0,8 mmól) 5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-etil-2-metil-imidazolt (5c) oldunk, és 49 mg (1,2 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá jéghűtés közben, utána 5 percig keverjük. Ekkor 138 mg (1,00 mmól)
-133• * *
metil-jodidot teszünk hozzá, és 30 percig keverjük. A reakcióelegyet jég-víz elegybe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nárium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakcióból 40 mg (19 %) hozammal nyerjük a célvegyület helyzetizomerjét (6e') olajszerű formában. Az utóbbi frakcióból olajszerü formában 66 % (140 mg) hozammal kapjuk a kívánt, cím szerinti (I-5) jelű vegyületet.
(6e'), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,09 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,77 (m, 2H) (I-5) jelű vegyület, olaj 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1, 22 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,66 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 6,59 (m, 1H), 6,75 (m, 2H)
6. példa
5-(3,5-Di met i l-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol2-karbaldehid [(I-6) jelű vegyület] előállítása g (0,452 mól) 2,2-diklór-metil-butiraldehidet (1) 350 ml acetonitrilben oldunk, és 74 g (0,913 mól) 37 %-os formaiint adunk hozzá. Ezután jéghűtés közben 616 ml 28 %-os vizes ammóniát adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 66 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk. így 4-izopropil-imidazol (3b) és (4-izopropil-1 H-imidazol-134-2-il)-izopropil-keton (3b') keverékét kapjuk sárga, olajszerű formában. Ebből az olajból 39,5 g-ot 199 ml metilén-kloridban oldunk, 28,7 g nátrium-hidroxid 287 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, majd jéghűtés és keverés közben 182 g (0,716 mól) jód 910 ml metilén-kloriddal és 455 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet 30 percig jégfürdőn keverjük, majd vizes nátrium-tiQszulfát oldatot adunk hozzá, az elegyet sósavval közömbösítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízben mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 55,9 g (43 %) 2,5-dijód-4-izopropil-1 H-imidazolt (7) kapunk.
A 2,5-dijód-4-izopropil-1 H-imidazol (7) szűrésével kapott szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként előbb 1 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot, majd 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Az eluátumból kapott terméket etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 7,6 g (6 %) (5-jód-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il)-izopropil-ketont (8) kapunk, op.: 138-140 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,35 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,88 (sept, 1H), 11,35 (széles, 1H) IR (film) cm1: 3232, 1655
Elemanalízis a (ΟιοΗ15Ν2ΙΟ) összegképlet alapján:
Számított (%): C 39,23; H 4,94; N9.15, 141,45 Kapott (%): C 39,15; H 4,95; N 9,12; 141,43 ·* « · ·« ·
240 ml etanolban 48,1 g (0,144 mól) 2,5-dijód-izopropil-1 H-imidazolt (7) oldunk, és 240 ml vizet, valamint 20,1 g (0,159 mól) nátrium-szulfitot adunk hozzá. Az elegyet 85 °C hőmérsékleten 35 percig melegítjük, utána betöményítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyével mossuk, és szűrjük. így 26,9 g (86 %) 4-izopropil-5-jód-1 H-imidazolt (4b) nyerünk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,08 (sept, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,74 (széles, 1H) ml száraz DMF-ban 4,0 g (16,9 mmól) 4-izopropil-5-jód-1 H-imidazolt (4b) oldunk, 4,68 g (33,9 mmól) 3,5-dimetil-tio-fenolt és 2,1 g (52,5 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 140 °C-on 7 órán át melegítjük. Ezután a DMF-ot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz szárazjeget adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva frakciókra bontjuk (az eluálást 3 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük). Az eluált nyers terméket etil-acetát és diizopropil-éter elegyébol átkristályosítva 2,2 g (53 %) 5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt kapunk. (X = Y = Me) (9).
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,25 (sept, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,30 (széles, 1H) ······«· ·.
• · · · · · • ··· · · ··« »*» ·· · · · · · ·
-136- .....
ml száraz DMF-ban 1,0 g (4,1 mmól) 5-(3,5-dimetiI-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (X = Y = Me) (9) oldunk, és jéghűtés közben 330 mg (8,3 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá, majd ezt követően 5 perc múlva 690 mg (4,9 mmól) metil-jodidot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Ekkor az elegyet jég-víz keverékbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot alumínium-oxidon kromatografálva frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakcióból 833 mg (79 %) 5-(3,5-dimetii-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazolt (X = Y = Me) (10) kapunk olajszerű formában.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,17 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H)
A poláris frakcióból olajszerű formában 201 mg (19 %), a metilcsoport helyzetéhez viszonyítva helyzetizomer vegyületet (10') nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,21 (s, 6H), 3,30 (sept, 1H), 3,67 (s, 3H), 6,71 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,42 (s, 1H) ml száraz tetrahidrofuránban (röviden: THF) 800 mg (3,1 mmól) 5-(3,5-d imetil-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazolt (10) (X = Y = Me) oldunk, -78 °C-ra hűtjük, és nitrogéngázzal védve 2,2 ml 1,66 moláris n-hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá, öt perc múlva 680 mg (9,3 mmól) ······«« ·· • · · · · · . · ··· · · ·*· * · · · · « ·* ··· Μ »
-137száraz DMF-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet ugyanazon a hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd jég-víz keverékre öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:5 arányú elegyét alkalmazva 644 mg (73 %) (I-6) jelű anyagot kapunk, op.: 93-94 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,23 (s, 6H), 3,26 (sept, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,59 (s, 2K), 6,81 (s, 1H), 9,83 (s, 1H)
7. példa
5-(3,5-d i ki ór-f eni l-tio)-4-izopropi I -1 -metil-1 H-imidazol-2-karbaldehid [(I-7) jelű vegyület] előállítása
Az (I-7) jelű vegyületet a 6. példában az (I-6) jelű vegyület szintézisére leírt eljárással kapjuk, olajszerű termék.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,19 (sept, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 9,86 (s, 1H)
8. példa [5-(3,5-d i klór-fen i l-ti o)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-8) jelű vegyület] előállítása
Négy ml etanolban 440 mg (1,3 mmól) 5-(3,5-d i ki ór-f en i I -tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-karbaldehidet [(I-6) jelű vegyület] oldunk, és szobahőmérsékleten 51 mg (1,3 mmól) nátrium-ftetrahidrido-borátot] adunk hozzá. Tíz perc múlva az
-138elegyet ecetsavval és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 340 mg (77 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 157-158 eC.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,59 (s; 3H), 4,76 (s, 2H), 4,76 (széles, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
Elemanalízis a (CiH16CbN2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 50,76; H 4,87; N 8,46 Kapott (%): C 50,81; H 4,92; N 8,44
9. példa [5-(3,5-d i meti l-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-9) jelű vegyület] előállítása
Az (I-9) jelű, cím szerinti vegyületet a 8. példában az (I-8) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással kapjuk, op.: 131- 133 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,23 (s, 6H), 3,19 (sept, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,75 (széles, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,77 (s, 1H)
10. példa
5-(3,5-d i meti l-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-karbaldehid-oxim [(1-10) jelű vegyület] előállítása
Két ml etanolban 50 g (0,17 mmól) 5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-karbaldehidet [(I-6) je-139···♦ *··· • ·· • · · • ·· lű vegyület] oldunk, 36 mg (0,5 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 43 mg (0,5 mmól) nátrium-acetátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal mosva kapjuk a csapadékos terméket, a hozam szűrés után 32 mg (60 %) cím szerinti vegyület, op.: 240-241 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,14 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,08 (sept, 1H), 3,69 (s, 3H), 6,60 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,67 (s, 1 H)
11. példa
5-(3,5-di met il-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-karbaldehid-hidrazon [(1-11) jelű vegyület] előállítása
Két ml etanolban 50 mg (0,17 mmól) 5-(3,5-dimetiI-feniI-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-karbaldehidet [(I-6) jelű vegyület] oldunk, 26 mg (0,5 mmól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor vizet adunk hozzá, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot n-hexánnal mosva csapadékos terméket kapunk, melyet szűrünk, s így 34 mg (65 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 118-119 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,23 (s, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,67 (széles, 2H), 6,59 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,88 (s, 1H)
-140•··♦ *··· Μ
12. példa [5-(3,5-di klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-i midazol-2-il]-izopropil-keton [(1-12) jelű vegyület] előállítása (1) 2,70 g (15 mmól) (3,5-diklór-fenil-tio)-fenol és 0,36 g (15 mmól) nátrium-hidroxid száraz DMF-os oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 3,06 g (10 mmól) 5-jód-2-izobutiril-4-izopropil-imidazolt (8) adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd keverés közben 3 órán át 150 °C-on melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát hozzáadása után extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra etil-acetát és n-hexán 1:9 arányú elegyét használjuk, s így olajszerü formában 1,70 g (48 %) [5-(3,5-diklór-feniI-tio)-4-izopropiI-1 H-imidazol-2-il]-izopropil-ketont (14) kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25-1,35 (m, 18H), 1,81 (s, 6H), 3,29 (sept 1H), 3,89 (sept, 1H), 6,98 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (m, 1H) (2) 10 ml acetonban 340 mg (0,66 mmól) [5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-i midazol-2-i l]-izopropil-ketont (14) oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben 181 mg (13,0 mmól) kálium-karbonátot és 191 mg (13,0 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Másnap vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárol• ·
-141 juk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:9 arányú elegyét alkalmazva olajszerű formában 123 mg (50 %) (1-12) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=5,6 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 3,36 (sept, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,00 (sept, 1H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H)
1. hivatkozási példa [5-(3,5-d i k lór-f en i I-t i o)-4-i zopro ρ i I -1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-8) jelű vegyület] előállítása (1) A benzil-oxi-acetaldehidet (2c) a Synthetic Communications 18, 359 (1988) közleményben leírt eljárással szintetizáljuk.
g (339 mmól) 2,2-diklór-3-metil-butiraldehidet (1) 200 ml acetonitrilben oldunk, 0 °C hőmérsékleten 45 g benzil-oxi-acetaldehidet (2c) és 400 ml 28 %-os vizes ammóniaoldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 77 g (98,5 %) 2-(benzil-oxi-metil)-4-izopropil-1 H-imidazolt (3c) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d,J=6,8 Hz, 6H), 2,89 (m,1H), 4,54 (s,2H), 4,61 (s,2H), 6,66 (s,1H), 7,31 (s,5H) (2) 70 g (304 mmól) 2-(benzil-oxi-metil)-4-izopropil-1 H-imidazolt (3c) 250 ml metilén-kloridban oldunk, vizes oldatot
-142készítünk 13 g nátrium-hidroxidból és 160 ml vízből, ezt 0 °Con az előbbi oldathoz adjuk, és az elegyet 5 percig keverjük. Ekkor 49 g (386 mmól) jód 350 ml metilén-kloriddal és 150 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá 0 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 20 percig keverjük. A reakcióelegyhez vizes nátrium-szulfit oldatot adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 93 g (85,5 %) 2-(benzil-oxi-metil)-5-jód-4-izopropil-imidazolt (4c) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,98 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,31 (s, 5H) (3) Száz ml dimetil-szulfoxidban (röviden: DMSO) 23 g (65 mmól) 2-(benzil-oxi-metil)-5-jód-4-izopropil-1 H-imidazolt (4c) oldunk, szobahőmérsékleten 620 mg (78 mmól) lítium-hidridet, majd 14 g (39 mmól) d i (3,5-d i klór-f en i I )-d i szu Ifi dót adunk hozzá, és a reakcióelegyet keverés közben 5 órán át 60 °C-on melegítjük, utána jég-víz elegybe öntjük, és kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, 5,85 g (65 mmól) oxálsavat adunk hozzá, a kivált sóterméket szűréssel elkülönítjük, vizes ammóniaoldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot izopropanollal öblítve 20 g (86 %) 2-(benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (16a) kapunk.
- 143 ’Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,64 (sept, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,92 (bs, 2H), 7,07 (bs, 1H), 7,36 (s, 5H), 9,2 (b, 1H) (4) 50 ml száraz THF-ban 15 g (44 mmól) 2-(benzil-oxi-meti 1)-5-(3,5-diklór-fen il-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (16a) oldunk, jéghűtés közben ehhez az oldathoz 6,87 g (48,4 mmól) metil-jodidot adunk, ezt követően 1,94 g (48,4 mmól) nátrium-hidroxidot és 100 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot teszünk hozzá, majd a jég-víz fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot sósavval közömbösítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal gyengén bázisossá tesszük, és etil-aceáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva frakciókra bontjuk (az eluálásra 3 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk). Az első frakcióból 3,5 g (22 %) hozammal, olajszerü formában a céltermék helyzetizomerjét (17a') kapjuk. A következő frakcióból 10,4 g (67 %) hozammal, olajszerű formában nyerjük a célzott 2-(benzi l-oxi-metil)-5-(3,5-d iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti I-1 H-imidazolt (17a).
(17a'): 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,19 (sept, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J =1,8 Hz, 1H ), 7,31-7,40 (m, 5H)
-144···· ·*^· - · ··· «
• · * • .· (17a): 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 5H) (5) 20 ml etanolban 10,4 g (29,3 mmól) 2-(benzil-oximeti 1)-5-(3,5-di klór-f en i l-tio)-4-izopropi I-1 -metil-1 H-imidazolt (17a) oldunk, 50 ml tömény sósavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot izopropanollal mossuk, így 7,1 g (92 %) céltermékként [5-(3,5-d i ki ór-fen i I-ti o)-4-izoprop i 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(I-8) jelű vegyület] nyerünk, op.: 157-158 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,76 (széles, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
Elemanalízis (Ci4H16 CI2N2OS) összegképlet alapján Számított (%): C 50,76; H 4,87; N 8,46 Kapott (%): C 50,81; H 4,92; N 8,44
2. hivatkozási példa [5-(3,5-di klór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-8) jelű vegyület] előállítása (1) 1-(4-Metoxi-benzil)-glicerint a Synthetic Communications 18. 359 (1988) közleményben leírt eljárással szintetizáljuk. E vegyületből 205,5 g (0,968 mól) menyiséget 1060 ml metilén-kloridban oldunk, és 1883 ml, 269 g nátrium-per-145jodátot tartalmazó vizes oldatot csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így olajszerű formában 175 g (100 %) (4-metoxi-benzil-oxi)-acetaldehidet (2d) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 3,81 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 9,71 (s, 1H) (2) 970 ml acetonitrilben 175 g (0,968 mól) (4-metoxi-benzil-oxi)-acetaldehidet oldunk, 150 g (0,968 mól) 2,2-diklór-3-metil-butiraldehidet (1), majd jéghűtés közben 1300 ml 28 %-os vizes ammóniaoldatot csepegtetünk hozzá. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket etil-acetátban oldjuk, és 70 ml etil-acetátban oldott 89,8 g (0,968 mól) oxálsavat adunk hozzá. A kivált oxalátot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, majd az oxalátot 2 N nátronlúgoldattal közömbösítjük, etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva olajszerű formában 165 g (69 %) 4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (3d) kapunk. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 3,81 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 9,71 (s, 1H)
-146··»· «··· ·· ··· ·* ♦ · · • s ··« • » · ··· (3) 60 ml metilén-klorid és 660 ml metanol elegyében
165 g (0,67 mól) 4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (3d) oldunk, és az oldathoz 170 g szilárd jódot adunk; majd 27,3 g (0,67 mól) nátrium-hidroxid 85 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá jéghűtés közben. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, utána metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfit vizes oldatával mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot izopropanollal átöblítjük, szűrjük, s így 209,5 g (81 %) 5-jód-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (4d) kapunk, op.: 78- 79 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,20 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,99 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,6 Hz, 2H), 9,18 (bs, 1H) (4) 140 ml DMSO-ban 30 g (84 mmól) di(3,5-diklór-fenil)-diszulfidot, valamint 1,34 g (168 mmól) lítium-hidrid port és 59,1 g (153 mmól) szilárd 5-jód-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (4d) adagolunk kis részletekben, 50 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük, utána jég-víz keverékbe öntjük, és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és 140 ml etil-acetátban oldott 13,8 g (65 mmól) oxál• · · · ···· ·· «» • · · · · • ··· · ···· ··· ·· ······· .147 - ..........
savat adunk hozzá. A kivált sóterméket szűrjük, körülbelül 100 ml etil-acetáttal mossuk, majd a sót 2 N nátronlúgoldattal közömbösítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. így 51 g (76 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (16b) nyerünk, op.: 96-97 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,21 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,18 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,88-6,92 (m, 4H), 7,07 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H)
Elemanalízis a (C21H22CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 57,67; H 5,07; Cl 16,21; N 6,40; S 7,33 Kapott (%): C 57,62; H 5,09; Cl 16,32; N 6,43; S 7,27 (5) 11,0 g (25,1 mmól) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (16b) 25 ml száraz DMF-ban oldunk, 5,2 g (38 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá, majd 3,90 g (27,7 mmól) metil-jodid hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrés után az oldószert a szűrletből vákumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával frakciókra bontjuk. (Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk.) Az első frakcióból 1,7 g (15 %) hozammal olajszerű formában kapjuk a céltermék helyzetizomerjét (17b’). A következő frakcióból 9,14 g (80 %) céltermékként 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 • ·
-148- ..........
-meti l-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-meti 1)-1 H-imidazolt (17b) kapunk, op.: 79-80 °C.
(17b'): 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=7,2 Hz, 6H),
3,18 (sept, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,84-7,27 (m, 7H) (17b): 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H),
3,12 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,79-7,27 (m, 7H) (6) 45 ml etanolban 9,10 g (20,1 mmól) 5-(3,5-diklór-f en í l-tio)-1 -metil-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 Himidazolt (17b) oldunk, hozzáadunk 90 ml 6 N sósavoldatot, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyből vákuumban az etanolt eltávolítjuk, és a visszamaradó kétfázisú keveréket n-hexánnal extraháljuk a 4-metoxi-benzil-klorid eltávolítására. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett lepárlása után kapott maradékot diizopropil-éterrel mossuk, így 6,3 g (95 %) [5-(3,5-diklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-metanolhoz jutunk [(12), azaz (I-8) jelű vegyület], op.. 157-158 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,76 (széles, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
Elemanalízis a (C14H16CI2N2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 50,76; H 4,87; N 8,46 Kapott (%): C 50,81; H 4,92; N 8,44 • · • ··· · ···· ···
- 149 13. példa [5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-13) jelű vegyület] előállítása (1) A 2. hivatkozási példa (1)-(4) lépéseiben közölt eljárással 5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (16c) állítunk elő; az oxalát 124-125 ’Con olvad.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,21 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,20 (sept, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,90-7,20 (m, 4H)
Elemanalízis a (C22H25CIN2O2S (COOH)2 · 0.5 H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 55,86; H 5,46; Cl 6,87; N 5,43; S 6,21 Kapott (%): C 55,56; H 5,08; Cl 7,27; N 5,62; S 6,40 (2) A 2. hivatkozási példa (5) lépésében megadott eljárással 5-(3-kl ór-fen i l-t io)-4-izopropi l-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-metil)-1 H-imidazolból (16c) a 2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1-metil-4-izopropil-1 H-imidazolt (17c) 46 % hozammal, ennek helyzetizomerjét (17c’) 8 % hozammal nyerjük.
(17c'): 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90-7,20 (m, 4H) (17c): 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,48 (s, 3H), 4,65 • · · ·
- 150 ···· ···· ·· « · · • · · · · • · · · · ·· · (s, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75- 7,20 (m, 4H) (3) A 2. hivatkozási példa (6) lépésében közölt eljárással 2-(4-metoxi-benzi l-oxi-meti l)-5-(3-klór-fen i I-tio)-1 -metil-4-izopropil-1 H-imidazolból (17c) [5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(1-13) jelű vegyület] állítunk elő.
1H - NMR (CDCb - TMS) 5 ppm: 1,18 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,70-7,25 (m, 4H) Elemanalízis a (C14H17CIN2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 56,65; H 5,77; Cl 11,94; N 9,43; S 10,80 Kapott (%): C 56,81; H 5,78; Cl 11,88; N 9,16; S 10,47
14. példa [4-lzopropi 1-1 -meti I-5-(3-n itro-fen i I-ti 0)-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-14) jelű vegyület] előállítása (1) A 2. hivatkozási példában (16b)-re megadott eljárással 4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazolt (16d) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,90 (dJ = 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,30-8,00 (m, 4H) (2) A 2. hivatkozási példában (17c)-re megadott eljárással 4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 -metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazolt (17d) nyerünk; a 4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 -metil-5-(3-nitro-feni l-tio)-1H········ ·· · t ·« • · · · V • ··» · ···« ··*
-151.
-imidazol (17d) hozama 58 %, helyzetizomerjének (17d’) hozama 7 %.
(17d), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,30-8,00 (m, 4H) (17d): op.: 89-90 °C. 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,14 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,98 (m, 1 H)
Elemanalízis a (C22H25N3O4S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 61,81; H 5,89; N 9,83; S 7,50
Kapott (%): C 61,78; H 5,86; N 9,80; S 7,48 (3) A 2. hivatkozási példában (I-8) jelű vegyületre megadott eljárással 4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 -metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazolból (17d) (1-14) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,19 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,21 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J=2,0 Hz, 1H)
15. példa [1 -n-buti 1-5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-15) jelű vegyület] előállítása
A 2. hivatkozási példában 5-(3,5-d i ki ó r-f en i I-t i o) -1 -metil4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolra (17b) leírt eljárással 2-(benzil-oxi-metil)-1 -n-buti 1-5-(3,5-diklór-fenil• · · » · · ·
- 152 • · · · ···· ·· ♦ · · • c · · ·
-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (17e) kapunk; a 2-(benzil-oxi-metil)-1 -n-buti 1-5-(3,5-d i klór-fen i l-tio)-4-izoprop i 1-1 H-imidazol (17e) hozama 91 %, helyzetizomerjének (17e') a hozama 6 %. (17e*), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,58-1,75 (m, 4H), 3,01 (sept, 1H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H) (17e), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,80 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,42 - 1,60 (m, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,79 (d, J= 2 Hz, 2H), 7,10 (t, J=2 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H)
A 2. hivatkozási példában az (I-8) jelű vegyületre megadott eljárással 2-(benzil-oxi-metil)-1 -n-butiI-5-(3,5-dikiór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazolból (17e) állítjuk elő az (1-15) jelű vegyületet, op.: 104-106 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 3,06 (sept, 1H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,80 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
16. példa [1 -Benzi 1-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-16) jelű vegyület] előállítása (1) 10 ml száraz THF-ban 423 mg (1,00 mmól) 5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-meti I)-1 H-imidazolt (16b) oldunk, 205 mg (1,20 mmól) benzil-bromidot, 48 mg (1,2 mmól) (nátrium-hidroxidot és 5 mg (0,015 mmól)
- 153 •··· ···· (tetrabutil-ammónium)-bromidot adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és az olajszerű maradékot szilikagélen kromatográfiával frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első frakcióból 33 mg (6,5 %) hozammal kapjuk a céltermék helyzetizomerjét (17Í). A következő frakcióból 450 mg (88%) hozammal nyerjük az 1-benzi 1-5-(3,5-d iklór-f eni l-ti o)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (17f).
(17f’), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,95 (sept, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,83 (d, J= 6 Hz, 2H), 6,94-6,95 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 7,17 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 7,26-7,40 (m, 4H) (17f), olaj: Ή - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,63 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=2 Hz, 2H), 6,90-6,93 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,11-7,21 (m, 4H), 7,26 (s, 4H) ml metanolban 1,41 g (2,67 mmól) 1 -benzil-5-(3,5-diklór-feni l-t io)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-meti I) -1 H-imidazolt (17f) oldunk, az oldathoz 12,5 ml 6 N sósavoldatot adunk szobahőmérsékleten keverés közben, majd a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó oldatot • · · · ····
1-- ········ «« telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük gyengén bázisos kémhatásig, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánból átkristályosítjuk, a kapott terméket szűrjük, s így 1,0 g (92 %) [1-benzil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanolhoz [(1-16) jelű vegyület] jutunk, op.: 121-124 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,64 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,18-7,26 (m, 4H)
17. példa [1 -Al I i l-5-(3-klór-f en i l-tio)-4-izoprop i I -1 H-i m idazo l-2-il]-metanol [(1-17) jelű vegyület] előállítása (1) 10 ml száraz THF-ban 744 mg (2,00 mmól) 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (16e) oldunk, 410 mg (2,40 mmól) allil-bromidot, 96 mg (2,40 mmól) nátrium-hidroxidot és 5 mg (0,015 mól) (tetrabutil-ammónium)-bromidot adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben, majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és az olajszerű maradékot szilikagélen kromatográfiával frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 arányú elegyét használjuk. Az első frakcióból 50 mg (6,7 %) hozammal kapjuk a céltermék helyzet······»· 9 9 9 9 ·« • · · · · · • · · · · * · · « · · «
- 155 izomerjét (17g’), ezt követően 480 mg (58 %) 1 -a11iI-2-(benziI-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolhoz (17g) jutunk.
(17g'), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,00 (sept, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,67 (d, J=6,3 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,25- 7,40 (m, 5H) (17g), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,55-4,65 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,82 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,60- 5,75 (m, 1H), 6,81 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05- 7,50 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 5H) (2) 5 ml metilén-kloridban 470 mg (1,13 mmól) 1-allil-2-(benzil-oxi-met il)-5-(3-kl ór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-írni dazol t (17g) oldunk, -40 °C-ra hűtjük, majd 0,7 ml (1,36 mmól) 1,94 moláris metilén-kloridos bór-triklorid oldatot adunk hozzá keverés közben, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ehhez a reakcióelegyhez közömbösítés céljából telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk, a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 arányú elegyét használjuk. Az első frakcióból 50 mg (13 %) olajszerű 1 -alIiI-2-(klór-metiI)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-imidazolt (28a) kapunk; ezt követően 155 mg (43 %) hozammal nyerjük az (1-17) jelű vegyületet, op.: 84 - 86 °C.
- 156 • · · · ···· · · *· • · · · · • ··· · ···· • · · · · · ·· ··· ·· · (28a): 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,66-4,68 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,98 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,65-5,80 (m, 1H), 6,8 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H) (1-17) jelű vegyület: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,61-4,66 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,92 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,6-5,8 (m, 1H), 6,80-6,84 (m, 1H), 6,95 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H)
18. példa [5-(3,5-d iklór-feni l-t io)-1 -dodecil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-18) jelű vegyület] előállítása (1) A 16. példában a (17f) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással 5-(3,5-d i klór-f eni I-t i o) -1 -dodecil-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (17h) állítunk elő (a hozam 43 %).
(17h), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,87 (t, J=6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,1-1,4 (m, 18H), 1,5 (széles, 2H), 3,07 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,27 (s, 2H) (2) Az (1-18) jelű vegyületet 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1-dodecil-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-met il)-1 H-i m idazo Iból (17h) a 16. példában az (1-16) jelű vegyületre leírt eljárással, 68 % hozammal állítjuk elő.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,2-1,3 (m, 18H), 1,6 (széles, 2H), 3,10 (sept, •··· ····
- 157 - ........ *·
Η), 3,92 (t, J = 10 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 1,6 Hz, 1H)
19. példa [1 -All i 1-5-(3,5-d i klór-fen i I-tio)-4-izopropi I -1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-19) jelű vegyület] előállítása (1) A 16. példában a (17f) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással 1 -al Ii 1-5-(3,5-d iklór-feni I-tio)-4-izopropi 1-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (17i) állítunk elő. A (17i) jelű vegyület hozama 83 %, helyzetizomerjének (17i’) hozama 8 %.
(17i'), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=7,5 Hz, 6H), 3,05 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,62-4,7 (m, 2H), 4,82 (d, J= 15 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,82-5,98 (m, 1H), 6,87 (d, J=6 Hz, 2H) (17i), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,57-4,62 (m, 2H), 4,82 (d, J = 18 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,58-5,80 (m, 1H), 6,87 (d, J=2 Hz, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1 (t, J=3,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H) (2) Az [1 -allil-4-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(1-19) jelű vegyület] 1 -allil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-imidazoiból (17i) állítjuk elő a 16. példában az (1-16) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással; a hozam 71 %, op.: 100-102 °C. Elemanalízis a (C16H18N2Cl2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 53,79; H 5,08; N 7,75; Cl 19,85; S 8,90 Kapott (%): C 53,68; H 5,16; N 7,75; Cl 19,57; S 8,99
- 158 20. példa [1 -Benzi I-5-(3-klór-feni l-tio)-4-izoprop i 1-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-20) jelű vegyület] előállítása (1) A 17. példában a (17g) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással 1 -benzil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(benzil-oxi-metil)-lH-imidazolt (17j) állítunk elő. A (17j) hozama %, helyzetizomerjének (17j’) hozama 3 %.
(17j'), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,17 (d, J=7 Hz, 6H), 2,97 (sept, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,9-7,2 (m, 8H), 7,2-7,4 (m, 5H) (17j), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=7 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,88-6,93 (m, 2H), 7,02-7,05 (m, 2H), 7,14-7,26 (m, 2H), 7,23-7,32 (m, 5H) (2) 2-[1-Benzil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(I-20) jelű vegyület] 1-benzil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolból (17j) a 17. példában (1-17) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítunk elő, 35 % hozammal, op.: 120-122 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H ), 4,70 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,75-6,82 (m, 2H), 6,90-7,06 (m, 4H), 7,1-7,3 (m, 3H)
Elemanalízis a (C2oH2iN2CIOS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 64,42; H 5,68; N 7,51; Cl 9,51; S 8,60 Kapott (%): C 63,99; H 5,69; N 7,41; Cl 9,39; S 8,37 • ·
- 159 21. példa [1 -Benzil-4-izopropil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-21) jelű vegyület] előállítása (1) Az 1-benzil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-(benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (17k) a 17. példában (17g) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással állítjuk elő; a (17k) céltermék hozama 92 %, a (17k’) helyzetizomer hozama 2 %.
(17k’), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,17 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,96 (sept, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,23-7,41 (m, 8H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 10 Hz, 1H) (17k), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,04-7,13 (m, 4H), 7,22-7,33 (m, 5H), 7,56 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H) (2) Az [1 -benzil-4-izopropil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazol-1 -il]-metanolt [(1-21) jelű vegyület] 1-benzil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-(benzil-oxi-metil)-1 H-imidazol ból (17k) 37 % hozammal állítjuk elő a 17. példában az (1-17) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, op.: 152-155 °C.
Melléktermékként 1-benzi l-2-(klór-metil)-5-(3-n itro-feni I-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (28b) kapunk 9 % hozammal. (28b), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,63 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,05-7,14 (m, 5H), 7,63-7,90 (m, 2H) (1-21) jelű vegyület: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,27 ( d, J=6,9 Hz, 6H), 3,17 (sept, 1H), 4,78 (s, 2H), 5,26 (s, 2H),
- 160 ·· · ·« • · ♦ ♦♦· • · · · • · ··· ··· • · ·· ·· ·· · ·· ··· ·· ·
6,93-6,97 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,57 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 11 Hz, 3 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C20H21N3O3S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 62,64; H 5,52; N 10,96; S 8,36 Kapott (%): H 5,66; N 10,58; S 8,05
22. példa [1 -Al I i l-4-izopropi l-5-(3-nitro-fen i I-ti o)-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-22) jelű vegyület] előállítása (1) 1-Allil-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-2-(benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (171) állítunk elő a 17. példában (17g) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással. A céltermék (171) hozama 82 %, helyzetizomerjének (171’) a hozama 9 %.
(171'), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=7,2 Hz,
6H), 3,00 (sept, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,69-4,73 (m,
2H), 4.86 (dt, J = 15 Hz, 2 Hz, 1H), 5,24 (dt, J =11 Hz, 2 Hz,
1H), 5,80 - 6,00 (m, 1H), 7,26-7,48 (m, 7H), 7,83 (t, J=2 Hz,
1H), 7,92 (dt, J = 9 Hz, 1,4 Hz, 1H) (171), olaj: ’H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,56-4,66 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,55-5,75 (m, 1H), 7,19-7,43 (m, 7H), 7,83 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,96 (dt, J=8,2 Hz, 1,2 Hz, 1H) (2) Az (I-22) jelű vegyületet (17l)-ből a 17. pldában (1-17) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, 37 % hozammal nyerjük, op.: 117-120 °C.
Melléktermékként 11 % hozammal 1-allil-2-(klór-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (28c) kapunk.
···· ··♦· «· «· • · · · · · • ··· · · ··· ··· * · ·· ·· ·· · θ 1 ····· ····» (28c), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=8,4 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,9-5,0 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 2H) (I-22) jelű vegyület: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 4,64-4,69 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,9 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,65- 5,63 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,99 (d, J=9 Hz, 1H)
Elemanalízis a (016Η19Ν3θ38) összegképlet alapján:
Számított (%): C 57,64; H 5,74; N 12,60; S 9,62 Kapott (%): C 57,45; H 5,84; N 12,70; S 9,33
23. példa [1 -E ti l-4-izopropi l-5-(3-nitro-fen i l-ti 0)-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-23) jelű vegyület] előállítása (1) 1 -Éti l-5-(3-n itro-fen il-t io)-4-izopropil-2-(benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (17m) állítunk elő a 17. példában (17g) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással. A (17m) hozama 89 %, helyzetizomerjének (17m') hozama 12 %.
(17m'), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,36 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,36 (t, 6,9 Hz, 3H), 3,07 (sept, 1H), 4,09 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,26-7,45 (m, 7H), 7,86 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,91 (dt, J= 9 Hz, 1,2 Hz, 1H) (17m), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,26 (t, 7,5 Hz, 3H), 3,12 (sept, 1H), 3,99 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 6H), 7,84 (d, J=2,1 Hz), 7,96 (dd, J=8,1 Hz, 0,9 Hz, 1H)
- 162 ··* • · ♦ • · · • · · ·· • · · ·« · ··· • · (2) Az (I-23) jelű vegyületet 1 -etiI-5-(3-nitro-feniI-tio)-4-izopropil-2-(benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolból (17m) a 17. példában (1-17) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő, hozama 52 %, op.: 121-123 °C.
Melléktermékként 13 % hozammal 1-etil-2-(klór-metil)-5-(3-nitro-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (28d) kapunk.
(28d), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,12 (sept, 1H), 4,03 (q, J=7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,18-7,45 (m, 2H), 7,84-7,95 (m, 2H) (I-23) jelű vegyület: ’H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,24 (t, 3 = 7,2 Hz, 3H), 3,11 (sept, 1H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,22 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,87 (t, J=2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 11 Hz, 1 Hz, 1 H) Elemanalízis a (C15H19N3O3S · 0,2 · H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 55,44; H 6,02; N 12,93; S 9,86 Kapott (%): C 55,36; H 5,90; N 12,91; S 9,70
24. példa [4-Izopropi l-5-(3-n i tro-f eni l-t io)-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-24) jelű vegyület] előállítása (1) 2-(Benzil-oxi-metil)-4-izopropil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1-n-propil-1 H-imidazolt (17n) a 17. példában (17g) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással állítunk elő. A (17n) hozama 93 %, helyzetizomerjének (17n') hozama 7,5 %.
(17n’), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,96 (t, J = 10 Hz, 3H), 1,34 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,7 - 1,8 (m, 2H), 3,04 (sept, 1H), • · ·· ·««· · « >>· • · · · · · • ··· · · ··· * · · · « · < · «
-163- ..........
