JP2001502712A - 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト・ソマトスタチン・レセプター・サブタイプへの結合に関連する医学的失調の治療のための、一般式（Ｉ）の化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト 発明の分野 本発明は、ヒト・ソマトスタチン・レセプター・サブタイプ（human somatost atin receptor subtypes）への結合に関係する医学的疾患の治療のための、化合 物、当該化合物を含有する医薬組成物、治療方法、及び医薬組成物の製造のため の上記化合物の使用に関する。 本発明の背景 ソマトスタチン（ソマトトロピン放出阻害因子（somatotropin release inhib iting factor）；SRIF）、下垂体前葉（anterior pituitary）細胞からの成長ホ ルモンの放出を阻害するその能力に基づきヒツジ視床下部から元来単離されたテ トラデカペプチド（Brazeau，P．et al.，Science 179，77-79，1973）は、いく つかの他の組織中にも存在することが示されている（レビューのためには、Reic hlin，S.，N.Engl.J.Med．309，1495-1501，1983及び同書中、1556-1563を参照 のこと）。ソマトスタチンは、神経活動の並びに内分泌及び外分泌のモジュレー ターとして広く機能するようである。さまざまなホルモン、例えば、成長ホルモ ン、プロラクチン、グルカゴン、インスリン、ガストリン及び甲状腺刺激ホルモ ンの放出に対するこのペプチドの阻害効果も記載されている（レビューのために は、Wass，J.A.H.，in Endocrinology，ed．deGrott，L.J.，vol1，152-166，19 89を参照のこと。）。ソマトスタチンは、２つの重要な生物学的に活性な産物、 すなわち、SRIF-14(SRIF)及びSRIF- 28、そのＮ−末端において述べたSRIFの同種のもの（congener）をもつ系統発生 的分類学的に古いマルチジーン・ファミリーに属すると認められている。 SRIFの調節機能は、特異的な膜レセプターにより仲介される。最近、アゴニス トだけが、SRIFの薬理学の研究のために利用されることができる。高アフィニテ ィーの飽和されることができる結合部位は、多くの組織、例えば、下垂体腺、脳 及び萃臓において証明されてきた。最近数年間に、５つのソマトスタチン・レセ プター遺伝子のクローニングと単離が、さまざまな種（ヒト、ラット、マウス及 びウシ）について報告されてきた。上記のコードされたタンパク質の構造分析は 、ソマトスタチン・レセプター・タンパク質(SST1-SST5)が、７つの推定膜スパ ニング領域をもつＧプロテイン−結合レセプターのスーパーファミリーに属する （Ａ５サブファミリーと名付けられた）別個のレセプター・サブファミリーを表 すことを、現らかにした。 β−グルコース骨格により（Hirschmann，R．et al.，J.Am.Chem.Soc．115，1 2550-12568，1993）又はキシロフラノース骨格により（Papageorgiou，C．et al .，Bioorg.Med.Chem.Lett．2，135-140,1992）小さな環状ペプチドのぺプチド骨 格を置換する非ペプチドの開発についての最近の研究は、低いソマトスタチンの レセプター・アフィニティーを示した。しかしながら、これらの構造は、非選択 的であり、β２−アドレナリン作動性レセプターとタキキニン（tachykinin）レ セプターの両方についてより高いアフィニティーを示す。従って、非ペプチド起 源の選択的、競合的なソマトスタチン・レセプター・リガンドの首尾よい開発に ついて文献中に報告はなされていない。 Ｈ３レセプターは知られており、そして新規薬物の開発のために 最近興味をもたれている（例えば、Stark，H.;Schlicker，E.;Schunack，W．Dru g Fut．1996，21，507-520;Leurs，R.;Timmerman，H.;Vollinga，R.C.Progress in Drug Research 1995，45，107-165を参照のこと。）。ヒスタミンＨ３レセプ ターは、中枢と末梢神経系の両者中、皮膚中、及び臓器、例えば、肺、腸、おそ らく、脾臓及び胃腸管中に位置するシナプス前自己受容体（presynapticautorec eptor）である。アゴニストによるこのＨ３レセプターの剌激は、ヒスタミン（ 自己レセプター）の、そしてまた他の神経伝達物質（ヘテロレセプター）、例え ば、セロトニン及びアセチルコリンの生合成及び放出の阻害を導く。 本発明の要約 従って、本発明は、以下の一般式（Ｉ）：｛式中、 Ａは、アリールであって、場合により、１以上のハロゲン、アミノ基、ヒドロ キシル基、ニトロ基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基又はアリール基 で置換されたものであり、 Ｂは、アリールであって、場合により、１以上のハロゲン、アミノ基、ヒドロ キシル基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基又はアリール基で置換され たものであり、 ｍは、０，１，２，３，４，５又は６であり、 ｎは、０，１，２又は３であり、 Ｙは、原子価結合又は以下の式： （式中、ｑとｓは、互いに独立して、０，１，２，３，４又は５であり、そして ｑ＋ｓは、１，２，３，４又は５である。）をもつ基であり、 Ｒ¹は、水素又はＣ_1-6−アルキルであって、場合により、ハロゲン、アミノ、 ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールで置換されたものであり； Ｘは、＝Ｓ，＝Ｏ又は＝NR³(ここで、Ｒ³は水素、−C(O)Rh、又は−CNである 。)であり、 Ｅは、以下の式：（式中、ｐは、０，１，２，３又は４であり、ｒは、１，２，３，４，５又は６ であり、Ｚは、−Ｎ＜又は−CH＜であり、Ｄは、アリールであって、場合により 、１以上のハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6− アルコキシ基、ピペリジニル基又はアリール基で置換されたものであり；Ｒ²は 、水素又はＣ_1-6−アルキルであって、場合によりハロゲン、アミノ、ヒドロキ シ、アルコキシ又はアリールにより置換されたものである。）をもつ基である。 但し、ｍ＝０の場合、Ｙは原子価結合ではない。｝により表される化合物、及び 医薬として許容されるその塩に関する。 式（Ｉ）の化合物は、分割された、純粋な又は部分的に精製された光学異性体 又はそのラセミ混合物の形態における、その光学異性体のいずれかを包含する。 本発明の詳細な説明 上記構造式中及び本明細書を通じて、以下の用語は、次の意味をもつ： 先に特定したＣ_1-6−アルキル基は、直鎖状又は分枝状又は環状配置における 所定の長さのアルキル基を含むことを意図される。直鎖状アルキルの例は、メチ ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルである。分枝アルキル の例は、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、及びイソ ヘキシルである。環状アルキルの例は、Ｃ_3-6−シクロアルキル、例えば、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。 アルコキシ基、好ましくは先に特定したＣ_1-6−アルコキシ基は、直鎖状又は 分枝状又は環状配置における所定の長さのアルコキシ基を含むことを意図される 。直鎖状アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン トキシ、及びヘキソキシである。分枝アルコキシの例は、イソプロポキシ、sec −ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環 状アルコキシの例は、Ｃ_3-6−シクロアルコキシ、例えば、シクロプロピルオキ シ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシであ る。 本文脈中、用語“アリール”は、芳香族環、例えば、カルボン酸及び複素環式 芳香環であって、フェニル、ナフチル、チエニル、フリール、フラニル、ピリジ ニル、ピリジル、１−Ｈ−テトラゾール −５−イル、チアゾールイル、イミダゾールイル、イソキノーリニル、インドー ルイル、イソインドールイル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チ アジアゾールイル、ピラゾールイル、オキサジアゾール、オキサゾールイル、イ ソキサゾールイル、チオフェニル、キノリニル、ピラジニル、トリアジニル、ト リアゾールイル、テトラゾールイル、イソインダゾールイル、ベンゾトリアゾー ルイル又はイソチアゾールイルであって場合により１以上のハロゲン、アミノ、 ヒドロキシ、カルボン酸、カルボン酸アミド、ニトリル、アルデヒド、ニトロ、 トリハロゲノメチル、Ｃ_1-6−アルキルケトン、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アル コキシ又はアリールで置換されたものから成る群から選ばれたものを含むことを 意図される。 用語“Ｃ_1-6−アルキルケトン”は、ケトン基に結合された上記Ｃ_1-6−アルキ ル基を含むことを意図される。 用語“ハロゲン”は、Cl，Ｆ，Br、及びＩを含むことを意図される。 用語“処置”は、疾患をもつ患者、例えば哺乳類、例えばヒトの治療、並びに その疾患を抑制又はコントロールするためのその患者の予防的処置を含むことを 意図される。 上記式（Ｉ）の化合物の好ましい態様においては、Ｒ¹とＲ²は互いに独立して 水素又はＣ_1-6−アルキル、例えば、水素である。 上記式（Ｉ）の化合物の他の好ましい態様においては、(CH₂)_rは、Ｃ_1-6−ア ルキレン、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、 及びヘキシレン、例えば、メチレン、エチレン又はプロピレン、例えば、エチレ ンである。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、Ｙは原子価結合であ り、又はｑとｓは互いに独立して、０，１，２，３又 は４であり、そしてｑ＋ｓは３又は４である。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、Ｘは、＝Ｓ，＝NH又 は＝NC(O)Phである。特別な態様においては、Ｘは＝Ｓである。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、Ａはフェニル又はピ リジニルであって、場合により１又は２のハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基 、ニトロ基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基又はアリール基で置換さ れたもの、例えば、場合により１のハロゲン、例えぱ臭素で置換されたピリジニ ルである。 上記式（Ｉ）のさらに好ましい態様においては、Ｂは、フェニル又はピリジニ ルであって、場合により１又は２のハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_{1- 6} −アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基又はアリール基で置換されたもの、例えば 、場合により１又は２のハロゲン、例えば、塩素及び／又は臭素で置換されたフ ェニルである。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、Ｄは、フェニル、ベ ンゾトリアゾール、イミダゾールイル又はピリジニルであって、場合により、１ 又は２のハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−ア ルコキシ基、ピペリジル基又はアリール基であって場合により１のピペリジル又 はイミダゾールイルで置換されたアリール基で置換されたものである。特別の態 様においては、Ｄは、イミダゾールイルで置換されたフェニルであり、又は場合 により１又は２のハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6−アルキル基、 Ｃ_1-6−アルコキシ基、ピペリジニル基又はアリール基で置換されたイミダゾー ルイルである。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、ｍは、０，１，２， ３又は４、例えば、２，３又は４である。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、ｎは、０，１、又は ２、例えば、１である。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、ｐは０，１又は２、 例えば、０又は２である。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、ｒは、１，２又は３ 、例えば、２である。 上記式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい態様においては、ｑ＋ｓは、２，３又 は４、例えば、３又は４である。 複素アリール又はアリールが置換される場合、置換基は、いずれかの可能な環 位置にあることができ、これは、当業者により過度の実験を伴わずに認められる 。 より広い側面においては、本発明は、SST1，SST2，SST3，SST4、及びSST5から 選ばれたソマトスタチン・レセプター・タンパク質に対するアフィニティーをも つ、式（Ｉ）の化合物を含む、非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・ リガンドに関する。 上記非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・リガンドの１態様におい ては、上記リガンドは、SST1，SST2，SST3，SST4、及びSST5から選ばれたソマト スタチン・レセプター・タンパク質の中の１又は２に対する選択的アフィニティ ーをもつ。 上記非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・リガンドのさらなる態様 においては、上記リガンドは、SST1に対する選択的アフィニティーをもつ。 上記非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・リガンドのさらなる態様 においては、上記リガンドは、SST2に対する選択的アフィニティーをもつ。 上記非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・リガンドのさらなる態様 においては、上記リガンドは、SST3に対する選択的ア フィニティーをもつ。 上記非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・リガンドのさらなる態様 においては、上記リガンドは、SST4に対する選択的アフィニティーをもつ。 上記非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・リガンドのさらなる態様 においては、上記リガンドは、SST5に対する選択的アフィニティーをもつ。 上記非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・リガンドのさらなる態様 においては、上記リガンドは、SST1及びSST2、SST2及びSST3、SST3及びSST4、SS T4及びSST5、SST1及びSST3、SST2及びSST4、又はSST3及びSST5に対する選択的ア フィニティーをもつ。 本発明の好ましい化合物は、１−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル)− （３，４−ジクロロベンジル）アミノ)エチル）−３−（４−ピペリジン−１− イルフェニル）チオウレア １−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（２−((５−ブロモピリジ ン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ)エチル）チオウレア ４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸（２−(( ５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ)エチル ）アミド １−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル）−（３，４−ジクロロベンジル） アミノ）プロピル）−３−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）チオウレア １−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル）−（３，４−ジクロロベンジル） アミノ）ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）チ オウレア Ｎ¹−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミジ ン １−（３−(((５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル） アミノ)メチル)シクロヘキシル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル ）フェニル）チオウレアＮ¹−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）シクロペンチル）−４−（ピリジン−２−イル） ピペラジン−１−カルボキサミジン である。 本発明の化合物は、ソマトスタチン・アゴニスト又はアンタゴニストの生物学 的効果を仲介するために使用されることができる。式（Ｉ）の化合物は改善され た生物学的利用能を示すと信じられる。なぜなら、それらは、タンパク質分解酵 素による解裂を受け易いアミド結合を全く含まない。