3,93-3,98 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,83 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J= 7,8 Hz, 1,2 Hz, 1H) (17n), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,50-1,62 (m, 2H), 3,11 (sept, 1H), 3,84-3,89 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,18 (dd, J=4,8 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 4H), 7,82 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=9,3 Hz, 1,2 Hz, 1H) (2) Az (I-24) jelű vegyületet 2-(benzil-oxi-metil)-4-izopropil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -n-propil-1 H-imidazolból (17n) az (1-17) jelű vegyületre a 17. példában leírt szintetikus eljárással kapjuk, hozama 65 %, olajszerű termék.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 3,10 (sept, 1H), 3,93 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,20 (d, J=9 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 11 Hz, J = 0,9 Hz, 1H)
25. példa
2-(5-(3,5-d iklór-f eni l-ti o)-1-etil-4-izopropi 1-1 H-imid azol2-il]-metanol [(I-25) jelű vegyület] előállítása (1) Az 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (17o) 35 % hozammal olajszerű alakban kapjuk a 16. példában (17f) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (q, J = 7,0
Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,80 (d, J = 1,4 Hz, 2H), • * * · · ·« · · · _ - ·· • · · · · * • · ·» · ···· ··· * * · · · · ·· · Λ Λ ' ·* ··· ·· » ··
- 164 6,85-6,89 (m, 2H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H) (2) Az (I-25) jelű vegyületet a 2. hivatkozási példában az (I-8) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő
5-(3,5-dikl ór-feni l-tio)-1 -etil-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolból (17o), hozama 80 %, op.: 120-121 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,17 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,07 (sept, 1H), 4,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,79 (széles, 1H), 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,6 Hz, 1H)
26. példa [5-(3,5-d i klór-fen i I-ti o)-4-izoprop i 1-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-26) jelű vegyület] előállítása (1) 5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1-n-propil-1 H-imidazolt (17p) a 16. példában a (17f) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő, hozama 41 %, olajszerű termék.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,81 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,51-1,64 (m, 3H), 3,08 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86-6,90 (m, 2H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H) (2) Az (I-26) jelű vegyületet 72 % hozammal 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 -n-propil-1 H-imidazolból (17p) állítjuk elő a 2. hivatkozási példában (I-8) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, op.: 104 - 107 °C.
- 165 ··*· ·»«· ·» «» »» • · · · · · • ·*· * « ··· ··· • * ······· ·· · · · ·· · ·<
1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,17 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,07 (sept, 1H), 4,05 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,79 (széles, 1H), 6,81 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,6 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C16H20CI2N2OS 0,1 H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 53,22; H 5,64; N 7,76; S 8,88; Cl 19,63 Kapott (%): C 53,27; H 5,63; N 7,77; S 8,89; Cl 19,96
27. példa [5-(3,5-di klór-fen i l-t io)-1,4-di izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-27) jelű vegyület] előállítása (1) 5-(3,5-D i klór-feni l-tio)-1, 4-d i izoprop i 1-2-(4-metoxi -benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (17q) 43 % hozammal állítunk elő a 16. példában (17f) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,42 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,07 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,60-4,74 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,85- 6,90 (m, 2H), 7,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H) (2) Az (I-27) jelű vegyületet 64 % hozammal kapjuk az 5-(3,5-di klór-feni l-t io)-1,4-di izopropi I-2-(4-metoxi-benzil-oxi -metil)-1 H-imidazolból (17q) a 2. hivatkozási példában (I-8) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján, op.: 136-137 °C. 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,19 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,99-3,13 (m, 1H), 4,31 (széles, 1H), 4,62- 4,77 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,8 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H )
- 166 »··· 944» » k «4 • * · « · • ··· · · κ,
·..· ...· · · ·
28. példa [1 -Éti l-5-(3-klór-f eni I-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-ilj-metanol [(I-28) jelű vegyület] előállítása (1) A 17. példában (17g) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3-klór-feni-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazolt (17r) állítunk elő.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,17 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,98 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,79-7,20 (m, 4H), 7,24-7,40 (m, 5H) (2) Az (I-28) jelű vegyületet 64 % hozammal kapjuk 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazolból (17r) az 1. hivatkozási példában (I-8) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján, op.: 99-100 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,19 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,12 (sept, 1H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,77 (m, 2H), 6,78-7,19 (m, 4H)
Elemanalízis a (C15Hi9CIN2OS · 0,15 · H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 57,46; H 6,20; N 8,93
Kapott (%): C 57,25; H 6,05; N 8,92
29. példa [5-(3-klór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-29) jelű vegyület] előállítása (1) Az (I-29) jelű vegyületet 73 % hozammal nyerjük a
16. példában (1-16) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján, op.: 85-88 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,18 ··*· •te* «· · * * · • #·* · · ··« ·*· ·· ···«*·» ·>»··· ·* * *„
- 167 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,57-1,69 (m, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,88- 3,94 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,0 (széles, 1H), 6,80-7,18 (m, 4H)
Elemanalízis a (Ci6H2iCIN2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 59,15; H 6,52; N 8,62; S 9,87; Cl 10,91 Kapott (%): C 58,92; H 6,51; N 8,67; S 9,89; Cl 10,79
30. példa [1 -Ciklopropi l-meti 1-5-(3,5-di klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-ilj-metanol [(I-30) jelű vegyület] előállítása (1) 2-(Benzil-oxi-metil)-1 -(ciklopropi l-meti 1)-5-(3,5-di klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (17t) a 17. példában (17g) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással állítunk elő. A (17t) jelű anyag hozama 86 %, helyzetizomerjének (17t') a hozama 10 %.
(17f), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,28-0,36 (m, 2H), 0,55-0,64 (m, 2H), 0,99-1,16 (m, 1H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,04 (sept, 1H), 3,91 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,94 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,04 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H) (17t), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,18-0,26 (m, 2H), 0,35-0,44 (m, 2H), 0,95-1,12 (m, 1H), 1,25 (d, 1 = 7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,82 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,09 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,27- 7,40 (m, 5H)
Az (I-30) jelű vegyületet 84 % hozammal a 17. példában (1-17) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján 2-(benzil- 168 ···* J·'* t ·»· • · · ·· ··· • * * 4 • 4 9 4·^ ··« • · * .· * * ·· e ··
-oxi-metil)-1 -(ciklopropi l-met i 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolból (17t) állítjuk elő, op.: 120-121 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,29-0,37 (m, 2H), 0,41- 0,53 (m, 2H), 1,00-1,20 (m, 1H), 1,17 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,05 (sept, 1H), 3,88 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 5,52 (széles, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,8 Hz, 1 H)
Elemanalízis a (Ci7H20CI2N2OS) összegképlet alapján: Számított (%): C 54,99; H 5,43; N 7,54; S 8,64; Cl 19,09 Kapott (%): C 54,91; H 5,42; N 7,53; S 8,68; Cl 19,28
31. példa [1 -Benzoi l-meti 1-5-(3,5-d i klór-fen i l-tio)-4-izo propi 1-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-31) jelű vegyület] előállítása (1) 1 -(Benzoi l-meti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-t io)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (17u) 88 % hozammal állítunk elő a 16. példában (17f) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján.
(17u), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,72 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 4,64 (s, 3H), 7,03 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,5 Hz, 0,9 Hz, 2H) (2) Az (1-31) jelű vegyületet 75 % hozammal kapjuk 1-(benzoi I-meti 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-t io)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolból (17u) a 16. példában (1-16) jelű vegyület előállítására leírt szintetikus eljárás útján, op.: 205-211 °C.
• · · · Β • · · • ♦ · · · ···
- 169 - .....* *··* ’ ’* *·** 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 4.72 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,77 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40-7,65 (m, 3H), 7,87 (dt, J = 5,6 Hz, 1,4 Hz, 2H)
32. példa [1 -Aceti l-meti 1-5-(3,5-di klór-fen il-t io)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-32) jelű vegyület] előállítása (1) Két ml acetonban 111 mg (1,20 mmól) klór-acetont oldunk, 200 mg (1,2 mmól) kálium-jodidot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután 437 mg (1,00 mmól) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (16b) és 170 mg (1,20 mmól) kálium-karbonátot teszünk hozzá (ebben a sorrendben), és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 arányú elegyét használjuk. Az olajszerű terméket éterből átkristályosítva 270 mg (62 %) 1 -(acetil-meti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-met i I)-1 H-imidazolt (17v) nyerünk, op.: 87-90 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,81 (d, J=2 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,89 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J=2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
- 170 • ··· · ···· · · · ·· ··· · · · ··
Elemanalízis a (C24H26CI2N2O3S) összegképlet alapján: Számított (%): C 58,42; H 5,31; N 5,68; S 6,50; Cl 14,37
Kapott (%): C 58,23; H 5,32; N5,81; S 6,55; Cl 14,69 (2) Az (I-32) jelű vegyületet 1-(acetil-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolból (17v) 45 % hozammal állítjuk elő a 16. példában az (1-16) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, op.: 165- 167 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,21-1,27 (m, 6H), 1,56 (s, 2H), 2,16 (s, 1H), 3,11 (sept, 1H), 3,55, 3,92 (q, J = 12,9 Hz, 2H), 4,59 (s), 4,80, 4,96 (q, J = 15,6 Hz) 4,93 (s), 6,83 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 1 Hz, 1 H)
Elemanalízis a (CieHieCL^CbS • 0,5 · H20) összegképlet
alapján:
Számított (%): C 50,25; H 5,02; N 7,35; Cl 18,57
Kapott (%): C 50,36; H 4,87; N 7,29; Cl 18,94
32' példa [1 -(2-H idroxi-propi 1)-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-32') jelű vegyület] előállítása
Öt ml metanolban 371 mg (0,8 mmól) 1-(acetil-metil)-2-(benzil-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (17v) oldunk, és keverés közben szobahőmérsékleten 38 mg (1,0 mmól) nátrium-[tetrahidrido-borátot] adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. Utána vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, utána az oldószert vákuumban lepároljuk, és a ma• · · ···· · · • ·
- 171 radékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 arányú elegyét alkalmazzuk, s így 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -(2-hidroxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazolt (17v') kapunk olajszerű formában, kvantitatív hozammal.
*H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,14 (d, J=5,7 Hz, 3H), 1,25 (t, J=6,9 Hz), 2,72 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,10 (sept, 1H), 3,83- 3,93 (m, 2H), 4,61 (dd, J = 15,6 Hz, 10,2 Hz, 2H), 4,71 (dd, J=42,3 Hz, 12 Hz, 2H), 6,38 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H)
Az (I-32') jelű vegyületet 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-feni I-tio)-1 -(2-hidroxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazolból (17') 59 % hozammal állíthatjuk elő a 17. példában (1-17) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, op.: 155-157 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,21 ( t, J = 6,9 Hz), 1,24 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 3,09 (sept, 1H), 3,72 (b, 1H), 3,93 (b, 2H), 3,97 (dd, J = 34,8 Hz, 11,7 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 32,4 Hz, 13,5 Hz, 2H), 6,79 (b, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 1,8 Hz)
Elemanalízis a (C16H2OCI2N2O2S) öszegképlet alapján:
Számított (%): C 51,20; H 5,37; N 7,46; Cl 18,89; S 8,54 Kapott (%): C 51,25; H 5,32; N 7,38; Cl 18,82; S 8,56
33. példa
2-(5-(3,5-dikiór-feni l-tio)-4-izopropi I -1 -(1,1,1 -trifluor-etil)-1 H-imidazol-2-il]-metanol ((I-33) jelű vegyület] előállítása (1) Az 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1-(1,1,1-trifluor-etil)-1 H-imidazolt (17w) a ···· ···· ·· • ·
- 172 • · · · · · · · · ··· • · φ · · «· · · ·
16. példában (17f) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással nyerjük. (17w) hozama 58 %, a helyzetizomer (17w') hozama
6,4 %.
(17w'), olaj: ’H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,33 (d, J=7 Hz, 6H), 2,90 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,71 (q, J = 1 8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 2H) (17w), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, 1 = 7,2 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,69 (q, J = 17 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H)
Az (I-33) jelű vegyületet 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 -(1,1,1 -trifluor-etil)-1 H-imidazolból (17w) 82 % hozammal állítjuk elő a 16. példában (1-16) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, op.: 134- 136 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,06 (sept, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 4,72 (q, J=8,4 Hz, 2H), 4,84 (d, J=6Hz, 2H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J=2 Hz, 1H ) Elemanalízis a (Ci5Hi5CI2F3N2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 45,12; H 3,79; N 7,02; Cl 17,76; F 14,27; S 8,03
Kapott (%): C 45,30; H 3,85; N 7,00; Cl 17,98; F 14,26; S 7,95
34. példa [1 -Fluor-meti 1-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-34) jelű vegyület] előállítása
Húsz ml DMSO-ban 814 mg (2,0 mmól) 2-(benzil-oxi- 173 • · · · · · « • · • · · · • · · · ·
-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-feni l-ti o)-4-izopropil-i mi dazol t (16a) oldunk 0-3 °C hőmérsékleten, majd keverés közben 1,44 g (10,4 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten 15 percig keverjük. Ekkor 270 mg (2,40 mmól) bróm-fluor-metánt adunk hozzá, a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten 30 percig, utána 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és éjszakán át állni hagyjuk. Vízzel végzett hígítás után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott nyers terméket szilikagéloszlopon kromatográfiával frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:19 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első reakcióból a céltermék helyzetizomerjét (17x') 137 mg (16 %) hozammal, olajszerü formában nyerjük. A következő frakcióból 700 mg hozammal kapjuk a 2-(benzil-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-feni l-t io)-1 -(fluor-metil)-4-izopropil-1H-imidazol (17x) célvegyületet olajszerü formában (a hozam 80 %).
(17x*), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,35 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,23 (sept, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,04 (d,
J = 52,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 7,3-7,4 (m, 5H) (17x), olaj: 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz,
6H), 3,12 (sept, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,99 (d,
J = 52,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 1,8 Hz,
H), 7,30-7,76 (m, 5H)
Az (I-34) jelű vegyületet 86 % hozammal állítjuk elő 2-(benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-f enil-tio)-1 -(fluor-metil)-4-izo*··· ···· · · · • · · · · · • ··· · ···· · · · • · · * ·· ·♦ · • · ··· ♦· · ··
- 174 propil-1 H-imidazolból (17x) a 16. példában az (1-17) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással; op.: 115-117 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,21 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,98 (t, J=6,3 Hz, 1H), 4,86 (d, J=6,3 Hz, 2H), 6,04 (d, J=52,2 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci4H15CbFN2OS) összegképlet alapján: Számított (%):C 48,15; H 4,33; N 8,02; Cl 20,30; F 5,33; S 9; 18
Kapott (%): C 48,01; H 4,36; N 7,96; Cl 20,36; F 5,63; S 9,25
35. példa [5-(3,5-d ikl ór-fen il-tio)-1 -(1 -fluor-etil)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-35) jelű vegyület] előállítása
A 2-(benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-feni l-tio)-1 -(fluor-etil)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (17y) a 17. példában (17f) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással nyerjük. A (17y) hozama 95 %, helyzetizomerjéé (17y') 4 %.
(17y’), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,33 (d, J=7 Hz, 6H), 3,02 (sept, 1H), 4,27 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,38 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) (17y), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 4,25 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,20-4,56 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,56-4,60 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,80 (d, J=3
Hz, 2H), 7,11 (t, J = 3 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 5H)
Az (I-35) jelű vegyületet 58 % hozammal 2-(benzil-oxi-met i 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-1 -(fluor-etil)-4-izopropil-1 H-imidazolból (17y) 58 % hozammal állítjuk elő az (1-17) jelű vegyü• ·· ·· «· • · · · · · • · · · · · · · · · · « * ·· · ·» · «·
175 letre a 17. példában leírt szintetikus eljárás útján; op.: 131- 132 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=5,6 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 4,0 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,29 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,37 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,52 (t, J=5,1 Hz, 1H), 4,61 (t, J=5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,1 Hz, 2H), 7,13 (t, J=2,1 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci5H17Cl2FN2OS · 0,1 · H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 49,33; H 4,76; N 7,67; F 5,20; S 8,78
Kapott (%): C 49,07; H 4,69; N 7,72; F 5,60; S 8,86
36. példa [5-(3,5-d ifi uor-fen i l-ti o)-1 -etil-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-36) jelű vegyület] előállítása ml DMF-ban 432 mg (1,2 mmól) 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-d ifi uor-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (16f) oldunk, 192 mg (1,4 mmól) kálium-karbonátot és 153 mg (1,4 mmól) etil-bromidot adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben, majd a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten 3 napig keverjük. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. Az éteres fázist vákuumban bepároljuk, és az olajszerü maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként metanol és metilén-klorid 3:97 arányú elegyét használjuk. Az első frakcióból 20 mg (4,3 %) hozammal kapjuk a célvegyület helyzetizomerjét (1 Íz'}. A következő frakcióból 300 mg (65 %) hozammal, olajszerű formában 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-difluor-fenil-tio)-1-etil-4-izopropil-1 H-imidazolt (17z) nyerünk, ···· ···· · · • · · · · · • ··· · · · · · · · · • · ·· · · · · · • · ··· ·· · ··
- 176 amely a következő reakcióban használható kiinduló anyag. (17z·), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,34 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,46-6,65, (m, 3H), 7,25- 7,40 (m, 5H) (17z), olaj: 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,19 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 3,00-3,20 (m, 1H), 3,90-4,00 (q,
J = 7,0 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,44-6,60 (m, 3H), 7,20-7,40 (széles, 5H) 1H - NMR (CDCb)d 3a: 1,34 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,46-6,65, (m, 3H), 7,25-7.40 (m, 5H)
Öt ml etanolban 300 mg (0,75 mmól) 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-d ifi uor-fen i I-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazolt (17z) oldunk, 10 ml 5 N sósavoldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben, majd az elegyet 130 °C hőmérsékleten olajfürdőben 3 órán át reagáltatjuk, s ezalatt a reakcióelegyet betöményítjük. Hűtés után a reakcióelegyhez gyengén alkálikus kémhatásig telített, vizes, nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajszerű maradékot n-hexánból átkristályosítva szűrés után 160 mg (68 %) (I-36) jelű vegyületet kapunk, op.: 102-104 °C. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,19 (d, 6,8 Hz, 6H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,08 (sept), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,44-4,60 (széles, 1H), 4,70-4,80 (széles, 2H), 6,46-6,64 (m, 3H)
- 177 ·· • · · · · · · · ·· • · · · · · • ··· · ···· ··· • « »······ • · ··« · · · ··
37. példa [1 -Éti l-5-(3-f luor-feni l-t io)-4-izopropi 1-1H-imidazol-2-il]-metanol [(f-37) jelű vegyület] előállítása
A 2-(benzil-oxi-metil)-1 -étil-5-(3-fluor-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (17aa) a 36. példában (17z) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással készítjük. A (17aa) hozama 38%, helyzetizomerjéé (17aa') 5 %.
(17aa'), olaj: Ή - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,34 (d, J=7,4 Hz, 6H), 1,35 (t, J=7,4 Hz, 3H), 3,06 (sept, 1H), 4,05 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,08- 7,20 (m, 1H), 7,25-7,40 (b, 5H) (17aa), olaj: 'H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,17 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,60-6,86 (m, 3H), 7,13- 7,24 (m, 1H), 7,28-7,38 (b, 5H)
Az (I-37) jelű vegyületet 2-(benzil-oxi-metil)-1-etil-5-(3-fluor-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolból (17aa) állítjuk elő 61 % hozammal a 36. példában (I-36) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással; op.: 88-90 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,11 (sept, 1H), 4,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,70-5,30 (b, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,13-7,24 (m, 1H)
38. példa [4-(3-klór-f eni I-t io)-5-izopropi I-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-38) jelű vegyület] előállítása
218 g száraz DMF-ban 21,8 g (58,5 mmól) 2-(benzil-oxi• * ·«
- 178 -met i l)-5-(3-kl őr-f e η i I-t io)-4-izoprop i I -1 H-imidazolt (16e) oldunk, 12,2 g (88,3 mmól) vízmentes kálium-karbonátot és 11,6 g (81,7 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakcióelegyhez jég-víz keveréket adunk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:8 arányú elegyét használjuk. Az elsőként eluált frakcióból olajszerű formában 620 mg (3 %) 2-(benzil-oxi-met i l)-4-(3-klór-fen i l-tio)-5-izopropi I-1 -meti 1-1 H-imidazolt (17ab') kapunk. A második eluált frakcióból olajszerű formában 78 % hozammal 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-metil-1 H-imidazolt (17ab) kapunk.
(17ab') 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,20 (sept, 1H), 3,65, (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,96-7,34 (m, 9H) (17ab) 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 3,51, (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,78- 7,35 (m, 9H)
580 mg (1,5 mmól) 2-(benzil-oxi-metil-4-(3-klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metil-1 H-imidazolt (17ab‘) 5,8 ml tömény sósavban oldunk, és az elegyet 110 °C hőmérsékleten 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó nyers terméket etil-acetát és
- 179 ···· ···· • · • · · » diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 280 mg (65 %) (I-38) jelű célterméket kapunk, op.: 105-106 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,32 (d, 1=7,2 Hz, 6H), 3,23 (sept, 1H), 3,56, (széles, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,95- 7,16 (m, 4H)
IR (nujol) 3146 cm’1
Elemanalízis a (C14H17CIN2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 56,65; H 5,77; N 9,44; S 10,80; Cl 11,94 Kapott (%): C 56,75; H 5,77; N 9,39; S 10,80; Cl 11,93
39. példa [4-(3,5-diklór-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-39) jelű vegyület] előállítása
Az (I-39) jelű vegyületet a (17b1) jelű anyagból a 2. hivatkozási példában az (1-8) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással kapjuk, op.: 167-168 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,20 (sept, 1H), 3,69, (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 6,91 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C14H16CI2N2OS) összegképlet alapján: Számított (%): C 50,76; H 4,87; N 8,46; S 9,68; Cl 21,40
Kapott (%): C 50,73; H 4,86; N 8,52; S 9,76; Cl 21,35
3. hivatkozási példa
2-Benzi l-oxi-meti 1-5-(3,5-di klór-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol [(17a) jelű vegyület] előállítása ml metilén-kloridhoz 15,0 g (35,8 mmól) glicin-etil-észter-hidrokloridot adunk, és 9,2 g (75,3 mmól) 4-(dimetil- 180 -amino)-piridint adunk hozzá jéghűtés közben. Az elegyet 10 percig keverjük, majd jéghűtés közben 30 perc alatt 6,5 ml (39,4 mmól) (benzil-oxi-acetil)-kloridot csepegtetünk hozzá. A hőmérsékletet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni, és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 20 ml metilén-kloridot adunk, és szűrjük. A szűrlethez 5 %-os sósavoldatot adunk, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. A szűrletet bepárolva 9,0 g (100 %) N-(benzil-oxi-acetil)-glicin-etil-észtert kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,29 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,07 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,09 (széles, 1H), 7,36 (s, 5H)
Elemanalízis a ( C13H17N04) összegképlet alapján:
Számított (%): C 62,14; H 6,82; N 5,57
Kapott (%): C 62,10; H 6,80; N 5,51 ml száraz THF-ban 21,0 g (4,0 mmól) N-(benzil-oxi-acetil)-glicin-észtert oldunk, és 175,0 mg (4,4 mmól) nátrium-hidridet adunk hozzá (60 %-os olajos szuszpenzió alakjában) jéghűtés közben. Az elegyet 10 percig keverjük, majd jéghűtés közben 30 perc alatt 473,0 pl (7,6 mmól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk növekedni, utána 12 órán át keverjük. Ekkor 10 ml THF-t adunk hozzá, és szűrjük. A szűrlethez 5 %-os sósavoldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárít• · a • · · · · · *
- 181 juk, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 30,0 mg (40,7 %) N-(benzil-oxi-acetil)-N-metil-glicin-etil-észterhez (18) jutunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,20, 1,28 (tx 2, J=7,0 Hz, 3H), 3,01, 3,07 (s χ 2,3H), 4,13, 4,16 (s χ 2.2H), 4,08, 4,20 (q x 2, J = 7,0 Hz, 2H), 4,16, 4,25 (s χ 2,2H), 4,54,4,64 (s χ 2.2H), 7,27-7,40 (m χ 2,5H)
Elemanalízis a (Ci4H19NO4 · 0,1 · H2O) összegképlet alapján: Számított (%): C 62,95; H 7,25; N 5,24
Kapott (%): C 63,01; H 7,24; N 5,25
Négy ml száraz THF-ban 272,6 pl (1,9 mmól) diizopropil-amint oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 10 perc alatt 1,0 ml (1,7 mmól) 1,7 moláris hexános n-butil-lítium oldatot adunk hozzá 10 perc alatt. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, utána az elegyet szárazjég-fürdővel -78 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt 430,0 mg (1,6 mmól) N-(benzil-oxi-acetil)-N-metil-glicin-észtert (18) adagolunk hozzá. Az elegyet 1 órán át -78 °C-on keverjük, majd egyszerre -40 °C-ra melegítjük, és utána ismét -78 °C-ra hűtjük. 10 perc alatt 635,1 mg (1,8 mmól) 3,5-diklór-fenil-diszulfid és 2,0 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá. További 30 perces keverés után a hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, és 5 %-os sósavat teszünk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A nyers terméket szí• · · ···· ··«·
- 182 likagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így 100,0 mg (13,6 %) hozammal 2-[N-(benzil-oxi-acetil)-N-metil]-amino-2-(3,5-diklór-fenil-tio)-ecetsav-etil-észtert (19) nyerünk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,04 (s, 3H), 4,13 (d, J=2,4 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 6,90 (s,1H), 7,21-7,40 (m, 8H) ml etanolban 890,0 mg (2,0 mmól) 2-(N-benzil-oxi-acet il)-N-metil-ami no-2-(3,5-d iklór-feni l-tio)-ecetsav-eti l-észtert (19) oldunk, 124,7 mg (2,1 mmól) 86 %-os kálium-hidroxidot adunk hozzá jéghűtés közben, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, és az elegyet 1 órán át keverjük. A kivált kristályos terméket szűrjük, a kristályokhoz 5 %-os sósavat adunk, és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 640,0 mg (78,5 %) 2-(N-benzil-oxi-acetil)-N-metil-amino-2-(3,5-diklór-fenil-tio)-ecetsavat kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 3,05 (s, 3H), 4,14 (d, J=2,0 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,00 (széles, 1H), 7,25-7,40 (m, 8H) ml száraz toluolban 500,0 mg (1,2 mmól) 2-(N-benzil-oxi-acetil)-N-metil-amino-2-(3,5-diklór-fenil-tio)-ecetsavat oldunk, 210,6 pl (2,4 mmól) oxalil-kloridot adunk hozzá szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk.
öt ml száraz THF-ban 216,2 mg (2,4 mmól) réz(l)-cianidot oldunk, 2,4 ml (4,8 mmól) 2,0 moláris THF-os izopropil•··· »·· • · · · · · • ··· · · ··· ··« • * ···«»·· ·· ··· ·· · ··
- 183 -magnézium-klorid oldatot adunk hozzá -78 °C-on hűtés közben, utána a reakcióelegyet egyszerre 0 °C-ra melegítjük, ismét -78 °C-ra hűtjük, és a fenti THF-oldatot (5 ml) - amely a savkloridot tartalmazza - hozzáadjuk. 30 perces keverés után 10 ml metanolt adunk hozzá -78 °C-on, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük. Hozzáadunk 3 ml vizet és 5 ml dietil-étert, és a kapott keveréket celiten szűrjük. A szürletet di éti l-éterrel extraháljuk, a kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:5 arányú elegyét alkalmazzuk, így 2-(benzil-oxi)-N-[1-(3,5-diklór-fenil-tio)-3-metil-2-oxo-butil]-N-metil-acetamidhoz (20) jutunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,15 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J=4,0 Hz, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,15 (d, J=3,4 Hz, 2H), 4,51 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 8H)
Ecetsavban 2-(benzil-oxi)-N-[1-(3,5-diklór-fenil-tio)-3-metil-2-oxo-butil]-N-metil-acetamidot (20) oldunk, ammónium-acetátot adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Egy óra elmúltával a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepárolva 2-(benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil1 H-metil-imidazolt (17a) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,51 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,10 (s, 1H) • · ··
- 184 7,22-7,40 (m, 5H)
4. hivatkozási példa
2-Benzil-oxi-N-[1 -(3,5-di klór-feni l-tio)-3-met il-2-oxo-butil] -N-metil-acetamid [(20) jelű vegyület] előállítása
300 ml száraz metanolhoz 43,1 g (0,5 mól) 3-metil-2-butanont adunk, és az elegyet 5 °C hőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 27,3 ml (0,5 mól) brómot 10 °C hőmérsékleten 30 perc alatt. Utána 1 órán át 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd 150 ml vizet adunk hozzá, a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán át keverjük. Ismét 300 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet 500 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A kivonatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, utána telített konyhasóoldattal mossuk, és a dietil-éteres fázishoz kalcium-kloridot adunk, majd szárítás céljából az elegyet 1 órán át keverjük. A dietil-éteres fázist szűrjük, 30 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, és a besűrített maradékot vákuumban desztillálva 67,49 g 1-bróm-3-metil-2-butanont kapunk (a hozam 82 %), amelynek forráspontja 67- 75 °C 3,7 kPa nyomáson.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J=6,0 Hz, 6H), 2,99 (m, 1H), 4,00 (s, 2H)
42,4 ml 25 %-os vizes metil-amin oldat és 24,2 ml THF elegyéhez keverés közben 10,0 g (60,6 mmól) 1-bróm-3-metil-2-butanont adunk 10 perc alatt 10 °C hőmérsékleten. Az elegyet 30 percig 10 °C-on keverjük, majd 18,0 ml dietil-étert és 12,1 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Elkülönítés után a dietil-éteres fázist ···»··«* ·· ·· » a • · · · · · • ··· · ··«« ··· « · ·· ·· ·· · • · ··· ·· ♦ ··
- 185 telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepárolva 6,09 g (87 %) 3-meti 1-1 -(metil-amino)-2-butanont kapunk.
6,1 g (52,9 mmól) 3-metil-1 -(metil-amino)-2-butanon, 70,0 ml etil-acetát és 41,0 ml víz elegyét 0 °C-on keverjük, 7,1 g (84,6 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd az elegyet 10 percig keverjük. Ezután 8,5 ml (54,0 mmól) (benzil-oxi)-acetil-kloridot adagolunk hozzá 30 perc alatt, szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd az etil-acetátos fázist elkülönítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva 5,8 g (42 %) 2-(benzil-oxi)-N-metil-N-(3-metil-2-oxo-butil)-acetamidot (18a') kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,04, 1,15 (d x 2, J=6,6 Hz, 6H), 2,94, 3,01 (s x 2,3H), 2,52, 2,66 (mx 2H), 4,06, 4,25 (sx 2,2H), 4,25, 4,30 (sx 2,2H), 4,49, 4,64 (sx 2,2H), 7,27-7,45 (m, 5H)
Két ml száraz tetrahidrofuránban 100 mg (0,4 mmól) 2-(benzil-oxi)-N-metil-N-(3-met il-2-oxo-butil)-acetam időt (18a1) oldunk, és 223 pl (0,4 mmól) 1,7 moláris hexános n-butil-lítium oldatot adagolunk hozzá -78 °C-on keverés közben 10 perc alatt. Az elegyet 1 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt 1 ml térfogatú, 135 mg (0,4 mmól) 3,5-diklór-fenil-szulfidot tartalmazó THF oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva a hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, az elegyhez telített, vizes ammónium-klorid oldatot adunk, és a
- 186 ···« ··· • · · ·♦ keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét alkalmazva 79 mg (47 %) 2-(benzil-oxi)-N-[1 -(3,5-diklór-feni l-tio)-3-metil-2-oxo-butil]-N-metil-acetam időt (20) nyerünk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,15 (d, J=3,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J=4,0 Hz, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,15 (d, J=3,4 Hz, 2H), 4,51 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 8H)
5. hivatkozási példa
2-Benzil-oxí-metil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol [(17ο1) jelű vegyület] előállítása
-Etil-amino-3-metil-2-butanont a 4. hivatkozási példában (18a1) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással állítunk elő. 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,12 (d, J=7,4 Hz, 6H), 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,61 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,75 (m, 1H)
A 2-(benzil-oxi)-N-etil-N-(3-metil-2-oxo-butil)-acetamidot (18b1) a 4. hivatkozási példában a 2-(benzil-oxi)-N-metil-N-(3-metil-2-oxo-butil)-acetamidra leírt szintetikus eljárással állítjuk elő.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,05, 1,16 (dx2, J = 7,2 Hz, 6H), 1,11, 1,15 (tx2, J=7,5 Hz, 3H), 2,55, 2,71 (mx2, 1H), 3,37 (qx2, J=7,5 Hz, 2H), 4,02, 4,19 (sx2, 2H), 4,25, 4,28 (sx2, 2H), 4,49, 4,64 (sx2, 2H), 7,27-7,41 (m, 5H) ··» ·« », »1 • · · · · · • ··· · · ·»· ··· • ♦ ·«····· ·· ··· ·· » ··
- 187 2-(Benzil-oxi)-N-[1 -(3,5-di ki ór-feni l-ti o)-3-m etil-2-oxo-butil]-N-etil-acetamid (20b) előállítását a 4. hivatkozási példában (20) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással végezzük.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,20 (d, J=7,0 Hz, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,19 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,57 (d, J=9,4 Hz, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,34 (s, 5H)
2-(Benzil-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen i I-tio)-1 -etil-4-izopropil-imidazolt (17o') a 3. hivatkozási példában (17a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással állítunk elő.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,97 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H)
40. példa [5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metil-acetát [(I-40) jelű vegyület] előállítása
Tíz ml száraz metilén-kloridban 220 mg (0,700 mmól) [5-3,5-d i ki ór-f en i I-ti o)-4-izopropi I-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(I-8) jelű vegyület] oldunk, 201 mg (2,00 mmól) trietil-amint adunk hozzá, majd jéghűtés közben 78,0 mg (1,00 mmól) acetil-kloridot teszünk hozzá, és az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ekkor közömbösítés céljára telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert
- 188 *»·· «.a· «« ., • · « · • ··« · a ·«« • · · · · · »· »«· ·· * vákuumban lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva 170 mg (69 %) [5-(3,5-diklór-fenil-tio)-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metil-acetátot nyerünk [(I-40) jelű vegyület], op.: 92-93 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 ( d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,12 (s, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,54 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,80 (m, 2H)
41. példa
2-(Karba moil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen il-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol [(1-41) jelű vegyület] előállítása ml száraz THF-ban 23,9 g (72,2 mmól) [5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(I-8) jelű vegyület] oldunk, az elegyet -40 °C és -30 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 16,3 g (86,6 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot csepegtetünk hozzá. Ennek befejeztével a reakcióelegyet 30 percig -30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 30 percig, utána -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten szintén 30 percig keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez jeget adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, utána tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajformában visszamaradó 2-(N-tri ki ór-acetil-karbamoil)-oxi-met i 1-5-(3,5-d ikl ór-fen i I-t io)-4- 189 9 · · »*· «·· · · <1 9 · · «· « • β ··· ·« *
-izopropil-1 -metil-1 H-imidazolt 200 ml metanolban oldjuk, 20 ml trietil-amint és 20 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, utána tömény konyhasóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A maradékot 100 ml dietil-éterből átkristályosítjuk, és a kapott terméket szűrjük; 22,7 g (87 %) 2-(karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-ti o)-4-izopropil-1-metilrl H-imidazolt [(1-41) jelű vegyület] kapunk, op.: 146- 148 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,75 (széles, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 1,6 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci5H17Cl2N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 48,14; H 4,58; N 11,23; S 8,57; Cl 18,57 Kapott (%): C 48,23; H4,61; N 11,21; S 8,57; Cl 18,21
42. példa
2-(Karbamoil-oxi-met il)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol [(I-42) jelű vegyület] előállítása
Az (I-42) jelű vegyületet a (1-13) jelű vegyületből ugyanazzal a szintetikus eljárással állítjuk elő, mint amelyet az (1-41) előállítására a 41. példában leírtunk; a 2-(N-triklór-aceti l-karbamoil)-oxi-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti I-1 H-imidazolon, mint közbenső terméken át haladunk. A közbenső termék NMR jellemzőit meghatároztuk:
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,19 *1 ·
- 190 (sept, 1H), 3,63 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,84 (dt, J = 7,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,10-7,23 (m, 2H)
Az (I-42) jelű vegyület 117- 118 °C-on olvad.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,80 (széles, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,79- 6,83 (m, 1H), 6,93-6,94 (m, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H)
43. példa
5-(3,5-Diklór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-2-(N-metil-karbamoil)-oxi-metil-1 H-imidazol [(I-43) jelű vegyület] előállítása
Hat ml száraz THF-ban 0,300 g (0,91 mmól) [5-(3,5-dikl ór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-i midazol-2-il]-metanolt [(I-8) jelű vegyület] és 0,48 ml (8,15 mmól) metil-izocianátot oldunk, ehhez az elegyhez 0,04 ml bisz(tributil-ón)-oxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva frakcionáljuk. Eluálószerként aceton és metilén-klorid 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk, és a kapott terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 0,345 g (98 %) (I-43) jelű vegyülethez jutunk, op.: 112-113 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,82 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,78 (széles, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,79 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,12 (t, J=2,0 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C16H19CI2N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 49,49; H 4,93; N 10,82; S 8,26; Cl 18,26 Kapott (%): C 49,47; H 4,94; N 10,87; S 8,20; Cl 18,35 • ·
- 191 44. példa
5-(3,5-D i kl ór-f e n i l-tio)-4-i zopropi I -1 -metil-2-(N-meti l-ti o-karbamoil)-oxi-metil-1 H-imidazol [(I-44) jelű vegyület] előállítása
Egy ml 1:1 térfogatarányú, száraz THF-DMF elegyben 50 mg (0,15 mmól) [5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(I-8) jelű vegyület] oldunk, 6,6 mg (0,17 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá nitrogénatmoszférában, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána 22 mg (0,3 mmól) metil-izocianátot adunk hozzá jéghűtés közben. Az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten szintén 30 percig keverjük, utána a reakció leállítására a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid oldatot adunk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva 37 mg (60 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -meti l-2-(N-meti l-tio-karbamoil)-oxi-meti 1-1 H-imidazolt [(I-44) jelű vegyület] kapunk, op.: 119-121 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,11 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,12 (sept, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,70 (széles, 1H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C16H19CI2N3OS2 ) összegképlet alapján: Számított (%): C 47,52; H 4,74; N 10,39; S 15,86; Cl 17,53 Kapott (%): C 47,27; H 4,80; N 10,33; S 15,73; Cl 17,84 • · ·
- 192 45. példa
-Benzi l-2-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-feni I-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol [(I-45) jelű vegyület] előállítása
Száraz THF-ban 204 mg (0,50 mmól) [5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(I-8) jelű vegyület] oldunk, és ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 72 mg (0,60 mmól) (klór-acetil)-izocianátot csepegtetünk, utána az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott, olajszerű 1 -benzil-2-(N-klór-acetil-karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt a következő reakcióban tisztítás nélkül használjuk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,71 (d, J=3 Hz, 2H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,65 (széles, 1H)
A fenti közbenső terméket 3 ml metanolban oldjuk, 0,1 ml vizet és 5 mg cinkport adunk hozzá szobahőmérsékleten keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük. Az oldatlan anyagot celiten szűrjük, a szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterből • · · • · · ·
- 193 átkristályosítjuk, szűrés után 115 mg (I-45) jelű vegyületet kapunk [a hozam (12a) jelű anyagra vonatkoztatva 51 %], op.: 60-65 °C (bomlással, felhabzás közben).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 6H) 3,15 (sept, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,22 (m, 3H)
Elemanalízis a (C21H21CI2N3O2S 0,15 • H2O) összegképlet
alapján: Számított (%): : C 55,52; H 4,99; N 9,25; S 7,05; Cl 15,61
Kapott (%): C 55,74; H 5,05; N 8,77; S 6,84; Cl 15,50
46. példa
-Benzi l-2-(karbamoi l-oxi-meti l)-5-(3-kl ór-f eni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol [(I-46) jelű vegyület] előállítása
Az (I-46) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyület előállítására leírt szintetikus eljárással állítjuk elő. A közbenső terméket csak NMR értékeivel jellemeztük.
A közbenső termék:
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,24 (sept, 1H), 4,32 (s, 2H), 5,24 (s, 3H), 6,80-7,27 (m, 9H), 7,62 (széles, 1H)
Az (I-46) jelű vegyület 96-98 °C-on olvad;
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,20 (sept, 1H), 4,50 (széles, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,76-7,26 (m, 9H)
Elemanalízis a (C21H22CIN3O2S · 0,6 · H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 59,09; H 5,49; N 9,85; S 7,51; Cl 8,32 • · · · · · ·
- 194 Kapott (%) C 59,33; H 5,44; N 9,68; S 7,17; Cl 7,87
47.példa
-Benzil-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazol [(I-47) jelű vegyület] előállítása
Az (I-47) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő. A közbenső terméket csak NMR értékeivel jellemeztük, ezek:
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,22 (sept, 1H), 4,31 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,83-6,86 (m, 2H), 7,14-7,27 (m, 5H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (széles, 1H), 7,90 (dd,
J = 11,4 Hz, 1,2 Hz, 1H)
Az (I-47) jelű vegyület 58 °C-on olvad.
’H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,17 (sept, 1H), 4,57 (széles, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,87- 6,90 (m, 2H), 7,07-7,16 (m, 4H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 11 Hz, 0,9 Hz, 1 H)
Elemanalízis (C21H22N4O4S · 0,6 H2O · 0,5 Et20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 58,00; H 6,02; N 11,77; S 6,73
Kapott (%): C 57,91; H 5,72; N 11,73; S 6,71
48. példa
- Allil-2-(karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazol [(I-48) jelű vegyület] előállítása
Az (I-48) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással nyerjük. A közbenső terméket csak NMR értékeivel jellemeztük, ezek:
• ·
- 195 1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J = 9,9 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,67-4,69 (m, 2H), 4,84 (dt, J = 20,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,62-5,80 (m, 1H), 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=10,5 Hz, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (széles, 1H)
Az (I-48) jelű vegyület 124-125 °C-on olvad.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,65-4,66 (m, 2H), 4,88 (dd, J = 17 Hz, 0,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 11,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,64-5,78 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=11,1 Hz, 0,9 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C17H2ON4O4S · H2O · 0,5 · Et2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 52,87; H 6,32; N 12,99; S 7,43
Kapott (%): C 52,91; H 6,00; N 12,65; S 7,24
49. példa
2-(Karbamoi l-oxi-meti l)-1-etil-4-izopropil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazol [(I-49) jelű vegyület] előállítása
Az (I-49) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő. A közbenső terméket csak NMR értékeivel jellemeztük, ezek.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,21 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 4,13 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,25 (dt, J = 8,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 8,20 (széles, 1H)
Az (I-49) jelű vegyület 131-137 °C-on olvad.
• · · · • ·
- 196 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 4,03 (q, J=7,5 Hz, 2H),
4,75 (széles, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 9,6 Hz, 1,2 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C16H2oN404S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 52,73; H 5,53; N 15,37; S 8,80
Kapott (%): C 52,83; H 5,61; N 15,07; S 8,53
50. példa
2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-izopropil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 -n-propil-1 H-imidazol [(I-50) jelű vegyület] előállítása
Az (I-50) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással kapjuk. A közbenső terméket csak NMR értékeivel jellemeztük, ezek:
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,52-1,62 (m, 1H), 3,12 (sept, 1H), 3,94 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,24 (dt, J = 8,1 Hz, 0,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,1 Hz, 9,3 Hz, 1 H)
Az (I-50) jelű vegyület 120-124 °C-on olvad.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,87 (t, J=9,9 Hz, 3H), 1,5 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,50-1,65 (m, 2H), 3,12 (sept, 1H), 3,91 (dt, J=8,1 Hz, 1,2 Hz, 2H), 4,75 (széles, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,22 (dt, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=0,9 Hz, 9,3 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci7H22N4O4S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 53,95; H 5,86; N 14,80; S 8,47
- 197 Kapott (%): C 53,83; H 5,85; N 14,70; S 8,61
51. példa
2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-n-propil-1 H-imidazol [(1-51) jelű vegyület] előállítása
Az (1-51) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő, op.: 110-112 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,50-1,65 (m, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,85-3,93 (m, 2H), 4,71 (széles, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,79 (d, J=2 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 1,6 Hz, 1 H)
Elemanalízis a (Ci7H2iN3O2S · 0,6 · H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 49,42; H 5,42; N 10,17
Kapott (%): C 49,14; H 5,25; N 10,07
52. példa
2-Karbamoi l-oxi-meti 1-5-(3,5-d ikl ór-feni l-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol [(I-52) jelű vegyület] előállítása
Az (I-52) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással nyerjük, op.: 148-149 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 4,00 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
4,76 (széles, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci6H19CI2N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 48,37; H 5,07; N 10,58; S 8,07; Cl 17,85 • · · · ···· • · · · · ···· ··· * * ·» ·· · · « ·· ··· ·· · ··
- 198 Kapott (%): C 48,32; H 4,94; N 10,45; S 8,28; Cl 17,88
53. példa
2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol [(I-53) jelű vegyület] előállítása
Az (I-53) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő, op.: 98-100 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,19 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,00 (q, J = 7,4 Hz, 2H),
4,77 (széles, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,80-7,16 (m, 4H)
54. példa
2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -n-propil-1 H-imidazol [(I-54) jelű vegyület] előállítása
Az (I-54) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással kapjuk, op.: 110-112 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,56-1,64 (m, 2H), 3,15 (sept, 1H), 3,86-3,93 (m, 2H), 4,76 (széles, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,81-7,20 (m, 4H)
Elemanalízis a (Ci7H22CIN3O2S · 0,2 · H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 54,96; H 6,08; N 11,31; S 8,63; Cl 9,54 Kapott (%): C 54,89; H 5,97; N 11,28; S 8,43; Cl 10,06
55. példa
2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d iklór-fen i l-t io)-4-izopropil-1 -(1,1,1 -trifluor-etil)-1 H-imidazol [(I-55) jelű vegyület] elő···· ····
- 199 állítása
Az (I-55) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő. A közbenső terméket csak NMR értékeivel jellemeztük, ezek:
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,08 (sept,. 1H), 4,38 (s, 2H), 4,83 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (b, 1H)
Az (I-55) jelű vegyület 157-159 °C-on olvad.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 4,74 (b, 2H), 4,84 (q, J=7,6 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,75 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,21 (b, 1 H) Elemanalízis a (Ci6H16Cl2F3N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 43,45; H 3,65; N 9,50; Cl 16,03; F 12,89;
S 7,25
Kapott (%): C 43,41; H 3,70; N 9,37; Cl 15,88; F 12,87;
S 7,24
56. példa
2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d iklór-f eni l-t io)-1 -fluor-metil-4-izopropil-1 H-imidazol [(I-56) jelű vegyület] előállítása
Az (I-56) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő. A közbenső terméket csak NMR értékeivel jellemeztük, ezek:
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,05 (d, J=52 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (b, 1H)
Az (I-56) jelű vegyület 166-169 °C-on olvad.
• · ·♦ · • *♦· » 4 494 • · ······· ·· ··· ·· · ·«
- 200 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,04 (d, J=5,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J=1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C15H16Cl2FN3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 45,93; H 4,11; N 10,71; Cl 18,08; F 4,84;
S 8,17
Kapott (%): C 45,62; H4.11; N 10,71; Cl 18,36; F 5,08;
S 8,16
57. példa
2-(Karbamoil-oxi-met il)-1 -éti l-5-(3-f luor-feni l-tio)-4-izopropil-etil-1 H-imidazol [(I-57) jelű vegyület] előállítása
Az (I-57) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő, op.: 110-112 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,08-3,22 (m, 1H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,60-4,80 (b, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,60-6,86 (m, 3H), 7,15-7,25 (m, 1H)
58. példa
2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ifi uor-fen il-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol [(I-58) jelű vegyület] előállítása
Az (I-58) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő, op.: 128-130 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,21 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,98 (q, J = 7,2 Hz, 2H), •··· ····
- 201 4,60-4,84 (bg, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,60-6,64 (m, 3H)
59. példa
2-(Karbamoil-oxi-metil)-4-(3-klór-fenil-tio)-5-izopropil-1 -metil-imidazol [(I-59) jelű vegyület] előállítása öt ml száraz THF-ban 200 mg (0,67 mmól) [4-(3-klór-fenil-tio)-5-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(I-38) jelű vegyület] oldunk, és 190 mg (1,0 mmól) (triklór-acetiI)-izocianátot adunk az elegyhez -40 °C-on hűtés közben. Tíz perc múlva az elegyet 0 °C-ra melegítjük, és ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. A reakcióelegyhez jég-víz-elegyet adunk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 5 ml metanolt, 0,5 ml vizet és 0,5 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 50 °C-on 30 percig keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez vizet adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálásra etil-acetátot használunk, és a kapott terméket etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 180 mg (79 %) célvegyületet [(I-59) jelű vegyület] kapunk, op.: 145-146 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,24 (sept, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,81 (széles, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,97-7,15 (m, 4H)
IR (nujol) 3382, 3160, 1741, 1715 cm'1
- 202 ·««· ···· • · • · · ·
Elemanalízis a (C15H18CIN302S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 53,01; H 5,34; N 12,36; S 9,43; Cl 10,43 Kapott (%): C 53,13; H 5,42; N 12,28; S9.41; Cl 10,40
60. példa
2-{[5-(3,5-d i klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1-meti l-imidazol-2-il]-metoxi}-etil-acetát [(I-60) jelű vegyület] előállítása
Tíz ml száraz DMF-ban 500 mg (1,50 mmól) [5-(3,5-d ikl ór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt [(I-8) jelű vegyület] oldunk, 180 mg (4,50 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá szobahőmérsékleten, és az elegyet 5 percig keverjük. A kapott oldathoz 452 mg (2,70 mmól) 2-(bróm-metil)-l ,3-dioxolánt adunk, és a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd jég-víz keverékbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetátot használva olajszerű formában 156 mg (25 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(1,3-dioxolán-2-il-oxi-metil)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazolt (23a) kapunk. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,83-3,98 (m, 4H), 4,24 (d, J=4,0 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,05 (t, J=4,0 Hz, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,10 (m, 1H)
Egy ml metanol és 1 ml 6 N sósav elegyében 156 mg (0,37 mmól) 5-(3,5-d i ki ór-f en i I-t i o)-2-( 1,3-dioxolán-2-il-oxi-metil)-4-izopropi 1-1-metil-imidazolt (23a) oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet teli»· • · • · *· • · » · · ·«· · « • · · • · · · · • · · · • · ··· · · · «·
- 203 tett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva frakcionáljuk. Eluálószerként etil-acetát használatával 39 mg (28 %) {[5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-íl]-metoxij-acetaldehidet (24a) kapunk olajszerű formában.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (m,
2H), 7,13 (m, 1H), 9,64 (s, 1 H)
Hat ml etanolban 220 mg (0,59 mmól) {[5-(3,5-dikór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-acetaldehidet (24a) oldunk, 45 mg (1,2 mmól) nátrium-[tetrahidrido-borátot] adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd ecetsavval enyhén megsavanyítjuk. Telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal ismét közömbösítjük, és a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk, és az így kapott terméket n-hexánból átkristályosítva 144 mg (65 %) 2-{[5-(3,5-d i klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-etanolt (25a) nyerünk, op.: 89-90 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,28 (széles, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,65-3,78 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
Elemanalízis a (C16H20CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 51,20; H 5,37; N 7,46; S 8,54; Cl 18,89
- 204 ··»· 9949 ·« 99 ν* • 4 4 « · · “ ·«· · ··«« ··· • · · · · 9 9 9 · · ·*· ·« · ·*
Kapott (%): C 51,00; H 5,41; N 7,43; S 8,46; Cl 19,15
200 mg (0,5 mmól) 2-{[5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metoxi)-etanol (25a) 5 ml száraz metilén-kloridos oldatához 161 mg (1,60 mmól) trietil-amint adunk, majd jéghűtés közben 63 mg (0,8 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet azonos hőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva olajszerű formában 200 mg {2-(5-(3,5-di kiór-feη i I-tio)-4-izoprop i I-1 -metil-imidazol-2-il]-metoxi}-etil-acetátot [(I-60) jelű vegyület] kapunk. (A hozam 90 %).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,05 (s, 3H), 3,12 (sept, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,68 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,12 (m, 1 H)
61. példa (2-Karbamo i l-oxi)-etoxi-meti 1-5-(3,5-d i kló r-feni l-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol [(1-61) jelű vegyület] előállítása Öt ml száraz THF-ban 200 mg (0,50 mmól) 2-{[5-(3,5-dikl ór-fen il-tio)-4-i zopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-1- il]-metoxi}-etanolt (25a) oldunk, -40 °C-ra hűtjük, és 150 mg (0,8 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten 10 percig keverjük, utána 0 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Utána a reak• 499 9 *99 4 4
- 205 cióelegyhez jég-víz keveréket adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 4 ml metanolt, 0,5 ml vizet és 0,5 ml trietil-amint adunk, és e reakcióelegyet 30 percig 50 °C-on keverés közben melegítjük. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk, és a kapott terméket n-hexánból átkristályosítjuk. így 197 mg kívánt célterméket [(1-61) jelű vegyület] kapunk, op.: 102-103 °C, a hozam 88 %.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,69 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,66 (széles, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,11 (m, 1H)
IR (nujol) 3360, 3160, 1696, 1079 cm'1
Elemanalízis a (C17H21CI2N3O3S) összegképlet alapján: Számított (%): C 48,81; H 5,06; N 10,04; S 7,66; Cl 16,95 Kapott (%): C 48,73; H 5,09; N 9,93; S 7,68; Cl 16,66
62. példa {[5-(3,5-d i ki ór-fen i I-tio)-1 -etil-4- izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-etil-acetát [(I-62) jelű vegyület] előállítása
5-(3,5-D i klór-fen i l-ti 0)-2-(1,3-dioxolán-2-i l-oxi-meti l)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazolt (23b) a 60. példában (23a) jelű ···· ····
- 206 anyagra leírt szintetikus eljárással nyerünk olajszerü formában.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,09 (sept, 1H), 3,57 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,88-4,10 (m, 6H), 4,73 (s, 2H), 5,06 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,11 (m, 1 H)
Az {[5-(3,5-d ikl ór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-acetaldehidet (24b) a (23b) jelű anyagból állítjuk elő. Olajszerű termék.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,09 (sept, 1H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 9,65 (s, 1H)
A 2-{[5-(3,5-diklór-feniI-tio)-4-izopropiI-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-etanolt (25b) {[5-(3,5-d ikl ór-f eni l-ti o)-4-izopropil-1 -meti 1-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-acetaldehidből (24 b) kapjuk, op.: 93-94 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,52 (széles, 1H), 3,71-3,79 (m, 4H), 3,97 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
IR (nujol) 3274, 1560 cm'1
Elemanalízis a (C17H22CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 52,44; H 5,70; N 7,19; S 8,24; Cl 18,21 Kapott (%): C 51,98; H 5,76; N 7,14; S 8,10; Cl 18,08
Az (I-62) jelű vegyületet a 2-{[5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-etanolból (25b) a • · • ·
- 207 60. példában (1-60) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján, olajszerű formában kapjuk.
’H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,05 (s, 3H), 3,09 (sept, 1H), 3,70 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,01 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,23 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,11 (m, 1H)
IR (nujol) 1741, 1563, 1231 cm'1
63. példa (2-Karbamo il-oxi)-etoxi-meti 1-5-(3,5-di ki ór-fen i I-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol [(I-63) jelű vegyület] előállítása
Az (I-63) jelű vegyületet a 61. példában (1-61) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással nyerjük.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,69-3,73 (m, 2H), 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,22-4,26 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,79 (széles, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
IR (nujol) 3348, 3184, 1725, 1563, 1324 cm'1
64. példa
2-[4-(3,5-D i ki ór-fen i l-t io)-5-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-m idazo I-2-il]-methoxi}- etil-acetát [(I-64) jelű vegyület] előállítása
A 4-(3,5-d i ki ór-fen i I-ti o)-2-( 1,3-dioxolán-2-il-oxi-metil)-5-izopropil-1-metil-1 H-imidazolt (23a') a 60. példában a (23a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással [4-(3,5-diklór-feniltio)-5-izopropi 1-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolból állítjuk elő. Olajformájú termék.
• · · · · · • · · · • · · · · ···· ··· • · ·· ·· ·· · ·· ··· ·· · ··
- 208 1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,56 (d, J=4,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,80-4,00 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 5,05 (t, J=4,0 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,04 (m, 1H)
A {[4-(3,5-diklór-fenil-tio)-5-izopropil-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-acetaldehidet (24a') olajszerű formában kapjuk a 4-(3,5-d iklór-feni l-t io)-2-(1,3-dioxolán-2-il-oxi-metil)-5-izopropil-1-metil-1 H-imidazolból (23a1) a 60. példában a (24) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással. Olajszerű termék.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,34 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,22 (sept, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,89 (m,
2H), 7,05 (m, 1H), 9,62 (s, 1H)
2-((4-(3,5-D iklór-feni l-tio)-5-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metoxi}-etanolt (25a') a 60. példában (25a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján állítunk elő, op.: 67-68 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,30 (széles, 1H), 3,21 (sept, 1H), 3,59-3,78 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,05 (m, 1H)
Elemanalízis a (C16H20CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 51,20; H 5,37; N 7,46; S 8,54; Cl 18,89
Kapott (%): C 51,18; H 5,38; N 7,55; S 8,75; Cl 18,80
Az (I-64) jelű vegyületet olajszerű formában kapjuk a 60. példában az (I-60) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,08 (s, 3H), 3,21 (sept, 1H), 3,69 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,21 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,05 (m, 1H) • ·
- 209 IR (nujol) 1738, 1563, 1232 cm’1
65. példa (2-Karbamoi l-oxi)-etoxi-meti 1-4-(3,5-diklór-feni l-t io)-5-izopropil-1-metil-1 H-imidazol [(I-65) jelű vegyület] előállítása
Az (I-65) jelű vegyületet olajszerű formában kapjuk a (25a') jelű anyagból (alkoholvegyületből), amelyet a 64. példában leírt úton szintetizálunk a 61. példában az (1-61) jelű vegyület előállítására leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,67-3,72 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,21-4,25 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,73 (széles, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,05 (m, 1 H)
66. példa
2-Amino-meti 1-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -meti I-imidazol-oxalát [(I-66) jelű vegyület] előállítása
22,5 g (67,9 mmól) [5-(3,5-diklór-fenil-tío)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(I-8) jelű vegyület] és 50 ml száraz DMF oldatához 25,0 ml tionil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és extraháljuk. A kivonatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 23,7 g (körülbelül 100 %) 2-(kl ór-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-f en i I-t i o)-4-izoprop i I-1 -metil-imidazolt (28a) kapunk, op.: 110-111 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, 3=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), • ·
- 210 7,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci4H15Cl3N2S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 48,08; H 4,32; N 8,01 Kapott (%): C 47,98; H 4,39; N 8,12
23,7 g (2-klór-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol (28a) és 70 ml száraz DMF oldatához 5,30 g nátrium-azidot adunk, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük keverés közben. Ekkor a reakcióelegyhez jég-víz keveréket adunk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 24,2 g (körülbelül 100 %) 2-(azido-meti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazolt (29a) nyerünk, op.: 84-85 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,79 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,13 (t, J=2,0 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci4H15CI2N5S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 47,20; H 4,24; N 19,66; S 9,00; Cl 19,90 Kapott (%): C 47,24; H 4,31; N 19,60; S 8,93; Cl 20,12
24,2 g 2-(azido-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol (29a) és 60 ml száraz THF oldatához jéghütés közben 19,6 g trifenil-foszfint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakció teljes végbemenetele után [amiről vékonyréteg-kromatogramm elemzésével győződünk meg; eluálásra metilén-klorid és etil-acetát 10:1 arányú elegyét használjuk; a reakció teljes végbemenetele után (29a) foltja eltűnik] 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük,
- 211 majd éjszakán át állni hagyjuk. A THF-t vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 400 ml 3 N sósavat adunk. Az elegyet dietil-éterrel mosva a sósavas fázisból kristályok válnak le, ezeket szűrjük, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist szintén telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. így 20,6 g (92 %) 2-(amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazolt (30a) kapunk, op.: 86-87 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C14H17CI2N3S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 50,91; H 5,19; N 12,72; S 9,71; Cl 21,47 Kapott (%): C 50,88; H 5,24; N 12,53; S 9,49; Cl 21,51
20,6 g 2-(amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazolt (30a) etil-acetátban oldunk, 16,9 g, etil-acetátban oldott oxálsavat adunk hozzá, és az elegyet megmelegítjük. A reakcióelegyet hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. így a kívánt célvegyületet [(I-66) jelű vegyület] 19,3 g (60 %) hozammal nyerjük, op.: 162-163°C.
Elemanalízis a (Ci4H17CI2N3S · 1,5 · (COOH)2 · 0,5 · H20) öszszegképlet alapján:
Számított (%): C 43,05; H 4,46; Ν 8,86; S 6,76; Cl 14,95 Kapott (%): C 42,96; H 4,47; N 9,06; S 6,74; Cl 14,86
- 212 A 2-(amino-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazolból (30a) a megfelelő hidrokloridot az e példában leírt eljárás útján állítjuk elő, op.: 123-125 °C. Elemanalízis a (Ci4H17Cl2N3S · 2 · HCI 0,25 · H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 41,24; H 4,82; N 10,31; S 7,86; Cl 34,78 Kapott (%): C 41,10; H 4,74; N 10,27; S 7,93; Cl 35,05
67. példa
2-Am in o-met il-4-izopropi 1-1 -meti I-5-(3-n itro-feni l-t io)-1 H-imidazol [(I-67) jelű vegyület] előállítása
2-(Klór-metil)-4-izopropil-1 -metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazolt (28b) a 66. példában (28a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással 2-[(4-izopropil-1 -metil-3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-metanolból állítunk elő, op.: 106-107 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,19 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J=2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci4H16CIN3O2S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 51,61; H 4,95; N 12,90; S 9,84; Cl 10,88 Kapott (%): C 51,61; H 5,00; N 12,75; S 9,88; Cl 10,89
2-(Azido-metil)-4-izopropil-1 -met i I-5-(3-n itro-feni l-t io)-1 H-imidazolt (29b) a 66. példában (29a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással állítunk elő 2-(klór-metil)-4-izopropil-1 -metil-5-(3-nitro-fenil-tio)-1 H-imidazolból (28b), op.: 100-101 °C.
• ··· ···
- 213 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,84 (t, J=2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci4H16N6O2S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 50,59; H 4,85; N 25,28; S 9,65
Kapott (%): C 50,63; H 4,88; N 24,94; S 9,64
Az (I-67) jelű címvegyületet a 66. példában (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással kapjuk, op.: 77-78 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 7,22 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C14H18N4O2S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 54,88; H 5,92; N 18,29; S 10,47
Kapott (%): C 54,70; H 5,92; N 18,11; S 10,38
68. példa
2-Amino-metil-1 -n-but i 1-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol [(I-68) jelű vegyület] előállítása
Az (I-68) jelű vegyületet a 66. példában az (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján olajszerű formában nyerjük [5-(3,5-d ikl ór-f eni l-ti o)-1 -n-butil-4-izopropil-1 -imidazol-2-il]-metanolból (12).
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,47-1,58 (m, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,87 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
- 214 ···· ·· «· ·· • · · · · ··· · ···· ··· ··· ·· ·
69. példa
2-Amino-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-hidroklorid [(I-69) jelű vegyület] előállítása
A 2-(amino-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazolt (30c) 2-(3-klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-imidazolil-1 H-metanolból (12) olajszerű formában kapjuk a 66. példában az (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,78 (s, 2H), 3,14 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,81 (dt, J = 7,2 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H)
Az (I-69) jelű vegyületet 2-(amino-metil)-5-(3-klór-feniltio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazolból (30c) állítjuk elő a 66. példában az (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, op.: 99-101 °C.
Elemanalízis a (Ci4H18CIN3S · 2 HCI · 0,67 H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 44,16; H 5,65; N 11,04; S 8,42; Cl 27,93
Kapott (%): C 44,19; H 5,67, N 11,09; S 8,53; Cl 27,67
70. példa
2-Amino-metil-1 -benzi 1-5-(3,5-di klór-feni l-tio)-4-izopropil-imidazol [(1-70) jelű vegyület] előállítása
Az 1 -benzil-2-(klór-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazolt (28e) a 66. példában a (28a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással [1 -benzil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanolból állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel 2-(azido-metil)-1 -benzil-5-(3,5-diklór-fe·· • ••· ···· ·· • · · · · · • ··· · · · · · ··· • · ·· ·· ·· · ·· · · · · · · ··
- 215 niI-tio)-4-izopropil-imidazoI (29e) előállítására a 66. példában (29a) jelű anyag előállítására leírt szintetikus eljárással (olajszerű terméket kapunk).
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J = 10,5 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,67 (d, J=2,4 Hz, 2H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,02 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H)
IR (nujol) 2100 cm’1
Az (I-70) jelű vegyületet a 66. példában (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással olajszerű formában nyerjük 2-(azido-metil)-1 -benzil-5-(3,5-di klór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 H-imidazolból (29e).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,93 (b, 2H), 3,15 (sept, 1H), 3,93 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 6,93 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H)
71. Példa
- Am i n o-meti 1-5-(3,5-d i ki ór-fen i l-t io)-1 -éti I-4-izoprop i I -1H-imidazol [(1-71) jelű vegyület] előállítása
Az (1-71) jelű vegyületet a 66. példában az (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással kapjuk, op.: 63-67 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,20 t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,85 (s, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,81 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,4 Hz, 1 H)
72. példa
2-Amino-metil-5-(3,5-di ki ór-fen i I-t i o)-1,4-di izoprop il-imidazol [(I-72) jelű vegyület] előállítása
- 216 ···· · ·« · ·· • · · • · · * · ·· «· • · · • ·
Az (I-72 jelű vegyületet a 66. példában az (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással kapjuk, op.: 99-100 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 7,6 Hz, 6H), 3,07 (sept, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,61-4,75 (m, 1H), 6,80 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,2 Hz, 1H)
73. példa
2-Ami no-meti l-5-(3-klór-fenil-ti o)-1 -éti l-4-izoprop i I-i midazol [(I-73) jelű vegyület] előállítása
Az (I-73) jelű vegyületet a 66. példában az (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján, olajszerű formában kapjuk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,19 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,6 Hz, 6H), 2,1 (b, 2H), 3,13 (sept, 1H), 3,97 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,80-7,19 (m, 4H)
74. példa
2-Ami no-meti l-4-izopropi 1-1 -metil-5-feni l-ti o-i midazol [(I-74) jelű vegyület] előállítása
2-(Klór-metil)-4-izopropil-1 -meti l-5-(feni l-t io)-1 H-imidazolt (28i) a 66. példában (28a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással állítunk elő [(4-izopropil-1-metil-5-(fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-metanolból. Olajszerű termék.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,91-7,28 (m, 5H)
A (2-(azido-metil)-4-izopropil-1 -metil-5-(fenil-tio)-1 H-imidazolt (29i) a 66. példában (29a) jelű anyagra leírt szín- 217 ········ ·· ·· • · · · » • ··· · · ··· • · · · · · ·· ··· ·· · tetikus eljárással kapjuk olajszerű formában 2-(klór-metil)-4-izopropil-1 -metil-5-(feniI-tio)-1 H-imidazolból (28i).
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,19 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,91-7,27 (m, 5H) IR (nujol) 2096 cm'1
Az (I-74) jelű vegyületet a 66. példában (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján olajszerü formában kapjuk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,52 (széles, 2H), 3,18 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 6,93- 7,28 (m, 5H)
75. példa
2-Amino-metil-1 -éti l-4-izopropi I-5-fen i I-ti o-1 H-imidazol [(I-75) jelű vegyület] előállítása
2-(Klór-metil)-1 -etil-4-izopropil-5-(f eni l-ti o)-imidazolt (28j) a 66. példában a (28a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással olajszerű formában állítjuk elő [(1 -etil-4-izopropil-5fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-metanolból.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,25 t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,17 (sept, 1H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,93-7,27 (m, 5H)
A 2-(azido-metil)-1 -etil-4-izopropil-5-(fenil-tio)-1 H-imidazolt (29j) a 66. példában (29a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján olajszerű formában kapjuk 2-(klór-metiI)-1 -étiI-4-izopropil-5-(fenil-tio)-1 H-imidazolból.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,17 (sept, 1H), 3,98 (q, J = 7,2 Hz, 2H),
- 218 •·ν« · »« · · • · · • · · · · • · · · ·· ··· · ··
4,49 (s, 2Η), 6,92-7,27 (m, 5H)
IR (nujol) 2094 cm'1
Az (I-75) jelű vegyületet a 66. példában (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással olajszerü formában kapjuk. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,65 (s, 2H), 3,16 (sept, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,97 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,94-7,25 (m, 5H)
76. példa
2-Amino-meti 1-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(1,1,1-trifluor-etil)-1 H-imidazol [(I-76) jelű vegyület] előállítása
2-(Klór-meti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(1,1,1-trifluor-etil)-1 H-imidazolt (28k) a 66. példában (28a) jelű anyagra megadott szintetikus eljárás útján állítunk elő [5-(3,5-d ikl ór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -[1,1,1 -trifluor-etil)-1 H-imidazol-2-il]-metanolból [(I-33) jelű vegyület], és tisztítás nélkül alkalmazzuk 2-(azido-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen il-ti o)-4-izopropi 1-1 -(1,1,1-trifluor-etil)-1 H-imidazol (29k) előállítására a 66. példában (29a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással. Olajszerű termék.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J = 7,8 Hz, 6H), 3,10 sept, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,66 (q, J=8,6 Hz, 2H), 6,76-6,78 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 1H)
Az (I-76) jelű vegyületet a 66. példában (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján olajszerű formában nyerjük 2-(azido-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(1,1,1 -trifluor-eti l)-1 H-imidazol ból (29k).