知られたソマトスタチン・ アゴニスト及びアンタゴニストと比較した本発明の化合物の減少されたサイズと 組合されたタンパク質分解性の分解に対する高められた耐性は、有益な特性、例 えば、増加した経口吸収、増加した生物学的半減期、免疫原性の欠如、及び従来 の文献中に示唆された化合物のものに比較して血液−脳関門を横切る能力を有す ると期待される。 式（Ｉ）の化合物は、医薬、治療、及び診断技術の開発のために有用であると 信じられている。従って、本発明は、１以上の本発明の化合物の医薬有効量を哺 乳類に投与することにより予防又は治療応答を生じさせる方法をも提供する。好 ましい態様に従えば、本発明は、１以上の本発明の化合物の有効量を投与するこ とにより哺乳類ソマトスタチン・レセプターの活性を調節することにより上記応 答を生じさせる方法を提供する。 本発明の他の側面においては、式中、Ｄがイミダゾールイルで置換されたフェ ニルであり、又は場合により１以上のハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6 −アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、ピペリジニル基又はアリール基で置換 されたイミダゾールイルである式（Ｉ）の化合物が、Ｈ３レセプターと相互作用 し、そしてそれ故、気道失調、例えば、喘息の治療のために、止痢薬として、そ して胃酸分泌の調節のために使用されることができる。本発明の化合物は、睡眠 ・覚醒の調節に関連する疾患の治療のために、そしてナルコレプシー（narcolep sy）及び多動症候群(attention deficit disorders)の治療のために使用される こともできる。その上、上記の新規化合物は、非アニフェタミン様剌激薬として 又は鎮静薬として使用されることができる。さらに、本発明の化合物は、それら の食欲調節特性により摂食障害（例えば、食欲不振症（anorexia）又は過食症(b ulimia)）の治療のために使用されることができる。従って、これらの化合物は 、肥満に関連する病気、例えば、糖尿病及び心臓血管疾患の予防のために有用で あることができる。本化合物はてんかん（epilepsy）に関連する症状の治療のた めにも有用であることができるであろう。さらに、これらの化合物は、乗り物酔 い(motion sickness)及びめまい(vertigo)の治療のために使用されることができ る。本発明の化合物は痴呆及びアルツハイマー病の治療のために使用されること ができる。 本発明の化合物は、１以上の不斉中心をもつことができ、そして分割され、純 粋又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物の形態における立体 異性体も、本発明の範囲内に包含されることを意図される。一般的方法 一般的方法Ａ 反応スキームＩ： 式（Ｉ）の化合物は、適当な時間にわたり還流において適当な溶媒、例えばピ リジン中、そして窒素下、ジアミノアルキル（２）と反応することができるアリ ールハロゲニド（１）から出発して反応スキーム（Ｉ）中に示すように調製され ることができる。過剰のジアミノアルキルと溶媒が真空中で除去されることがで き、そして非極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランが、そのジアミノアルキル 塩を沈殿させるために添加されることができる。中間体（３）は、本分野におい て知られた方法により蒸留又はクロマトグラフィーにより得られることができる 。 中間体（３）は、本分野において知られた条件下、塩基、例えば、ナトリウム ・ヒドリドによる処理後、アリールアルキルハロゲニド（４）でアルキル化され て、１，１−ジ置換第１又は第２アミン（５）を得ることができる。次にテトラ ヒドロフラン又はエタノールのような溶媒中、５は、スキーム（２）に示すよう に又は当業者に知られた方法により調製された、イソチオシアネート(又はイソ シアネート)(６)と反応され、一夜撹拌され、そして真空中で濃縮されて粗生成 物（７）を得る。このイソチオシアネート（又はイソシアネート）は、本分野に おいて記載された方法（例えば、T.W.Greene，Protective Groups in Organic S ynthesis，2nd．edition, John Wiley and Sons，New York，1991)に従って、保護され、そして脱保護され ることができる。この粗生成物（７）は、クロマトグラフィーのような当業者に 知られた方法により精製されて、一般式（Ｉ）の化合物である最終生成物（７） を得ることができる。 反応スキームII： スキーム（Ｉ）に記載されたようなイソチオシアネート（６）は、冷却条件下 、試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は文献中に知られた他のカ ップリング試薬の存在下、テトラヒドロフラン及び２硫化炭素のような溶媒中、 適当に保護された第１アミン（８）から、調製されることができる。上記混合物 は一夜撹拌され、そして上記溶媒は除去され、そしてその残渣は、エーテルと共 に粉砕されて、ジシクロヘキシルチオウレアが除去される。残った生成物を、当 業者に知られた技術を使用して、真空中で蒸留するか又はクロマトグラフィーに かけて、イソチオシアネート（６）を得ることができる。 対応のイソシアネート（６ｂ）は、当業者に知られた手順に従って、適当な溶 媒中の、保護された第１アミン（８）及びカルボニルジイミダゾールから調製さ れることができる。 一般的方法Ｂ 反応スキームIII 式（Ｉ）の化合物を、反応スキーム（Ｉ）に記載したように調製された適当な アミン（５）、及び式中、Ｒ³がベンゾイル（−COPh）又はニトリル（−CN)であ り、そしてＲ⁴がチオメトキシ（−SCH₃）、フェノキシ(−OPh)又はクロリド（− Cl）であることができる活性化イミン（８）から出発して、適当な溶媒、例えば 、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中、適当な温度で、適当な時間 にわたり、反応スキーム（III）に示すように調製して、中間体（９）を得るこ とができる。この中間体（９）は、適当な溶媒、例えば、ピリジン中、触媒、例 えば、銀塩（例えば、AgNO₃）を用いて又は用いずに、適当な温度において適当 な時間にわたりアミン（２）とさらに反応されて、一般式（Ｉ）の化合物である 生成物（10）を形成することができる。 化合物(10)(式中、Ｒ³が活性化基、例えば、ベンゾイル又はニトリルである) が適当な時間にわたり適当な温度において1.5Ｍ水性塩化水素で処理されるとき 、一般式（Ｉ）の化合物である化合物10（式中、Ｒ³は水素である）が形成され ることができる。 反応スキーム（III）における中間体は、本分野において記載された方法(例え ば、T.W.Greene，Protective Groups in Organic Syn thesis，2nd．edition，John Wiley and Sons，New York，1991)に従って、保護 され、そして脱保護されることができる。 このようにして得られたグアニジン誘導体及びそれらの塩は、当業者に知られ た方法により単離され、そして精製されることができる。一般的方法Ｃ 反応スキームIV： 式（Ｉ）の化合物は、適当な時間にわたり、適当な溶媒、例えばピリジン中、 そして窒素下、ジアミノアルキル（12）と反応されることができるアリールハロ ゲニド（11）から出発して反応スキーム（Ｉ）に示されるように調製されること ができる。過剰のジアミノアルキル及び溶媒が真空中で除去されることができ、 そして非極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランが、そのジアミノアルキル塩を 沈殿させるために、添加されることができる。中間体（13）は、本分野において 知られた方法により、蒸留又はクロマトグラフィーに より得られることができる。 中間体（13）は、本分野において知られた条件下、塩基、例えば、ナトリウム ・ヒドリドによる処理後、アリールアルキルハロゲニド（14）でアルキル化され て、１，１−ジ置換第１アミン（15）を得ることができる。 イソチオシアネート（Ｘ＝Ｓ）又はイソシアネート（Ｘ＝Ｏ）は、スキーム（ II）に記載されたような方法により又は当業者に知られた方法により得られるこ とができる。 次に、テトラヒドロフラン又はエタノールのような溶媒中、16は、アミン（17 ）と反応され、一夜撹拌され、そして真空中で濃縮されて、そのチオウレア又は ウレアが得られる。このチオウレア又はウレアは、本分野において記載された方 法（例えば、T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，2nd edit ion，John Wiley and Sons，New York，1991）に従って、保護され、そして脱保 護されることができる。粗生成物（18）は、クロマトグラフィーのような当業者 に知られた方法により精製され、一般式（Ｉ）の化合物である最終生成物が得ら れる。 薬理学 本発明の化合物は、それらが、真核細胞系内で永久的に発現されるソマトスタ チン・レセプター・サブタイプにより、選択的に、かつ、有効に、結合される程 度にあることが好ましい。化合物がレセプターにより結合されるところの程度は 、その結合アフィニティーとして知られることが認められるであろう。化合物の アフィニティーは、一般に、その化合物が、レセプターに既に結合している他の 化合物の50％を置換するところの阻害濃度（IC₅₀）として、表されることができ る。ソマトスタチン・レセプターについてのリガンド−結合性研究の場合には、 置換される化合物は、そのレセプターに おいて、放射性アゴニスト、例えば、¹²⁵I-Tyr¹¹-SRIF-14である。本発明に従え ば、化合物が少なくとも１の哺乳類において臨床的に有効なIC₅₀を有することが 好ましい；すなわち、それは、その哺乳類において許容されない副作用の最小の ものを引き起こしながら、ソマトスタチン・レセプターへの放射標識されたアゴ ニストの結合を阻害するために十分に低いIC₅₀を有さなければならない。認めら れるであろうが、臨床的に有効な濃度は、多くの要因、例えば、薬理動態特性、 及び試験下の化合物の安定性に依存して変化し、そしてそれ故、各化合物及び各 要因について経験的に決められなければならない。一般に、本発明の化合物の効 力は、可能な限り大きくあること、好ましくは、生来のソマトスタチンよりも大 きいか又はそれに等しいことが望ましい。ソマトスタチン・レセプターにおいて 放射標識されたアゴニストを置換する化合物は、２つのクラスの中の１、アゴニ スト又はアンタゴニストに属することができるであろう。簡単なリガンド−結合 性試験は、これらの２つのクラスの間を区別しないであろう。５つのソマトスタ チン・レセプター・サブタイプの全てが、Ｇプロテイン・サブユニットGiを介し てアデニルイル・シクラーゼの活性を阻害することが示されている（Patel，Y.C ．et al．Biochem.Biophys.Res.Commun.，198:605-612，1994）。フォルスコリ ンによるアデニルイル・シクラーゼ（アデニル酸シクラーゼ）の直接的活性化に より、ソマトスタチン・アゴニストの阻害作用が使用されることができるであろ う。サイクリックAMP蓄積に対するSRIFの阻害作用を特異的に逆行させる化合物 は、ソマトスタチン・レセプター・アンタゴニストといわれるであろう。 当業者は、多種多様な予防的、診断的、及び治療的処置が、ソマトスタチン・ レセプターにおけるアゴニズム又はアンタゴニズムに因り、本発明の化合物及び 組成物から調製されることができるとい うことを認めるであろう。例えば、有効量の化合物を投与することにより、予防 的又は治療的応答が、ヒト又はいくつかの他のタイプの哺乳類において作り出さ れることができる。好ましい応答は、Ｉ型及びII型糖尿病を治療するためのグル カゴン及びインスリン分泌の調節；さまざまな内分泌及び外分泌腫瘍を治療する ための細胞増殖及び成長の阻害；小人症、末端肥大症、その他の成長異常を治療 するための成長ホルモン分泌の調節；自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、その他 の炎症を治療するための免疫応答の調節；中枢神経系に関連する疾患、すなわち 、痛み、不安、記憶障害、情動障害、及びアルツハイマー病を治療するための神 経活動の調節；うっ血及び下痢を治療するための腸水取り込みの調節；再狭窄及 び動脈硬化症を治療するための動脈平滑筋細胞増殖の阻害；喘息及びムコビシド ーシスを治療するための気道粘液分泌の阻害；肥満を治療するための脂質代謝の 調節及びエネルギー・バランスの調整；潰瘍を治療するための酸分泌の阻害；急 性萃臓炎を治療するための萃臓分泌の阻害；及び慢性疲労症候群(CFS)の治療で ある。予防的又は治療的応答を作り出すことは、望ましい応答の開始又は強化、 並びに望ましくない応答の休止又は抑制を含むと理解されるであろう。特に、本 発明の化合物、又はその医薬として許容される塩が、SSTR4と命名されたソマト スタチン・レセプター・タンパク質に対する高い、そして／又は選択的なアフィ ニティーをもつとき、このような化合物は、哺乳類の網膜及び／又は虹彩−毛様 体内での有害な状態に関連した疾患の治療のために有用であることができる。こ のような状態は、高い眼内圧(IOP)及び／又は深い眼感染である。治療されるこ とができる疾患は、例えば、緑内障、間質角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障及び 結膜炎である。 理解されることができるように、本発明は、ソマトスタチン・レ セプターに有効に、かつ、選択的に結合されるさまざまな化合物を提供する。本 化合物は、さまざまな無機及び有機酸と医薬として許容される塩を形成すること ができ、そしてこれらの塩も、本発明の範囲内にある。このような塩の例は、酸 付加塩であり、アセテート、アジペート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート 、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンフォールス ルフェート、エタンスルホネート、フマレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエ ート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラ クテート、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニ トレート、オキサレート、パモエート、ペルスルフェート、ピクレート、ピバレ ート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、タートレート、トシレー ト、及びウンデカノエートを含む。これらの塩は、真空中で又は凍結乾燥により その後除去される、その塩がその中で不溶性である溶媒又は媒質、又は水の如き 溶媒中で、１当量以上の適当な酸と、本生成物の遊離の塩基形態とを反応させる ような、慣用手段により形成されることができる。これらの塩は、好適なイオン 交換樹脂上で、存在する塩のアニオンを他のアニオンと交換することにより形成 されることもできる。 他の側面においては、本発明は、医薬として許容される担体又は希釈剤と共に 、活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるその塩を含 む医薬組成物に関する。 本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutic al Sciences ， 1985中に記載されたような慣用技術により調製されることができ る。上記組成物は、慣用の形態、例えば、カプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、 懸濁液又は表在局所的適用において現れることができる。 使用される医薬担体又は希釈剤は、慣用の固体又は液体担体であることができ る。固体担体の例は、ラクトース、白土（terra alba）、スクロース、シクロデ キストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低級アルキル・エーテルである。液体 担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸 アミン、ポリオキシエチレン又は水である。 同様に、上記担体又は希釈剤は、本分野において知られたいずれかの持続性放 出材料、例えば、グリセリル・モノステアレート又はグリセリル・ジステアレー トを単独で又はワックスと混合されて、含むことができる。 固体担体が経口投与のために使用される場合、その調製物は、錠剤化され、粉 末又はペレット形態で硬質ゼラチン・カプセル内に入れられることができ、又は トローチ又は菱形剤(lozenge)の形態にあることができる。固体担体の量は、広 く変化するであろうが、通常、約25mg〜約１gであろう。液体担体が使用される 場合、その調製物は、シロップ、エマルジョン、軟質ゼラチン・カプセル又は無 菌注射用液、例えば、水性又は非水性液体懸濁液又は溶液の形態にあることがで きる。 慣用の錠剤化技術により調製されることができる典型的な錠剤は、以下のもの を含むことができる： 鼻投与のためには、その調製物は、エアロゾル適用のために、液体担体、特に 水性担体中に溶解され又は懸濁された式（Ｉ）の化合物を含むことができる。こ の担体は、添加物、例えば、可溶化剤、例えば、プロピレン・グリコール、界面 活性剤、吸収エンハンサー、例えば、レシチン（ホスファチジルコリン）又はシ クロデキストリン、又は保存料、例えば、パラベンを含むことができる。 一般に、本発明の化合物は、単位投与量当り、医薬として許容される担体と共 に50〜200mgの活性成分を含む単位投薬形態中に小分けされる。 本発明に係る化合物の投与量は、医薬として、患者（patients）、例えば、ヒ トに投与されるとき、好適には、１〜500mg／日、例えば約100mg／投薬である。 一般式（Ｉ）の化合物がヒト・ソマトスタチン・レセプターに結合する能力を 有することが証明されている。上記化合物は、それ故、高いソマトスタチン・レ セプター・アフィニティーを要求する症状の治療において使用されることができ る。 従って、特別の側面においては、本発明は、ソマトスタチン・レセプターに結 合するための医薬組成物であって、医薬として許容される担体又は希釈剤と共に 、活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩を含 むものに関する。 