- 219 • · V« β»9 » · ♦ * « 5 • ·«« · ·««., ·*· • · ·· · · ·» •· ♦·« «· · 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,85 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
77. példa
2-Amino-metil-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -fluor-metil-4-izopropil-imidazol [(I-77) jelű vegyület] előállítása
A 2-(azido-met i 1)-5-(3,5-di klór-fen i I-t io) -1 -(fi uor-metil)-4-izopropil-1 H-imidazolt (29I) a 76. példában (29k) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján, olajszerű formában kapjuk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 4,60 (s, 2H), 5,97 (d, J = 51,9 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 1,5 Hz, 1H)
IR (nujol) 2090 cm'1
Az (I-77) jelű vegyületet a 66. példában (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján, olajszerű formában 2-(azido-meti 1)-5-(3,5-d i ki ór-fen i l-ti o)-1 -(fluor-metil)-4-izopropil-1 H-imidazolból (29I) nyerjük.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,61 (b, 2H), 3,13 (sept, 1H), 4,10 (s, 2H), 6,05 (q, J = 52,5 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,13 (m, 1 H)
78. példa
5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(dimetil-amino-metil)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol [(I-78) jelű vegyület] előállítása
0,15 g (0,43 mmól) 2-(kiór-meti I)-5-(3,5-d i kIór-feni l-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol (28a), 1 ml acetonitril és 1,5
- 220 ml 50 %-os vizes metil-amin oldat elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel, utána telített konyhasóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva frakcionáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 arányú elegyét használjuk. így 0,148 g (95 %) (I-78) jelű anyagot kapunk olajszerű formában.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 6,75 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,6 Hz, 1H)
79. példa {[5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropi 11 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metil-amino}-etanol [(I-79) jelű vegyület] előállítása
Az (I-79) jelű vegyületet a 78. példában (I-78) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján állítjuk elő; op.: 125-126 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,50 (széles, 2H), 2,91 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,11 (sept, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,65 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,79 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C16H21CI2N3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 51,34; H 5,65; N 11,23; S 8,57; Cl 18,94 Kapott (%): C 51,00; H 5,67; N 11,03; S 8,44; Cl 19,01
- 221 80. példa [5-(3,5-d i ki ór-fen i l-tio)-4-izopropi I-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-ecetsav [(I-80) jelű vegyület] előállítása
13,6 ml száraz DMF-ban 4,75 g (13,6 mmól) 2-(klór-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazolt (28a) és 1,0 g (97,5 %-os kálium-cianidot oldunk, és a reakcióelegyet 24 órán át keverés közben 70-75 °C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A keveréket dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9-től 1:4-ig terjedő arányú elegyeit alkalmazzuk, így 2,43 g (53 %) [5-(3,5-dikiór-feniI-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-acetonitrilt kapunk [(l-80a) jelű vegyület]; op.: 103-105 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C15H15CI2N3S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 52,95; H 4,44; N 12,35; S 9,42; Cl 20,84 Kapott (%): C 52,90; H 4,48; N 12,28; S 9,49; Cl 20,78
1,0 g (2,9 mmól) [5-(3,5-d i klór-f en i I-ti o)-4-izoprop i I -1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-acetonitril [(l-80a) jelű vegyület] és 12 ml metanol szuszpenzióját keverés és jéghűtés közben száraz hidrogén-klorid gázzal telítjük, majd az elegyen át szobahőmérsékleten 30 percig hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten melegítjük, 30 percig
- 222 hidrogén-klorid gázt fuvatunk bele, majd a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük. A keveréket dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist tömény konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 0,68 g [5-(3,5-d iklór-feni l-ti o)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-ecetsav-metil-észtert (33) kapunk. A kristályosítási anyalúgot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 arányú elegyének az alkalmazásával 0,26 g (33) jelű anyagot kapunk. Az összhozam 0,94 g (87 %); n-hexánból végzett átkristályosítás után az op.: 110-111 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, 1 = 7,2 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 6,78 ml metanol, 0,10 g [5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-ecetsav-metil-észter (33) és 0,32 ml 1 N nátronlúg elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 0,32 ml 1 N sósavoldatot adunk, ekkor kristályok válnak le, amelyeket szűrünk, vízzel mosunk, utána jéghűtött metanollal mossuk, így 87 mg (90 %) kívánt célvegyületet kapunk [(I-80) jelű vegyület]; op.: 118 °C (bomlással. 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, 1=7,2 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 5,70 (b, 1H), 6,83 (d, J = 1,8 Hz, 2H) 7,26 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci5H16Cl2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 50,15; H 4,49; N 7,80; S 8,93; Cl 19,74
Kapott(%): C 50,17; H 4,53; N 7,87; S 9,06; Cl 19,61
81. példa
2-(2-Karbamoi l-oxi)-eti 1-5-(3,5-d iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti 1-1 H-imidazol [(1-81) jelű vegyület] előállítása
0,08 g (2,1 mmól) lítium-[tetrahidrido-aluminát] dietil-éteres szuszpenziójához nitrogéngázzal védve, jéghűtés közben 10 perc alatt keverés közben 0,766 g (2,05 mmól) [5-(3,5-di klór-f enil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-i midazol-2-il]-ecetsav-metil-észter 10 ml dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig, utána szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd jég-víz keverékhez adjuk. Az éteres fázist dekantálással elkülönítjük, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk, a terméket szűrjük, így 0,58 g (82 %) 2-[5-(3,5-d ikl ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1-meti 1-1 H-imidazol-2-il]-etanolt [(1-81 a) jelű vegyület] kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,08 (sept, 1H), 3,42 (s, 3H), 4,09 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,70 (b, 1H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C15H18CI2N2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 52,18; H 5,25; N 8,11; S 9,29, Cl 20,53 Kapott (%): C 52,08; H 5,28; N 8,10; S 9,34; Cl 20,31
Az (1-81) jelű vegyületet a 41. példában (1-41) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján 2-(5-(3,5-diklór-feniI• · ·· ····
- 224 -tio)-4-izopropi 1-1-metil-1 H-imidazol-2-il]-etanolból [(1-81 a) jelű vegyület] kapjuk, op.: 177-178 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,12 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,43 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,65 (b, 2H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (CieHi9CI2N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 49,49, H 4,93, N 10,82; S 8,26; Cl 18,26 Kapott (%): C 49,28; H 4,92; N 10,84; S 8,33; Cl 18,05
82. példa
2-(2-Amino-eti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol [(I-82) jelű vegyület] előállítása
2-(2-Klór-etil)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazolt (37) állítunk elő az (I-8) jelű vegyületből a 66. példában (28a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján; op.: 101-102 °θ· 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,23 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,92 (t, J=7,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,8 Hz, 1H) Elemanalízis a (Ci5Hi7CbN2S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 49,53; H4.71; N 7,70; S 8,82; Cl 29,24 Kapott (%): C 49,40; H 4,74; N 7,74; S 8,86; Cl 28,94
2-(2-Azido-eti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropi 11 -meti I-1 H-imidazolt (38) állítunk elő a (37) jelű anyagból a 66. példában (29a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,0 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,11 (sept, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,76 (t, J=6,8 Hz,
- 225 2Η), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Melléktermékként 5-[3,5-d i ki ór-fen i l-tio)-4-izopropi I-1 -metil-2-vinil-1 H-imidazolt (37') kapunk, op.: 124-125 °θ· 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 5,55 (dd, J = 11,2 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 17,2 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 17,2 Hz, 11,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Az (I-82) jelű vegyületet a (38) jelű anyagból olajszerű formában kapjuk a 66. példában (I-66) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,60 (b, 2H), 2,88 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,10 (sept, 1H), 3,14 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Az (I-82) jelű vegyület oxalátja 160-161 °C-on olvad. Elemanalízis a (Ci5H19CbN2S C2H2O4) összegképlet alapján: Számított (%): C 47,01; H 4,87; N 9,67; S 7,38; Cl 16,32 Kapott (%): C 47,08; H 4,88; N9.81; S 7,45; Cl 16,04
83. Példa
2-( N-Acetil-am ino-meti 1)-5-(3,5-d i klór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol [(I-83) jelű vegyület] előállítása ml piridinben 220 mg (0,67 mmól) 2-(amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazolt (30a) oldunk, 82 mg (0,80 mmol) ecetsavanhidridet adunk hozzá keverés közben szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Utána az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, utána víz• · · · ···· • · ·* · · • · · • ··· · ···· ··· • · ·· ·· · · · • · ··« ·· · ··
- 226 zel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott nyers terméket n-hexánnal mossuk, és szűrjük. így 210 mg (84 %) (I-83) jelű vegyülethez jutunk, op.: 139-141 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=2,7 Hz, 6H), 2,07 (s, 3H), 3,12 (sept, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,55 (d, J=3,4 Hz, 2H), 6,60 (b, 1H), 6,80 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,13 (t, J=2,0 Hz, 1H) Elemanalízis a (C16H19CI2N3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 50,05; H 5,50; N 10,74; S 8,28; Cl 18,15 Kapott (%): C 50,40; H 5,02; N 10,86; S 8,38; Cl 17,77
84. példa
5-(3,5-Diklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti l-2-metil-amidino-metil-1 H-imidazol [(I-84) jelű vegyület] előállítása
101 mg (0,30 mmól) 2-(amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol (30a) és 2 ml metanol oldatához 18,5 mg (0,15 mmól) etil-(N-metil-acetoimidát)-hidrokloridot adunk keverés közben szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Ekkor a reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml metanolt adunk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. Ezt az eljárást háromszor ismételjük, és az így kapott maradékhoz metanolt adunk. Az oldatlan anyagot szűrjük, és a szűrletet szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 0,5 % ammóniát tartalmazó metanol használatával 35 mg (63 %) (I-84) jelű vegyületet kapunk, op.: 176-178 °C.
- 227 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,85 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,78 d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C16H20CI2N4S) összegképlet alapján:
Számított (%): C 49,34; H 5,70; N 14,39; S 8,23; Cl 18,27 Kapott (%): C 48,90; H 5,13; N 14,02; S 8,21; Cl 18,28
85. példa
5-(3,5-Di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-2-metil-amino-metil-1 H-imidazol [(I-85) jelű vegyület] előállítása
206 mg (0,76 mmól) 2-(amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol (30a) és 100 mg (1,14 mmól) of trietil-amin 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés és jéghűtés közben 190 mg (0,91 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Amikor a kiindulóanyag foltja vékonyréteg-kromatogrammon eltűnik, a reakcióelegyhez vizet adunk, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 1 N sósavoldattal, utána telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 arányú elegyének alkalmazásával 315 mg (97 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-2-(trifluor-acetil)-amino-metil-1 H-imidazolt (40c) kapunk; diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után op.: 157-158 °C.
• · ·· ··· · · ·
- 228 1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,62 (d, J=5,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (b, 1H)
Elemanalízis a (Ci6H16CI2F3N3OS) összegképlet alapján: Számított (%): C 45,08; H 3,78; N 9,86; S 7,52; Cl 16,63; F 13,37
Kapott (%): C 44,90; H 3,87; N 9,87; S 7,64; Cl 16,38;
F 13,16
286 mg (0,67 mmól) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-2-trifluor-acetil)-amino-metil-1 H-imidazol (40c) és 2 ml száraz DMF oldatához nitrogénáramban 32 mg (0,80 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet jéghűtés közben 10 percig keverjük. Ezt követően 115 mg (0,80 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, s így a reakciót befejezzük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot háromszor mossuk tömény konyhasóoldattal, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:4 arányú elegyét alkalmazva 232 mg (79 %) olajszerű 5-(3,5-d i klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-2-(N-trifluor-acetil-N-metil)-amino-metil-1 H-imidazolt (40d) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,74 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
225 mg (0,51 mmól) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -metil-2-(N-trifluor-acetil-N-metil)-amino-metil-1 H-imidazol
- 229 ··«···«· · · ·♦ · · • · · · · · • ··· · ···» · · · • · ······· «· ··· ·· · ·· (40d), 2 ml metanol és 1 ml N-nátronlúgoldat elegyét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk a metanol eltávolítására. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist tömény konyhasóoldattal mossuk, és kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 175 mg (100 %) olajszerü (I-85) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,49 (s, 3H), 3,11 (sept, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,78 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
86. példa
2-(Diami no-metilén-metil-ami no-meti 1)-5-(3,5-d iklór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-imidazol [(I-86) jelű vegyület] előállítása
100 mg (0,292 mmól) 2-(amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-metil-imidazol (30a), 97 mg (0,35 mmól) N,N-di(t-butoxi-karbonil)-tiokarbamid és 67 mg (0,35 mmól) EDC 0,3 ml száraz DMF-ban készült oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazva 165 mg (100 %) hozammal olajszerű formában kapjuk a 2-[(N,N'-di-t-butoxi-karbonil)-guanidino-metil]-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (40f) addíciós terméket.
- 230 ·««··'·t *» ·* ·» • · · · · · • ··· · ···« ··· • · ·· ·· ·· · · ·♦· ·· · ·· 1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,50 és 1,51 (s x2 18H), 3,11 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,72 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 11,43 (b, 1H)
150 mg 2-[(N,N'-di-t-butoxi-karbonil)-guanidino-metil]-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol (40f) és 1,5 ml trifluor-ecetsav oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, háromszor mossuk 1 N nátronlúgoldattal, és a szerves fázist kálium-karbonáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 66 mg (68 %) olajszerű, kívánt célterméket [(I-86) jelű vegyület] kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,08 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,35 (b, 2H), 6,78 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
87. példa
5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropil-2-metán-szulfonil-amino-metil-1-metil-1 H-imidazol [(I87) jelű vegyület] előállítása
Az (I-87) jelű vegyületet a 86. példában (I-86) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással (30a) jelű anyag, mint kiinduló anyag alkalmazásával állítjuk elő, op.: 116-118 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,54 (s, 3H), 4,45 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,38 (b, 1H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 1,8 Hz, 1 H)
Elemanalízis a (Ci5H19CI2N3O2S2) összegképlet alapján: Számított (%): C 44,12; H 4,69; N 10,29; S 15,72; Cl 17,36 Kapott (%): C 44,08; H 4,68; N 10,24; S 15,60; Cl 17,29
- 231 ··· 9 ··» · * 9 • * · + • · ·« · ··
88. példa
5-(3,5-d ikl ór-f eni l-ti o)-4-izopropi 1-1 -metil-2-p-toluén-szulfonil-amino-metil-1 H-imidazol [(I-88) jelű vegyület] előállítása
Az (I-88) jelű vegyületet a 86. példában (I-86) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, kiinduló anyagként a (30a) jelű anyag alkalmazásával állítjuk elő; op.: 85-87 °C.
1H - NMR (CDCIj - TMS) δ ppm: 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,04 (sept, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,14 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,03 (b, 1H), 6,77 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 1,6 Hz,1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,2, 2H)
Elemanalízis a (C21H23CI2N3O2S2) összegképlet alapján: Számított (%): C 52,20; H 5,02; N 8,36; S 12,76; Cl 14,11 Kapott (%): C 52,20; H 5,03; N 8,37; S 12,43; Cl 13,91
89. példa
5-(3,5-diklór-feni l-ti o)-4-izopropi 1-1 -metil-2-(N-metil-tio-karbamoil)-amino-metil-1 H-imidazol [(I-89) jelű vegyület] előállítása
Az (I-89) jelű vegyületet a 44. példában (I-44) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján, kiinduló anyagként (30a) jelű anyag használatával állítjuk elő; op.: 188-190 ’C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,21 (d, 3 = 7,0 Hz, 6H), 3,04 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,85 (d, 2H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 1,6 Hz, 1 H)
Elemanalízis a (C16H20CI2N4S2) összegképlet alapján:
Számított (%): C 47,64; H 5,00; N 13,89; S 15,90; Cl 17,58 ·*·* ··«·
- 232 Kapott (%): C 47,66; H 5,05; N 13,77; S 15,88; Cl 17,55
90. példa
5-(3,5-d iklór-f eni I-t io)-4-ÍHopropt I -1 -metil-2-ureido-metil-1 H-imidazol [(I-90) jelű vegyület] előállítása
Az (I-90) jelű vegyületet a 41. példában (1-41) jelű vegyület előállítására leírt szintetikus eljárással, kiinduló anyagként az (I-85) jelű vegyület alkalmazásával állítjuk elő. A közbenső termék fizikai tulajdonságai: op.: 163-165 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,72 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (b, 1H), 8,65 (b, 1H)
Az (I-90) jelű vegyület fizikai sajátságai: op.: 192-194 °C 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,21 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,85 (b, 2H), 6,32 (b, 1H), 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 1,8 Hz, 1H) Elemanalízis a (C15H18CI2N4OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 48,26; H 4,86; N 15,01; S 8,59; Cl 18,99 Kapott (%): C 48,21; H 4,91; N 14,85; S 8,51; Cl 18,85
91. példa
5-(3,5-di klór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-2-metoxi-karbonil-amino-metil-1 H-imidazol [(1-91) jelű vegyület] előállítása
Az (1-91) jelű vegyületet a 84. példában (I-84) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő, kiinduló anyagként (30a) jelű anyag alkalmazásával; op.: 138-139 °C.
···· ····
- 233 1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,75 (b, 1H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C16H19CI2N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 49,49; H 4,93; N 10,82; S 8,26; Cl 18,26 Kapott (%): C 49,18; H 4,92; N 10,53; S 8,27; Cl 18,64
92. példa
2-Karbamoi l-oxi-meti 1-5-(3,5-d iklór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(piridin-3-il)-meti 1-1 H-imidazol [(I-92) jelű vegyület] előállítása
5-(3,5-D iklór-fen i l-t io)-4-izopropi l-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 -(piridin-3-il)-metil-1 H-imidazolt (17ab) a 2. hivatkozási példában (17b) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással, olajszerű formában kapunk a (16d) jelű anyagból.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,61 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,027,07 (m, 2H), 7,16 - 7,26 (m, 5H), 8,34 (b, 2H)
Az [5-(3,5-d iklór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il)-metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt (12ad) a 2. hivatkozási példában (I-8) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással (17ad) jelű anyagból állítjuk elő; op.: 136-139 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,39 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,10 - 7,24 (m, 1H), 7,35 - 7,38 (m, 1H), 8,40 - 8,42 (m, 1H) ···· ····
- 234 Elemanalízis a (Ci9H19CbN3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 55,89; H 4,69; N 10,29; S 7,85; Cl 17,36 Kapott (%): C 55,78; H 4,79; N 10,20; S 7,88; Cl 17,60
2-(N-Klór-acetil-karbamoil-oxi)-meti 1-5-(3,5-di klór-fen i I -tio)-4-izopropil-1-(piridin-3-il)-metil-1 H-imidazolt (22ad) a 45. példában (22) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján olajszerű formában kapunk a (12ad) jelű anyagból.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=8,1 Hz, 6H), 3,17(sept, 1H), 4,35 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,25 ~ 7,29 (m, 2H), 8,34- 8,35 (m, 1H),
8,46 ~ 8,48 (m, 1H)
Az (I-92) jelű vegyületet a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő; op.: 152-155 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,63 (b, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,64 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,.04 - 7,26 (m, 4H), 8,30 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,41, 8,42 (dd, J=4,6 Hz, 1,2 Hz, 1H) Elemanalízis a (C20H20CI2N4O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 53,22; H 4,47; N 12,41; S 7,00; Cl 15,71 Kapott (%): C 52,96; H 4,52; N 12,13; S 7,00; Cl 15,80
93. példa
2-(Karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(pirídin-2-iI)-metiI-1 H-imidazol [(I-93) jelű vegyület] előállítása
A 2-( Benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-ti o)-4-izopropil1-(piridin-2-il)-metil-1 H-imidazolt (17ae) az 1. hivatkozási pél···· ····
- 235 dában (17a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján olajszerű alakban nyerjük a (16a) jelű anyagból.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,31 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,73 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,95 ~ 7,03 (m, 2H), 7,27 ~ 7,36 (m, 6H), 8,40 - 8,43 (m, 1H)
Az [5-(3,5-di ki ór-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-il)-metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt (12ae) az 1. hivatkozási példában (12a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással kapjuk a (17ae) jelű anyagból, op.: 145-146 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,07 (sept, 1H), 4,91 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J=2 Hz, 2H), 6,91 (t, J=2 Hz, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 1H), 8,43- 8,47 (m, 1 H)
Elemanalízis a (Ci9Hi9CI2N3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 55,89; H 4,69; N 10,29; S 7,85; Cl 17,36 Kapott (%): C 55,83; H 4,82; N 10,11; S 7,78; Cl 17,08
A kívánt (I-93) jelű vegyületet (12ae) jelű anyagból a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján állítjuk elő.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 4,62 (b, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,62 (s, 2H), 6,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 ~ 7,07 (m, 1H), 7,38 - 7,44 (m, 1H), 8,43 - 8,46 (m, 1H)
Elemanalízis a (C2oH2oCI2N402S) összegképlet alapján: Számított (%): C 53,22; H 4,47; N 12,41; S 7,00; Cl 15,71
Kapott (%): C 53,23; H 4,51; N 12,36; S 6,98; Cl 15,45 ···· *···
- 236 93* példa
2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il)-meti 1-1 H-imidazol [(I-93*) jelű vegyület] előállítása
2-( Benzil-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -piridin-4-il)-meti 1-1 H-imidazolt (17af) állítunk elő (16a) jelű anyagból az 1. hivatkozási példában (17a) jelű anyagra megadott szintetikus eljárással.
Az [5-(3,5-di klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il)-metil-1 H-imidazol-2-il]-metanolt (12af) a (17af) jelű anyagból állítjuk elő az 1. hivatkozási példában (12a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással, op.: 137-139 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 4,75 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,66 (d, J=2 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 1,6 Hz, 6Hz, H), 7,05 (t, J=2,4 Hz, H), 8,44 (dd, J = 1,6 Hz, 6Hz, H)
Elemanalízis a (Ci9HigCI2N3OS) összegképlet alapján: Számított (%): C 55,89; H 4,69; N 10,29; S 7,85; Cl 17,36 Kapott (%): C 55,92; H 4,74; N 10,24; S 7,64; Cl 17,09
A (12af) jelű anyag dihidrokloridsója 223-235 °C-on bomlással olvad.
A 2-(N-klór-acetil-karbamoil-oxi)-meti 1-5-(3,5-di ki ór-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-iI)-metiI-1 H-imidazolt (22af) a 45. példában (22) jelű anyagra leírt szintetikus eljárás útján a (12af) jelű anyagból kapjuk olajszerű formában.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,17 (sept, 1H), 4,30 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,71 (d, • ··
- 237 J = 1,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 1,4Hz, 1H), 8,20 (b, 1H), 8,49 (d, J=5,4 Hz, 2H)
Az (I-93') jelű, cím szerinti vegyületet a (12af) jelű anyagból állítjuk elő a 45. példában (I-45) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, op.: 88 °C (bomlással).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,17 (sept, 1H), 4,53 (b, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,69 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 1,6 Hz, 1H),
8,46 (b, 2H)
Elemanalízis a (C20H20CI2N4O2S · 0 5H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 52,16; H4.61; N 12,17; S 6,96; Cl 15,42 Kapott (%): C 52,45; H 4,72; N 11,73; S 7,08; Cl 14,81
Az (I-93') jelű vegyület dihidrokloridja 214-222 °C-on bomlással olvad.
94. példa
2-( Amino-meti 1)-5-(3,5-di ki ór-fen i I-t i o)-4-izopropi I-1 -(piridin-3-il)-metil-1 H-imidazol [(I-94) jelű vegyület] előállítása
2-(Azido-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-3-il)-meti 1-1 H-imidazolt (29ad) állítunk elő (12ae) jelű anyagból a 66. példában (29a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással. Olajszerű termék.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,50 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,65 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 ~ 7,27 (m, 2H), 8,36 (b, 1H), 8,45 (b, 1H)
IR (film) 2100 cm'1 ···· ···· ·· • *· ···.: : ··· ··· ..... ·..· · .· ’..·
- 238 Az (1-94) jelű vegyületet (29ad) jelű anyagból állítjuk elő a 66. példában (30a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással; op.: 99-103 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,99 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,11 ~ 7,20 (m, 1H), 7,25 ~ 7,35 (m, 1H), 8,37 (d, J=0,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J=6,6 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C19H20CI2N4OS · 0,2 · H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 55,53; H 5,00; N 13,63; S 7,80
Kapott (%): C 55,46; H 4,96; N 13,57; S 7,60
95. példa
2-(Amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il)-meti 1-1 H-imidazol [(I-95) jelű vegyület] előállítása
2-(Azido-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-2-il)-metil-1 H-imidazolt (29ae) a 66. példában (29a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással állítjuk elő a (12ae) jelű anyagból. Olajszerű termék.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,06 ~ 7,10 (m, 1H), 7,39 ~ 7,45 (m, 1H), 8,46 ~ 8,49 (m, 1H)
IR ( film) 2100 cm'1
Az (I-95) jelű vegyületet olajszerű formában kapjuk a (29ae) jelű anyagból a 66. példában (30a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással.
. ·. ···
- 239 1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 4,01 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02- 7,10 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,38 - 7,43 (m, 1H)
95* példa
2-(Amino-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il)-metiI-1 H-imidazol [(I-951) jelű vegyület] előállítása
2-(Azido-meti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-4-il)-metil-1 H-imidazolt (29af) olajszerű formában kapunk a (12af) jelű anyagból a 66. példában (29a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,18 (sept, 1H), 4,47 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,69 (d, J = 1,8 Hz, 2H),
6.82 (d, J=5,6 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,47 (b, 2H)
IR (film) 2080 cm’1
Az (I-95') jelű vegyületet a (29af) jelű anyagból olajszerű formában nyerjük a 66. példában (30a) jelű anyag előállítására leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J = 8,2 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 3,95 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,71 (d, J = 1,2 Hz, 2H),
6.83 (d, J=4,8 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,42 - 8,48 (m, 1H)
Az (I-95') jelű vegyület trihidrokloridja 252-260 °C-on bomlással olvad.
Elemanalízis a (C19H20CI2N4S 3HCI · 1,3 H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 42,25; H 4,78; N 10,37; S 5,94; Cl 32,82
- 240 Kapott (%): C 42,07; H 4,67; N 10,55; S 5,92; Cl 32,51
96. példa
Met i l-2-[1,2-dimeti 1-5-(3,5-d i met i I-fen i l-t io)-1 H-imidazol-4-il)-propionát [(I96) jelű vegyület] előállítása
7,0 g (3,2 mmól) 5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-2-metil-1 H-imidazolt (5b) 20 ml 37 %-os vizes formalinnal 120 °C hőmérsékleten 15 órán át zárt csőben hevítünk. A reakcióelegyet metanol és metilén-klorid elegyében oldjuk, és a vizes réteget elkülönítjük. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálásra metanol és etil-acetát 2:98 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott nyers terméket diizopropil-éterrel mosva 1,7 g (21 %) [5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-2-metil-1 H-imidazol-4-il]-metanolt (41 d) kapunk, op.: 199-201 °C.
1H - NMR (DMSO-d6 - TMS) δ ppm: 2,17 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 4,41 (m, 2H), 5,09 (b, 1H), 6,74 (m, 3H), 12,16 (b, 1H) ml száraz metilén-kloridban 1,7 g (6,8 mmól) [5-(3,5-d imeti l-fen ii-tio)-2-meti 1-1 H-imidazol-4-i I]-metanolt (41 d) oldunk, és 2,10 g (20,8 mmól) trietil-amint adunk hozzá, majd az így kapott oldathoz keverés és jéghütés közben acetil-kloridot csepegtetünk, a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, 8,3 ml 6 N sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szul-241 fáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát alkalmazásával olajszerű formában 1,55 g (78 %) [5-(3,5-di meti l-fen i l-tio)-2-metil-1 H-imidazol-4-il]-metil-acetátot (41b) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 2,05 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,75 (s, 3H), 9,81 (b, 1 H) ml száraz DMF-ban 1,33 g (4,6 mmól) [5-(3,5-dimeti l-feni l-tio)-2-meti 1-1 H-imidazol-4-il]-metil-acetátot (41 b) oldunk, 1,28 g (9,3 mmól) vízmentes kálium-karbonátot és 715 mg (5,0 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez jég-víz keveréket adunk, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatográfiával frakciókra bontjuk. Eluálószerként etil-acetát használatával 510 mg [5-(1,2-dimetil-3,5-dimetil-fenil-tio)-imidazol-4-il]-metil-acetátot (42a) kapunk olajszerű alakban. A hozam 37 %.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 2,05 (s, 6H), 2,23 (s, 3H),
2,46 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,65 (s, 2H) 6,78 (s, 1H)
0,5 ml metanolban 500 mg (1,6 mmól) [5-(1,2-dimetil-3,5-dimeti l-fen i l-tio)-1 H-imidazol-4-il]-metil-acetátot (42a) oldunk,
4,9 ml 1 moláris nátrium-metanolát oldatot adunk hozzá szobahőmérsékleten, majd az elegyet 30 percig keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez vizet adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk.
• ··· ···· « · • * · ·
-242Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 398 mg [1,2-di meti 1-5-(3,5-di met il-feni l-tio)-1 H-i midazol-4-il]-metanolt (42b) kapunk, op.: 198-199 °C. A hozam 93 %.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 2,23 (s, 6H), 2,40 (b, 1H),
2.46 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 6,64 (s, 2H), 6,78 (s, 1H)
1,9 ml tionil-kloridhoz 370 mg (1,4 mmól) [1,2-dimetil-5-(3,5-dimetiI-feniI-tio)-1 H-imidazol-4-il]-metanolt (42b) adunk, és a reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz jeges vizet adunk, utána a reakcióelegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közömbösítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazva olajszerű formában 288 mg (73 %) 4-(klór-metil)-1,2-dimetil-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-imidazolt (42c) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 2,25 (s, 6H), 2,48 (s, 3H),
3.46 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H)
5,6 ml száraz DMF-ban 280 ml (1,0 mmól) 4-(klór-metil)-1,2-di meti 1-5-(3,5-di met il-feni l-t io)-1 H-imidazolt (42 c) oldunk, 98 mg (1,5 mmól) kálium-cianidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 órán át 50 °C-on melegítjük. Ezután jeges vizet adunk a reakcióelegyhez, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kroma···· ·««· ’·· ♦ « «« Λ * · · · ·*· ··
243 tográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát használatával 114 mg (42 %) [1,2-dimetil-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-1 H-imidazol-4-il]-acetonitrilt (42d) nyerünk; op.: 81-82 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 2,24 (s, 6H), 2,47 (s, 3H),
3,47 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (s, 1H)
Öt ml száraz THF-ban 49 mg (0,48 mmól) diizopropil-amint oldunk, az oldatot 0 °C-ra hütjük, és nitrogénáram védelmében 0,3 ml 1,62 moláris hexános n-butil-lítium oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük, -78 °C-ra hűtjük, és 85 mg (0,31 mmól) [1,2-dimetil-5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-1 H-imidazol-4-il]-acetonitrilt (42d) adunk hozzá, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezt követően 86 mg (0,48 mmól) hexametil-foszforsav-triamidot és 68 mg (0,48 mmól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig keverjük. A reakcióelegyet jég-víz elegybe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, s így 51 mg 2-[1,2-dimeti I-5-(3,5-di metil-fen il-tio)-1 H-imidazol-4-il]-propionitrilt (43 a) nyerünk olajszerű formában. A hozam 57%.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,63 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (s, 1H)
Öt ml, 1:3 térfogat arányú, hidrogén-klorid gázzal telített metanol/dietil-éter elegyben 60 mg (0,21 mmól) 2-[1,2-d i met i I-5-(3,5-di meti l-feni l-t io)-1 H-imidazol-4-il]-propionitrilt
- 244 -, + 0 η ·□ ö (43a) oldunk, és az elegyet 4 °C-on 23 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 2 ml metanolt és 0,3 ml vizet adunk, és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyhez telített vizes, nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát alkalmazásával 57 mg (85 %) olajszerű (1-96) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,51 (d, J=7,4 Hz, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,01 (q, J=7,4
Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,77 (s, 1H)
97. példa
2-[5-(3-Klór-fen i I-ti o)-1,2-d i meti I-1 H-imidazol-4-il]-propionitril [(I-97) jelű vegyület] előállítása [5-(3-Klór-fen i l-tio)-1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il]-acetonitrilt (42f) a 96. példában a (42d) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítunk elő [5-(3-klór-fenil-tio)-1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il]-metanolból; op.: 90-91 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 2,48 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 6,82 ~ 7.27 (m, 4H)
Az (I-97) jelű vegyületet a 96. példában (I-96) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással állítjuk elő.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,64 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,13 (q, J=6,8 Hz, 1H), 6,81 ~ 7,27 (m, 4H)
-24598. példa
2-[2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -metil-1 H-imidazol-4-il]-propiononitril [(I-98) jelű vegyület] előállítása
A 2-(1 -benzil-oxi-metil)-imidazol-karbaldehidet (44) olajszerű formában kapjuk 1 -(benzil-oxi-metil)-l H-imidazolból a
6. példában (1-6) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárás útján. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 4,55 (s, 2H), 5,87 (s, 2H),
7,26 ~ 7,37 (m, 7H), 9,86 (s, 1H)
Az (I-8) jelű vegyületre a 8. példában leírt szintetikus eljárással (1 -benzil-oxi-metil-imidazol-2-il)-metanolt olajszerű formában kapunk 2-(1 -benzil-oxi-metil)-1 H-imidazol-karbaldehidből (44), szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után 53 % hozammal. Az eluálásra etil-acetát és metanol 19:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 4,49 (s, 2H), 4,71 (s, 2H),
5,10 (b, 1H), 5,44 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,33 (m, 5H)
29,5 g (135 mmól) (1-benzil-oxi-metil-1 H-imidazol-2-il)-metanol és 295 ml száraz metilén-klorid oldatához 11,1 g (163 mmól) imidazolt adunk, majd jéghűtés közben 24,4 g (162 mmól) (t-but i I-d i met i I )-szi I i I-ki őri dót csepegtetünk hozzá. Ennek befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jég-víz keveréket adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 43,0 g (96 %) 1 -(benzil-oxi-metil)-2-(t-butil-dimetil)-szilil-oxi-metil-imidazolt (44') kapunk olajszerű formában.