さらなる側面においては、本発明は、ソマトスタチン・レセプターへの結合方 法であって、有効量の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬 として許容されるその塩を、その必要な被験体に投与することを含む方法に関す る。 さらなる側面においては、本発明は、ソマトスタチン・レセプターへの結合の ための薬物の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物又は医薬として許容されるそ の塩の使用に関する。 当業者は、多種多様な予防的、診断的、及び治療的処置が、大部分、天然のSR IF又はSRIF-28による上記部分の競合、すなわち、アゴニズム又はアンタゴニズ ムに因り、本発明の合成化合物及び組成物から調製されることができるというこ とを理解するであろう。例えば、有効量の本発明の化合物を投与することにより 、予防的又は治療的応答がヒト又はいくつかの他のタイプの哺乳類において製造 されることができる。好ましい応答は、少なくとも１のソマトスタチン・レセプ ター・サブタイプ(すなわち、SSTRI，SSTR2，SSTR3，SSTR4及びSSTR5)の活性を 調節、すなわち、増加、減少、又はその他修飾させることにより製造される。予 防的又は治療的応答を作り出すことは、望ましい応答の開始又は強化、並びに望 ましくない応答の休止又は抑制を含むことが理解されるであろう。 式（Ｉ）の化合物は、医薬として許容される酸付加塩の形態において、適切に は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属又は低級アルキルアンモニウム塩として 投与されることができる。このような塩形態は、遊離塩基形態とほぼ同じ活性オ ーダーを示すと信じられている。 場合により、本発明の医薬組成物は、異なる活性を示す１以上の化合物、例え ば、抗生物質又は他の薬理学的に活性な材料と併合された式（Ｉ）の化合物を含 むことができる。 投与経路は、適当な又は所望の作用部位に上記活性化合物を有効に輸送するい ずれかの経路、例えば、経口、鼻、バッカル、肺、経 皮又は非経口であることができるが、経口経路が好ましい。 実施例： 式（Ｉ）の化合物及びそれらを含有する調製物の製法を、以下の実施例中にさ らに説明するが、これらを、限定として解釈してはならない。 上記化合物の構造は、元素分析（MA）、核磁気共鳴(NMR)又はマス・スペクト ロメトリー（MS）のいずれかにより確認される。NMRシフト（δ）は、百分率(pp m)で与えられ、そして選ばれたピークだけが与えられる。m.p.は融点であり、そ して℃で与えられ、そして補正されない。カラム・クロマトグラフィーを、Merc kシリカ・ゲル60（Art 9385）についてのW.C.Still et al.，J.Org Chem．1978 ，43，2923-2925により記載された技術を使用して、行った。出発材料として使 用された化合物は、知られた化合物か又はそれ自体知られた方法により容易に調 製されることができる化合物である。 略号： TLC ：薄層クロマトグラフィー DMSO：ジメチルスルホキシド min ：分 ｈ ：時間 HPLC−分析： 方法Ａ． RP-HPLC分析を、254nmにおけるUV検出及びLichrosorp RP-185mMカラムを使 用して行い、これを1ml／分で溶出させた。このカラムを、0.1Ｍ硫酸アンモニウ ムから成るバッファー中20％アセトニトリルで平衡にし、これを、４Ｍ硫酸によ りpH2.5に調製し、そして30分間同一バッファー中20％〜80％アセトニトリルの グラジエントにより溶出させた。次にこのグラジエントを５分間100％アセ トニトリルまで延長し、その後、６分間100％アセトニトリルでイソクラテイツ ク(isocratic)溶離を行った。 生物学的アッセイ SST1，SST2，SST3，SST4、及びSST5から選ばれたソマトスタチン・レセプター ・タンパク質に対する（式（Ｉ）によりカバーされる化合物を含む）本発明に従 う非ペプチド起源のソマトスタチン・レセプター・リガンドのアフィニティーを 、以下に記載するアッセイを使用して検出することができる。当業者は、１以上 のSSTレセプター・サブタイプ１〜５へのアフィニティーをもつ特異的リガンド についてスクリーンするために、どのような調整／修飾が行われるかを知るであ ろう。その上、本リガンドを発現するために大きな化合物ライブラリーをスクリ ーンするために、当業者に知られた慣用の技術（例えば、Amersham^TMSPA技術を 参照のこと）を、上記アッセイを修正するために使用することができる。本リガ ンドを製造するための１の方法は、当業者に周知の慣用技術を使用して非ペプチ ド起源の化合物ライブラリーを提供し（例えば、Combinatorial chemistry in t he discovery and development of drugs．Doyle，P.M.，Journal Of Chemical Technology And Biotechnology（1995）Vol.64，317-24を参照のこと）、そして 場合により修正された以下に記載のアッセイを使用してこのようなリガンドにつ いてスクリーンし、それにより本発明に従うソマトスタチン・レセプター・リガ ンドを提供することである。 SSTレセプター・サブタイプを発現する細胞系： BHK細胞(tk-ts 13，ATCC CRL#1632)及びHEK 293細胞(ATCCCRL#1573)を、１ ％ペニシリン／ストレプトマイシン、10％子ウシ胎児血清、及び１％ Glutamax^TM を含有するDulbeccos Modified Eagle Medium(DMEM)中、組織培養皿内で20〜4 0％集密まで増殖さ せた。トランスフェクション前、これらの細胞を、カルシウム不含PBSで２回洗 浄し、その後、20mlの無血清DMEMをこれらの細胞に添加した。 トランスフェクションを先に記載したように行った（製品説明：Lipofectamin ，Gibco BRL cat.no.18324〜012）。簡単に言えば、哺乳類発現ベクターpcDNA3 （Invitrogen）内に挿入されたSSTレセプター・サブタイプをコードするcDNA 10 μｇを、300μｌの滅菌水中で希釈した。30μｇのLipofectaminを300μｌの滅菌 水中で希釈した。このcDNAとLipofectamin溶液を、混合し、そして15分間室温で 放置した。Lipofectamin／cDNAを、上記プレートを緩やかに回旋させながら細胞 (SST₂。についてはHEK 293、その他のレセプター・サブタイプについてはBHK)に 滴下した。次にこれらの細胞を16〜24時間インキュベートし、その後、その培地 を、1mg／ml Geneticin（G-418スルフェート）を含有する標準培地で置き替えた 。12週後に出現する耐性コロニーを単離し、そしてさらなる特徴付けのために増 殖させた。 結合アッセイ： 個々のSSTレセプター・サブタイプを発現する細胞を、バッファ−（50mM Tris -HCl(pH7.4)、1mM EGTA、５mM MgCl₂）中に再懸濁させ、そして均質化した。膜 を、ホモジェナイゼーション及び遠心分離によりバッファー中で２回洗浄した。 最終膜ペレットを、バッファー中125μｇ／mlのタンパク質濃度で再懸濁させた 。75pM¹²⁵I-Tyr¹¹-SRIF（Amersham，IM-161）を使用した結合アッセイを、250μ ｌの容量においてminisorbポリプロピレン管内で２連で行った。上記アッセイ物 を、レセプター・サブタイプに依存して、30〜90分間30〜37℃でインキュベート した。結合を、0.5％ポリエチレンイミン及び0.1％ BSA中で４時間事前に浸漬さ れたWhatman GF／ Bガラス繊維フィルターを通しての濾過により終結させた。フィルターを、５ml の氷冷0.9％生理食塩水で３回洗浄し、そしてPackard Cobra II Gamma Counter 内でカウントした。 機能アッセイ： ヒトSSTレセプターを発現している細胞を、200,000細胞／ウェルで24−ウェル 組織培養マルチディッシュ内に接種し、そして16〜20時間増殖させた。培地を除 去し、そして１）１mM ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（IBMX）、２） 10μＭフォルスコリン又は培地、及び３）培地、SRIF、SSTアナログ、又は化合 物、を補った新たなDMEM培地を添加した。これらのプレートを、37℃で15〜30分 間インキュベートし、その反応培地を除去し、そしてそれらの細胞を0.1Ｍ水酸 化ナトリウムで溶解させた。0.1Ｍ塩酸で中和した後、アリコートを、Amersham SPA RIA(RPA 538)を使用してcAMP決定について除去した。実施例１ ４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸（２−(( ５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ)エチル ）アミド １，２−ジアミノエタン（43mL）中の２，５−ジブロモピリジン（10.0ｇ、42 .2mmol）とピリジン（4.24ｇ、53.6mmol）の混合物を 、18時間窒素下で還流させた。