-246*· —* ·..··:
»··«··· ·· · · · • · · · · · • ··· · ···· ·· »· ··· ·· · · 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,05 (s, 6H), 0,81 (s, 9H), 4,43 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,92 ~ 7,30 (m, 7H)
Száraz THF-ban oldott 29,5 g (88,7 mmól) 1-(benzil-oxi-metil)-2-(t-butil-dimetil)-szilil-oxi-metil-1 H-imidazolt (44') -78 °C-ra hűtünk, 76 ml 1,66 moláris hexános n-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá nitrogénatmoszférában, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd kis részletekben 28 g (97,5 mmól) di(3-klór-fen i l)-d i szu If időt adunk hozzá. Ennek befejeztével további 15 percig keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazva 21,5 g (51 %) olajszerű 1 -(benzil-oxi-metil)-2-(t-butil-dimetil-szilil)-oxi-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-imidazolt (45) kapunk olajszerű formában.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,09 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 4,39 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,90 ~ 7,36 (m, 10H)
108 ml nitro-metánban oldott 1-(benzil-oxi-metil)-2-(t-but i I-d i met i l-szi I i l)-oxi-met i I-5-(3-k I ór-fen il-tio)-i mi dazol hoz (45) 14,7 g (137 mmól) anizolt, utána 18,1 g (136 mmól) vízmentes alumínium-kloridot adagolunk 30 °C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd lehűtjük, vizet és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá alkálikus kémhatásig. Az elegyhez etil-acetátot adunk, és elkülönítés céljából Hiflow Super Cell eszközön szűrjük. A szer-
-247········ ·· ·· ·*· • · · · · · • ··· · ···· ··· vés fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 7 % metanolt tartalmazó metilén-klorid használatával olajszerű formában 9,5 g (87 %) [5-(3-klór-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-metanolt kapunk. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 4,00 (b, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,03 ~ 7,28 (m, 5H)
A fenti 1 -(benzi I-oxi-meti l)-2-(t-but i I-d í meti I-szi I i l)-oxi -metil-imidazol (44') előállítására leírt szintetikus eljárással [5-(3-klór-fenil-tio)-1 H-imidazol-2-il]-metanolból 60 % hozammal kapunk 2-(t-buti l-d i meti I-szi I i l)-oxi-m éti l-5-(3-klór-f en i I -tio)-imidazolt, op.: 107-108 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,03 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 4,74 (s, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 9,50 (b, 1H)
2,0 g (5,6 mmól) 2-(t-butil-dimetil-szilil)-oxi-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-1 H-imidazol és 10 ml 37 %-os vizes formaiin elegyét zárt csőben 10 órán át 120 °C-on hevítjük. A reakcióelegyet a csőből metanollal kiöblítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálásra etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét használjuk; a nyers terméket n-hexánnal mossuk, a kapott terméket szűrjük, így 716 mg (33 %) [2-(t-butil-dimetil-szilil)-oxi-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-1 H-imidazol-4-il]-metanolt (46) kapunk, op.: 136- 137 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,08 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 4,46 (d, J=5,0 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,23 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,05 ~ 7,30 (m, 4H), 12,59 (b, 1H)
- 248 700 mg (1,8 mmól) [2-(t-butil-dimetil-szilil)-oxi-metil-5-(3-klór-fenil-tio)-1 H-imidazol-4-il]-metanol (46) és 14 ml metilén-klorid oldatához 1,29 g (12,8 mmól) trietil-amint, majd 1,00 g (12,8 mmól) acetil-kloridot csepegtetünk jéghűtés és keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntve közömbösítjük, metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 5 ml metanolban oldjuk, 5 ml 50 %-os vizes ecetsavat adunk hozzá, és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez semlegesítésig telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazva 602 mg (78 %) hozammal olajszerű alakban [2-(t-butil-dimetil-szi I i l)-oxi-met i I-5-(3-kló r-f en i I-tio)-1 H-imidazol-4-il]-metil-acetátot kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,13 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 4,80 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,10 (m, 4H), 9,83 (b, 1H) ml száraz DMF-ban 600 mg (1,4 mmól) [2-(t-butil-d i met i l-szi I i I-oxi-meti l)-5-(3-klór-feni I-t i o)-1 H-imidazol-4-il]-metil-acetátot oldunk, 2,8 mmól vízmentes kálium-karbonátot, majd 240 mg (1,7 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ···· · ···
jeges vizet adunk hozzá, dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyének az alkalmazásával 288 mg (46 %) olajszerű [2-(t-butil-di metil-szil il-oxi-met il)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -metil-1 H-imidazol-4-il]-metil-acetátot (47) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,08 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,90 ~ 7,18 (m, 4H)
A [2-(t-buti l-di metil-szili l-oxi-meti l)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -metil-1 H-imidazol-4-il]-metanolt a (47) jelű anyagból a 96. példában (4ab) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással kapjuk; op.: 111-112 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,72 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 3,30 (b, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,68 (b, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,88 ~ 7,17 (m, 4H)
A [2-(t-but i l-di meti l-szili l-oxi-meti l)-4-(klór-meti 1)-5-(3-klór-fenil-tío)-1-metil-1 H-imidazolt a 96. példában (42c) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással olajszerű formában kapjuk [2-(t-buti l-d i meti l-szi I i I-oxi-metil)-5-(3-kI ór-fen i I-ti o)-1 -metil-1 H-imidazol-4-il]-metanolból.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,07 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 3,30 (b, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,90 ~ 7,22 (m, 4H)
A [2-(t-buti l-di meti l-szi I il-oxi-met il)-5-(3-klór-fe ni l-t i o) -1 -metil-1 H-imidazol-4-il]-acetonitrilt (48) a 96. példában (42d) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással olajszerű formában
-250kapjuk 2-(t-buti l-dimeti l-szilil-oxi-metil)-4-(klór-meti 1)-5-(3-kl ór-fenil-ti o)-1 -meti l-imidazol bői.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,09 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 3,60 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,80 ~ 7,22 (m, 4H) öt ml száraz THF-ban 87 mg (0,86 mmól) diizopropil-amint oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, és 0,5 ml 1,71 moláris hexános n-butil-lítium oldatot adunk hozzá nitrogénatmoszférában, majd az elegyet 10 percig keverjük. Utána az elegyet -78 °C-ra hűtjük, 200 mg [2-(t-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-5-(3-klór-fenil-tio)-1 -metil-1 H-i midazol-4-i I]-acetonitrilt (48) adunk hozzá, és a reakcióelegyet 25 percig keverjük. Ezt követően 154 mg (0,86 mmól) hexametil-foszforsav-triamidot és 122 mg (0,86 mmól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 10 percig -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd jégvíz elegybe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiával frakcionáljuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét használjuk. Az első frakcióból 40 mg (19 %) olajszerű 2-[2-(t-but i l-dimeti I-szi I i I-oxi-met i l)-5-(3-kl ór-f e n i I-t io)-1 -metil-1 H-imidazol-4-il]-2-metil-propionitrilt (49') kapunk; a következő frakcióból 70 mg (34 %) olajszerű 2-[2-(t-butil-di meti l-szili l-oxi-meti l)-5-(3-klór-feni l-tio)-1 -metil-1 H-i midazol-4-il]-propionitrilt (50') izolálunk.
(49'): 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,76 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 6,80 ~ 7,22 (m, 4H) ···
- 251 • ·· (50'): 1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,08 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,63 (d, J=7,4 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,12 (q, J=7,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,80 ~ 7,22 (m, 4H)
Két ml száraz THF-ban 70 mg 2-[2-(t-butil-dimetil-szilil-oxi-met il)-5-(3-klór-feni l-t io)-1-metil-1 H-imidazol-4-il]-propionitrilt (50') oldunk, 0,33 ml 1 moláris THF-os (tetrabutil-ammóniurrQ-fluorid oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, utána a reakcióelegyhez vizet adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálásra etil-acetátot használunk, így 50 mg (98 %) olajszerű 2-[5-(3-klór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-l-metil-1 H-imidazol-4-il]-propionitriIt (50) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,61 (d, J=7,4 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,13 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 4,20 (b, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,79 ~ 7,25 (m, 4H)
2-[5-(3-KI ór-feni l-t io)-2-(hidroxi-metil)-1 -meti l-im idazol -4-il]-2-metil-propionitriIt (49) a 2-[5-(3-klór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-1 -metil-imidazol-4-il]-propionitril (50) előállítására leírt szintetikus eljárással a (49') jelű anyagból állítjuk elő. Olajszerű terméket kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,76 (s, 6H), 3,24 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,76 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,80 - 7,22 (m, 4H)
Az (I-98) jelű vegyületet 2-[5-(3-klór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-1 -metil-1 H-imidazol-4-il]-propion itri I bői (50) olajszerű
-252·*’; • ·· formában kapjuk az (1-59) jelű vegyület előállítására az 59. példában leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,63 (d, J=7,2 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 1H), 4,82 (b, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,80 ~ 7.25 (m, 4H)
99. példa
2-[5-(3-klór-f en í l-t io)-1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-ilj-propionsav [(I-99) jelű vegyület] előállítása mg 2-[5-(3-klór-fenil-tio)-1,2-dimetil-1 H-imidazol-4-il]-propionitrilt (52) 3 ml 6N sósavoldattal 110 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, utána az elegyet vákuumban bepároljuk, 28 %-os vizes ammóniaoldattal lúgosítjuk, majd ecetsavval savanyítjuk. A kapott vizes oldatot 25 g MCI GEL-ből álló oszlopon (CHP20P 75-150 μ) tisztított vízzel, utána metanollal eluáljuk. A metanolos frakciót vákuumban bepárolva 25 mg kívánt célvegyületet kapunk [(I-99) jelű vegyület] olajszerű formában. (A hozam 78 %).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,49 (d, J=7,4 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,95 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 - 7,20 (m, 5H)
100. példa
5-(3,5-Diklór-benzil)-1,2-dimetil-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-100) jelű vegyület] előállítása
Húsz ml száraz acetonban 930 mg (3,3 mmól) 5-(3,5-diklór-benzil)-4-izopropil-2-metil-1 H-imidazolt (54) oldunk, 1,4 g (10,1 mmól) vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá,
- 253 .·· :·· és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Öt perc múlva 225 μΙ (3,6 mmól) metil-jodidot adunk hozzá szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük, öt óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálásra etil-acetátot használva 218 mg (22 %) kívánt célvegyületet [(1-100) jelű vegyület] nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=4,2 Hz, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,96 (s, 2H),
7,21 (s, 1H)
101. példa
2-Amino-meti 1-5-(3,5-di ki ór-fen il-benzil)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol [(1-101) jelű vegyület] előállítása
Harminc ml száraz THF-ban 3,31 g (8,94 mmól) 2-(benzil-oxi-metil)-5-jód-4-izopropil-1-metil-imidazolt (4c) oldunk, és 5,78 ml (9,83 mmól) 1,70 moláris hexános n-butil-lítium oldatot adunk hozzá 30 perc alatt -70 °C hőmérsékleten. Öt perc múlva -70 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 1,56 g (8,91 mmól) 3,5-diklór-benzaldehid 10 ml száraz THF-nal készült oldatát adjuk hozzá. További egy óra múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és vizes ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-254• · * * Α · · ···« · ··· ..··.;·· ···· ···· ·· «· · ·· » · • · « · · · *· • ··· · · ·· · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 · ··
-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 10:1 arányú elegyét alkalmazva 1,25 g (33,3 %) [2-(benzil-oxi-metil)-5-izopropil-3-metil-1 H-imidazol-4-il]-(3,5-diklór-fenil)-metanolt (56) kapunk.
1H - NMR (CD30D - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=8,2 Hz, 6H), 2,94 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,99 (s, 1H),
7,21 ~ 7,39 (m, 8H) ml metilén-kloridban 1,25 g (2,98 mmól) [2-(benzil-oxi-metil)-5-izopropil-3-metil-1 H-imidazol-4-il]-(3,5-diklór-fenil)-metanolt (56) oldunk, 1,45 g (11,9 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá szobahőmérsékleten, 5 perc múlva 0,49 ml (3,54 mól) fenil-(klór-tiono-formiátot) adunk hozzá szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Két óra elmúltával a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyének alkalmazásával 1,07 g (64,6 %) 2-(benzil-oxi-metil)-5-[1-(3,5-diklór-fenil)-1-(fenoxi-tiokarbonil-oxi)-metil]-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazolt (57) kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,0 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,85 ~ 7,42 (m, 13H)
Húsz ml száraz toluolban 1,07 g (1,93 mmól) 2-(benzil-oxi-meti 1)-5-(1 -(3,5-d i klór-f en i I)-1 -(fenoxi-tio-karbonil-oxi) -metil-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazolt (57) oldunk, 158 mg (0,96 mmól) a.a-azobisz(izobutironitrilt) és 1,14 ml (4,24
-255• ·η ···· ··«· · « · « * ♦· · · « · « · ·· ··· · mmól) tributil-ónhidridet adunk hozzá szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 5 órán át 85 °C hőmérsékletre melegítjük. öt óra múlva a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével 470 mg (60,5 %) 2-(benzil-oxi-meti 1)-5-(3,5-diklór-benzil)-4-izopropí 1-1 -metil-1 H-imidazolt (58) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,90 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (s, 5H)
470 mg (1,17 mmól) 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-benzil)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol és 3 ml etanol oldatához 10 ml 36 %-os vizes tömény sósavat adunk, és az elegyet 110 °C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vizes nátronlúgoldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után a szűrletet bepároljuk. A nyers, kristályos maradékhoz 5 ml dietil-étert adunk, és így szűrés után 350 mg (95,9 %) [5-(3,5-diklór-benzil)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol-2-ilj-metanolhoz (59a) jutunk.
1H - NMR (CD3OD - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,29 (s, 1H)
Öt ml tionil-kloridban 160 mg (0,51 mmól) [5-(3,5-díklór-benzil)-4-izopropil-1 -metil-1 H-meti I-imidazol-2-il]-metanolt (59a) oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük.
:··
Két óra múlva a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 5 ml száraz DMF-ot és 80 mg (1,23 mmól) nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepárolva 150 mg (87 %) 2-(azido-metíl)-5-(3,5-diklór-benzil)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazolt (60) nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,89 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,23 (s, 1H)
150 mg (0,44 mmól) 2-(azido-metil)-5-(3,5-diklór-benzil)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol (60) 8 ml etanollal készült oldatához 50 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk -20 °C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénáramban keverjük 4 órán át, majd celiten szűrjük, és a szűrletet bepárolva 94 mg (68 %) (1-101) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,95 (b, 2H), 4,02 (s, 2H), 6,95 (s, 2H),
7,21 (s, 1H)
102. példa [5-(3-Klór-bezil)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-102) jelű vegyület] előállítása
A [2-(benzil-oxi-metil)-5-izopropil-3-metil-1 H-imidazol-4-il]-(3-klór-fenil)-metanolt (56') a 101. példában az (56) jelű ·>»» 9 Λ~9 *·
-257anyagra leírt szintetikus eljárással a (4c) jelű anyagból és 3-klór-benzaldehidből állítjuk elő.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=8,2 Hz, 6H), 2,96 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,12 - 7,43 (m, 9H)
A 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3-klór-benzil)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazolt (58') az (56') jelű anyagból állítjuk elő a 101. példában (58) jelű anyag előállítására leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,91 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 5H)
Az (1-102) jelű vegyületet az (58') jelű anyagból a 101. példában (59a) jelű anyagra leírt szintetikus eljárással kapjuk. Olajszerű termék.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 2,95 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,00 ~ 7,12 (m, 2H), 7,17 - 7,35 (m, 2H)
103. példa
2-Karbamoi l-oxi-meti 1-5-(3,5-di klór-benzil)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol [(1-103) jelű vegyület] előállítása
167 mg (0,53 mmól) [5-(3,5-dikiór-benziI)-4-izopropiI-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol (59a) 5 ml száraz THF-os oldatához 50 μΙ (0,59 mmól) (klór-acetil)-izocianátot adunk szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton ··
-258- .........
szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepárolva 210 mg (99 %) 2-(N-ki ór-acetil-karbamoil-oxi)-meti 1-5-(3,5-di klór-benzil)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazolt (62) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,90 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,26 (s, 2H),
6.94 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,55 (b, 1H)
210 mg (0,53 mmól) 2-(N-klór-acetil-karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-benzil)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol (62) és 20 ml metanol oldatához 2 g (30,60 mmól) cinket adunk szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd celiten szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát használatával 85 mg (45 %) kívánt vegyületet [(1-103) jelű vegyület] kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=4,6 Hz, 6H), 2,90 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 4,85 (b, 2H), 5,17 (s, 2H),
6.95 (s, 2H), 7,23 (s, 1H)
Elemanalízis (%): a (CieH^NaCbCb) összegképlet alapján: Számított (%): C 53,94; H 5,38; N 11,80; Cl 19,90 Kapott (%): C 53,94; H 5,43; N 11,59; Cl 19,66
104. példa
5-(3,5-D i met i I -f e n i l-szu If i n i l)-4-izop ropi 1-1,2-d i meti 1-1 H-imidazol [(1-104) jelű vegyület] előállítása
150 mg (0,55 mmól) 5-(3,5-dimeti-fenil-tio)-4-izopropil-1,2-dimetil-1 H-imidazol és 10 ml metilén-klorid oldatához 177 mg (0,82 mmól) 80 %-os meta-klór-perbenzoesavat adunk jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük. Utá• · ···· · · · · • · · · · · • ··· · ···· · · <
- 259na vizes nátrium-tioszulfát oldatot, majd vizes nátrium-hidrogén-oldatot teszünk hozzá, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálásra etil-acetátot használunk, a kapott terméket n-hexánból átkristályosítva 100 mg (63 %) (1-104) jelű vegyületet nyerünk, op.: 100-101 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,37 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,26 (s, 3H) 3,32 (sept, 1H), 7,06 (m, 3H)
Elemanalízis a (C16H22N2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 66,17; H 7,58; N 9,65; S 11,04
Kapott (%): C 65,32; H 7,63; N 9,37; S 10,62
105. példa
5-(3,5-Dimetil-fenil-szulfonil)-4-izopropil-1,2-dimetil-1H-imidazol [(1-105) jelű vegyület] előállítása mg (0,20 mmól) 5-(3,5-dimetil-fenil-tio)-4-izopropil-1,2-dimetil-1 H-imidazol és 6 ml metilén-klorid oldatához 223 mg (1,00 mmól) 80 %-os meta-klór-perbenzoesavat adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez nátrium-tio-szulfát vizes oldatát, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkal• ·
2θθ ·· ··· ·· · · mázunk, és a kapott terméket n-hexánból átkristályosítva 24 mg (39 %) (1-105) jelű vegyületet kapunk, op.: 126-128 °C. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,82 (sept, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,46 (s, 2H)
106. példa [5-(3,5-Dimeti l-feni l-szulfinil)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-106) jelű vegyület] előállítása
Az (1-106) jelű vegyületet a 104. példában leírt szintetikus eljárással az (I-9) jelű vegyületből nyerjük, op.: 125 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,36 (s, 6H), 3,31 (sept, 1H), 3,42 (s, 3H), 4,50 (széles, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,09 (m, 3H)
107. példa [5-(3,5-di meti l-fen il-szu lfonil)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-107) jelű vegyület] előállítása
Az (1-107) jelű vegyületet a 105. példában leírt szintetikus eljárással az (I-9) jelű vegyületből állítjuk elő, op.: 180- 182 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,16 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (sept, 1H), 4,40 (széles, 1H), 4,66 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,47 (s, 2H)
108. példa [5-(3,5-D i klór-f en i I-szu Ifi n i l)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-108) jelű vegyület] előállítása
-261 ···· ····
Az (1-108) jelű vegyületet a 104. példában leírt szintetikus eljárással az (I-8) jelű vegyületből állítjuk elő, op.: 128- 130 °C.
’H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=5,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J=5,0 Hz, 3H), 3,26 (sept, 1H), 3,46 (s, 3H), 4,65 (s, 2H),
7,37 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 1,4 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C14H16CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 48,42; H 4,64; N 8,07; S 9,23; Cl 20,42 Kapott (%): C 48,27; H 4,73; N 7,99; S 9,23; Cl 20,60
109. példa [5-(3,5-Diklór-fenil-szulfonil)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-109) jelű vegyület] előállítása
Az (1-109) jelű vegyületet a 105. példában leírt szintetikus eljárással az (I-8) jelű vegyületből állítjuk elő, op.: 202- 204 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=4,4 Hz, 6H), 3,71 (sept, 1H), 4,69 (s, 2H), 7,56 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 2H)
110. példa
2-Ami no-meti 1-5-(3,5-diklór-feni l-szulfi ni l)-4-izopropil-1 -metil-1 H-imidazol [(1-110) jelű vegyület] előállítása
Az (1-110) jelű vegyületet a 104. példában leírt szintetikus eljárással olajszerű formában az (I-66) jelű vegyületből kapjuk.
«······· ·· · ·· • · · · · · • ··· » ···· ··· *· ··· ·· * ·* 1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,36 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,37 (d, J=4,6 Hz, 3H), 3,29 (sept, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,88 (s, 2H),
7,38 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 1,2 Hz, 1H)
111. példa
2-Ami no-meti 1-5-(3,5-d iklór-fenil-szu lfonil)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol [(1-111) jelű vegyület] előállítása
Az (1-111) jelű vegyületet a 105. példában leírt szintetikus eljárással az (I-66) jelű vegyületből olajszerü formában kapjuk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,15 (d, J=4,4 Hz, 3H), 3,69 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,70 (széles, 2H), 7,56 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,2 Hz, 2H)
112. példa
5-(3,5 - D i klór-fen i I-szu If i n i l)-4-izopropi I -1 -metil-2-trifluor-acetil-amino-metil-1 H-imidazol [(1-112) jelű vegyület] előállítása
Az (1-112) jelű vegyületet a 104. példában leírt szintetikus eljárással olajszerű formában kapjuk a (40c) jelű anyagból.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 3,29 (sept, 1H), 3,38 4,49 (dd, (J = 5,2, 1,6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 1,8 Hz, 1H )
113. példa [5-(3,5-D i klór-fen i l-szu If i n i l)-4-izoprop i I-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-113) jelű vegyület] előállítása
-263Az (1-113) jelű vegyületet a 104. példában leírt szintetikus eljárás útján a (12) (R1 = H) jelű anyagból állítjuk elő, op.: 217-218 °C.
1H - NMR (de-DMSO - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 3H), 3,37 (sept, 1H), 4,34 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,46 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 1,6 Hz, 1H)
Elemanalízis a (Ci3H14Cl2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 46,86; H 4,23; N 8,41; S 9,62; Cl 21,28
Kapott (%): C 46,73; H 4,34; N8,15; S 9,39; Cl 21,13
114. példa [5-(3,5-D i ki ór-fen il-szulfonil)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-metanol [(1-114) jelű vegyület] előállítása
Az (1-114) jelű vegyületet a 105. példában leírt szintetikus eljárás útján a (12) (R1 = H) jelű anyagból állítjuk elő, op.: 217 °C.
1H - NMR (de-DMSO - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,75 (m, 1H), 4,39 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,50 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,98 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 12,81 (széles, 1H)
Elemanalízis a (C13H14CI2N2O3S) összegképlet alapján: Számított (%): C 44,71; H 4,04; N 8,02; S 9,18; Cl 20,30 Kapott (%): C 44,94; H 4,11; N 7,90; S 8,91; Cl 20,12
115. példa
-2642-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-fenil-szu Ifi ni 1)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol [(1-115) jelű vegyület] előállítása
Az (1-115) jelű vegyületet a 104. példában leírt szintetikus eljárás útján az (1-41) jelű vegyületből állítjuk elő, op.: 148-149 °C.
1H - NMR (de-DMSO - TMS) δ ppm: 1,37 (d, J=7,2 Hz, 3H),
1,39 (d, J=7,2 Hz, 3H), 3,31 (sept, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,70 (széles, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (CisH^Cb^ChS) összegképlet alapján: Számított (%): C 46,16; H 4,39; N 10,77; S 8,22; Cl 18,17 Kapott (%): C 45,94; H 4,45; N 10,61; S 8,02; Cl 18,36
116. példa
-(p-t-buti l-benzi 1)-5-(3,5-d ikl ór-feni l-ti o)-2-hidroxi-metil -4-izopropil-1 H-imidazol-hidroklorid [(1-116) jelű vegyület] előállítása
114 mg 4-t-butil-benzil-bromid és 152 mg kálium-jodid DMF-dal jéghűtéssel készült oldatát szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 20 percig keverjük. Hozzáadunk 200 mg 5-(3,5-di klór-fen i l-t io)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-metil)-1 H-imidazolt (101b), utána 126 mg kálium-karbonátot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 6 órán át reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajos termékhez 5 ml etanolt és te······· ·· · · ·* • · te te te te • ··· * te··· · · ·
-26510 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, és szűrés után 220 mg (96 %) (1-116) jelű vegyületet kapunk, op.: 174-177 °C.
1H - NMR (CD3OD - TMS) δ ppm: 1,22 (s, 9H), 1,35 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,30 (sept, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,72 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,05 ~ 7,25 (m, 5H)
117. példa
-(p-N-acet il-amino-benzi 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-t io)-2-hidroxi-metil-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-117) jelű vegyület] előállítása
118 mg 4-nitro-benzil-bromidot és 114 mg kálium-jodidot jéghűtés közben oldunk DMF-ban, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük. Ezután 200 mg 5-(3,5-d iklór-fen il-t io)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi -metil)-1 H-imidazolt (101b) és ezt követően 76 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegy színe kezdetben zöld, de hamarosan eltűnik. Ekkor az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 3 órán át reagáltatjuk. A reakció befejezése után az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajszerű maradékhoz 5 ml etanolt és 10 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 2 órán át 90 °C-on keverjük. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-266szulfáton szárítjuk, és az oldatot vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, és szűrjük. így 150 mg (73 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-1-(4-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (103a) kapunk; op.: 192- 194 °C.
1H - NMR (CD3OD - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,58 (d, J=2,0 Hz, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
800 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-1-(4-nitro-benzil)-1 H-imidazolt 103a) etil-acetátban oldunk, és szulfidált platina szenet adunk hozzá. A reakció légterét hidrogéngázatmoszférával cseréljük, majd az elegyet atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. Egy óra múlva a reakcióelegyet celiten szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. A kivált kristályos csapadékot szűrjük, így 579 mg (78 %) 1-(4-am ino-benzi 1)-5-(3,5-di klór-fen il-t io)-2-(hid roxi-met i I )-4-izopropil-1 H-imidazolt (104a) nyerünk, op.: 130 °C (bomlás közben).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,19 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,08 (sept, 1H), 4,28 (széles, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, 1H)
200 mg 1 -(4-amino-benzil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-1 H-imidazol (104a) metilén-kloridos oldatához 116 mg (dimetil-amino)-piridint és 212 μΙ ecetsavanhidridet adunk jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet szó- 267 bahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 2:1 arányú elegyének az alkalmazásával 2-(acetoxi-meti l)-1 -(4-N-acetil-ami no-benzi 1)-5-(3,5-di klór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt kapunk. E vegyületet 10 ml metanolban jéghűtés közben oldjuk, 1 ml 1 moláris nátrium-metanolát oldatot adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, maradékként 41,2 mg (19 %) (1-117) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,16 (s, 3H), 3,10 (sept, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,62 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,87 ~ 7,38 (m, 5H)
118. példa
-(m-Am i no-benzi 1)-5-(3,5-2-diklór-fenil-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-118) jelű vegyület] előállítása
DMF-hoz jéghűtés közben 94 mg 3-nitro-benzil-kloridot és 114 mg kálium-jodidot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük. Ekkor 200 mg 5-(3,5-d ikl ór-feni l-ti o)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (101b), majd ezt követően 76 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyet 50 °C-ra melegít• · · · • · ·
-268jük, és 6 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajszerű termékhez 5 ml etanolt és 10 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °Con 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot és etil-acetátot adunk. A mindkét rétegben oldhatatlan anyagot szűrve 72 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-1 -(3-nitro-benzil)-1 H-imidazol-hidrokloridot nyerünk. A szűrlet etil-acetátos fázisát nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, szűrjük, így 80 mg (71 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-1-(3-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (103b) kapunk, op.: 197- 198 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz,6H), 3,10 (sept, 1H), 4,81 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,53 (d, J = 1,8 Hz, 2H),
6.99 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,00 (s,1H) (103b) jelű anyag hidrokloridja:
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,37 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,36 (sept, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 6,68 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, 1H),
7.99 (d, 1H), 8,07 (s, 1H)
Elemanalízis a (C2oH19Cl2N3O3S · HCI · 1,1H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 47,23; H 4,40; N 8,26; Cl 20,91; S 6,30 • · · ·
-269Kapott (%): C 47,06; H 4,42; N 8,37; Cl 20,98; S 6,49 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopro pil-1-(3-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (103b) etil-acetátban oldunk, és szulfidált platina szenet adunk hozzá. A légteret hidrogénatmoszférával cseréljük, az elegyet atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezzük. 3 óra elmúltával az elegyet celiten szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz dietil-étert adunk. A kristályos csapadékot szűrjük, így 25 mg (42 %) (1-118) jelű vegyületet kapunk, op.: 145-148 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 4,71 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,32 - 6,50 (m, 2H), 6,68 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
119. példa
-(o-am i no-benzi 1)-5-(3,5-d ikl ór-feni l-ti o)-2-hidroxi-meti I-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-119) jelű vegyület] előállítása
237 mg 2-nitro-benzil-kloridot és 228 mg kálium-jodidot jéghűtés közben DMF-hoz adunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük. Ekkor 400 mg (5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (101b), és ezt követően 152 mg kálium-karbonátot adunk hozzá; majd az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 6 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajszerű maradékhoz
- 270 » · · · · · β »·· · «··· ··· ml etanolt és 20 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, szűrjük; így 195 mg (47 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-1-(2-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (103c) nyerünk, op.: 160-166 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,19 (sept, 1H), 4,75 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,70 (d,
J = 1,6 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,03 (d, 1H)
Elemanalízis a (C2oHigCl2N303S) összegképlet alapján: Számított (%): C 53,10; H 4,23; N 9,29; Cl 15,67; S 7,09 Kapott (%): C 53,03; H 4,44; N 9,38; Cl 15,38; S 6,99
170 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-etil)-4-izopropil-1-(2-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (103c) etil-acetátban oldunk, szulfidált platina szenet adunk hozzá, és a légteret hidrogénatmoszférával cseréljük, majd atmoszféranyomáson, szobahőmérsékleten az elegyet katalitikusán hidrogénezzük. Egy óra múlva a reakcióelegyet celiten szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, a kristályos csapadékot szűrjük. így 77 mg (49 %) hozammal jutunk az (1-119) jelű vegyülethez.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 4,63 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,50 ~ 7,25 (m, 4H), 6,66 (d, 2H), 6,96 (d, 1H) • · · · · · *
-271 120. példa
5-(3,5-D iklór-feni l-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropi 1-1 -(1 -naftil-metil)-1 H-imidazol-hidroklorid [(1-120) jelű vegyület] előállítása
DMF-hoz jéghűtés közben 89 mg 1-(klór-metil)-naftalint és 152 mg kálium-jodidot adunk, azután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük. Ezt követően 200 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (101b), és utána 126 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 6 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajhoz 5 ml etanolt és 10 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, és szűrjük. így 220 mg (97 %) (1-120) jelű vegyületet nyerünk, op.: 135-140 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,42 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,43 (sept, 1H), 4,98 (s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6,57 (d, J=1,8 Hz, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,45 ~ 7,78 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,13 (d, 1H)
121. példa
5-(3,5-D i ki ór-f en i l-t io)-2-hidroxi-met i l-4-izoprop i I -1 -(2-fenil-etil)-1 H-imidazol [(1-121) jelű vegyület] előállítása
- 272 • · · · ·«· « · · mg poralakú nátrium-hidroxidot és 30 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot jéghűtés közben száraz THF-hoz adunk, majd 10 perc múlva 200 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropiI-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (101b) adunk hozzá. Húsz perc múlva az elegyhez 129 pl 1 -bróm-2-fenil-etánt adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajszerű maradékhoz 10 ml etanolt és 20 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva 100 mg (52 %) (1-121) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,19 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,88 (m, 2H), 3,05 (sept, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,84 (d,J = 1,8 Hz, 2H), 6,98 ~ 7,39 (m, 5H), 7,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C21H22CI2N2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 59,86; H 5,26; N 6,65; Cl 16,83; S 7,61 Kapott (%): C 59,93; H 5,52; N 6,54; Cl 16,00; S 7,38
122. példa
5-(3,5-diklór-feni l-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropi 1-1 -(3-fenil-propil)-1 H-imidazol [(1-122) jelű vegyület] előállítása • · · · · *
- 273 40 mg 60 %-os nátrium-hidridet, majd jéghűtés közben 200 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (101b) adunk száraz THF-hoz. Húsz perc múlva 136 pl 1 -bróm-3-fenil-propánt adunk hozzá, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajszerű maradékhoz 10 ml etanolt és 20 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk, s így 80 mg (40 %) (1-122) jelű vegyületet nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,19 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,93 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 3,05 (sept, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,01 ~ 7,36 (m, 6H)
Elemanalízis a (C22H24CI2N2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 60,69; H 5,56; N 6,43; Cl 16,28; S 7,36 Kapott (%): C 60,57; H 5,64; N6.41; Cl 16,01; S 7,43
123. példa
5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-hidroxi-metil-4-izopropil-1 -(4-fenil-butil)-1 H-imidazol [(1-123) jelű vegyület] előállítása
- 274 ···· ···· · · • · · • ··· *
DMF-hoz jéghűtés közben 85 mg 1 -klór-4-fenil-butánt és 152 mg kálium-jodidot adunk, utána az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük, majd 200 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (101b), és közvetlenül utána 126 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, és 6 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajszerű maradékhoz 10 ml etanolt és 20 ml 36 %-os sósavat adunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Az eluálásra hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva 86 mg (42 %) (I-23) jelű vegyületet nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,15 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,61 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 3,03 (sept, 1H), 3,98 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 ~ 7,39 (m, 6H),
124. példa
5-(3,5-d i klór-fen i I-ti o)-2-h idroxi-met i l-4-izoprop i I-1 -(5-fenil-pentil)-1 H-imidazol [(1-124) jelű vegyület] előállítása
DMF-hoz jéghűtés közben 92 mg 1-klór-5-fenil-pentánt és 152 mg kálium-jodidot adunk, az elegyet szobahőmérsék- 275 • · · · * ···· · ·· « a · » ♦ ·· » ·· letre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük. Ezután 200 mg 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-1 H-imidazolt (101b), és utána 126 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 6 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel eextraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajszerű maradékhoz 10 ml etanolt és 20 ml 36 %-os sósavat adunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének az alkalmazásával 120 mg (57 %) (1-124) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,30 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,05 (sept, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,07 ~ 7,34 (m, 6H)
125. példa
5-(3,5-diklór-feni I-t i o)-2-h idroxi-meti I-4-izopropi I-1 -(6-fenil-hexil)-1 H-imidazol [(1-125) jelű vegyület] előállítása
DMF-hoz 99 mg 1-klór-6-fenil-hexánt és 152 mg kálium-jodidot adunk jéghütés közben, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 20 percig keverjük, utána 200 mg 5-(3,5-d ikl ór-fen il-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-276···· ·*·· ·· ·· ·· • · · » · · • ··· » · ··· ··· • · * * 4 · · ♦ ·· ··« ·· * ♦·
-metil)-1 H-imidazolt (101b), és ezt követően 126 mg kálium-karbonátot teszünk hozzá. Az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 6 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott, olajszerű maradékhoz 10 ml etanolt és 20 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálásra hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk; így 81 mg (37 %) (1-125) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,26 (m, 4H), 1,53 (m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,05 (sept, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,03 ~ 7,34 (m, 6H),
126. példa
5-(3,5-di klór-fen i l-t io)-2-hidroxi-metil-4-izopropi 1-1 -(2-tienil-metiI)-1 H-imidazol-hidroklorid [(1-126) jelű vegyület] előállítása
DMF-hoz jéghűtés közben 67 mg 2-(klór-metil)-tiofént és 152 mg kálium-jodidot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük. Ekkor 200 mg 5-(3,5-di ki ór-fen i l-t io)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)«··» »»»* ·· • · · • ·♦* · ···« ··· « · ·« « · · · ·· ··« ·· » ··
-277-1 H-imidazolt (101b), és közvetlenül utána 126 mg kálium-karbonátot teszünk hozzá, majd az elegyet 50 °C-ra melegítjük, és 6 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott olajszerű maradékhoz 5 ml etanolt és 10 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °Con 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, szűrjük. így 170 mg (83 %) (1-126) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,32 (sept, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (m, 1H)
127. példa
5-(3,5-d iklór-fen i l-tio)-2-h idroxi-meti 115 4-izopropi 1-1 -(3-tieniI-metiI)-1 H-imidazol-hidroklorid [(1-127) jelű vegyület] előállítása
DMF-hoz jéghűtés közben 67 mg 3-(klór-etil)-tiofént és 152 mg kálium-jodidot adunk, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 20 percig keverjük. Ekkor 200 mg 5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-meti ΟΙ H-imidazolt (101b), és ezt követően 126 mg kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezután a keveréket 50 °C-ra melegítjük, és 6 órán át reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztil-278»·»» «« · • υ · * · • ··· · ··· • · · · · · ·» ··· · · láljuk. Az így kapott, olajszerű termékhez 5 ml etanolt és 10 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kristályokat dietil-éterrel mossuk, szűrjük, s így 200 mg (97 %) (1-127) jelű vegyületet nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,32 (sept, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,82 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 ~ 7,40 (m, 2H)
128. példa
2-(Karbamo il-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazol [(1-128) jelű vegyület] előállítása
245 mg (2 mmól) 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (101a) 10 ml THF-ban oldunk, és ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben metilén-kloridban oldott kinolin-3-il-metil-bromidot, majd ezt követően 200 mg (5 mmól) nátrium-hidroxidot és 39 mg (0,12 mmól) (tetra-n-butil-ammónium)-bromidot adunk, a reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk, utána feldolgozzuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, és a kivonatot vízzel mossuk, és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és az olajszerű maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Eluálásra metilén-klorid és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. Első eluátumként 26 mg (2,6 %) 2-(benzil-oxi-metil)-4-(3,5-d i klór-fen i I-ti o)-5-izopropi 1-1 -(kinol in-3-i l-met il)-1 H-imidazolt (100a) kapunk. A következő eluátumból 730 mg (73 %) *«»* «·«* *« «· ·· • * * · · * • »«· · » ··· ··· • · · · · · » · v# ··« ·« · ··
-2792-(be nzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-ti o)-4-izopropi 1-1 -(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazolt (100b) izolálunk, amely a következő reakciólépésben alkalmazható, op.: 95-98 °C.
(100a): 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,05 ~ 3,2 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,5 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,5 7,75 (m, 4H), 8,91 (d, J= 9,8 Hz,1H), 8,7 (d, J=2,2 Hz) (100b): 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J=7,2 Hz,
6H), 2,9 ~ 3,2 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,63 (s , 2H) , 5,47 (s,
2H), 6,99 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,09 (t, J=2 Hz, 1H), 7,46-7,58
(m, 2H), 7,67-7,68 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,76
(d, J =2,4 Hz, 1H)
10 ml tömény sósavban 730 mg (1,36 m mól) 2-(benzil-
-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -(kinő lin-3-il-metil)-1 H-imidazolt (100b) oldunk, és ezt az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, majd feldolgozzuk. A reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk, s így 500 mg (83 %) 2-(hidroxi-meti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(kinoIiη-3-iI-metiI)-1 H-imidazolt (109) kapunk, op.: 174-175 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,0 ~ 3,2 (m, 1H), 2,6 ~ 3,8 (széles, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,52 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,61 (t, J=2 Hz, 1H), 7,47-7,72 (m, 4H), 8,04 (d, J=9 Hz, 4H), 8,77 (d, J=2 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C23H21N3CI2OS) összegképlet alapján:
-280··»···*-» «« ·· • · ♦ « · · • ·«« · * ·«* ··· • · · * · * «« *»· ·· · ··
Számított (%): C 60,26; H 4,62; N 9,17; Cl 15,47; S 6,99 Kapott (%): C 59,98; H 4,73; N 9,08; Cl 15,11; S7.10 öt ml THF-ban 223 mg (0,50 mmól) 2-(hidroxi-metil)-5-(3,5-di klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(kinolin-3-i l-metil)-1 H-imidazolt (109) oldunk, és keverés közben 0 °C hőmérsékleten 72 mg (0,60 mmól) (klór-acetil)-izocianátot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet feldolgozzuk. A reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 2-(klór-acet il)-karbamoi l-oxi-meti 1-5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1-(kinolin-3-il-metil)-1 H-imidazolt (110) kapunk, amely a következő reakciólépésben használható, op.: 167-170 °C. A kristályos terméket 20 ml víztartalmú metanolban oldjuk, 40 mg cinkport adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet feldolgozzuk. A reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, az oldhatatlan anyagot vákuumszűréssel, celit szűrőrétegen szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot etil-acetáttal és éterrel mosva 195 mg (78 %) (1-128) jelű vegyületet kapunk, op.: 214- 216 °C.
(110): 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,81 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,1 * 3,23 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,60 (d, J=2 Hz, 2H), 6,73 (t, J = 1,6 Hz), 7,26 ~ 7,73
-281 (m, 4H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (széles, 1H), 8,62 (d, J=2,4 Hz) (1-128): 1,30 (d, J=7Hz, 6H), 3,1 * 3,2 (m, 1H), 4,6 (széles, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,52 (d, J=2 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 1,8 Hz), 7,49 - 7,69 (m, 4H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J=2,6 Hz)
Elemanalízis a (C24H2N4CI2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 57,74; H 4,42; N 11,17; S 6,39; Cl 14,14 Kapott (%): C 57,30; H 4,50; N 11,08; S 6,59; Cl 13,92
129. példa
2-(Karbamo i l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-feni l-t io)-4-izopropil-1-[2-(2-piridil)-etil]-1 H-imidazol [(1-129) jelű vegyület] előállítása
Tíz ml metilén-kloridban 2 g 2-piridinil-etanolt oldunk, az oldatot -40 °C-ra hűtjük szárazjégfürdőn, és 2,5 ml tionil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet felmelegedni hagyjuk, és 10 perc múlva 60 °C hőmérsékleten keverjük 30 percig. Ezután az elegyet lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot jéghűtés közben olyan THF oldathoz adjuk, amely 3,6 g 5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzil-oxi-metil)-imidazolt (101b), 650 mg poralakú nátrium-hidroxidot és 262 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot tartalmaz. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, és további poralakú nátrium-hidroxiddal a reakcióelegyet lúgosítjuk. Hat óra elmúltával az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva
-282···· ·»1· · • · ·
V ··· ·
9 9 9 ··· te tete
999 • •te ·· tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használjuk; így 1,9 g (43 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izoprop il-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-meti l)-1-[2-(2-pi ridi nil)-éti I]-1 H-imidazolt kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,08 (m, 3H), 3,7 g (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,48 (s, 4H), 6,72-6,95 (m, 5H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 8,52 (m, 1H)
1,43 g 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-2-(4-metoxi-benzi l-oxi-met i I)-1 -[2-(2-piri dini l)-eti l]-1 H-imidazol hoz 20 ml etanolt és 40 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk; így 571 mg (51 %) 5-(3,5-d ikl ór-fen i l-t io)-4-izopropil-2-(hidroxi-met il)-1 -[2-(2-piridinil)-etil]-1 H-imidazolt (112a) nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,15 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,80-7,40 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 8,50 (m, 1H)
Elemanalízis a (C20H21CI2N3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 56,87; H5.01; N 9,95; Cl 16,79; S,7,59
-283···· ·.)·«
V ν·« • · · ·· ··· • ft ··»>
Kapott (%): C 56,58; H 5,13; N 9,90; Cl 16,65; S 7,53 ml THF-ban 521 mg 5-(3,5-d i klór-f en i-t i o)-4-izop ropi I-2-(hidroxi-metiI)-1 -[2-(2-piridinil)-etil]-1 H-imidazolt (112a) oldunk, az elegyet -40 °C-ra hűtjük, és keverés közben 221 pl (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percig keverjük. Hozzáadunk 500 pl trietil-amint, 5 ml vizet és 5 ml metanolt, és az elegyet 70 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyének az alkalmazásával 520 mg (91 %) (1-129) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,08 (m, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,31 (széles, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,51 (m, 1H)
130. példa
2-(Karbamo il-oxi-meti 1)-5-(3,5-d iklór-fenil-szulf aníl)-4-izopropil-1-[3-(2-piridil)-propil]-1 H-imidazol [(1-130) jelű vegyület] előállítása
Húsz ml metilén-kloridban 500 mg 2-piridin-propanolt oldunk, -40 °C-ra hűtjük szárazjégfürdővel, és 564 pl tionil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet melegedni hagyjuk, és 10 perc múlva 60 °C-on keverjük. 30 perc eltelte után a reakció-284-
• * · · · · · elegyet lehűtjük, és az oldatot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot jéghűtés közben olyan THF oldathoz adjuk, amely 891 mg 2-(benzil-oxi-meti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-imidazolt (101a), 365 mg poralakú nátrium-hidroxidot és 118 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot tartalmaz. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, és a lúgos kémhatás fenntartására poralakú nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Öt óra elmúltával az elegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyének az alkalmazásával 300 mg (26 %) 2-(benzil-oxi-meti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -(piridin-2-i I-propi I)-1 H-imidazolt kapunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 8,49 (m, 1H)
300 mg 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-[3-(2-piridinil)-propil]-imidazolhoz 10 ml etanolt és 20 ml 36 %-os sósavat adunk, és az elegyet 90 ’C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva 127 mg (51 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4• ·
-izopropi l-2-(hidroxi-meti 1)-1-[3-(2-piridinil)-propil]-1 Himidazolt kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,16 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (sept, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,05-7,19 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 8,49 (m, 1H)
Elemanalízis a (C2iH23Cl2N3OS · 0,3H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 57,09; H 5,38; N9,51; Cl 16,05; S 7,25 Kapott (%): C 57,34; H 5,37; N 9,70; Cl 15.78; S 7,07
110 mg 5-(3,5-diklór-fenil-szulfonil)-4-izopropil-2-(hidroxi-metil)-1-(2-piridinil-propil)-1 H-imidazol és 10 ml THF oldatát -40 °C-ra hűtjük, és keverés közben 45,1 μΙ (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percig keverjük. Hozzáadunk 100 μΙ trietil-amint, 600 μΙ vizet és 600 μΙ metanolt, és az elegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálásra etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyét használva 80 mg (83 %) (1-130) jelű vegyületet kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,08 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,08 (sept, 1H), 3,97 (m, 2H), 5,22 (s,
2H), 6,00 (széles, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,59 (m,
1H), 8,45 (m, 1 H) — — · w ’ *
- 286Elemanalízis a (C22H24CI2N4O2S 0,3H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 54,50; H5,11; N 11,57; Cl 14,62; S 6,61 Kapott (%): C 54,52; H.5,21; N 11,78; Cl 14,51; S 6,53
131. példa
2-(Karbamoil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -[2(1 H)-piridon-5-il-metil]-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-131) jelű vegyület] előállítása
375 mg 2-metoxi-5-(hidroxi-metil)-piridin 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát szárazjéggel hűtve -40 °C-ra állítjuk, és 209 pl tionil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet felmelegedni hagyjuk, és 10 perc múlva 60 °C hőmérsékleten keverjük. 30 perc múlva a reakcióelegyet lehűtjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot jéghűtés közben 1179 mg 2-(benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di ki ór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (101a), 215 mg poralakú nátrium-hidroxidot és 87 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot tartalmazó THF-os oldathoz adjuk. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, és az alkálikus kémhatás fenntartására további mennyiségben nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Öt óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva 290 mg (19 %) 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fen i l-t i o)-4-izoprop i I-1 -(2-metoxi-piridi η-5-i l-meti l)-1 H-imidazolt (114a) nyerünk.
···· ···· ·· ·· • · · · · • ··· · ···· 1Η - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, 6H), 3,09 (sept, 1 H), 3,83 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,70 (s,2H), 5,08 (s, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,54 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 6H), 7,88 (d, 1H) mg kálium-jodid acetonitriles oldatához jéghűtés és keverés közben 64 pl trimetil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet felmelegedni hagyjuk, majd 10 perc múlva 150 mg 2-(benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-1 -(2-metoxi-pirid in-5-il-metil)-4-izopropil-1 H-imidazolt adunk hozzá, és az elegyet keverés közben 60 °C-on melegítjük. 1 óra múlva az oldatot vákuumban bepároljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva 50 mg (34 %) 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 [2(1 H)-piridinon-5-il-metil]-4-izopropil-1 H-imidazolt (115a) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,66 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, 1H) 7,23 ~ 7.46 (m, 6H)
Öt ml etanol és 10 ml 36 %-os sósav elegyében 50 mg 2-(benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-t i o) -1 -[2(1 H)-piridinon-5-iI-metil]-4-izopropiI-1 H-imidazolt oldunk, és az elegyet 2 órán át 90 °C-on keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-288-hidrogén-karbonát oldatot adunk, a keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, szűrés után 10 mg (24 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-1 -[2(1 H)-piridinon-5-il-metil]-4-izopropil-1 H-imidazolt (116a) kapunk, op.: 220 eC.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 4,84 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=2,4 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C19H19CI2N3O2S · 0,5H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 52,66; H 4,65; N 9,70; Cl 16,36; S 7,40 Kapott (%): C 52,41; H 4,54; N 9,58; Cl 16,98; S 7,24
Tíz ml THF-ban 51 mg 4-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-1 -[2(1 H)-piridinon-5-il-metil]-4-izopropil-1 H-imidazolt (116a) oldunk, az oldatot -40 °C-ra hűtjük, keverés közben 22 pl (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá, az elegyet szobahőmérséklet eléréséig állni hagyjuk, majd 30 percig keverjük. Ekkor 500 pl trietil-amint, 1 ml vizet és 2 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 70 °C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, és a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyét alkalmazva 46 mg (82 %) (1-131) jelű vegyületet nyerünk.
-289···· · · · · · · ·*
1Η - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,35 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 9,4 Hz, 1 H)
132. példa
2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen il-tio)-1 -[2(1 H)piridon-il-metil]-4-izopropiI-1 H-imidazol [(1-132) jelű vegyület előállítása
720 mg 2-metoxi-3-(hidroxi-metil)-piridin és 15 ml metilén-klorid oldatát -40 °C-ra hűtjük szárazjéggel, és 802 pl tionil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet felmelegedni hagyjuk, és 10 perc múlva 60 °C hőmérsékleten keverjük. 30 perc múlva az elegyet lehűtjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 1264 mg 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-dikiór-feniI-tio)-4-izopropiI-1 H-imidazolt (101a), 517 mg poralakú nátrium-hidroxidot és 167 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot tartalmazó THF-os oldathoz adjuk jéghűtés közben. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, és az alkálikus kémhatás fenntartására további poralakú nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Öt óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazva 1,4 g 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(2-metoxi-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazolt kapunk. E terméket aceto-290nitrilben oldjuk, 2,2 g kálium-jodidot adunk hozzá, majd keverés és jéghűtés közben 1,7 ml trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet felmelegedni hagyjuk, és 10 perc múlva keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Egy óra múlva az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát alkalmazásával 590 mg (38 %) 2-(benzil-oxi-met i 1)-5-(3,5-di ki ór-fen i l-t io)-1 -[2(1 H)-piridinon-3-il-metil]-4-izopropil-1 H-imidazolt (115b) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,97 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,71 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H) 7,26 (m, 5H)
Elemanalízis a (C26H25CI2N3O2S · 0,6H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 59,45; H 5,03; N 8,00; Cl 13,50; S 6,10 Kapott (%): C 59,79; H 5,13; N 8,29; Cl 13,05; S 6,16 ml etanol és 20 ml 36 %-os sósav elegyében 590 mg 2-(benzi I-oxi-met i 1)-5-(3,5-di klór-fen i I-tio)-1 -[2(1 H)-piridinon-3-iI-metil]-4-izopropiI-1 H-imidazolt (115b) oldunk, és az elegyet 4 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot ···· ····
291 dietil-éterrel mossuk, így szűrés után 264 mg (54 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-1 -[2(1 H)-p i rid inon-3-i l-meti I]-4-izopropil-1 H-imidazolt (116b) kapunk, op.: 244 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 4,83 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,01 (m, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H)
Elemanalízis a (Ci9H19CI2N3O2S 0.2H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 53,33; H 4,57; N 9,82; Cl 16,57; S 7,49 Kapott (%): C 53,62; H 4,62; N 9,79; Cl 16,28; S 7,60
200 mg 5-(3,5-diklór-feni-tio)-2-(hidroxi-metil)-1 -[2(1 H)-piridinon-3-il-metil]-4-izopropil-1 H-imidazol (116b) és 20 ml THF oldatát -40 °C-ra hűtjük, és keverés közben 84 pl (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérséklet eléréséig állni hagyjuk, majd 30 percig keverjük. Ekkor 500 pl trietil-amint, 5 ml vizet és 5 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 70 °C-on 1 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, és szűrjük. így 177 mg (80 %) (1-132) jelű vegyületet kapunk, op.: 214 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,23 (d, 1 = 7,0 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 6,71 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H) • ·
- 292 » · · · · · · • · • ···
133. példa
2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-4-izopropil-1 -(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazol [(1-133) jelű vegyület] előállítása
463 mg 2-metil-3-(hidroxi-metil)-piridin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 582 pl tionil-bromidot adunk, miközben szárazjégfürdővel -40 °C-ra hűtjük. Az elegyet felmelegedni hagyjuk, és 10 perc múlva 60 °C hőmérsékleten keverjük. 30 perc múlva az elegyet lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 918 mg 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazolt (101a), 375 mg poralakú nátrium-hidroxidot és 121 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot tartalmazó THF-os oldathoz adjuk jéghűtés közben. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük, és az alkálikus kémhatás fenntartására további nátrium-hidroxidot adagolunk. Öt óra múlva a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 5:1 arányú elegyének alkalmazásával 609 mg (53 %) 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 -(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazolt (11 8a) nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,17 (sept, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 8,28 (m, 1H)
Elemanalízis a (C27H27CI2N3OS 0,2H20) összegképlet alapján:
• ·
-293··· ··· · • · · • ··· ·
Számított (%): C 62,83; H 5,35; N 8.14; Cl 13,74; S 6,21 Kapott (%): C 62,59; H 5,47; N 7,89; Cl 13,27; S 6,03 ml etanol és 20 ml 36 %-os sósav elegyében 609 mg 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-di klór-f enil-tio)-4-izopropi 1-1 -(2-metil-piridin-3-il-metil)-1 H-imidazolt (118a) oldunk, és az elegyet 90 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük. A reakció befejeződése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, szűrés után 500 mg (99 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopropil-1 -(2-meti I-pirid in-3-il-metil)-1 H-imidazolt (119a) kapunk, op.: 136 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,17 (sept, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 8,29 (m, 1H)
Elemanalízis a (C20H21CI2N3OS 0,2H20) összegképlet alapján: Számított (%): C 56,39; H 5,06; N 9,86; Cl 16,65; S 7,53 Kapott (%): C 56,34; H 5,05; N 9,83; Cl 16,79; S 7,56
Húsz ml THF-ban 405 mg 5-(3,5-d i ki ór-f en i I-t i o)-2-(h i droxi-met il)-4-izopropil-(2-metil-piridin-3-i l-met il)-1 H-imidazolt (119a) oldunk, -40 °C-ra hűtjük, keverés közben 171 pl (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérséklet eléréséig állni hagyjuk, majd 30 percig keverjük. Ekkor 200 pl trietil-amint, 5 ml vizet és 10 ml metanolt adunk hozzá, és az elegyet 70 °C-on 2 órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban bepároljuk, a mara• ·
-294dékhoz vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk, szűrjük. így 400 mg (90 %) (1-133) jelű vegyületet kapunk, op.: 127 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,56 (s, 3H), 3,19 (sept, 1H), 4,48 (széles, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,52 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,31 (m, 1H)
134. példa
-(2-Karbamo il-oxi-eti l)-2-(karbamoil-oxi-meti 1)-5-(3,5diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol [(1-134) jelű vegyület] előállítása ml száraz acetonitrilben 5,0 g (12,3 mmól) (101a) jelű imidazolvegyületet oldunk, 3,4 g (25 mmól) kálium-karbonátot és 3,1 g (18,6 mmól) bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, majd az elegyet 8 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jég-víz eleggyel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazva 5,6 g (92 %) olajszerű 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-di klór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-1 -il)-etil-acetátot (118b) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,95 (q, J= 7,2 Hz, 2H), •·*· ····
- 295 4,50 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 5H) ml száraz dietil-éterben 3,0 g (6,0 mmól) (118b) jelű észtervegyületet oldunk, és jéghűtés közben az oldathoz 230 mg (6,0 mmól) lítium-[tetrahidrido-aluminátot] adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd óvatosan vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálásra etil-acetátot alkalmazunk, és a kapott terméket n-hexánból átkristályosítjuk. így 2,17 g (79 %) kristályos 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-d i ki ó r-f en i I-t i o)-4-izo prop i I -1 H-imidazol-1 -il)-etanolt (118c) kapunk, op.: 78-80 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (t, J=6,8 Hz, 6H), 2,55 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,10 (sept, 1H), 3,72 (m, 2H), 4,09 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,35 (m, 5H)
Elemanalízis a ( C22H24CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 58,54; H 5,36; Cl 15,71; N 6,21; S7,10 Kapott (%): C 58,46; H 5,36; Cl 15,57; N 6,23; S 7,29
1,8 g (4,0 mmól) (118c) jelű alkoholszármazékhoz 18 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet 110 °C-on 7 órán át keverés közben melegítjük. Lehűlés után az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként
-296• ·»« »·« » • · · β ··» · • · · · »· ··· etil-acetát alkalmazásával 960 mg (67 %) olajszerü 2-(5-(3,5-di klór-feni l-tio)-2-(hidroxi-metil)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-1 -il]etanolhoz (119b) jutunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,18 (d, J= 7,2 Hz, 6H), 3,08 (sept, 1H), 3,76 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,17 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,90 (széles, 1H), 6,60 (széles, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,13 (m, 1H).
910 mg (2,5 mmól) (119b) jelű vegyület és 9 ml száraz THF oldatához -40 °C hőmérsékleten 1,42 g (7,5 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot adunk. Az elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és 1 órán át keverjük. Ekkor 4 ml vizet és 2 ml trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet 50 °C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extaháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és a kapott, tisztított terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 900 mg (80 %) kristályos (1-134) jelű vegyületet nyerünk, op.: 159-161 °C.x330 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 4,22 (m, 4H), 4,74 (széles s, 2H), 4,93 (széles s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
135. példa
2-(5-(3,5-d i klór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-acetamid [(1-135) jelű vegyület] előállítása ml száraz metanol és 86 ml száraz éter elegyében 8,6 g (2,5 mmól) (101c) jelű ciano-metil-származékot oldunk, t'H · » · · . « β ... . · 99* ·9 • · ·· · * * * .»·*. · * * *
-297és az oldatba jéghűtés közben telítésig száraz hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk. A kapott elegyet 15 órán át 4 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jéghűtés közben apró részletekben jeges vizet adagolunk hozzá. Utána a reakcióelegyet hűtött, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. A 3 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluált első frakcióból 7,17 g (76 %) észtervegyületet kapunk; a 10 % metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluált frakcióból 1,85 g (21 %) kristályos (1-135) jelű vegyületet nyerünk, op.: 164-166 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 5,90 (széles s, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,93 (széles s, 1H)
IR (Nujol) v ; 3336, 3136, 3070, 1673 cm’1
Elemanalízis a (Ci5H17CI2N3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 50,29; H 4,78; Cl 19,79; N 11,73; S 8,95 Kapott (%): C 50,20; H 4,82; Cl 19,65; N 11,66; S 9,03
136. példa
2-(2-Benzi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol [(1-136) jelű vegyület] előállítása
Húsz ml száraz metilén-kloridban 3,0 g (11,9 mmól) benzil-(2,2,2-triklór-aceto-imidátot) oldunk, és 3A típusú molekulaszitát adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 2,7 g (7,8 mmól) (101 e) jelű alkoholvegyületet adunk hozzá, majd 5 perc múlva 5 ml, 1,7 g bór-trifluorid-(dietil-éter) komplexet tartalmazó
-298száraz metilén-kloridos oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 40 percig szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd hűtött, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva frakcionáljuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 2,06 g (61 %) kristályos (1-136) jelű vegyületet kapunk, op.: 101-103 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, 1 = 7,0 Hz, 6H), 3,07 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,10 (sept, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,84 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (m, 5H)
Elemanalízis a (CieH2oCI2N2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 60,69; H 5,56; Cl 16,28; N 6,43; S 7,36 Kapott (%): C 60,67; H 5,70; Cl 15,98; N 6,32; S 7,16
137. példa
2-(2-Karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-137) jelű vegyület] előállítása
Húsz ml száraz acetonitrilben 4,0 g (9,5 mmól) (1-136) jelű vegyületet oldunk, 1,4 g (19 mmól) lítium-karbonátot és 1,8 g (11,7 mmól) dietil-szulfátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten 9 órán át reagáltatjuk. Utána jégvíz eleggyel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetát és n-hexán 1:1 ···· ····
-299arányú elegyével végezzük, és így 3,9 g (91 %) 2-(2-benzil-oxi-eti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-1 -éti l-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (122a) kapunk, olajszerű formában.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,15 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,06 (m, 3H), 3,91 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (m, 5H) ml tömény sósavban 3,8 g (8,5 mmól) (122a) jelű benzilvegyületet oldunk, és az elegyet 100 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 1 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, a kapott terméket n-hexánnal mossuk, és szűrjük, így 2,57 g (85 %) kristályos 2-[5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-etanolt (123a) kapunk, op.: 80-81 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,16 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,06 (sept, 1H), 3,87 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,09 (q, J=5,4 Hz, 2H), 4,91 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,11 (m, 1H)
Elemanalízis a (C16H20CI2N2OS) összegképlet alapján: Számított (%): C 53,48; H 5,61; Cl 19,73; N 7,80; S 8,92 Kapott (%): C 53,48; H 5,61; Cl 19,73; N 7,80; S 8,92 ml száraz THF-ban 1,5 g (4,2 mmól) alkoholvegyületet (123a) oldunk, az oldatot -30 °C-ra hűtjük, és 1,2 g (6,4 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá, öt perc múlva az elegyet 0 °C-ra melegítjük, és 10 percig keverjük. Az elegyet víz···· ····
-300zel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és az etil-acetátot ledesztilláljuk. A maradékhoz 15 ml metanolt, 0,26 g trietil-amint és 0,72 ml vizet adunk, és ezt az elegyet 50 °C hőmérsékleten 30 percig melegítjük. Ekkor az elegyet jég-víz keverékkel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást 2 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,5 g (89 %) kristályos (1-137) jelű vegyületet nyerünk, op.: 161-162 °C. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,20 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,07 (sept, 1H), 3,10 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,92 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,47 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,67 (széles s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,11 (m, 1H)
Elemanalízis a ( C17H21CI2N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 50,75; H 5,26; Cl 17,62; N 10,44; S 7,97 Kapott (%): C 50,79; H 5,21; Cl 17,33; N 10,36; S 7,78
138. példa
2-(2-Karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-ti o)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il)-metil-1 H-imidazol [(1-138) jelű vegyület] előállítása
Húsz ml THF-ban 2,0 g (4,7 mmól) (1-136) jelű imidazolvegyületet oldunk, 1,9 ml 40 %-os vizes nátronlúgoldatot, 100 mg (tetra-n-butil-ammónium)-bromidot és 940 mg (5,7 mmól) 4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot adunk hozzá, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az ele• · ··
-301 gyet etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 2 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük, így 2,4 g (98 %) olajszerű 4-(2-(2-benzil-oxi-eti 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-i midazol-1-il-metil]-piridint kapunk (122b).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=7,2Hz, 6H), 2,99 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,16 (sept, 1H), 3,84 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,69 (m,2H), 6,76 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 8,37 (d, J=6,0 Hz, 2H) ml tömény sósavban 2,3 g (4,5 mmól) (122b) jelű benzilvegyületet oldunk, és az elegyet 100 °C hőmérsékleten 4 órán át melegítjük, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 7 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük, és 1,28 g (67 %) kristályos 2-(5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il-metil)-1 H-i midazol-2-i I]-etanolt (123b) kapunk, op.: 121-122 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,80 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,15 (sept, 1H), 4,06 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,62 (széles s, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,77 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 8,48 (d, J=4,6 Hz, 2H)
Elemanalízis a (C20H21CI2N3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 56,87; H5,01; Cl 16,79; N 9,95; S 7,59 Kapott (%): C 56,69; H 5,02; Cl 16,70; N 9,89; S 7,41 ···· ····
-3021,0 g (2,4 mmól) (123b) jelű alkoholvegyület és 10 ml száraz THF oldatát -20 °C-ra hűtjük, és 540 mg (2,9 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá. Három perc elteltével az elegyet 0 °C-ra melegítjük, és 10 percig keverjük, majd 4 ml vizet és 2 ml trietil-amint adunk hozzá, és 50 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. Az elegyet jég-víz keverékkel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 10 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük, a kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva 930 mg (85 %) (1-138) jelű kristályos vegyületet kapunk, op.: 189- 191 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,03 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,14 (sept, 1H), 4,42 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,63 (széles s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,81 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,48 (d, J=6,0 Hz, 2H)
Elemanalízis a (C21H22CI2N4O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 54,20; H 4,76; Cl 15,24; N 12,04; S 6,89 Kapott (%): C 53,91; H 4,79; Cl 15,1 8; N 11,80; S 6,79
139. példa
1-(p-amino-benzil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-hidroxi-etil-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-139) jelű vegyület] előállítása
1,05 mg (2,5 mmól) 2-(2-benzil-oxi-etil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol (1-136) és 10 ml THF oldatához 220 mg (5,5 mmól) nátrium-hidroxidot, 48 mg (0,15 mmól) (tetrabutil-ammónium)-bromidot és 594 mg (2,75 mmól)
-303nitro-benzil-bromidot adunk keverés közben szobahőmérsékleten, utána az elegyet 3 órán át reagáltatjuk, majd feldolgozzuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és kloroform 1:9 arányú elegyével végezve 1,3 g (93 %) olajszerű 2-(2-benzil-oxi-eti 1)-5-(3,5-di ki ór-fen i l-tio)-4-izopropi 1-1 -(4-n itro-benzil)-1 H-imidazolt (125a) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,03,2 (m, 1H), 3,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,61 (d, J=2 Hz, 2H), 6,98 (t, J=2 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 ~ 7,3 (m, 5H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H) ml tömény sósavban 1,3 g (2,34 mmól) (125a) jelű benzilvegyületet oldunk, és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd feldolgozzuk. A reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel kezeljük, és kristályosítjuk, ennek eredményeként 5-(3,5-d i ki ór-f e η i I-t i o)-2-(2-hidroxi-etil)-4-izopropil-1 -(4-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (126a) nyerünk, op.: 169-171 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=4,4 Hz, 6H),
2,84 (t, 2H), 3,1 ~ 3,2 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 4,45 (széles, 1H),
5,17 (s, 2H), 6,64 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 1,2 Hz, 1H),
7,04 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=5,8 Hz, 1 H)
Elemanalízis a (C21H21N3CI2O3S) összegképlet alapján:
···· ··
- 304 Számított (%): C 54,08; H 4,54; N 9,01; S 6,87
Kapott (%): C 54,05; H 4,59; N 8,84; S 6,70
124 mg (0,26 mmól) (126a) jelű nitro-benzil-származék és 10 ml etil-acetát oldatához szobahőmérsékleten 120 mg szulfidált platina szenet adunk, a reakcióelegybe 7 órán át keverés közben hidrogéngázt vezetünk, majd az elegyet feldolgozzuk. A reakcióelegyet celiten szívatással szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetáttal végezzük, és a kapott olajszerü terméket éter hozzáadásával kristályosítva 33 % hozammal jutunk az (1-139) jelű vegyülethez, op.: 142-145 °C. 1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7 Hz, 6H), 2,85 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,03 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,47 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,66-6,73 (m, 4H), 7,02 (t, 1H)
Elemanalízis a (C21H23N3CI2OS · 0,5H20) összegképlet alapján:
Számított (%): C 56,63; H 5,43; N 9,43; S 7,19; Cl 15,92 Kapott (%): C 56,72; H 5,27; N 9,37; S 7,09; Cl 15,81
140. példa
-(p-am ino-benzil)-2-(2-karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-diklór-feniI-tio)-4-izopropiI-1 H-imidazol [(1-140) jelű vegyület] előállítása
467 mg (1 mmól) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(2-hidroxi-etil)-4-izopropil-1-(4-nitro-benzil)-1 H-imidazol (126a) és 5 ml THF oldatához keverés közben -20 °C-on 0,23 g (1,2 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot adunk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és
- 305 a reakcióelegyet 2 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Maradékként nyerjük a (triklór-acetil)-karbamoil-oxi-származékot, amely a következő reakcióban felhasználható. Ezt a közbenső terméket 10 ml 10 %-os vizes metanolban oldjuk, keverés közben, szobahőmérsékleten 0,2 ml trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át keverés közben 50 °C hőmérsékleten melegítjük, majd feldolgozzuk. Amidőn kristályok csapódnak ki, a reakcióelegyet közvetlenül szűrjük. Ha kristályok nem válnak ki, akkor a reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot használva 98 % hozammal, olajszerű formában kapjuk a 2-(2-karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -(4-nitro-benziI)-1 H-imidazolt (128a).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=7 Hz, 6H), 3,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,0 ~ 3,2 (m, 1H), 4,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,64 (d, J=2 Hz, 2H), 7,01 (t, J=2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H)
220 mg (0,43 mmól) 2-(2-karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-diklór-feniI-tio)-4-izopropiI-1 -(4-nitro-benzil)-1 H-imidazol (128a) és 10 ml etil-acetát oldatához szobahőmérsékleten 120 mg szulfidált platina szenet adunk, az elegybe 7 órán át keverés közben hidrogéngázt vezetünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A reakcióelegyet celiten szívatással szűrjük, és a
- 306 szűrletet bepároljuk. Az olajszerű maradékot éterrel kezelve kristályos terméket kapunk, amely az (1-140) jelű vegyület, hozama 95 %).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (dd, J=7 Hz, 2 Hz, 6H), 3,0 ~ 3,2 (m, 3H), 4,3 ~ 4,42 (m, 2H), 4,6 (széles, 2H), 4,99, 5,05 (s x 2,2H), 6,45 ~ 6,5 (m, 1H), 6,65 - 6,75 (m, 2H), 7,01 (t, J=2 Hz, 1H)
141. példa
-(m-am ino-benzi 1)-5-(3,5-d iklór-fen i l-ti o)-2-h i d roxi-et i I -4-izopropil-1 H-imidazol [(1-141) jelű vegyület] előállítása
1,05 mg (2,5 mmól) (1-136) jelű vegyület és 10 ml THF oldatához 220 mg (5,5 mmól) nátrium-hidroxidot, 48 mg (0,15 mmól) (tetrabutil-ammónium)-bromidot és 594 mg (2,75 mmól) nitro-benzil-kloridot adunk keverés közben szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on reagáltatjuk, utána feldolgozzuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztiliáljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és kloroform 1:9 arányú elegyét használva olajszerű formában 1,26 g (90 %) 2-(2-benzil-oxi-etil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-(3-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (125b) kapunk, op.: 119-122 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J = 7 Hz, 6H), 3,0 ~ 3,2 (m, 1H), 3,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,59 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (d, J=6 Hz, 1H) ···· ····
-3075-(3,5-D i klór-fen i I-tio)-2-(2-h idroxi-eti l)-4-izoprop i 1-1 -(3-nitro-benzil-1 H-imidazolt (126b) a (125b) jelű anyagból állítunk elő a 139. példában a (126a) jelű anyag előállítására leírt szintetikus eljárással, op.: 85-88 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,87 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 4,09 (t, J=4,8 Hz, 2H),
5,17 (s, 2H), 6,20 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,72 (t, J = 1,6 Hz, 1H),
6,98 ~ 6,99 (m, 1H), 7,1 ~ 7,15 (m, 1H), 7,36- 7,42 (m, 2H),
7,83 (széles s, 1H), 7,98 ~ 8,1 (m, 1H)
Elemanalízis a (C21H21N3CI2O3S) összegképlet alapján: Számított (%): C 54,08; H 4,54; N 9,01; S 6,87; Cl 15,20 Kapott (%): C 54,32; H 4,65; N 8,81; S 6,72; Cl 15,39
Az (1-141) jelű vegyületet a (126b) jelű anyagból kapjuk a 139. példában az (1-139) jelű vegyületre leírt szintetikus eljárással, op.: 114-118 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J = 7 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,0 ~3,2 )m, 1H), 4,02 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,5 (dd, 1H), 6,72 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
142. példa
-(m-am ino-benzi l)-2-(2-karbamoi l-oxi-et i 1)-5-(3,5-d ikl ór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-142) jelű vegyület] előállítása
A 2-(2-karbamoi l-oxi-et i 1)-5-(3,5-d ikl ór-feni l-t io)-4-izopropil-1-(3-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (128b) a 140. példában a (128a) jelű anyag előállítására leírt szintetikus eljárással
- 308 (126b) jelű anyagból állítjuk elő 83 % hozammal, op.: 167- 169 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=7 Hz, 6H), 3,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,47 (t, J=5,8 Hz, 2H), 4,63 (széles, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,61 (d, J=2 Hz, 2H), 6,97 (t, J=2 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,81 (széles, 1H), 8,02 (d, d, 1H)
Elemanalízis a (C22H22N4CI3O4S 0,2H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 51,50; H 4,40; N 10,92; S 6,25; Cl 13,92 Kapott (%): C 51,28; H 4,40; N 10,88; S 6,27; Cl 13,72
Az (1-142) jelű vegyületet a (128b) jelű anyagból a 140. példában az (1-140) jelű vegyület előállítására leírt szintetikus eljárással állítjuk elő, op.: 172-176 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J = 7Hz, 6H), 3,0- 3,2 (m, 3H), 3,6 (széles, 2H), 4,35-4,45 (m, 2H), 4,6 (széles, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,15 (t, széles, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,4-6,6 (m, 1H), 6,72 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 1,6 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C22H24N4CI2O2S · 0,8H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 53,51; H 5,23; N 11,35; S 6,49
Kapott (%): C 53,80; H 4,86; N 11,35; S 6,48
143. példa
-(o-am ino-benzi 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-t io)-2-(2-hidroxi-etil)-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-143) jelű vegyület] előállítása
2-(2-Benzi I-oxi-éti 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 -309···· • · • «· • · · • ·· • « • · · ··
-(2-nitro-benzi 1)-1 H-imidazolt (125c) olajszerű formában kapunk az (1-136) jelű vegyületből 49 % hozammal a 139. példában a (125a) jelű anyag előállítására leírt szintetikus eljárással.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,99 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,1-3,22 (m, 1H), 3,84 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,4-6,45 (m, 1H), 6,69 (d, J=2 Hz, 2H), 7,21 (t, J=2 Hz, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H)
Az 5-(3,5-dikiór-fenil-tio)-2-(2-hidroxi-etil)-4-izopropiI-1 -(2-nitro-benzil)-1 H-imidazolt (126c) a (125c) jelű anyagból állítjuk elő a 139. példában a (126a) jelű anyag előállítására leírt szintetikus eljárással, op.: 104-107 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,30 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,78 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 4,05 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,37 (d, J=8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,46 (m, 2H), 8,05-8,1 (m, 1H)
Elemanalízis a (C21H21N3CI2O3S) összegképlet alapján: Számított (%): C 54,08; H 4,54; N 9,01; S 6,87; Cl 15,20 Kapott (%): C 54,01; H 4,62; N 8,92; S 6,80; Cl 15,04
Az (1-143) jelű vegyületet a (126c) jelű anyagból 62 % hozammal állítjuk elő a 139. példában az (1-139) jelű vegyület előállítására leírt szintetikus eljárással, op.: 137-139 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,0-3,2(m, 1H), 3,55 (széles, 2H), 4,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,6-6,65 (m, 4H), 7,01-7,03 (m, 2H)
Elemanalízis a (C21H23N3CI3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 57,92; H 5,33; N 9,66; S 7,35; Cl 16,07
-310···· ·«·· • · Λ · ··· ·· ··· ·· «· .·’ .♦· ··· ··· • · · • ··
Kapott (%): C 57,54; Η 5,40; Ν 9,44; S 7,20; Cl 16,49
144. példa
-(o-amino-benzil)-2-(2-karbamoil-oxi-etil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-144) jelű vegyület] előállítása
A 2-(2-karbamoi l-oxi-éti 1)-5-(3,5-di klór-fen i l-ti o)-4-izopropi 1-1-(2-nitro-benzi l)-1 H-imidazolt (128c) a (126c) jelű anyagból 87 % hozammal kapjuk a 140. példában (128a) jelű anyag előállítására leírt szintetikus eljárás útján, op.: 163- 165 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,01 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,1-3,22 (m, 1H), 4,6 (széles, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,4 (dd, 1H), 6,72 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,3-7,5 (m, 2H), 8,07 (dd, 1H)
Elemanalízis a (C22H22N4CI2O4S · 0.2H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 51,50; H 4,40; N 10,92; S 6,25; Cl 13,82 Kapott (%): C 51,29; H 4,52; N 10,76; S6.01; Cl 13,51
Az (1-144) jelű vegyületet a (128c) jelű anyagból állítjuk elő a 140. példában (1-140) jelű vegyület előállítására leírt szintetikus eljárással; a hozam 77 %, op.: 170-174 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=7 Hz, 6H), 3,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,05-3,23 (m, 1H), 3,6 (széles, 2H), 4,37 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,58 (széles, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,6-6,65 (m, 2H), 6,7 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C22H24N4CI2O2S) összegképlet alapján:
-311 Számított (%): C 55,12; H 5,05; N 11,69; S 6,09; Cl 14,79 Kapott (%): C 54,89; H 5,11; N 11,40; S 6,56; Cl 14,56
145. példa
2-[5-(3,5-diklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazol-2-il]-etanol [(1-145) jelű vegyület] előállítása
4,0 g (9,5 mmól) (1-136) jelű imidazolvegyület száraz DMF-dal készült oldatához 570 mg (14 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk jéghűtés közben, 5 perc múlva 1,75 g (14,2 mmól) n-propil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet 50 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet jég-víz keverékkel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú keverékével végezve olajos formában 3,19 g (73 %) 2-(2-benzil-oxi-éti 1)-5-(3,5-d ikl ór-f eni l-t io)-4-izopropi 1-1 -n-propil-1 H-imidazolt (130a) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,83 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,55 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 3,85 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,29 (m, 5H) ml tömény sósavban 3,1 g (130a) jelű benzil-oxi-vegyületet oldunk, és az oldatot 2,5 órán át 110 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot
-312használunk, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 2,03 g (82 %) kristályos (1-145) jelű vegyületet kapunk, op.: 88-89 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,57 (m, 2H), 2,87 (t, J=5,4 Hz, 3,05 (sept, 1H), 3,75 (t, J=7,6 Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,98 (széles s, 1H),
6,80 (m, 2H), 7,10 (m, 1H)
Elemanalízis a (C17H22N2CI2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 54,69; H 5,94; N 7,50; S 8,59; Cl 18,79 Kapott (%): C 54,70; H 5,99; N 7,70; S 8,48; Cl 18,82
146. példa
2-[1 -n-buti 1-5-(3,5-d i klór-f eni l-ti o)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-2-il]-etanol [(1-146) jelű vegyület] előállítása
4,0 g (9,5 mmól) imidazolvegyület [(1-136) jelű vegyület] és 40 ml száraz DMF oldatához 670 mg (16,8 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adunk jéghűtés közben. Öt perc múlva 1,95 g (14,2 mmól) n-butil-bromidot adunk hozzá, és az elegyet 50 °C-on keverjük 30 percig. Lehűlés után a reakcióelegyet jég-víz keverékkel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot alkalmazva olajszerű formában 4,1 g (90 %) 2-(2-benzil-oxi-etil)-1 -buti 1-5-(3,5-di klór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (130b) nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,82 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 1,30 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 3,05 (t, J=6,8
-313Ηζ, 2Η), 3,08 (sept, 1 Η), 3,88 (m, 4Η), 4,52 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,29 (m, 5H) ml tömény sósavban 4,1 g benzil-oxi-vegyületet (130b) oldunk, és az elegyet keverés közben 110 °C hőmérsékleten 2,5 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát alkalmazásával 3,0 g (90 %) (1-146) jelű vegyületet kapunk olajszerű formában.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,06 (sept, 1H), 3,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 2H), 5,00 (széles s, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,10 (m, 1H)
147. példa
1,2-di-(2-karbamoi l-oxi-etil)-5-(3,5-d ikl ór-f eni l-ti o)-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-147) jelű vegyület] előállítása ml száraz acetonitrilben 5,00 g (11,9 mmól) (1-136) jelű imidazolvegyületet oldunk, 3,3 g (23,9 mmól) kálium-karbonátot és 3,0 g (18 mmól) bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 11 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A lepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2
-314·*·· ·,,,β arányú elegyét alkalmazva 5,4 g (90 %) olajszerű 2-[2-(2-benzi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-di klór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-1 -ilj-etii-acetátot (130c) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,02 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,11 (sept, 1H), 3,83 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,01 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,9 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 5H) ml száraz dietil-éterben 3,0 g (5,9 mmól) (130c) jelű észtervegyületet oldunk, jéghűtés közben 230 mg (6 mmól) lítium-[tetrahidrido-aluminátot] adunk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kezeljük. Az elegyet hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: etil-acetát), és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g (91 %) kristályos 2-[2-(2-benzi l-oxi-eti 1)-5-(3,5-diklór-feni l-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-1-il]-etanolt nyerünk, op.: 128-130 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,11 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,92 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,20-7,31 (m, 5H)
Elemanalízis a (C23H26CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 59,35; H 5,63; Cl 15,23; N 6,02; S 6,89 Kapott (%): C 59,32; H 5,65; Cl 15,00; N 6,00; S 6,88 ml tömény sósavban 1,5 g (3,2 mmól) (130d) jelű alkoholvegyületet oldunk, és az elegyet 7 órán át 110 °C-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet nátrium-hidrogén-karbo-315···; ........