この反応混合物を、減圧下で蒸発させ、冷却し、 そして得られた残渣をTHF（150mL）で処理して、白色沈殿を得た。この沈殿を濾 過し、そして追加のTHF（100mL）で洗浄した。濾液の蒸発により、茶色の油が得 られ、これを真空蒸留して、明黄色の油として6.48ｇ（71％）のＮ−１−（５− ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミンを得た。 DMSO（30mL）中のナトリウム・ヒドリド(0.584ｇ、14.6mmol)とＮ−１−（５ −ブロモピリジ−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（3.00ｇ、13.9mmol）の 60％鉱物油分散体を、２時間窒素下で撹拌した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、そ してDMSO（15mL）中、塩化３，４−ジクロロベンジル（2.71ｇ、13.9mmol）によ り滴下して、処理した。室温で一夜撹拌した後、この反応混合物を、200mLの氷 −水混合物中に注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×75mL）で抽出し、そして 併合された酢酸エチル抽出物を、水（２×50mL）で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄） 、濾過し、そして蒸発させて、油を得た。溶媒系として、CH₂Cl₂90：CH₃OH ５： Et₃N 5を使用したシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより、黄 色油として、3.5ｇのＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４ −ジクロロベンジル）エタン−１，２−ジアミンを得た。 THF(30mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(2.74ｇ、13.2mmol)と２ 硫化炭素(10.1ｇ、132.6mmol)の混合物を、氷−塩浴内で−10℃に冷却し、そし てTHF(20mL)中のＮ−１−（５−ブロモピリジ−２−イル）−１−（３，４−ジ クロロベンジル）エタン−１，２−ジアミン（5.00ｇ、13.2mmol）の溶液により 滴下して処理した。この反応混合物を、室温まで暖め、そして窒素下で一夜撹拌 した。減圧下での上記溶媒の除去により、白色固体を得た。この固体を、ジエチ ル・エーテル(200mL)と共に粉砕し、そしてジシクロヘキシルチオウレアを濾過 により除去した。この濾液を蒸発させ、そしてアセトニトリル(100mL)を、得ら れた残渣に添加した。残ったジシクロヘキシル・チオウレアを濾過し、そしてこ の濾液を真空下で蒸発させて、油を得た。CH₂Cl₂ 50：ヘキサン50：Et₃N 1を使 用したシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより、白色固体とし て、4.31ｇの２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジ クロロベンジル）〕アミノエチル・イソチオシアネートを得た。シエチル・エー テル／ヘキサンからの再結晶化により分析サンプルを得た。 分析 計算C₁₅H₁₂BrCl₂N₃S：C，47.01;H，3.16;N，14.62。 実測：C，46.93;H，3.32;N，14.56。 THF(30mL)中の４−（４（５）−イミダゾールイル）ピペリジン・ジヒドロク ロリド(387mg、1.73mmol)とトリエチルアミン(350mg、3.50mmol)の懸濁液を、窒 素下室温で２時間撹拌し、そしてTHF(15mL)中２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ− ２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノエチル・イソチオシア ネート(662mg、1.73mmol)により滴下して処理した。一夜撹拌後、かなりの出発 材料が残存した。この反応混合物を、60℃で24時間加熱し、室温まで冷却し、濾 過し、そして蒸発させて、油を得た。EtOAc 85：CH₃OH 15：濃NH₄OH１の溶媒系 を使用したシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより、白色泡と して700mgの表題の化合物を得た。 分析 計算C₂₃H₂₅BrCl₂N₆S：C，48.61;H，4.42;N，14.79。 実測：C，49.09;H，4.76;N，15.54。実施例２ １−（３Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−（２−((５−ブロモピリジ ン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ)−エチル）チオウレア THF(40mL)中の５−アミノベンゾトリアゾール(312mg、2.28mmol)の溶液を窒素 下で撹拌し、そしてTHF(25mL)中の２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル） −Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノエチル・イソチオシアネート(950 mg、2.28mmol)の溶液で処理した。一夜撹拌後、その反応混合物のTLC(シリカ・ ゲル、EtOAc ９：CH₃OH １：濃NH₄OH 0.5)は、出発材料だけが存在したことを示 した。この反応混合物を48時間還流させ、室温まで冷却し、そして減圧下蒸発さ せて、茶色の泡を得た。ヘキサンと共にこの泡を粉砕することにより、固体を得 て、これを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化して、1.08ｇの表題の化合物を得 た： 分析 計算C₂₁H₁₉BrCl₂N₇S：C，45.67;H，3.47;N，17.75。 実測：C，45.94;H，3.40;N，17.87実施例３ １−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロ ロベンジル）アミノ)エチル）−３−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）チ オウレア THF(40mL)中のＮ−（４−アミノフェニル）ピペリジン(388mg、2.16mmol)の溶 液を窒素下撹拌し、そしてTHF(15mL)中の２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２− イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕アミノエチル・イソチオシアネー ト（0.90ｇ、2.16mmol）により滴下して処理した。この反応混合物を、さらに24 時間40℃で撹拌した。上記溶媒の蒸発により、暗茶色の油を得た。ヘキサンと共 に粉砕することにより固体を得て、これをジエチル・エーテル−ヘキサンから再 結晶化して930mgの表題の化合物を得た： 分析 計算C₂₆H₂₈BrCl₂N₅S：C，52.62;H，4.76;N，11.80。 実測：C，52.61;H，4.69;N，11.78。実施例４ １−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル） アミノ)プロピル）−３−（４−ピリジン−１−イルフェニル）チオウレア 表題の化合物を、２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）〕アミノエチル・イソチオシアネートの代わりに、２−〔 Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕ア ミノピリジル・イソチオシアネートを用いて、実施例３と同様に調製した。 分析 計算C₂₇H₃₀BrCl₂N₅S：C，53.39;H，4.98;N，11.53。 実測：C，53.29;H，4.99;N，11.16。実施例５ １−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル） アミノ)ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）チ オウレア 表題の化合物を、２−〔Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）〕アミノエチル・イソチオシアネートの代わりに、２−〔 Ｎ−（５−ブロモピリジ−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）〕ア ミノブチル・イソチオシアネートを用いてそして４−（アミノフェニル）ピペリ ジンの代わりに４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを用いて、実 施例３と同様に調製した。 実施例６ Ｎ１−〔３−〔Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ア ミノ〕プロピル〕−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミ ジン・トリヒドロクロライド 窒素雰囲気下で維持した乾燥ピリジン（75ml）中のプロパン−１，３−ジアミ ン(310ml、3.63mol)の溶液に、２−ブロモ−ピリジン(70ml、0.73mol)を添加し た。この反応混合物を18時間加熱し、冷却し、そして揮発性成分を真空中で蒸発 させた。この残渣に、テトラヒドロフラン（1000ml）を添加し、そして沈殿を濾 別し、そしてテトラヒドロフラン(500ml)で洗浄した。この溶媒を真空中で蒸発 させ、そして残渣を95〜97℃及び２×10^-2mbarで蒸留することにより精製して、 83.37ｇのＮ１−（ピリジン−２−イル）プロピル−１，３−ジアミンを得た。 乾燥ジメチルスルホキシド(250ml)中のナトリウム・ヒドリド（5.86ｇ、鉱物 油中60％分散体、0.1415mol)の混合物に、窒素雰囲気下、室温で乾燥ジメチルス ルホキシド（50ml）中のＮ１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１，３−ジア ミン(20ｇ、0.1323mol)の溶液を添加した。この反応混合物を、気体の放散が限 度を超えるまで、撹拌した。乾燥ジメチルスルホキシド(100ml)中の４−ブロモ ベンジル・ブロミド(36.09ｇ、0.1415mol)の溶液を室温でゆっくり と添加した。この反応混合物を、室温で48時間撹拌した。この反応混合物を、氷 上(500ml)上に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した(３×250ml)。併合有機抽出物 を水で洗浄し(3×150ml)、乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、そして真空中で濃縮し た。残渣(40.56ｇ)をｎ−ヘプタン（30ml）で洗浄し、これにより、36.77ｇのＮ −１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１ ，３−ジアミンを得た。粗生成物（20℃）を、溶離液としてジクロロメタン／メ タノール／トリエチルアミン ９：0.5：0.5を使用してシリカ・ゲル(900ml)上 のカラム・クロマトグラフィーにより精製して、油として13.75ｇのＮ１−（４ −ブロモベンジル)−Ｎ１−（ピリジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジア ミンを得た。 ジクロロメタン(200ml)中の１−（２−ピリジル）ピペラジン（10ml、64.37mm ol)の混合物に、Ｎ−ベンゾイルジメチルジチオイミドカーボネート(14.64ｇ、6 5.01mmol)を添加し、そしてその反応混合物を室温で18時間撹拌した。揮発性成 分を真空中で蒸発させて、そしてその残渣をヘプタン／ジエチル・エーテル ９ ：１の混合物から結晶化した。固体を濾別し、ヘプタン／ジエチル・エーテル１ ：１の混合物で洗浄し、真空中で乾燥させて、固体として20.86ｇのＮ−〔メチ ルスルファニル−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチレ ン〕−ベンズアミドを得た。 ピリジン（50ml）中のＮ−〔メチルスルファニル−（４−（ピリジン−２−イ ル）ピペラジン−１−イル）メチレン〕−ベンズアミ ド(2.9ｇ、8.52mmol)の混合物に、Ｎ１−（４−ブロモベンジル）−Ｎ１−（ピ リジン−２−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（３ｇ、9.37mmol）を添加し 、そしてこの反応混合物を18時間還流において加熱した。この揮発性成分を真空 中で蒸発させ、そしてその残渣をジクロロメタン(100ml)中に溶解させ、そして 真空中で蒸発させた。この残渣を、溶離液として、まず、酢酸エチル／トリエチ ルアミン 95：５の混合物（１ｌ）を、その後、酢酸エチル／メタノール／トリ エチルアミン 90：５：５の混合物を使用して、シリカ・ゲル(600ml)上のカラ ム・クロマトグラフィーにより精製して、泡として、2.95ｇのＮ−〔〔３−〔Ｎ −（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ〕プロピルア ミノ〕−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）メチレン〕ベンズ アミドを得た。 Ｎ−〔〔３−〔Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル） アミノ〕プロピルアミノ〕−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イ ル）メチレン〕ベンズアミド(0.5ｇ、0.816mmol)を、1.5Ｎ塩酸（10ml）に溶解 し、そしてスクリュー・キャップ・アンプル内で21時間100℃で加熱した。冷却 した反応混合物を、ジエチル・エーテルで洗浄し（３×10ml）、そして真空中で 蒸発させて、残渣を得て、これをエタノール（20ml）中に溶解して、後者を３回 繰り返して真空中で蒸発させて、泡として496mgの粗生成物を得た。この粗生成 物(496mg)を、メタノール（0.51ml）中30％ナトリウム・メトキシド中に懸濁さ せ、そして室温で10分間撹拌した。この反応混合物に、ジオキサン（25ml）中の 重炭酸ジ−tert−ブチル(361mg,．1.61mmol)の溶液を添加し、そして得られた混 合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして揮発成分を真空 中で蒸発させて、611mgのシロップを得て、これを、 溶離液として酢酸エチル／メタノール 90：10の混合物をまず使用してシリカ・ ゲル(180ml)上のカラム・クロマトグラフィーにより精製し、泡として2l5mgの〔 〔３−〔Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミノ〕プ ロピルアミノ〕−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチレ ン〕カルバミン酸tert−ブチル・エステルを得た。酢酸エチル（15ml）中のtert −ブチル・エステル(215mg,，0.353mmol)の混合物に、ジエチル・エーテル(1.8m l、1.77mmol)中の１Ｎ塩酸を添加し、そして反応混合物を室温で61時間撹拌した 。この反応混合物を真空中で蒸発させて、そしてメタノール（10ml）中に溶解さ れた残渣に、ジエチル・エーテル（22ml、1.77mmol）中の１Ｎ塩酸を添加した。 得られた混合物を、室温で60時間撹拌した。この反応混合物を真空中に蒸発させ 、そしてその残渣をエタノール（15ml）中に溶解され、そして真空中で蒸発させ て、泡として194mgの表題の化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 9/00 9/00 11/00 11/00 25/00 25/00 27/02 27/02 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スティドゥセン，カールステン エンガー ルト デンマーク国，デーコー―2860 セボル ウ，クリストフ ボークス アレ (72)発明者 クライダー，アルバート マイケル アメリカ合衆国，ルイジアナ 71203，モ ンロー，レイクウッド ドライブ 307

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、 Ａは、アリールであって、場合により、１以上のハロゲン、アミノ基、ヒドロ キシル基、ニトロ基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基又はアリール基 で置換されたものであり、 Ｂは、アリールであって、場合により、１以上のハロゲン、アミノ基、ヒドロ キシル基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基又はアリール基で置換され たものであり、 ｍは、０，１，２，３，４，５又は６であり、 ｎは、０，１，２又は３であり、 Ｙは、原子価結合又は以下の式： （式中、ｑとｓは、互いに独立して、０，１，２，３，４又は５であり、そして ｑ＋ｓは、１，２，３，４又は５である。）をもつ基であり、 Ｒ¹は、水素又はＣ_1-6−アルキルであって、場合により、ハロゲン、アミノ、 ヒドロキシ、アルコキシ又はアリールで置換された ものであり； Ｘは、＝Ｓ，＝Ｏ又は＝NR³（ここで、Ｒ³は水素、−C(O)Rh、又は−CNである 。）であり、 Ｅは、以下の式： （式中、ｐは、０，１，２，３又は４であり、ｒは、１，２，３，４，５又は６ であり、Ｚは、−Ｎ＜又は−CH＜であり、Ｄは、アリールであって、場合により 、１以上のハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6− アルコキシ基、ピペリジニル基又はアリール基で置換されたものであり；Ｒ²は 、水素又はＣ_1-6−アルキルであって、場合によりハロゲン、アミノ、ヒドロキ シ、アルコキシ又はアリールで置換されたものである。）をもつ基である。但し 、ｍ＝０の場合、Ｙは原子価結合ではない。｝により表される化合物、又は医薬 として許容されるその塩。 ２．式中、ｒが１，２，３又は４である、請求項１に記載の化合物。 ３．式中、Ｒ¹が水素又はＣ_1-6−アルキルである、請求項１又は２に記載の化 合物。 ４．式中、Ｒ²が水素又はＣ_1-6−アルキルである、請求項１〜３のいずれか１ 項に記載の化合物。 ５．式中、Ｙが原子価結合であり、又はｑ＋ｓが互いに独立して０，１，２， ３又は４であり、かつ、ｑ＋ｓが３又は４である、請求項１〜４のいずれか１項 に記載の化合物。 ６．式中、Ｘが＝Ｓ，＝NH又は＝NC(O)Phである、請求項１〜５のいずれか１ 項に記載の化合物。 ７．式中、Ａがフェニル又はピリジニルであって、場合により、１又は２のハ ロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−ア ルコキシ基又はアリール基で置換されたものである、請求項１〜６のいずれか１ 項に記載の化合物。 ８．式中、Ｂがフェニル又はピリジニルであって、場合により１又は２のハロ ゲン、アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基又 はアリール基で置換されたものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化 合物。 ９．式中、Ｄがフェニル、ベンゾトリアゾールイル、イミダゾールイル又はピ リジニルであって、場合により、１又は２のハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル 基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、ピペリジニル基又はアリール基 で置換されたものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 10．式中、Ｄが、イミダゾールイル基で置換されたフェニルであり、又はイミ ダゾールイルであって、場合により、１又は２のハロゲン、アミノ基、ヒドロキ シル基、Ｃ_1-6−アルキル基、Ｃ_1-6−アルコキシ基、ピペリジニル基又はアリー ル基で置換されたものである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 11．式中、ｍが０，１，２，３又は４である、請求項１〜10のいずれか１項に 記載の化合物。 12．式中、ｎが０，１又は２である、請求項１−11のいずれか１項に記載の化 合物。 13．式中、ｐが０，１又は２である、請求項１〜12のいずれか１項に記載の化 合物。 14．１−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベン ジル）アミノ)エチル）−３−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）チオウレ ア、 １−（３Ｈ−トリアゾ−５−イル）−３−（２−((５−ブロモピリジン−２−イ ル)−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ)エチル）チオウレア、 ４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボチオ酸（２−(( ５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ)エチル ）アミド、 １−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル） アミノ)プロピル）−３−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）チオウレア、 １−（２−((５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル） アミノ)ブチル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）チ オウレア、 Ｎ¹−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）プロピル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミジ ン、 １−（３−(((５−ブロモピリジン−２−イル)−（３，４−ジクロロベンジル） アミノ)メチル)シクロヘキシル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル ）フェニル）チオウレア、及び Ｎ¹−（３−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アミ ノ）シクロペンチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキ サミジン、 から成る群から選ばれた請求項１〜13のいずれか１項に記載の化合物。 15．医薬として許容される担体又は希釈剤と共に、活性成分として、請求項１ 〜14のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩を含む、 医薬組成物。 16．医薬として許容される担体又は希釈剤と共に、活性成分とし て、請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許容されるそ の塩を含む、ソマトスタチン・アゴニスト又はアンタゴニストの生物学的効果を 仲介するための医薬組成物。 17．経口、鼻、バッカル、経皮、肺又は非経口投与のための、請求項15又は16 に記載の医薬組成物。 18．約10〜約200mgの請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬 として許容されるその塩を含む、単位投与形態における請求項15〜17のいずれか １項に記載の医薬組成物。 19．有効量の請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許 容されるその塩、又は請求項15〜18のいずれか１項に記載の医薬組成物を、その 必要な被験体に投与することを含む、ソマトスタチン・アゴニスト又はアンタゴ ニストの生物学的効果を仲介する方法。 20．医薬として有効な量の１以上の請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合 物を、哺乳類に投与することにより、哺乳類における予防的又は治療的応答を作 り出す方法。 21．前記有効量の請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として 許容されるその塩が、約0.0001〜約100mg／kg体重／日、好ましくは、約0.001〜 約50mg/kg体重/日の範囲内にある、請求項19又は20に記載の方法。 22．気道失調、例えば、喘息の治療のための、止痢薬として、そして胃酸分泌 の調節のための、睡眠・覚醒の調節に関連する疾患の治療のための、そしてナル コレプシー及び多動症候群の治療のための、非アニフェタミン様刺激薬として又 は鎮静薬としての使用のための、それらの食欲調節特性により摂食障害（例えば 、食欲不振症又は過食症）の治療のための、肥満に関連する病気、例えば、糖尿 病及び心臓血管疾患の予防のための、てんかんに関連する症状の治 療のための、乗り物酔い及びめまいの治療のための、並びにアルツハイマー病の 治療のための薬物の製造のための、請求項10に記載の化合物又は医薬として許容 されるその塩の使用。 23．ソマトスタチン・アゴニスト又はアンタゴニストの生物学的効果を仲介す るための薬物の製造のための、請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物又は 医薬として許容されるその塩の使用。 24．Ｉ型及びII型糖尿病を治療するためのグルカゴン及びインスリン分泌の調 節；CFSの治療；さまざまな内分泌及び外分泌腫瘍を治療するための細胞増殖及 び成長の阻害；小人症、末端肥大症、その他の成長異常を治療するための成長ホ ルモン分泌の調節；自己免疫疾患、リウマチ様関節炎、その他の炎症を治療する ための免疫応答の調節；中枢神経系に関連する疾患、すなわち、痛み、不安、記 憶障害、情動障害、及びアルツハイマー病を治療するための神経活動の調節；う っ血及び下痢を治療するための腸水取り込みの調節；再狭窄及び動脈硬化症を治 療するための動脈平滑筋細胞増殖の阻害；喘息及びムコビシドーシスを治療する ための気道粘液分泌の阻害；肥満を治療するための脂質代謝の調節及びエネルギ ー・バランスの調整；潰瘍を治療するための酸分泌の阻害；急性萃臓炎を治療す るための萃臓分泌の阻害；哺乳類の網膜及び／又は虹彩−毛様体内での有害な状 態に関連した疾患、例えば、高い眼内圧(IOP)及び／又は深い眼感染、例えば、 緑内障、間質角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障及び結膜炎の治療のための医薬の 製造のための、請求項１〜14のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として許容 されるその塩の使用。 25．製薬、治療、及び診断技術の開発のための請求項１〜14のいずれか１項に 記載の化合物の使用。