• · · · · . ···· · ···· náttal közömbösítjük, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk (eluálószerként 3 % metanolt tartalmazó etil-acetátot használva), és így olajszerű formában 1,14 g (94 %) 2-[5-(3,5-di klór-f eni l-t io)-2-(2-hidroxi-etil)-4-izopropi 1-1 H-imidazol-1-il]-etanolt (131c) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,22 (d, J=7,2 Hz, 6H),
2,80 (széles, 1H), 2,99 (t, J=5,4 Hz, 2 H), 3,08 (sept, 1H), 3,73 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 4H), 4,80 (széles, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,13 (m, 1H)
Tíz ml száraz THF-ban 1,01 g (2,7 mmól) (131c) jelű diolvegyületet oldunk, -40 °C-ra hűtjük, és 1,52 g (8 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot csepegtetünk hozzá. Öt perc múlva a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően 2 ml trietil-amint és 4 ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 50 °C-on 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,0 g (81 %) kristályos (1-137) jelű vegyületet kapunk, op.: 152-153 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,07 (sept, 1H), 3,15 (t, J=7,4 Hz, 2H), 4,13 (m, 4H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,82 (széles s, 4H), 6,78 (m, 2H), 7,11 (m, 1 H) • · • ·
-316Elemanalízis a (C18H22CI2N4O4S) összegképlet alapján: Számított (%): C 46,86; H 4,81; Cl 15,37; N 12,14; S 6,95 Kapott (%): C 46,90; H 4,79; Cl 15,11; N 12,04; S 6,80
148. példa
2-(3-Karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropil-1-metil-1 H-imidazol [(1-148) jelű vegyület] előállítása
300 ml száraz n-hexánhoz jéghűtés közben 16,4 g (410 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet adagolunk, és az elegyet keverjük. Utána az elegyet egy ideig állni hagyjuk, majd a hexános fázist elvetjük. A maradékhoz 100 ml száraz DMF-ot adunk, majd 40 °C alatti hőmérsékleten 70 g (410 mmól) benzil-bromidot csepegtetünk hozzá, utána az elegyet 30 percig ugyanazon a hőmérsékleten keverjük, majdf jég-víz elegybe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot tovább tisztítjuk frakcionált desztillációval vákuumban, s így 51,1 g (69 %) olajszerű 4-(benziloxi)-bután-1-olt kapunk, amelynek forráspontja 114 °C /66 kPa.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,71 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,50- 3,69 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 7,35 (m, 5H)
Kétliteres, négynyakú lombikba 406 ml száraz etil-acetátot és 42,3 g (333 mmól) oxalil-kloridot mérünk, és az elegyet -70 °C-ra hűtjük, majd 203 ml száraz etil-acetátban oldott 53 g (666 mmól) száraz dimetil-szulfoxidot csepegtetünk hozzá -70 °C alatti hőmérsékleten. 15 perc múlva 50 g (278 mmól) (133b) jelű alkoholvegyület és 203 ml száraz etil-acetát ···· ··«·
-317elegyét csepegtetjük hozzá, és az elegyet 45 percig keverjük. Ez követően 168 ml trietil-amint adunk hozzá -70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet jég-víz eleggyel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot 193 ml acetonitrilben oldjuk, és 51,6 g (333 mmól) 2,2-diklór-3-metil-butiraldehidet adunk hozzá. Ehhez az elegyhez 336 ml 28 %-os vizes ammóniaoldatot adunk jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 7 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék 2-(3-benzil-oxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazol (135a), amelyet tisztítás nélkül viszünk a következő, jódozási reakcióba.
Egyliteres, négynyakú lombikba 25 g 40 %-os vizes nátronlúgoldatot és 125 ml vizet mérünk, és a fentebb előállított imidazolszármazék (135a) 125 ml dioxánnal készült oldatát, majd jéghűtés közben 70,5 g (278 mmól) szilárd jódot adunk hozzá keverés közben. Egy óra múlva vizes nátrium-tioszulfát oldatot, majd utána száraz jeget adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, 39 g oxálsavat adunk hozzá, a kristályos csapadékot szűrjük, nátrium-karbonáttal közömbösítjük, és kloroformmal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-318• . : · ··· ··· ·· ··· ♦. · · · ·_ ·
-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Igy 86,7 g (82 %) hozammal olajszerű formában 2-(3-benzil-oxi-propil)-5-jód-4-izopropil-1 H-imidazolt kapunk (135b).
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,01 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,98 (kvintet, 2H), 2,86 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 9,40 (széles, 1H)
440 ml száraz DMSO-ban 87,6 g (228 mmól) (135b) jelű jódvegyületet, valamint 48,7 g (137 mmól) 3,5-d i k I ór-f en i I -diszulfidot oldunk, majd szobahőmérsékleten 2,72 g (342 mmól) lítium-hidridet adunk hozzá. A hőmérsékletet 40 °C-ra, majd tovább 60 °C-ra növeljük. Négy óra múlva a reakcióelegyet óvatosan jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyébol átkristályosítjuk. így kristályos formában 70 g (58 %) 2-(3-benzil-oxi-propil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (101e) nyerünk, op.: 118-119 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 0,95 (d, J=6,2 Hz, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,02 (sept, 1H), 3,67 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,89 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 10,06 (széles s, 1 H) ml száraz acetonitrilben 5,0 g (11,5 mmól) (101e) jelű imidazolszármazékot oldunk, 1,7 g (23 mmól) lítium-karbonátot és 2,2 g (17,4 mmól) dietil-szulfátot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 70 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük, utána jeges vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A ki-319vonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, és 3,1 g (60 %) 2-(3-benzi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-di klór-fen i l-t io)-4-izopropi 1-1 -meti I-1 H-imidazolt (136a) kapunk olajos formában.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,07 (m, 2H), 2,88 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,53 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,50 (s, 2HI), 6,77 (m,2H), 7,10 (m, 1H), 7,32 (m, 5H)
A fenti olajszerű (136a) jelű anyag 3,1 g (6,9 mmól) tömegéhez 13 ml tömény sósavat adunk, és a keveréket 2 órán át 110 °C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,6 g (39 %) kristályos 3-[5-(3,5-dikiór-fenil-tio)-4-izopropiI-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-propán-1-olt (137a) kapunk, op.: 124-125 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,08 (m, 2H), 2,92 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,08 (sept, 1H), 3,45 (s, 3H),
3,80 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,60 (széles s, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,12 (m, 1H)
Elemanalízis a (C16H20CI2N2OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 53,48; H5.61; Cl 19,73; N 7,80; S 8,92 Kapott (%): C 53,30; H 5,59; Cl 9,45; N 7,77; S 8,77
-320Hét ml száraz THF-ban 700 mg (1,9 mmól) fenti (137a) jelű alkoholszármazékot oldunk, az oldatot -40 °C-ra hűtjük, és 550 mg 2,9 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá, öt perc múlva a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre növeljük, és az elegyet 30 percig keverjük, majd 2 ml vizet, 1 ml trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 3 % metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 690 mg (88 %) kristályos (1-148) jelű vegyületet kapunk, op.: 135-157 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,23 (d, 1=7,0 Hz, 6H), 2,11 (m, 2H), 2,84 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,10 (sept, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,17 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,71 (széles s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,11 (m, 1H)
Elemanalízis a (C17H21CI2N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 50,75; H 5,26; Cl 17,62; N 10,44; S 7,97 Kapott (%): C 50,60; H 5,25; Cl 17,40; N 10,37; S 7,85
149. példa
2-(3- Karbamoil-oxi-propi 1)-5-(3,5-di ki ór-feni l-tio)-1 -etil -4-izopropil-1 H-imidazol [(1-149) jelű vegyület] előállítása ml száraz acetonitrilben 5,0 g (11,5 mmól) (101e) jelű imidazolszármazékot oldunk, 1,7 g (23 mmól) lítium-karbonátot, valamint 2,7 g (17,5 mmól) dietil-szulfátot adunk • ·
-321 hozzá, és az elegyet keverés közben 23 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, s így 5,3 g (98 %) olajszerű 2-(3-benzil-oxi-propi 1)-5-(3,5-di klór-feni l-tio)-4-izopropil-1-éti 1-1 H-imidazolhoz (136b) jutunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,15 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,23 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,85 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,07 (sept, 1H), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,85 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,31 (m, 5H)
5,3 g (11,4 mmól) fenti, olajszerű (136b) jelű anyaghoz 24 ml tömény sósavat adunk, és a keveréket 2 órán át 110 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után az elegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük, és a kapott terméket n-hexánból átkristályosítjuk. így 3,2 g (75 %) kristályos 3-(5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propán-1-olt (137b) nyerünk, op.: 73 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,17 (t. J=7,2 Hz, 3 H), 1,22 (t, J=6,8 Hz, 6H), 2,90 (m, 2H), 2,73 (t, J=6,02 Hz, 2H), 3,06 (sept, 1H), 3,80 (d, J= 5,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,94 (széles s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,11 (m, 1H)
Elemanalízis a (C17H22Cl2N2OS) összegképlet alapján:
- 322 Számított (%): C 54,69; H 5,94; Cl 18,99; N 7,50; S 8,59 Kapott (%): C 54,54; H 5,88; Cl 18,76; N 7,49; S 8,63
Hét ml száraz THF-ban 700 mg (1,9 mmól) (137b) jelű alkoholszármazékot oldunk, az oldatot -40 °C-ra hűtjük, 530 mg (2,8 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot adunk hozzá, és a hőmérsékletet szobahőmérsékletre növeljük. 30 perc múlva 2 ml vizet és 1 ml trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást 3 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 705 mg (90 %) kristályos (1-149) jelű vegyülethez jutunk, op.: 128-129 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,18 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,15 (m, 2H), 2,82 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,08 (sept, 1H), 3,87 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,18 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,70 (széles s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,10 (m, 1H)
Elemanalízis a (C18H23CI2N3O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 51,92; H 5,57; Cl 17,03; N 10,09; S 7,70 Kapott: (%): C 52,09; H 5,59; Cl 16,69; N 10,01; S 7,53
150. példa
2-(3-Karbamo il-oxi-propi 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-tio)-4-izopropil-1 -(piridin-4-il)-metil-1 H-imidazol [(1-150) jelű vegyület] előállítása
Ötven ml THF-ban 5,0 g (11,5 mmól) (101e) jelű
• ·
-323imidazolszázmazékot oldunk, 5 ml vizet és 1,84 g (46 mmól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd 250 mg (0,8 mmól) (tetra-n-butil-ammónium)-bromidot, valamint 2,3 g (14 mmól) 4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 50 °C hőmérsékleten keverés közben 8 órán át melegítjük, majd lehűtjük, és a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálunk. így olajos formában 2-(3-benzi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-diklór-fenil-ti o)-4-izopropi 1-1 -(piridiη-4-il)-meti 1-1 H-imidazolt (136c) kapunk. Az így kapott (136c) jelű anyaghoz 27 ml tömény sósavat adunk, és az elegyet 110 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 3,8 g (76 %) kristályos 3-(5-(3,5-d ikl ór-fen il-tio)-4-izopropi 1-1 -(pirid in-4-il-metil)-1 H-imidazol-2-il]-propán-1 -ölhöz (137c) jutunk, op.: 106-107 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,01 (m, 2H), 2,83 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,14 (sept, 1H), 3,78 (t, J = 5, Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,34 (széles s, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,78 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 8,48 (d, J=6,0 Hz, 2H) ···· lt»»
- 324 ·* • · ·
Elemanalízis a (C21H23CI2N3OS) összegképlet alapján:
Számított (%): C 57,80; H 5,31; Cl 16,25; N 9,63; S 7,35 Kapott (%): C 57,45; H 5,40; Cl 16,02; N 9,50; S 7,28
Hét ml száraz THF-ban 700 mg (1,6 mmól) (137c) jelű alkoholszármazékot oldunk, és az oldatot -40 °C-ra hűtjük, és 450 mg (2,4 mmól) (triklór-acetil)-izocianát hozzáadása után hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre növeljük. Harminc perces keverés után 2 ml vizet és 1 ml trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napig keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 5 % metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyébol átkristályosítjuk, és így 610 mg (79 %) kristályos (1-150) jelű vegyületet kapunk, op.: 114- 115 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,29 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,73 (t, J=7,4 Hz, 2H), 3,15 (sept, 1H), 4,12 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,56 (széles s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (d, J=5,4 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H) Elemanalízis a (C18H23CI2N3O2S) összegképlet alapján: Számított: (%): C 51,92; H 5,57; Cl 17,03; N 10,09; S 7,70 Kapott (%): C 52,09; H 5,59; Cl 16,69; N 10,01; S 7,53
151. példa
-(2-Karbamoi l-oxi-éti l)-2-(3-karbamo il-oxi-propi 1)-5-(3,5-d i ki ór-fen i I-t i o)-4-izo prop i I -1 H-imidazol [(1-151) jelű vegyület]
- 325 előállítása ötven ml száraz acetonitrilben 5,0 g (11,5 mmól) (101e) jelű imidazolszármazékot oldunk, hozzáteszünk 3,2 g (23,2 mmól) kálium-karbonátot, valamint 2,9 g (17,4 mmól) bróm-ecetsav-etil-észtert, és az elegyet 60 °C hőmérsékleten 11 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jég-víz eleggyel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1:2 arányú elegyét használjuk, és így 5,75 g (96 %) olajszerű [2-(3-benzil-oxi-propil)-5-(3,5-d ikl ór-fen i l-tio)-4-i zopropi 1-1 H-imidazol-1 -il]-etil-acetátot (136d) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,08 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 7,2Hz, 2H),
4,48 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,31 (m, 5H)
Harminc ml dietil-éterben 3,0 g (5,8 mmól) (130d) jelű észtert oldunk, 220 mg (5,8 mmól) lítium-[tetrahidrido-aluminátot] adunk hozá jéghűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk (óvatosan), etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, és a kapott terméket n-hexánból átkristályosítva 2,4 g (87 %) kristályos 2-[2-(3·*·»
-326-benzil-oxi-propil )-5-(3,5-d iklór-feni l-t io)-4-i zopropi 1-1 H-imidazol-1-il]-etanolhoz (136e) jutunk, op.: 104-106 °C.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,12 (kvintet, 2H), 2,42 (széles s, 1H), 2,93 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,08 (sept, 1H), 3,55 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,96 (t, J=5,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,77 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 5H)
Elemanalízis a (C24H28CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 60,12; H 5,89; Cl 14,79; N 5,84; S 6,69 Kapott (%): C 60,06; H 5,91; Cl 14,54; N 5,78; S 6,64 ml tömény sósavhoz 1,4 g (2,9 mmól) (136e) jelű alkoholszármazékot adunk, és az elegyet 110 °C hőmérsékleten 7 órán át melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot sziIikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást 5 % metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük, és 300 mg (26 %) olajszerű 3-[5-(3,5-d i klór-f enil-tio)-1 -(2-hidroxi-etil)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-propán-1-ölhöz (137d) jutunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm:1,22 d, (J = 6,8 Hz, 6H), 2,06 (m, 2H), 2,60 (széles, 1H), 3,00 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,07 (sept, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,01 (t, J=5,4 Hz, 2H), 4,60 (széles, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,13 (m, 1 H)
Öt ml száraz acetonitrilben 240 mg (0,6 mmól) (137d) jelű dióit oldunk, az oldatot -40 °C-ra hűtjük, és 400 mg (2,11 mmól) (triklór-acetil)-izocianátot csepegtetünk hozzá. Öt perc múlva a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre nő-327veljük, és az elegyet 1 órán át keverjük, majd 3 ml vizet és 1,5 ml trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jég-víz eleggyel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, és a kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 127 mg (43 %) kristályos (1-151) jelű vegyüeltet kapunk, op.: 155-163 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,16 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,07 (sept, 1H), 4,04 (m, 6H), 4,88 (széles s, 4H), 6,78 (m, 2H), 7,11 (m, 1H)
Elemanalízis a (C19H24CI2N4O4S) összegképlet alapján: Számított (%): C 48,00; H 5,09; Cl 14,92; N 11,79; S 6,74 Kapott (%): C 47,96; H 5,19; Cl 14,64; N 11,52; S 6,71
152. példa
2-[Karbamoil-oxi-metil)-1 -(2-karbamoi l-oxi-propi 1)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol [(1-152) jelű vegyület] előállítása
Húsz ml acetonban 5,0 g (101a) jelű imidazolszármazékot és 1,36 g (14,7 mmól) monoklór-acetont oldunk, 2,46 g (12,27 mmól) kálium-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2,04 g (14,8 mmól) kálium-karbonátot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet keverés közben 4 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, utána feldolgozzuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mos···· ····
-328- ........
suk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használva 3,1 g (54 %) szilárd 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-4-izopropil-1-(acetil-metil)-lH-imidazolt (139) kapunk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,80 (d, J=2 Hz, 2H), 7,26-7,32 (m, 5H) ötven ml metanolban 3,6 g (139) jelű ketont oldunk, 352 mg (10 mmól) nátrium-[tetrahidrido-borátot] adunk hozzá jéghűtés és keverés közben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át, utána feldolgozzuk. A reakcióelegyet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, és szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyével végezzük, s így olajszerű formában közel kvantitatív hozammal 2-(benzil-oxi-metil)-5-(3,5-diklór-fenil-tio)-1-(2-hidroxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazolt (140a) nyerünk.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,40 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,221,3 (m, 6H), 2,67 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,61 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,64, 4,78 (ABq, J=12,2 Hz, 29,4 Hz, 2H), 6,28 (d, J=1,2 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 1,6 Hz), 7,33-7,36 (5H) ml tömény sósavban 13,4 g (28,7 mmól) (140a) jelű alkoholszármazékot oldunk, a reakcióelegyet 2 órán át keverés közben 110 °C hőmérsékleten tartjuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A reakcióele···· ····
- 329 gyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálásra metilén-klorid és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és a kapott olajat éterrel kezelve megkristályosítjuk. így 9,1 g (84 %) 5-(3,5-diklór-fenil-tio)-2-(hidroxi-metil)-l -(2-hidroxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazolhoz (141a) jutunk, op.: 159-161 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,18-1,24 (m, 9H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,88-4,00 (m, 3H), 4,68, 4,78 (ABq, J = 13,2 Hz, 21,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 7,13 (t, J=2 Hz, 1H)
Húsz ml THF-ban 1,13 g (3 mmól) 141a) jelű dióit oldunk, 0,43 g (3,6 mmól) (klór-acetil)-izocianátot csepegtetünk hozzá jéghűtés közben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegy befejeződése után a reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást metilén-klorid és etil-acetát 1:2 arányú elegyével végezzük. Az első eluátumból 290 mg (20 %) poralakú 2-(N-klór-acetil)-karbamoil-oxi-metil-1 -[2-(N-klór-aceti l)-karbamoil-oxi-propil]-5-(3,5-diklór-feni I-tio)-4-izopropi 1-1 H-imidazolt (142b) kapunk. A második eluátumból 1,08 g (59 %) olajszerű 2-(N-klór-acetil)-karbamoiloxi-meti 1-5-(3,5-d i klór-feni l-t io)-1 -(2-hidroxi-propil)-4-izopropil-1 H-imidazolt (142a) izolálunk.
- 330 (142a): 1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,20-1,26 (m, 9H), 3,0-3,20 (m, 1H), 3,8-4,1 (m, 3H), 4,44 (s, 2H), 5,30, 5,47 (ABq, J = 13,2 Hz, 34,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J=2 Hz, 2H), 7,14 (t, J=3,4 Hz, 1H), 8,43 (széles, 1H) (142b): 1,21-1,63 (m, 9H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,1-4,23 (m, 2H), 4,37-4,45 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,77 (d, J=2Hz, 2H), 7,18-7,19 (m, 1H), 8,15-8,45 (m, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H)
Vizet és metanolt 1:15 arányban tartalmazó 15 ml keverékben 1,08 g (2,18 mmól) (142a) mono-(N-klór-acetil)-származékot oldunk, 50 mg cinkport adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, a keveréket celiten szűrjük szívatással, és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A lepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az eluálást etil-acetáttal végezve 820 mg (90 %) poralakú 2-(karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-fen il-tio)-1 -(2-hidroxi-propil)-4-izopropiI-1 H-imidazolhoz (143a) jutunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,94-1,27 (m, 9H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,9-3,98 (m, 1H), 4,86 (széles, 2H), 5,2-5,36 ABq, J = 13 Hz, 32 Hz, 2H), 6,78 (d, J=2 Hz, 2H), 7,12 (t, J=2 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C17H21N3CI2O3S) összegképlet alapján: Számított (%): C 48,81; H 5,16; N 10,04 ; Cl 16,05;
S 7,66;
• ·
- 331
Kapott (%): C 48,75; H 5,27; N 9,90; Cl 16,22;
S 7,46 öt ml vizet és metanolt 1:15 arányban tartalmazó keverékben 290 mg (0,47 mmól) (142b) jelű di(N-klór-acetil)-származékot oldunk, 30 mg cinkport adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, celiten szűrjük szívatással, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, az eluálást etilacetát és metilén-klorid 2:1 arányú elegyével végezzük, ennek eredményeként 130 mg (60 %) (1-152) jelű vegyületet kapunk, op.: 82 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,17-1,26 (m, 9H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,99-4,2 (m, 2H), 4,68-4,93 (széles, m, 2H9, 5,38 (d, J=3,8 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 1,6 Hz, 1H) Elemanalízis a (C18H22CI2O4S 0,15H2O) összegképlet alapján:
Számított (%): C 46,59; H 4,84; N 12,07; S 6,90
Kapott (%): C 46,98; H 5,05; Cl 11,57; S 6,57
153. példa
5-(3,5-d ikl ór-fen il-tio)-2-h idroxi-meti 1-1 -(2-hidroxi-2-metiI-propil)-4-izopropiI-1 H-imidazol [(1-153) jelű vegyület) előállítása • ·
Öt ml THF-ban 464 mg (1 mmól) (139) jelű ketont oldunk, 134 mg (1,1 mmól), 2 ml térfogatú THF-os metil-magnézium-bromid oldatot csepegtetünk hozzá jéghűtés és keverés közben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizes ammónium-klorid oldatot adunk, az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 350 mg (73 %) olajszerű 2-(benzi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d i ki ór-f e n i I-ti o)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-4-izopropil-1 H-imidazolhoz (140b) jutunk.
1H - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1,12 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,70 (d, J=2 Hz, 2H), 7,11 (t, J=2 Hz, 1H)
Két ml tömény sósavban 350 mg (0,73 mmól) (140b) jelű benzilvegyületet oldunk, és az oldatot 110 °C hőmérsékleten 3 órán át keverés közben melegítjük, majd a reakcióelegyhez telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot használunk, és 150 mg (53 %) kristályos (1-153) jelű vegyületet nyerünk, op.: 181-182 °C.
1H - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,18-1,24 (m, 12H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,71 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,12
-333• · · · • » • · · · · · • · · (t, J = 1,6 Hz, 1H)
Elemanalízis a (C24H28CI2N2O2S) összegképlet alapján: Számított (%): C 52,44; H 5,70; N 7,20; S 8,23; Cl 18,21 Kapott (%): C 52,30; H 5,74; N 7,19; S 8,30; Cl 18,04
Az alábbi formulázási példákban a találmány szerinti gyógyászati készítményeket szemléltetjük. Ezekben a példákban a hatóanyag a találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható vegyületet jelent.
1. példa gyógyászati készítmények előállítására
Tabletták előállítása
Az alábbi A, B és C készítményeket úgy állítjuk elő,
hogy a komponenseket (hidroxi-propil)-cellulóz oldattal ned-
vesen granuláljuk, magnézium- -sztearátot adunk hozzá, és a
megfelelő keveréket tablettákká préseljük.
A készítmény
mg/tabletta mg/tabletta
(a) Hatóanyag 200 50
(b) Laktóz 260 5,2
(c) (Hidroxi-propil)-cellulóz 15 1,8
(d) Nátrium-keményítő-glikolát 20 2,4
(e) Magnézium-sztearát 5 0,6
Összesen: 500 60
B készítmény mg/tabletta
(a) Hatóanyag 200
(b) Laktóz 200
-334-
(c) Kristályos cellulóz 60
(d) (Hidroxi-propil)-cellulóz 15
(e) Nátrium-keményítő-glikolát 20
(f) Magnézium-sztearát 5
összesen: 500
C készítmény mg/tabletta
(a) Hatóanyag 200
(b) Laktóz 35
(c) Keményítő 50
(d) (Hidroxi-propil)-cellulóz 12
(e) Magnézium-sztearát 3
összesen: 300
A D készítményt az összekevert komponensek közvet-
len préselésével állítjuk elő.
D készítmény mg/kapszula
(a) Hatóanyag 200
(b) Laktóz 150
(c) Kristályos cellulóz 100
Összesen: 450
Szabályzott felszabadulási} Έ készítmény E készítményt úgy állítjuk elő, hogy az alábbi komponenseket (hidroxi-propil)-cellulóz oldattal keverjük, nedvesen granuláljuk, magnézium-sztearátot adunk hozzá, és a megfelelő keveréket préseljük.
-335mg/tabletta
Έ készítmény
(a) Hatóanyag 400
(b) Hidroxi-propil)-cellulóz 110
(c) Kristályos cellulóz 60
(d) (Hidroxi-propil)-cellulóz SL 24
(f) Magnézium-sztearát 6
összesen: 600
2. példa gyógyászati készítmények előállítására
Kapszulák előállítása
A készítmény
A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy az alábbi komponen-
seket összekeverjük, és a kapott keveréket keményzselatin-
kapszulatokokba töltjük. mg/kapszula
(a) Hatóanyag 200
(b) Laktóz 173
(c) Nátrium-keményítő-glikolát 25
(d) Magnézium-sztearát 2
Összesen: 400
B készítmény
Ezeket a kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a Macrogol
4000 terméket megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékban
diszpergáljuk, és az így kapott keveréket keményzselatin-kapszulatokokba töltjük.
- 336 • · ·· mg/kapszula (a) Hatóanyag 200 (b) Macrogol 4000 300 összesen: 500
C készítmény
Ezeket a kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lecitinben és szézámolajban diszpergáljuk, és az így kapott keveréket keményzselatin-kapszulatokokba töltjük.
mg/kapszula (a) Hatóanyag 200 (b) Lecitin 100 (c) Szézámolaj 100
Összesen: 400 MD készítmény (szabályzott felszabadulást biztosító kapszulák)
Ezeket a szabályzott felszabadulást biztosító kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy az (a) - (c) komponenseket megfelelő extruder berendezéssel extrudáljuk, az így kapott extrudátumot pelíetekké formáljuk, és szárítjuk. Az így kapott, száraz, pelletté alakított terméket a felszabadulást szabályzó filmmel burkoljuk, és keményzselatin-kapszulatokokba töltjük.
mg/kapszula (a) Hatóanyag 200 (b) Mikrokristályos cellulóz 125 (c) Laktóz 120 (d) Viasz 10
Összesen:
455
-3373. példa gyógyászati készítmények előállítására
Szirup előállítása
A hatóanyagot a tisztított víz legnagyobb részében nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz-nátriummal együtt oldjuk, utána nátrium-benzoát oldatot, D-szorbit oldatot és illatanyagot adunk hozzá, a térfogatot tisztított vízzel 5 ml-re egészítjük ki, majd az egész keveréket alaposan elegyítjük, szitáljuk, és homogenizáljuk.
(a) Hatóanyag 0,20 g (b) Szacharóz 0,50 g (c) D-szorbit (70 %-os vizes oldat) 1,00 g (d) Nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz 0,02 g (e) Polysorbate 80 0,005 g (f) Nátrium-benzoát 0,005 g (g) lllatanyag 0,01 g (h) Tisztított víz, amennyi szükséges 5,00 ml-hez
4. példa gyógyászati készítmények előállítására
Végbélkúpok előállítása
A zsír- és olaj-alapanyagot 45 °C hőmérsékleten megolvasztjuk, ehhez a zsír- és olaj-alapanyaghoz adjuk a hatóanyagot, és keveréssel szuszpenziót alakítunk ki. E keverék 2,0 g mennyiségét 2 ml térfogatú műanyag-öntőformába töltjük, és az ömledéket szobahőmérsékletre hűtve alakítjuk ki a végbélkúpokat.
-338• ··· ··· • · • · · · mg/végbélkúp (a) Hatóanyag 200 (b) Zsír- és olajalapanyag 1800
Összesen: 2000
5. példa gyógyászati készítmények előállítására
Szemcsék előállítása
A komponenseket (hidroxi-propil)-cellulózhoz adjuk, a keveréket összegyúrjuk, extruder típusú granuláló berendezésben granulálással, majd szárítással alakítjuk ki a szemcséket.
mg/1 g szemcse (a) Hatóanyag 200 (b) Kukoricakeményítő 325 (c) Kalcium-(karboxi-metil)-cellulóz 50 (d) Laktóz 350 (e) (Hidroxi-propil)-cellulóz 25 (f) Carplex 50 összesen: 1000
1. vizsgálati példa
A példák szerint előállított valamennyi vegyület HÍV elleni hatásosságát az alábbi eljárásokkal értékeltük ki.
(1) HIV-vel (HTLV-IIIB törzzsel) tartósan fertőzött Humán T sejtvonal MOLT-4 klón 8 törzset 10 % borjúmagzatszérummal kiegészített RPMI-1640 közegben tenyésztettünk, a tenyészet felülúszóját szűrtük, és meghatároztuk a virustitert; a tenyészet felülúszóját -80 °C hőmérséklet-en tá········ «· ♦ · · • · · · · · • ··· · · ··· ·· ·· ··· · · · ·
-339roltuk. Másrészt a vizsgálandó vegyületet a fenti tenyésztőközegben előre meghatározott koncentrációkban oldottuk, és 96üregű mikrotitráló lemezen 50 μΙ térfogatú alikvotokra osztottuk. Ezt követően MT-4 sejtek szuszpenzióját adagoltuk 100 μΙ térfogatú alikvotokban (üregenként 3,5 x 104 sejt), majd a fenti tenyésztőközeggel hígított, HIV-tartalmú felülúszót adtuk hozzá üregenként 50 μΙ [60 pfu (plakk-képző egység)] mennyiségben.
(2) A lemezt CO2 inkubátorban 37 °C hőmérsékleten 5 napig inkubáltuk; majd 30 μΙ/üreg mennyiségben 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromidot (MTT) (5 mg/ml PBS) adtunk hozzá, és az inkubálást további 1 órán át folytattuk. Az MTT-t redukáló, túlélő sejtek formazán kicsapódását idézik elő. Ennek alapján valamennyi üregből 150 μΙ térfogatú, tenyészetből származó felülúszó mennyiséget eltávolítottunk, és helyette 150 μΙ olyan oldatot adtunk hozzá, amely 10 % Triton Χ-100-at és 0,4 térf.%-os HCI-t tartalmazó izopropanolból állt. A lemezt lemezkeverőn rázattuk a formazán oldása céljából. A formazán optikai sűrűségét (OD) mikroleolvasó segítségével 560 nm és 690 nm hullámhosszon (összehasonlító hullámhossz) olvastuk le, és az eredményt a kontroll értékével hasonlítottuk össze. EC50 értékként fejeztük ki azt a koncentrációt, amelyben a vegyület a vírus citotoxikus hatását 50 %-ban gátolta. Eredményeinket az 1. és 2. táblázatokban foglaltuk össze.
- 340 1. táblázat • · ·· *··· ·· · · • · · · · · « ··· · · · ·· ··« • · · · · · · • · · · · ·· · ··
A vegyület ECso A vegyület ECso
jele (gg/ml) jele (gg/ml)
1-1 0,008 I-20 0,008
I-2 0,008 1-21 0,008
I-3 0,03 I-22 0,002
I-4 0,016 I-23 0,004
I-5 0,06 I-24 0,008
I-6 0,03-0,06 I-25 0,004
I-7 0,13 I-26 0,004-0,008
I-8 0,016 I-27 0,003
I-9 0,008 I-28 0,002-0,002
1-10 1 I-29 0,016-0,02
1-11 0,25 I-30 0,005-0,01
1-12 50 1-31 0,06
1-13 0,06 I-32 0,06
1-14 0,03 1-32' 0,002-0,004
1-15 0,005-0,01 1-33 0,016
1-16 0,008-0,016 1-34 0,006
1-17 0,005-0,01 1-35 0,004-0,008
1-18 >CC5o 1-36 0,002
1-19 0,004-0,008 1-37 0,0005
-341 Az 1. táblázat folytatása •··· ···* • ·· · · · ··· t · · • · · · · · · • ··· ·· e ·*
A vegyület EC50 A vegyület ec50
jele (pg/ml) jele (gg/ml)
I-38 6,3 I-57 0,0005-0,001
I-39 1 ~10 I-58 0,002
I-40 0,016 I-59 12,5
1-41 0,016 I-60 0,5-
I-42 0,07 1-61 0,5
I-43 0,25 I-62 0,03-0,06
I-44 1 I-63 0,25
I-45 0,004-0,008 I-64 >C C50
I-46 0,08-0,016 I-65 >C C50
I-47 0,002 I-66 0,016
I-48 0,016 I-67 0,13-0,25
I-49 0,004-0,008 I-68 0,016
I-50 0,008 I-69 0,25
1-51 0,003-0,005 I-70 0,03
I-52 0,003 1-71 0,008
I-53 0,004-0,008 I-72 0,03-0,06
I-54 0,004 I-73 0,016
I-55 0,008 I-74 0,25
I-56 0,008 I-75 0,01
-342Az 1. táblázat folytatása •··· ··* • ··♦ • · · · ·
A vegyület jele ECso Ug/ml) A vegyület jele ECso Ug/ml)
I-76 0,016 I-93 0,0005-0,001
I-77 0,03-0,006 1-93' 0,00006- 0,00013
I-78 1 I-94 0,03
I-79 0,25 I-95 0,03-0,06
I-80 0,5-1 1-95' 0,005
l-80a 0,002-0,004 1-96 0,03
1-81 0,13 1-97 0,06-0,13
1-81 a 0,001 1-98 1
I-82 0,25 1-99 6,3
I-83 1,6 1-100 1
I-84 1 1-101 1
I-85 0,13 1-102 0,5-1
I-86 1 1-103 0,5
I-87 0,5-1 1-104 1-10
I-88 >CC50 1-105 0,5
I-89 1 1-106 1-10
I-90 0,13 1-107 0,78
1-91 0,06 1-108 1
I-92 0,001 1-109 0,5
-343Az 1. táblázat folytatása ···· ··♦· ·· ·· • · · · · ··· · · ··» ··· • · · · · · ··· ·· · ·♦
A vegyület EC5o A vegyület EC50
jele (pg/ml) jele (pg/ml)
1-110 10 1-113 100
1-111 >CC5o 1-114 10
1-112 >100 1-115 >C C50
2. táblázat
A vegyület EC50 A vegyület EC50
jele (pg/ml) jele (Mg/ml)
1-116 1,6 122b 0,5-1
103a <0,008 123b 0, 003
104a <0,008 1-138 0,008
1-117 0,05-0,01 126a 0,008
103b 0,008 I -139 <0,008
1-118 0,05-0,01 128a 3,1-6,3
103c 0,06-0,13 I -140 0,03-0,06
1-119 0,13-0,25 126b 0,008-0,016
1-120 0,13 1-141 <0,008
1-121 0,06 128b 0,13
1-122 0,008 1-142 0,016-0,03
1-123 0,06 126c 0,13
- 344 A 2. táblázat folytatása ·«·· V·»· «· ·· • · · · · • ··· · · ··* • · · · · · *· ··· ·· · ·♦ »
··· ·♦
A vegyület ECso A vegyület ECso
jele (pg/ml) jele (pg/ml)
1-124 0,25 1-143 0,008
1-125 0,5-1 128c 0,25
1-126 0,03 I-I44 0,78
1-127 0,016 130a -
109 0,008 1-145 -
1-128 <0,008 130b -
112a 0,008 1-146 -
1-129 0,06 130c 0,5
112b <0,008 130d 0,5-1
1-130 <0,008 131c <0,008
116a 0,004 1-147 0,005
1-131 0,003 137a 0,008
116b 0,016 1-148 0,005-0,01
1-132 0,78 137b 0,005-0,01
119a <0,008 1-149 0,01
1-133 0,008 137c 0,003-0,005
118b 0,25 1-150 0,008
118c 1 136d 0,5
119b <0,008 136e 0,5-1
-345···· »·»· 4* ί* ·* • » · « 4 · • ··· · · ··» ··♦ • · ······ •4 ··* ·· · ··
A 2. táblázat folytatása
A vegyület E C50 A vegyület EC5o
jele (Bg/ml) jele (pg/ml)
1-134 0,0013 137d <0,008
1-135 0,016-0,03 1-151 0,0006
I -136 0,008-0,016 141a 0,002-0,004
122a 0,13 1-152 <0,008
123a 0,0006 1-153 0,016
1-137 0,004-0,008
2. vizsgálati példa
A példák szerint előállított valamennyi vegyület citotoxicitását kiértékeltük. A HIV-tartalmú felülúszó (virusszuszpenzió) helyett - amelyet az 1. vizsgálati példa (1) vizsgálati eljárásában alkalmaztunk - minden egyes üregbe 50 μΙ tenyésztőközeget adtunk, és a citotoxicitást az 1. vizsgálati példában leírt (2) vizsgálati eljárás szerint határoztuk meg. CC5o értékként fejeztük ki azt a koncentrációt, amelyben a vegyület a citotoxicitást 50 %-kal csökkenti. Eredményeinket a 3. és 4. táblázatokban foglaltuk össze.
-3463. táblázat φ· ··«»«··« *· 9* « · · · · · • ··» · · ··* ·«.
* · » * ·· · 4 ·· ··· ·· « ·♦
A vegyület EC50 A vegyület EC50
jele (Bg/ml) jele (Fg/ml)
1-1 6,3-12,5 I-20 6,3-12,5
Ι-2 25 1-21 6,3-12,5
Ι-3 12,5 I-22 25
Ι-4 12,5 I-23 25
Ι-5 1 ~10 I-24 25
Ι-6 10 I-25 10-100
Ι-7 10-100 I-26 10-100
Ι-8 12,5 I-27 10-100
Ι-9 10 I-28 12,5
1-10 >100 I-29 12,5
1-11 1-10 I-30 10-100
1-12 50-100 1-31 100
1-13 25 I-32 10-100
1-14 12,5-25 1-32' 12,5-25
1-15 6,3-12,5 1-33 10-100
1-16 12,5-25 1-34 13,5
1-17 6,3-12,5 1-35 12,5-25
1-18 10-100 1-36 10-100
1-19 10-100 1-37 25
-347A 3. táblázat folytatása • 4 » · ·* <· • · · · • 9 9 99 <·« « · · »9 · • · · ··
A vegyület ec50 A vegyület ec50
jele (ng/ml) jele (pg/ml)
1-38 12,5-25 I-57 25-50
1-39 10-100 I-58 10-100
1-40 12,5-25 I-59 12,5-25
1-41 8,5 I-60 12,5-25
I-42 8 1-61 6,3-12,5
I-43 1-10 I-62 12,5-25
I-44 1-10 I-63 12,5
I-45 12,5 I-64 12,5-25
I-46 12,5-25 I-65 12,5-25
I-47 6,3-12,5 I-66 6,3-12,5
I-48 25-50 I-67 12,5-25
I-49 25 I-68 1-10
I-50 >100 I-69 6,3
1-51 6,3-12,5 I-70 6,3-12,5
I-52 10 1-71 1-10
I-53 10-100 I-72 1-10
I-54 12,5 I-73 6,3
I-55 10-100 I-74 12,5-25
I-56 10-100 I-75 16,5
-348A 3. táblázat folytatása ··*· ··.»· ♦ * * '< »« « · · « « · • 909 9 9 ««* «»· • · ······
9 tét te *♦
A vegyület EC50 A vegyület EC50
jele (pg/ml) jele (pg/ml)
1-76 6,3-12,5 I-93 12,5
1-77 10 1-93' 10-100
1-78 1-10 1-94 12,5-25
1-79 0-10 1-95 6,3
1-80 10-100 1-95' 6,3-12,5
l-80a 100 1-96 10-100
1-81 10-100 1-97 10-100
1-81 a 12,5 1-98 10-100
I-82 1,5-3,2 1-99 >100
I-83 6,3-12,5 1-100 12,5
I-84 1-10 1-101 10-100
I-85 1-10 1-102 1-10
I-86 1 1-103 10-100
I-87 10-100 1-104 10-100
I-88 1-10 1-105 50-100
I-89 1-10 1-106 100
I-90 10-100 1-107 >100
1-91 6,3-12,5 1-108 10-100
I-92 12,5-24 1-109 >100
- 349 A 3. táblázat folytatása ···· ·»·· ·» »4 • · tete* · • i«» te te «te* ··· « · ·· w te te· ·· ··· «te te c
A vegyület ECso A vegyület EC50
jele (pg/ml) jele (pg/ml)
1-110 10-100 1-113 100
1-111 1-10 1-114 10-100
1-112 >100 1-115 10-100
4. táblázat
A vegyület jele ECso (pg/ml) A vegyület jele ECso (Hg/ml)
1-116 25 122b 6,3
103a 6,3-12,5 123b 12,5-25
104a 12,5-25 1-138 12,5
1-117 50 126a 6,3
103b 50 1-139 6,3
1-118 12,5-25 128a 6,3
103c 6,3-12,5 1-140 6,3-12,5
1-119 3,1 126b 3,1-6,3
1-120 100 1-141 25-50
1-121 12,5 128b 6,3-12,5
1-122 6,3-12,5 1-142 6,3-12,5
1-123 12,5 126c 6,3
- 350 A 4. táblázat folytatása ···· ··«· • · · · · · • · · · · · • ··· ♦ ···· · a · • ·· ·· · · · • · ··· ·· · · ·
A vegyület jele ec50 (pg/ml) A vegyület jele EC50 (pg/ml)
1 -124 12,5 1-143 12,5
1-125 12,5 128c 6,3-12,5
1-126 12,5-25 1-144 6,3-12,5
1-127 12,5-25 130a -
109 100 1-145 -
1-128 >100 130b -
112a 6,3 1-146 -
1-129 12,5-25 130c 12,5
112b 6,3-12,5 130d 6,3
1-130 6,3-12,5 131c 6,3-12,5
116a 30,7 1-147 50-100
1-131 38,8 137a 6,3-12,5
116b 50 1-148 6,3-12,5
1-132 12,5-25 137b 6,3-12,5
119a 12,5 1-149 6,3
1-133 12,5 137c 6,9-12,5
118b 12,5-25 1-150 6,3-12,5
118c 6,3-12,5 136d 12,5
119b 12,5-25 136e 6,3-12,5
*·
A 4. táblázat folytatása ·· ··· ·· · ··
- 351 -
A vegyület jele ECso (pg/ml) A vegyület jele EC50 (Hg/ml)
1-134 12,5-25 137d 6,3-12,5
1-135 25-50 1-151 50-100
1-136 12,5 141a 12,5-25
122a 6,3 1-152 12,5-25
123a 6,3-12,5 1-153 12,5
1-137 50
3. vizsgálati példa
A példák szerint szintetizált valamennyi vegyület reverz transzkriptázra kifejtett hatását megvizsgáltuk az alábbi eljárások útján.
A tisztított, rekombináns HIV-1 reverz transzkriptáz [RT, E.C. (Enzimkatalógus) 2.7.7.49)] alkalmazásával - amelyet Escherichia coli-ban végzett expresszióval kaptunk - 96-üregű lemezen alapuló mérőrendszert állítottunk össze nagyszámú minta kiértékelésére. A reverz transzkriptáz (RT) enzimre kifejtett gátló hatást az alábbi módon határoztuk meg.
A vizsgálandó inhibitor anyag vízzel vagy DMSO-val készült, 11 I térfogatú oldatához 100 μΙ reakcióelegyet adtunk [ennek összetétele: 0,1 egység/100 μΙ RT, 50 mM Tris-HCI pH 8,3, 150 mM KCI, 10 mM MgCI2, 3 mM ditio-treit, 0,1 % Nonidet P-40, 10 μρ/ml poli(rA) és 10 gg/ml (dT)12-18 mint templát és primer, és 4 μΜ dTTP, 1 μθΐ/100μΙ [3H]dTTP mint
- 352 ········ ·· · · ·· • · · · · · • »·· · ···· · · · szubsztrátum], és az elegyet 37 °C hőmérsékleten 1 órán át inkubáltuk, majd azonnal lehűtöttük jéggel. Sejtgyüjtő (cell harvester) alkalmazásával a reakcióelegyet DEAEszűrőszövetre (LKB-Pharmacia) vittünk át. Ezt követően a sejtgyüjtő mosóvonalának alkalmazásával a sejteket kétszer mostuk 5 %-os vizes dinátrium-hidrogén-foszfát oldattal, egyszer mostuk vízzel, és 95 °C-on 15 percig szárítottuk. Majd 10 ml szcintillátor anyagot és a szűrőszövetet egy különleges zsákba helyeztük, és szcintillációs számláló eszközzel (LKB 1205 Betaplate) mértük az [3H]dTMP felvételét. A gátló hatást a víz vagy DMSO mint kontroll jelenlétében végbemenő felvételhez viszonyított gátlás százlékában fejeztük ki.
IC5o értékként fejeztük ki azt a koncentrációt, amelyben a vegyület a reverz transzkriptázt 50 %-ban gátolta. Eredményeinket az 5. és 6. táblázatokban foglaltuk össze.
- 353 5. táblázat ···· ···· • · · · ·· • · · · • ··· · ···· ··· • ·· ·· ·· · • · ··· ·· · ··
A vegyület EC50 A vegyület ECso
jele (pg/ml) jele (pg/ml)
1-1 1.2 I-20 2,1
I-2 2,1 1-21 2,9
I-3 1,0 I-22 0,56
I-4 1J I-23 0,32
I-5 2,3 I-24 1,0
I-6 36,6 I-25 0,48
I-7 43,2 I-26 0,91
I-8 1,0 I-27 1,2
I-9 2,4 I-28 0,20
1-10 >100 I-29 0,60
1-11 16,5 I-30 0,91
1-12 >100 1-31
1-13 0,8 I-32 2,7
1-14 1,3 1-32' 0,57
1-15 0,75 1-33 3,9
1-16 1,5 1-34 1,4
1-17 <0,8 1-35 0,69
1-18 >100 1-36 0,18
1-19 0,72 1-37 0,06
- 354 Az 5. táblázat folytatása
A vegyület ECso A vegyület EC50
jele (pg/ml) jele (pg/ml)
1-38 81,1 I-57 0,04
1-39 65,7 I-58 0,15
1-40 10,7 I-59 >100
1-41 0,5 I-60 >100
I-42 1,7 1-61 77,3
I-43 5,3 I-62 6,8
I-44 43,2 I-63 4,7
I-45 0,65 I-64 >100
I-46 0,8 I-65 >100
I-47 0,98 I-66 0,69
I-48 0,45 I-67 5,4
I-49 - I-68 0,61
I-50 - I-69 2,3
1-51 0,38 I-70 1,8
I-52 0,18 1-71 0,34
I-53 0,21 I-72 0,8
I-54 0,46 I-73 0,25
I-55 2,5 I-74 5,7
I-56 0,93 I-75 0,22
• · ··
- 355 Az 5. táblázat folytatása
A vegyület EC50 A vegyület EC50
jele (gg/ml) jele (gg/ml)
1-76 3,5 I-93 0,49
1-77 1,3 1-93' 0,16
1-78 46,2 1-94 1,9
1-79 12,9 1-95 0,71
1-80 1,1 1-95' 0,48
l-80a 0,11 1-96 4,6
1-81 3,0 1-97 7,4
1-81 a 0,14 1-98 36,8
I-82 0,44 1-99 >100
I-83 81,2 1-100 12,5
I-84 >100 1-101 25,2
I-85 2,6 1-102 24,1
I-86 12,5 1-103 6,8
I-87 >100 1-104 >100
I-88 >100 1-105 52,5
I-89 >100 1-106 >100
I-90 2,5 1-107 62,7
1-91 0,34 1-108 -
I-92 0,35 1-109 -
• · ··
- 356 Az 5. táblázat folytatása
A vegyület ec50 A vegyület EC50
jele (pg/ml) jele (gg/ml)
1-110 - 1-113 -
1-111 - 1-114 -
1-112 - 1-115 -
6. táblázat
A vegyület EC50 A vegyület EC50
jele (pg/ml) jele (Hg/ml)
1-116 >100 122b 36,6
103a 13,0 123b 0,15
104a 1,3 1-138 1,5
1-117 3,8 126a 1,21
103b 11,3 1-139 1,6
1-118 0,9 128a 53,1
103c 26,2 1-140 14,3
1-119 3,3 126b 4,0
1-120 49,2 1-141 1,8
1-121 35,9 128b >100
1-122 3,1 1-142 12,0
I -123 34,8 126c 28,4
- 357 A 6. táblázat folytatása ········ ·· ·· ··
A vegyület jele ec50 (pg/ml) A vegyület jele EC50 (gg/ml)
1-124 >100 1-143 33,6
1-125 >100 128c >100
1-126 13,9 1-144 >100
1-127 6,1 130a -
109 2,0 1-145 -
1-128 2,7 130b -
112a 0,96 1-146 -
I - 129 35,8 130c >100
112b 2,6 130d >100
1-130 1,9 131c 0,97
116a 1,3 1-147 2,0
1-131 1,3 137a 2,0
116b 3,2 1-148 0,36
I -132 0,65 137b 0,37
I 19a 6,2 I -149 0,32
1-133 33,6 137c 0,31
118b >100 1-150 0,9
118c >100 136d >100
119b 0,62 136e >100
- 358 ········ · · ·· ·· • · · · · · ··« · ·«·· ·«· ♦ · ······· ·· ··· · · · ··
A 6. táblázat folytatása
A vegyület jele EC50 (pg/ml) A vegyület jele EC50 (pg/ml)
1-134 0,69 137d 2,6
1-135 3,8 1-151 2,9
1-136 2,0 141a 0,57
122a 19,0 1-152 1,5
123a 0,15 1-153 10,0
1-137 3,3
- 359 -

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletű imidazolszármazékok és sóik, ahol az (I) képletben
    R1 jelentése: hidrogénatom; 1-20 szénatomos alkilcsoport; 2-7 szénatomos alkenilcsoport; 4-12 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport; 1-6 szénatomos halogén-alkil-csoport; 1-6 szénatomos oxo-alkil-csoport; 8-13 szénatomos aroil-alkil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril-aIkiI-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi-alkil-, karbamoil-alkil-oxi-alkil- vagy acil-oxi-alkil-csoport; vagy elágazó láncú hidroxi-alkil-csoport;
    R2 jelentése: 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos acilcsoport; hidroxi-imino-metil-, hidrazono-metil-csoport; vagy -(CH2)n-R4 általános képletű csoport - ahol R4 jelentése halogénatom, alkoxi-, hidroxil-, ciano- vagy acil-oxi-csoport, aril-oxi-karbonil-oxi-csoport, alkoxi-karbonil-oxivagy karboxilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-alkil-oxi-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-oxi-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karbamoil-oxi- vagy tio-karbamoil-oxi-csoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aminocsoport, vagy azidocsoport; és n értéke 1, 2 vagy 3;
    R3 jelentése 1-6 szénatomos, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport;
    - 360 • ·»· ··«· · • · ♦ · • ··«· ··· • · · · · V ·* * ·»
    X és Y jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport; hidrogén- vagy halogénatom; vagy nitrocsoport;
    Z jelentése S, SO, SO2 vagy CH2 csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az imidazolszármazék (Γ) általános képletű vegyület, amelyben R1, R2, R3, X, Y és Z jelentése a fenti.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1-6 szénatomos hidroxialkil-csoport; vagy piridinil-metil-csoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése -(CH2)n-R4 általános képletű csoport, amelyben R4 hidroxil- vagy karbamoil-oxi-csoportot jelent.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése izopropilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X, illetve Y halogénatomot jelent.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z jelentése S (kénatom).
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (A-1) 2-(Karba moi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d ikl ór-f enil-tio)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol (A-2) 2-(5-(3,5-Di klór-feni l-ti o)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-im idazol-2-il]-etanol (A-3) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-d i klór-fen il-tio)-4-izopropil-1 -(pirid in-4-il)-meti 1-1 H-imidazol (A-4) [5-(3,5-Di klór-feni l-t io)-1 -etil-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol
    - 361 (A-5) [1 -(2-Hid roxi-propi 1)-5-(3,5-d iklór-feni l-tio)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol (A-6) [5-(3,5-D iklór-feni l-t io)-4-izopropi 1-1 -metil-1 H-imidazol-2-il]-acetonitril (A-7) [5-(3,5-D iklór-feni l-tio)- 1-(4-ami no-benzil)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol (A-8) [5-(3,5-D i klór-fen i l-t io)-1 -(3-amino-benzil)-4-izopropil-1 H-imidazol-2-il]-metanol (A-9) 2-(5-(3,5-Di klór-f enil-tio)-4-izopropi 1-1 -éti 1-1 H-imidazol-2-i l]-etanol (A-10) 2-[2-(Karbamoil-oxi)-etil]-5-(3,5-di klór-f enil-tio)-1 -et i I -4-izopropil-1 H-imidazol (A-11) {5-(3,5-Diklór-feηiI-tio)-4-izopropiI-1 -[2(1 H)-piridon-5-il]-metil-1 H-imidazol-2-il}-metanol (A-12) 2-(Karbamoi l-oxi-meti 1)-5-(3,5-di ki ór-fen i I-t i o)-1 -[2(1 H)-piridon-5-il]-metil-4-izopropil-1 H-imidazol.
  9. 9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
  10. 10. Emberi immunhiány-vírus (HÍV) ellenes készítmény, amely hatóanyagként 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
HU9701899A 1994-09-26 1995-09-25 AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HUT77357A (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25749094 1994-09-26
JP8469095 1995-03-15
JP22720595 1995-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77357A true HUT77357A (hu) 1998-03-30

Family

ID=27304632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701899A HUT77357A (hu) 1994-09-26 1995-09-25 AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5910506A (hu)
EP (1) EP0786455B1 (hu)
JP (1) JP3155009B2 (hu)
KR (1) KR100387157B1 (hu)
CN (1) CN1093535C (hu)
AT (1) ATE255564T1 (hu)
BR (1) BR9509024A (hu)
CA (1) CA2200316C (hu)
DE (1) DE69532245T2 (hu)
DK (1) DK0786455T3 (hu)
ES (1) ES2211917T3 (hu)
FI (1) FI971234A (hu)
HU (1) HUT77357A (hu)
MX (1) MX9702030A (hu)
NO (1) NO308739B1 (hu)
PL (1) PL183931B1 (hu)
PT (1) PT786455E (hu)
RU (1) RU2157368C2 (hu)
TW (1) TW401404B (hu)
WO (1) WO1996010019A1 (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE286884T1 (de) * 1996-03-28 2005-01-15 Shionogi & Co Durch lymphe absorbierbare imidazolderivate
EP0906756A4 (en) * 1996-04-04 2000-11-22 Shionogi & Co ANTI-HIV COMPOSITION CONTAINING IMIDAZOLE DERIVATIVE
EP0949249B1 (en) * 1996-12-26 2005-07-13 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing imidazole derivatives
AU7890398A (en) * 1996-12-26 1998-07-31 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of carbamoyllated imidazole derivatives
TWI232214B (en) 1998-04-16 2005-05-11 Shionogi & Co Preparation of aryl sulfenyl halide
EP1172097B1 (en) 1999-04-12 2004-09-08 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing medicinal composition of a basic hydrophobic medicinal compound
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
BR0206806A (pt) 2001-01-31 2004-02-03 Warner Lambert Co Método para carbamoilação de álcoois
HUP0303238A3 (en) * 2001-02-23 2004-05-28 Leuven K U Res & Dev Hiv inhibiting n-aminoimidazole derivatives, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ529403A (en) 2001-04-10 2005-06-24 Pfizer Pyrazole derivatives for treating HIV
GB0113524D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives
BR0309557A (pt) 2002-04-26 2005-03-01 Gilead Sciences Inc Inibidores da transcriptase reversa não nucleosìdeos
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
AU2004233897A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
EA014685B1 (ru) 2003-04-25 2010-12-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
WO2005016912A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Inc. An efficient microbial preparation of capravirine metabolites m4 and m5
EP1678321A1 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
NZ547907A (en) 2003-12-22 2010-07-30 Gilead Sciences Inc 4'-Substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with HIV and HCV antiviral activity
EP1740550A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 Pfizer Limited Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
UA88313C2 (ru) 2004-07-27 2009-10-12 Гилиад Сайенсиз, Инк. Фосфонатные аналоги соединений ингибиторов вич
JP4993407B2 (ja) * 2004-08-04 2012-08-08 大正製薬株式会社 トリアゾール誘導体
JP2008526828A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 ファイザー・リミテッド 逆転写酵素モジュレーターとしてのイミダゾール誘導体
BRPI0619236A2 (pt) * 2005-12-01 2011-09-20 Hoffmann La Roche derivados de 2,4,5-trifenil imidazolina, composição farmacêutica que os compreende, uso e processo para a sìntese dos mesmos
CN101415691B (zh) * 2006-02-03 2011-12-14 大正制药株式会社 三唑衍生物
EP1988081B1 (en) * 2006-02-06 2012-10-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Binding inhibitor of sphingosine-1-phosphate
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
WO2007114338A1 (ja) 2006-03-31 2007-10-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 酸分泌抑制薬
ES2360893T3 (es) 2006-08-16 2011-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
US8048898B2 (en) 2007-08-01 2011-11-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Inhibitor of binding of S1P1
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
US20090156642A1 (en) * 2007-09-28 2009-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-Membered heterocyclic compound
AU2008340422B2 (en) 2007-12-21 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
EA018308B1 (ru) 2008-07-08 2013-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Соли соединений ингибиторов вич
JP2012517479A (ja) * 2009-02-12 2012-08-02 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 糖尿病および肥満の処置においてｔｇｒ５アゴニストとして使用するためのトリアゾールおよびイミダゾール誘導体
EA019853B1 (ru) 2009-03-26 2014-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные 1-(пиридин-3-ил)-3-метиламинометил-5-фенилсульфонилпиразола
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
AR091888A1 (es) * 2012-07-24 2015-03-11 Bial Portela & Ca Sa Compuestos de urea y su uso como inhibidores de enzimas
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716639A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
GB201602934D0 (en) 2016-02-19 2016-04-06 Cancer Res Inst Royal Compounds
EP3381905A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-03 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Novel antiviral compounds
PL3661937T3 (pl) 2017-08-01 2021-12-20 Gilead Sciences, Inc. Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
JPH0283373A (ja) * 1988-05-19 1990-03-23 Nippon Soda Co Ltd ５員環の複素環化合物及びその製造方法
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
TW235963B (hu) * 1992-01-16 1994-12-11 Shionogi & Co
DE10230797C2 (de) * 2001-07-16 2003-09-25 Dieter Reif Befestigungsklammer zur Verbindung von Holzbauteilen

Also Published As

Publication number Publication date
JP3155009B2 (ja) 2001-04-09
EP0786455A1 (en) 1997-07-30
DK0786455T3 (da) 2004-03-29
BR9509024A (pt) 1997-09-30
FI971234A0 (fi) 1997-03-25
DE69532245T2 (de) 2004-09-16
FI971234A (fi) 1997-05-23
EP0786455B1 (en) 2003-12-03
NO971306L (no) 1997-05-21
TW401404B (en) 2000-08-11
WO1996010019A1 (fr) 1996-04-04
US6147097A (en) 2000-11-14
ATE255564T1 (de) 2003-12-15
CA2200316A1 (en) 1996-04-04
KR970706260A (ko) 1997-11-03
AU4788896A (en) 1996-04-19
AU706095B2 (en) 1999-06-10
ES2211917T3 (es) 2004-07-16
CN1093535C (zh) 2002-10-30
KR100387157B1 (ko) 2003-09-29
CN1158609A (zh) 1997-09-03
RU2157368C2 (ru) 2000-10-10
PL183931B1 (pl) 2002-08-30
CA2200316C (en) 2004-09-21
PT786455E (pt) 2004-02-27
MX9702030A (es) 1997-06-28
EP0786455A4 (en) 1998-12-30
PL320009A1 (en) 1997-09-01
NO971306D0 (no) 1997-03-20
US5910506A (en) 1999-06-08
DE69532245D1 (en) 2004-01-15
NO308739B1 (no) 2000-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77357A (hu) AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP3193706B2 (ja) アミド誘導体又はその塩
JP5132855B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体
EP0363963B1 (en) Piperidinyl benzimidazoles as antihistamines
AU777859B2 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
FR2686084A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US6649643B1 (en) Imidazol-4-ylmehanols and their use as inhibitors of steroid C17-20 lyase
JP2001502712A (ja) 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト
AU709611B2 (en) Histamine h3 receptor ligands
AU2005290075A1 (en) 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
EP0270091B1 (en) Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes
JPS63239281A (ja) イミダゾリジノン誘導体
KR100429754B1 (ko) 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도
JPH09509925A (ja) インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
KR20110118446A (ko) 신규한 벤즈아미드 유도체
EP1339695B1 (en) Farnesyltransferase inhibitors
CZ4299A3 (cs) Způsob přípravy 1-substituovaných 4-kyan-1,2,3-triazolů
KR20010031839A (ko) 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬
JP2001520658A (ja) ２−置換イミダゾールの合成方法
EP0591030A2 (fr) 1-Hétéroaryl-azétidines et -pyrrolidines comme 5-HT3 agonistes
JP2003520276A (ja) イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用
WO1998022443A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique
AU748710B2 (en) Imidazole compounds
US20040236114A1 (en) Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors
JPH05194429A (ja) アゾール化合物、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal