JP4603976B2

JP4603976B2 - 角膜障害治療剤

Info

Publication number: JP4603976B2
Application number: JP2005501843A
Authority: JP
Inventors: 美子高山; 義邦中村; 淳井上; 光佳東
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-10-31
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2010-12-22
Anticipated expiration: 2023-10-22
Also published as: AU2003275597A1; JPWO2004039403A1; EP1566184A1; EP1566184A4; WO2004039403A1; KR20050059319A; US20060234922A1

Description

本発明はソマトスタチン受容体作動薬を含有する角膜神経軸索伸展促進剤、および角膜神経軸索伸展による角膜知覚の回復、改善、並びにドライアイ及び角膜上皮欠損の治療剤に関する。

レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）、角膜移植などの角膜手術後には、角膜神経が切断されるため、通常約３週間から１年間角膜知覚機能の低下症状が起きるといわれている。そしてこの角膜知覚機能の低下から角膜手術後の患者では瞬目回数が減少しドライアイの症状が認められることが問題となっている。また、ドライアイ患者では、涙液機能の低下から角膜知覚の低下をもたらし、さらにこの角膜知覚の低下がさらなる涙液機能の低下と循環し、角膜表面の症状がさらに悪化することが問題となっている。しかし、現在角膜手術後の角膜知覚の回復は自然回復に委ねられ、またドライアイの治療においても角膜知覚を回復させるための積極的治療は施されていないのが現状である。
一方、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）は、成長ホルモン放出抑制因子（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ；ＳＲＩＦ）として、１９７３年に視床下部から単離されたペプチドで、現在までに、５個のサブタイプのソマトスタチン受容体が見出されており、それぞれＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４およびＳＳＴＲ５と命名されている。ソマトスタチンは成長ホルモン放出抑制因子として神経組織に広く分布し、眼組織においても虹彩、毛様体、網膜にソマトスタチン受容体が存在することが確認されている（Ｍｏｒｉ，Ｍ．、ｅｔａｌ．，ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ，１９９７年，２２３巻，３号，ｐ．１８５−１８８）。
また、ソマトスタチンは生体内において、内分泌系、外分泌系、神経系などにおいて多彩な機能を有し、例えば、神経伝達や神経細胞成長調節などに関与すること、また、ＰＣ１２細胞において神経軸索伸展を促進させる作用があると報告されている（Ｆｅｒｒｉｅｒｏ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ．，ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９４年，８０巻，ｐ．１３−１８）。
ソマトスタチンが関与する眼疾患としては、緑内障、角膜実質の炎症、虹彩炎、網膜炎、白内障、結膜炎などが知られている（特表２００２−５１５９１２、対応：ＷＯ９８／５８６４６、ＥＰ１０１９０５０）。
ソマトスタチンそのもの、またはその類縁体を医薬品として開発する試みもなされており、例えば，ソマトスタチン受容体作動薬として知られているオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）は消化管ホルモン産生腫瘍および末端肥大症・下垂体性巨人症の治療薬として市販されている。その他、例えば；ランレオタイド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）（特開平２−２８９５９９、対応：ＥＰ３８９１８０）、ＡＮ−２３８（特表２０００−５０２０５５、対応：ＷＯ９７／１９９５４、ＵＳ５８４３９０３）、ＰＴＲ−３１７３（特表２００２−５１８３３９、対応：ＵＳ６０５１５５４、ＵＳ６３５５６１３）、ＳＳＴＲ２，ＳＳＴＲ３に親和性を有するアミン誘導体（特開２０００−２２６３７３、対応：ＵＳ６３２９３８９）、ソマトスタチン受容体機能調節作用を有し、糖尿病、肥満糖尿病合併症などの予防または治療に有用な芳香族アミン誘導体（特開２０００−１９１６１５、対応：ＥＰ１１２３９１８）、ソマトスタチン受容体作動作用を有し、糖尿病などの予防または治療に有用な縮合環化合物（特開平１１−２０９３５６、対応：ＵＳ６３５２９８２）、
例えば、式Ｉ

〔Ｘ^１はＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ，Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ，Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ，Ｐｒｏ−ＣｙｓまたはＣｙｓを、Ｘ^２はＡｒｇまたはＬｙｓを、Ｘ^３はＳｅｒまたはＴｈｒを、Ｘ^４がＣｙｓ−ＬｙｓまたはＣｙｓを示す。〕で示されるソマトスタチン様活性を有するペプチド（特開平１０−１７４５８７）、
例えば、式ＩＩ

などで表されるソマトスタチン作動薬（特表２００１−５１８８９５、対応：ＷＯ９８／４５２８５、ＥＰ９７７７５１）、
例えば、式ＩＩＩ

などで表されるソマトスタチン作動薬（特表２００１−５１９８１１、対応：ＷＯ９８／４４９２１、ＵＳ６０６３７９６）、
例えば、式ＩＶ

などで表されるソマトスタチン作動薬（特表２００１−５１９８１２、対応：ＷＯ９８／４４９２２、ＵＳ６０６３７９６）、
式Ｖ

〔式中、Ｒ^１１は、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基から選択した基であり；Ｘは、−ＣＨ_２−基、−ＳＯ_２−基、−ＣＯ−基、又は直接結合であり；そしてＹは、ＣＨ基又は窒素原子である〕などで表されるソマトスタチンアゴニスト（特開２００１−１１４７６１、対応：ＥＰ１０８６９４７Ａ１）、
例えば、式ＶＩ

などで表されるソマトスタチンアゴニスト（特開２００２−３４９８、対応：ＵＳ２００１／０４７０３０）、
例えば、５−グアニジノ−２（（２−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ〕−ペンタン酸メチルエステルなどのＳＳＴＲ２に作用するソマトスタチンアゴニスト（ＵＳ２００２／９１１２５Ａ１）、
例えば、式ＶＩＩ

などで表されるソマトスタチンアゴニスト（ＵＳ２００２／９１０９０Ａ１）、
式ＶＩＩＩ

で示されるソマトスタチンアナログ（ＷＯ２００２／１０１９２）、
ソマトスタチンの１以上のサブタイプの受容体からアゴニスト効果を引き起こすイミダゾリル誘導体（ＷＯ９９／６４４０１）、ソマトスタチン受容体と親和性を持つヒダントイン誘導体（ＷＯ２００１／８５７１８）、ソマトスタチン受容体のリガンドとして有用な４−アミノピペリジン誘導体（ＷＯ２００１／４４１９１）、
例えば、式ＩＸ

などで表されるソマトスタチンアゴニスト（ＵＳ６３８７９３２）、
例えば、Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２で示されるＳＳＴＲ１アゴニスト（ＷＯ２０００／７５１８６）、
選択的ＳＳＴＲ４結合作用を有し、緑内障治療作用が期待されるとして、式Ｘ

などで表される化合物（ＵＳ６１２７３４３）、
式ＸＩ

〔式中、Ｒ_１はＣ_１−Ｃ_４アルキル、アダマンチルなどを示す〕で示されるソマトスタチンアナログ（ＷＯ２０００／１０５８９）、
例えば、式ＸＩＩ

などで示されるソマトスタチンアゴニスト（ＷＯ９９／２２７３５、対応：ＵＳ６１１７８８０）、
例えば、式ＸＩＩＩ

などで示されるソマトスタチンアゴニスト（特表２００１−５０２７１２、対応：ＵＳ６０２０３４９、ＵＳ６０８３９６０）、
例えば、式ＸＩＶ

などで示されるソマトスタチンの作動因子（特表２００１−５２５７９３（対応：ＷＯ９７／４３２７８、ＥＰ９１２５５１）、例えば、シクロ〔Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ（４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ〕などで示されるサイクリックソマトスタチン類似体（特表２００２−５１８４０９（対応：ＷＯ９９／６５９４２、ＥＰ１０８６１３１）、不安、欝などの処置に有用なＳＳＴＲ１選択的アゴニストであるエルゴリン誘導体（特表２００１−５２７５８０（対応：ＷＯ９８／５４１８３、ＵＳ６２２１８７０）、ソマトスタチン受容体機能調節剤としてのビフェニル化合物（特開２００２−８０４３９、対応：ＷＯ２００２／０００６０６）、ソマトスタチン受容体に結合して、Ｎａチャンネルを遮断するβ−カルボリン誘導体（特表２００２−５１７５００、対応：ＷＯ９９／６４４２０、ＥＰ１０８６１０１）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ，ＳｈａｒｏｎＧａｚａｌｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２年，４５巻，ｐ．１６６５−１６７１）、ソマトスタチン受容体結合阻害作用を有する化合物で、基：

の２位に窒素原子が置換していることに特徴がある特異な化学構造を有するアミン誘導体（特開２００２−３４８２８７）、およびソマトスタチンレセプターに対して親和性および選択性を有するピリドチエノジアゼピン（特表２００２−５４１２６０、対応：ＷＯ２０００／６１５８７）などが知られている。
その一方、角膜においては、ソマトスタチン受容体が存在することは未だ報告されていない。また、角膜の神経に関して、三叉神経節で分岐する第一枝（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｂｒａｎｃｈ）由来の神経のほとんどが角膜に分布し、角膜の術後知覚回復、角膜上皮の修復などに深く関わっていることが報告されている（Ｋｅ−ＰｉｎｇＸｕｅｔａｌ．Ｃｏｒｎｅａ，１９９６年，１５巻，ｐ．２３５−２３９）。
しかし、三叉神経（角膜神経）にソマトスタチン受容体が存在することや、三叉神経（角膜神経）の神経軸索伸展をソマトスタチンが促進させるという報告は認められない。

本発明は、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）、レーザー角膜切削形成術（レーシック；ＬＡＳＩＫ）、および、角膜移植などの角膜手術後やドライアイ患者などで角膜知覚機能の低下した患者の角膜知覚機能を回復させ、さらに、これら角膜知覚機能の低下に伴う角膜上皮の障害を治療する医薬を提供する。
本発明者らは、角膜の術後の角膜知覚回復やドライアイの症状を改善する新しいタイプの医薬を提供することを目的に検討を行ったところ、ソマトスタチンが三叉神経（以後、角膜神経ということもある。）の軸索伸展促進効果があること、また三叉神経にソマトスタチン受容体が存在することを初めて見出し、これらの知見に基づいてさらに研究をすすめ、ソマトスタチン受容体作動薬を角膜知覚回復などの医薬として利用する本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）ソマトスタチン受容体作動薬を含有する角膜神経軸索伸展促進剤、
（２）ソマトスタチン受容体作動薬を含有する角膜知覚回復剤、
（３）ソマトスタチン受容体作動薬を含有するドライアイ治療剤、
（４）ソマトスタチン受容体作動薬を含有する角膜上皮欠損治療剤、
（５）ソマトスタチン受容体作動薬を含有する角膜神経軸索伸展促進用医薬組成物、
（６）ソマトスタチン受容体作動薬を含有する角膜知覚回復用医薬組成物、
（７）ソマトスタチン受容体作動薬を含有するドライアイ治療用医薬組成物、
（８）ソマトスタチン受容体作動薬を含有する角膜上皮欠損治療用医薬組成物、
（９）角膜神経軸索伸展促進用医薬組成物を製造するためのソマトスタチン受容体作動薬の使用、
（１０）角膜知覚回復用医薬組成物を製造するためのソマトスタチン受容体作動薬の使用、
（１１）ドライアイ治療用医薬組成物を製造するためのソマトスタチン受容体作動薬の使用、
（１２）角膜上皮欠損治療用医薬組成物を製造するためのソマトスタチン受容体作動薬の使用、
（１３）角膜神経の軸索伸展促進が必要とされる疾患対象にソマトスタチン受容体作動薬の有効量を投与することによる角膜神経の軸索伸展促進方法、
（１４）角膜知覚の回復が必要される疾患対象にソマトスタチン受容体作動薬の有効量を投与することによる角膜知覚回復方法、
（１５）ドライアイに罹患した疾患対象にソマトスタチン受容体作動薬の有効量を投与することによるドライアイの治療方法、
（１６）角膜上皮が欠損した疾患対象にソマトスタチン受容体作動薬の有効量を投与することによる角膜上皮欠損の治療方法、
に関するものである。
ここで、ソマトスタチン受容体作動薬とは、ソマトスタチンそのものの他、ソマトスタチン受容体に作用し、ソマトスタチンと同様の作用を示すものをいい、ソマトスタチンアゴニスト、ソマトスタチン類似体、ソマトスタチンアナログなどといわれているものを包含する。
ソマトスタチン受容体作動薬としては、ソマトスタチンそのものの他、ソマトスタチン受容体に作用しソマトスタチンと同様の作用を示すものであれば、いずれの化合物であっても有利に使用できる。そのような化合物としては、例えば，ソマトスタチン受容体作動薬として知られているオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、特開平２−２８９５９９（対応：ＥＰ３８９１８０）に記載のランレオタイド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）などのオクタペプチド、特表２０００−５０２０５５（対応：ＷＯ９７／１９９５４、ＵＳ５８４３９０３）に記載の例えばＡＮ−２３８などのソマトスタチン類似環状ペプチド、特表２００２−５１８３３９（対応：ＵＳ６０５１５５４、ＵＳ６３５５６１３）に記載の例えばＰＴＲ−３１７３などの主鎖環化ソマトスタチン類似体、特開２２６３７３（対応：ＵＳ６３２９３８９）や特開２００２−３４８２８７に開示のアミン誘導体、特開２０００−１９１６１５（対応：ＥＰ１１２３９１８）に記載の芳香族アミン誘導体、特開平１１−２０９３５６（対応：ＵＳ６３５２９８２）に記載の縮合環化合物、特開平１０−１７４５８７に記載のペプチド類、特表２００１−５１８８９５（対応：ＷＯ９８／４５２８５、ＥＰ９７７７５１）、特表２００１−５１９８１１（対応：ＷＯ９８／４４９２１、ＵＳ６０６３７９６）および特表２００１−５１９８１２（対応：ＷＯ９８／４４９２２、ＵＳ６０６３７９６）に記載のソマトスタチン作動薬、特開２００１−１１４７６１（対応：ＥＰ１０８６９４７Ａ１）、特開２００２−３４９８（対応：ＵＳ２００１／０４７０３０）、ＵＳ２００２／９１１２５Ａ１、ＵＳ２００２／９１０９０Ａ１、ＵＳ６３８７９３２、ＷＯ９９／２２７３５（対応：ＵＳ６１１７８８０）、特表２００１−５０２７１２（対応：ＵＳ６０２０３４９、ＵＳ６０８３９６０）に記載のソマトスタチンアゴニスト、ＷＯ２００２／１０１９２およびＷＯ２０００／１０５８９に記載のソマトスタチンアナログ、ＷＯ９９／６４４０１に記載のイミダゾリル誘導体、ＷＯ２００１／８５７１８に記載のヒダントイン誘導体、ＷＯ２００１／４４１９１に記載の４−アミノピペリジン誘導体、ＷＯ２０００／７５１８６に記載のＳＳＴＲ１アゴニスト、ＵＳ６１２７３４３に記載の選択的ＳＳＴＲ４結合作用を有し、緑内障治療作用を示す化合物、特表２００１−５２５７９３（対応：ＷＯ９７／４３２７８、ＥＰ９１２５５１）に記載のソマトスタチンの作動因子、特表２００２−５１８４０９（対応：ＷＯ９９／６５９４２、ＥＰ１０８６１３１）に記載のサイクリックソマトスタチン類似体、特表２００１−５２７５８０（対応：ＷＯ９８／５４１８３、ＵＳ６２２１８７０）記載のエルゴリン誘導体、特開２００２−８０４３９（対応：ＷＯ２００２／０００６０６）に記載のビフェニル化合物、特表２００２−５１７５００（対応：ＷＯ９９／６４４２０、ＥＰ１０８６１０１）に記載のβ−カルボリル誘導体、および特表２００２−５４１２６０（対応：ＷＯ２０００／６１５８７）に記載のピリドチエノジアゼピンなどが挙げられる。
本発明のソマトスタチン受容体作動薬を含有する医薬は、哺乳動物（例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）の角膜神経が障害、切断または角膜上皮が欠損した角膜において、低下した角膜知覚機能の回復に有用である。例えば、ＰＲＫやＬＡＳＩＫ、角膜移植などの手術後の低下した角膜知覚回復のための治療薬として、あるいは角膜知覚の低下したドライアイ患者の治療薬として、さらに、角膜知覚機能の低下に伴う角膜上皮障害の治療薬として有用である。また、ソマトスタチン受容体作動薬としては、ソマトスタチン受容体サブタイプであるＳＳＴＲ２または／およびＳＳＴＲ４に特異的に作用するアゴニスト（作動薬）がより好ましい。
本発明の医薬は全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など非経口的にも投与される。局所的には、眼に投与される。
本発明の医薬の製剤形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形剤、およびシロップ剤、注射剤、点眼剤などの液剤などが挙げられる。顆粒および錠剤として製造する場合には、例えば賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液など）などを用いることにより任意の剤形を製造することができる。また、顆粒剤および錠剤には、適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウなど）、腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなど）などで剤皮を施してもよい。
カプセル剤として製造する場合には、適当な賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など、また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、上記崩壊剤などを適宜添加したものを均等に混和または粒状もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを充填するが、適当なカプセル基剤（ゼラチンなど）にグリセリンまたはソルビトールなどを加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形することもできる。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤［二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルエステル）］などを加えることができる。カプセル剤は通常のカプセルの他、腸溶性コーティングカプセル、胃内抵抗性カプセル、放出制御カプセルとすることもできる。腸溶性カプセルとする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングした化合物または化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填または、カプセル自身を腸溶性コーティング剤でコーティング、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形することができる。
坐剤として製造する場合には坐剤基剤（例えばカカオ脂、マクロゴールなど）を適宜選択して使用することができる。
シロップ剤として製造する場合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜選択して使用することができる。
本発明の医薬を注射剤または点眼剤として製造する場合、医薬上許容される添加物、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸緩衝液、イプシロンアミノカプロン酸緩衝液など）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）などを適宜添加した溶液に溶解または分散することによって製造することができる。
上記シロップ剤、注射剤および点眼剤における添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓｍとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％を添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、増粘剤は約０．０１〜約１．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度になるように添加する。ｐＨ調整剤は、適宜添加し、通常ｐＨ約３〜約９、好ましくは約４〜約８になるように添加する。
特に点眼剤として使用する場合、ソマトスタチン受容体作動薬の濃度は、通常下限は約０．０００５ｗ／ｖ％、約０．００１ｗ／ｖ％、約０．００５ｗ／ｖ％であり、上限は約１．０ｗ／ｖ％、約０．５ｗ／ｖ％、約０．１ｗ／ｖ％、約０．０５ｗ／ｖ％、約０．０１ｗ／ｖ％に調製される。
本発明におけるソマトスタチン受容体作動薬の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、例えばＰＲＫ手術後の角膜知覚回復剤として成人の眼に局所的に使用する場合には、例えばソマトスタチン約０．０１ｗ／ｖ％含有する点眼液を、１回約２０〜約５０μＬ、１日数回点眼するのがよい。
本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
ＤＮＡ：デオキシリボ核酸
ｃＤＮＡ：相補的デオキシリボ核酸
ＤＮａｓｅ：デオキシリボヌクレアーゼ
ＳＳＴＲ：ソマトスタチン受容体
ＧＡＰＤＨ：グリセルアルデヒド−３−ホスフェート−デヒドロゲナーゼ
ＮＧＦ：神経成長因子
Ａ：アデニン
Ｔ：チミン
Ｇ：グアニン
Ｃ：シトシン
ＲＮＡ：リボ核酸
ｍＲＮＡ：メッセンジャーＲＮＡ
Ｇｌｙ：グリシン
Ａｌａ：アラニン
Ｖａｌ：バリン
Ｓｅｒ：セリン
Ｔｈｒ：スレオニン
Ｃｙｓ：システイン
Ｍｅｔ：メチオニン
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｌｙｓ：リジン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｐｒｏ：プロリン
Ａｓｎ：アスパラギン
Ｍｅ：メチル基

図１はウサギ三叉神経と網膜でのソマトスタチン受容体サブタイプ（ＳＳＴＲ２及びＳＳＴＲ４）の発現を示す図である。
図２は培養ウサギ三叉神経細胞とその細胞からの軸索伸展を示す位相差顕微鏡像である。Ａは無添加群、Ｂは１μＭソマトスタチン添加群、Ｃは１０μＭソマトスタチン添加群、ＤはＮＧＦ添加群、Ｅはソマトスタチン＋ＮＧＦ添加群の各細胞を示す。
図３はウサギの角膜神経を切断した後の角膜知覚の推移を示すグラフである。＊は基剤投与群に対する有意差を示す（ｎ＝６〜１２、平均値±標準誤差、ｐ＜０．０５）。
図４は培養ウサギ三叉神経細胞とその細胞からの軸索伸展を示す蛍光顕微鏡像である。Ａはコントロール群、Ｂは１０μＭオクトレオチド添加群の各細胞を示す。
図５は図４と同じ試験において、全細胞数に対する神経突起形成細胞の比率（％）示すグラフである。＊はコントロールに対する有意差（ｎ＝３、平均値±標準誤差、ｐ＜０．０５）を示す。
図６は培養ウサギ三叉神経細胞とその細胞からの軸索伸展を示す蛍光顕微鏡像である。Ａは無添加群、Ｂは１μＭ化合物１添加群、Ｃは０．１μＭ化合物２添加群の各細胞を示す。
図７は図６と同じ試験において、培養細胞のニューロフィランメント量を表す吸光度を示すグラフである（ｎ＝３、平均値±標準誤差）。
発明の実施のするための最良の形態
本発明を以下の試験例及び実施例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
試験例１．ウサギ三叉神経におけるソマトスタチン受容体の発現
１）使用動物
福崎養兎組合より購入した日本白色種ウサギ（体重２．０ｋｇ）を使用した。
２）試験方法
日本白色種ウサギにセラクタール（ｘｙｌａｚｉｎｅ）：ケタラール（塩酸ケタミン）＝０．５：１の混合液を筋肉内注射（０．９ｍＬ／ｋｇ）し、全身麻酔を実施した。生理食塩水で心臓灌流後、網膜と三叉神経節をそれぞれ採取した。ＴＲＩｚｏｌＲｅａｇｅｎｔ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ社製）を用いたＡＧＰＣ法により、各組織からＲＮＡを抽出し、ＤＮａｓｅ処理によりゲノムＤＮＡを除去した後、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｉｔＩＩ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ社製）を用いて逆転写反応を行なった。ｃＤＮＡを、ＰｌａｔｉｎｕｍＴａｑＤＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＧＩＢＣＯＢＲＬ社）を用いて表１に記す反応条件で増幅させた。なお、プライマーは表１記載のウサギのソマトスタチン受容体ＳＳＴＲ２遺伝子特異的プライマー（後記配列表：配列番号１）とＳＳＴＲ４遺伝子特異的プライマー（後記配列表：配列番号２）を使用した。網膜およびＧＡＰＤＨは発現の陽性コントロールとして用いた。

３）試験結果
結果を図１に示した。ウサギ網膜（Ｒ）と三叉神経（Ｔ）におけるソマトスタチン受容体、ＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ４サブタイプをＲＴ−ＰＣＲ法により解析した結果、両組織においてＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ４とも発現が認められた。
試験例２．培養ウサギ三叉神経細胞における神経軸索伸展促進作用（Ｉｎｖｉｔｒｏ実験）
１）使用動物
福崎養兎組合より購入した日本白色種ウサギ（生後２〜３日目）を使用した。
２）被験物質
被験物質として、ソマトスタチン（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製，ＬｏｔＢ３３７９５）およびＮＧＦ（ＮＧＦ−７Ｓ，Ｓｉｇｍａ社製）を使用した。被験物質はリン酸緩衝液（ＰＢＳ）に１００μＭソマトスタチン、２０μｇ／ｍＬＮＧＦ−７Ｓになるよう溶解した。調製した試薬は−８０℃に保存し、使用前に溶解して使用した。
３）試験方法
三叉神経細胞の単離はＣｈａｎらの報告（ＫｕａｎＹ．ＣｈａｎａｎｄＲｉｃｈａｒｄＨ．Ｈａｓｃｈｋｅ．Ｅｘｐ．ＥｙｅＲｅｓ．４１：６８７−６９９，１９８５）を参考にして行った。すなわち、エーテル麻酔下、ウサギを生理食塩水で心臓灌流後、三叉神経節を切り出し、神経分散液（住友ベークライト）を用いて、三叉神経節を分散させ、ポリリジン／ラミニンでコートした２４ウェルプレート（住友ベークライト）に細胞を播種した。細胞数は１ウェルあたり約３０００細胞とし、培養条件は５％ＣＯ_２、９５％空気環境下、３７℃とした。細胞は５％牛血清（Ｆｅｔａｌｃａｌｆｓｅｒｕｍ；ＦＣＳ）添加ダブルベッコの修正イーグル培地／Ｆ−１２（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄＥａｇｌｅ’ｓＭｅｄｉｕｍ／ＮｕｔｒｉｅｎｔＭｉｘｔｕｒｅＦ−１２：ＤＭＥＭ／Ｆ−１２）培養液中に播種して２４時間培養後、培養液をＦＣＳ無添加のＤＭＥＭ／Ｆ−１２培養液に交換した。
その後、以下の５群：
Ｉ無添加群
ＩＩ最終濃度１μＭとなるようソマトスタチンを添加した群
ＩＩＩ最終濃度１０μＭとなるようソマトスタチンを添加した群
ＩＶ最終濃度１μｇ／ｍＬとなるようＮＧＦ添加した群
ＶソマトスタチンおよびＮＧＦをそれぞれ最終濃度１μＭおよび１μｇ／ｍＬとなるよう同時に添加した群
に分け、さらに４８時間培養した。
ソマトスタチンおよびＮＧＦによる三叉神経細胞の突起形成と軸索伸展に対する効果は位相差顕微鏡を用いた観察によって形態的に評価した。
４）試験結果
図２は培養ウサギ三叉神経細胞の位相差顕微鏡像を示す。（Ａ）は第Ｉ群の細胞を、（Ｂ）は第ＩＩ群の細胞を、（Ｃ）は第ＩＩＩ群の細胞を、（Ｄ）は第ＩＶ群の細胞を、（Ｅ）は第Ｖ群の細胞をそれぞれ示している。
無添加群の細胞ではわずかな神経突起の形成が認められた（Ａ）。１μＭソマトスタチン添加群の細胞（Ｂ）は（Ａ）に比較して明らかに軸索伸展が促進され、１０μＭソマトスタチン添加群の細胞（Ｃ）でも長い軸索伸展を示す細胞が多く観察された。ＮＧＦ添加群の細胞（Ｄ）およびＮＧＦとソマトスタチンを同時に添加した群の細胞（Ｅ）においても、無添加群（Ａ）に比較して明らかに神経細胞の神経軸索伸展促進作用が認められた。
試験例３．ウサギ角膜神経切断後の角膜知覚機能変化（Ｉｎｖｉｖｏ試験）
１）使用動物
福崎養兎組合より購入した体重１．５ｋｇ〜２．０ｋｇの雄性日本白色種ウサギを使用した。
２）被験物質
被験物質としてソマトスタチン（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ社製，ＬｏｔＢ３３７９５）とＮＧＦ（ＮＧＦ−７Ｓ，Ｓｉｇｍａ社製）を使用した。被験物質は、以下に示す基剤に溶解し、試験に用いた。
基剤処方：
塩化ナトリウム０．９ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物０．１ｇ
水酸化ナトリウム適量（ｐＨ７．０）
注射用蒸留水適量
全量１００ｍＬ
３）試験方法
ウサギにセラクタール（ｘｙｌａｚｉｎｅ）：ケタラール（塩酸ケタミン）＝０．５：１混合液を筋肉内注射（０．９ｍＬ／ｋｇ）し、全身麻酔を実施した。角膜を直径６ｍｍのトレパンで標識し、その上位１８０度の角膜を円形切開しながら８．０ナイロン縫合糸で縫合した。縫合の直後から、基剤（基剤投与群、ｎ＝１０）、ソマトスタチン溶液（１００μＭ、ソマトスタチン投与群、ｎ＝１２）あるいはＮＧＦ溶液（２０μｇ／ｍＬ、ＮＧＦ投与群、ｎ＝６）を５０μＬずつ、４回／１日、４週間連続点眼投与した。手術後一週間は１日４回の被験物質点眼の際に、同時にタリビット点眼液（Ｔａｒｉｖｉｄｏｐｈｔｈａｍｉｃｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｓａｎｔｅｎ）を点眼投与した。動物は室温２３±３℃、湿度５５±１０％、１２時間照明（８：００点灯、２０：００消灯）に設定された飼育室内で１ケージあたり１匹収容し、飼育した。角膜知覚はＣｏｃｈｅｔ−Ｂｏｎｎｅｔ角膜知覚計（ＬＵＮＥＡＵ社製）を用いて、手術３日目と１、２、３、４、６週目に測定した。角膜知覚（％）は、各個体の手術前の知覚を１００％とし算出した。
４）試験結果
図３は角膜神経を切断後の角膜知覚の推移を経時的に示している。角膜知覚は角膜切開手術３日後から１週後にかけて、すべての群で急激に低下したが、２週目以降、緩やかな角膜知覚の回復が認められた。３週、４週間後にソマトスタチン投与群において、基剤投与群と比較して有意な角膜知覚回復効果が認められた（ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。
試験例４．培養ウサギ三叉神経細胞の軸索伸展に対するオクトレオチドの効果（Ｉｎｖｉｔｒｏ試験）
１）使用動物
福崎養兎組合より購入した日本白色種ウサギ（生後２〜３日目）を使用した。
２）被験物質
オクトレオチド（Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ；ＳＭＳ２０１−９９５，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｅｐｔｉｄｅＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を使用した。
３）試験方法
細胞培養：三叉神経細胞の単離はＣｈａｎらの報告（ＫｕａｎＹ．ＣｈａｎａｎｄＲｉｃｈａｒｄＨ．Ｈａｓｃｈｋｅ．Ｅｘｐ．ＥｙｅＲｅｓ．４１：６８７−６９９，１９８５）を参考にして行った。すなわち、エーテル麻酔下、生理食塩水で心臓灌流後、三叉神経節を切り出し、神経分散液（住友ベークライト）を用いて、三叉神経節を分散させた後、細胞数を計測して、ポリリシンでコートした８ウェルカルチャースライド（ＢＥＣＴＯＮＤＩＣＫＩＮＳＯＮ）に細胞を播種した。細胞数は１ウェルあたり約３×１０^３細胞とし、培養条件は５％ＣＯ_２、９５％空気下、３７℃とした。細胞培養にはニューロベーサル培養液（ＧＩＢＧＯ）にＢ２７サプリメント（ＧＩＢＧＯ；０．０２ｍＬ／ｍＬ培養液）を添加した培養液を用い、細胞播種直後にオクトレオチド（１０μＭ最終濃度）を培養液中に添加して２４時間培養した。
免疫染色：培養２４時間後に、細胞を４％パラホルムアルデヒトで室温で２時間固定し、神経細胞体および神経突起を構成するニューロフィラメントを特異的に認識する抗ニューロフィラメント２００抗体（ＮＦ，Ａｎｔｉ−Ｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔ２００，Ｓｉｇｍａ）を用いて神経細胞、軸索および突起を蛍光染色した。染色細胞は蛍光顕微鏡からコンピュータに画像として取り込み、画像解析ソフト（ＭａｃＳＣＯＰ，ＭＩＴＡＮＩＣＯ．）を用いてオクトレオチドによる突起形成と軸索伸展に対する効果を評価した。すなわち、細胞の軸索伸展長および細胞体直径を画像解析ソフトを用いて測定し、細胞体の直径の２倍以上長さの軸索を持つ細胞を神経突起形成細胞として全細胞数に対する比率（％）を計算した。
４）試験結果
図４は培養ウサギ三叉神経細胞におけるオクトレオチドの神経突起、軸索伸展効果を示している。（Ａ）はオクトレオチド無添加培養液で２４時間培養したコントロールのウサギ三叉神経細胞を、（Ｂ）はオクトレオチドを最終濃度１０μＭ添加した培養液で２４時間培養した細胞を示す。コントロールの細胞群に比較し、オクトレオチド添加群では神経突起形成細胞が増加することが確認された。
図５は神経突起形成細胞の全細胞数に対する比率（％）を示している。神経突起形成細胞の比率はコントロール群では全細胞の約２１％、オクトレオチド添加群では全細胞の約４３％であり、オクトレオチド添加による神経突起形成細胞の有意な増加が認められた（ｎ＝３、平均値±標準誤差、ｔ検定、ｐ＜０．０５％）。
以上のことから、ソマトスタチンのアナログであるオクトレオチドは三叉神経細胞の軸索伸展を促進することが分った。
試験例５．培養ウサギ三叉神経細胞の軸索伸展に及ぼすソマトスタチン受容体アゴニストの効果（ＩｎＶｉｔｒｏ実験）
１）使用動物
北山ラベスより購入した日本白色種ウサギ（生後２〜３日）を使用した。
２）被験物質
被験物質であるソマトスタチン受容体アゴニストとして、ＳＳＴＲ２特異的アゴニストである、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（以下、化合物１と称する。）、および、ＳＳＴＲ４特異的アゴニストである、１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレア（以下、化合物２と称する。）を使用した。化合物１は特表２００１−５１９８１２（ＷＯ９８／４４９２２）、実施例４の化合物で、実施例２の方法に従って合成した。化合物２は特表２００１−５２５７９３（ＷＯ９７／４３２７８）実施例１５の記載に従い合成した。
３）試験方法
細胞培養：ウサギ三叉神経細胞の単離はＣｈａｎらの報告（ＫｕａｎＹ．ＣｈａｎａｎｄＲｉｃｈａｒｄＨ．Ｈａｓｃｈｋｅ．Ｅｘｐ．ＥｙｅＲｅｓ．４１：６８７−６９９，１９８５）を参考にして行った。すなわち、エーテル麻酔下、生理食塩水で心臓灌流を施した後、三叉神経節を取り出し、神経分散液（住友ベークライト）を用いて三叉神経節を分散させ、三叉神経細胞を調製した。細胞培養にはＮｅｕｒｏｂａｓａｌｍｅｄｉｕｍ（ＧＩＢＣＯ）にＢ２７Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ；最終濃度．２％ｖ／ｖ）およびＬ−Ｇｌｕｔａｍｉｎ（ＧＩＢＣＯ；最終濃度．１ｍＭ）を添加した培養液を用い、培養条件は、５％ＣＯ２，９５％ａｉｒ，１００％ｈｕｍｉｄｉｔｙ，３７℃，４８時間とした。細胞はポリリジンでコートした８ウェルカルチャースライド（ＢＥＣＴＯＮＤＩＣＫＩＮＳＯＮ）に約３×１０^３細胞／ウェル、あるいはポリリジンでコートした９６ウェルプレートに３×１０^３細胞／ウェルとなるよう播種し、被験物質群の培養液中には化合物１（最終濃度１μＭ）または化合物２（最終濃度０．１μＭ）を添加した。
細胞染色：４８時間培養終了後、９６ウェルプレートに播種した細胞を４％パラホルムアルデヒドにて固定し、神経細胞体および神経突起を構成するニューロフィラメントを特異的に認識する抗ニューロフィラメント２００抗体（Ｓｉｇｍａ）およびＨＲＰ結合ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（和光純薬）を用いて細胞のニューロフィラメントを標識した。標識した細胞上に５０μＬの０．０２％Ｈ_２Ｏ_２（ＮａｃａｌａｉＴｅｓｑｕｅ）および０．２％ο−ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ）を含むクエン酸緩衝液を添加して３０分間発色させた後、５０μＬの４．５ＭＨ_２ＳＯ_４（ＮａｃａｌａｉＴｅｓｑｕｅ）を添加して反応を停止した。発色終了後、これの４９２ｎｍの吸光度を測定し、この測定値を染色されたニューロフィラメント量として、神経突起形成の指標とした（ＴａｎｉｗａｋｉＴ．，ｅｔａｌ．Ｄｅｖ．ＢｒａｉｎＲｅｓ．（１９９５）８８，１０９−１６６）。８ウェルカルチャースライドに播種した細胞は、４％パラホルムアルデヒドを用いて固定し、抗ニューロフィラメント２００抗体（Ｓｉｇｍａ）を用いて固定した標本を染色し、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５６８結合二次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｒｏｂｅｓ）を用いて蛍光標識した。蛍光標識された細胞を蛍光顕微鏡下で観察し、細胞像をコンピュータに画像として取り込んだ。
４）実験結果
図６は培養ウサギ三叉神経細胞の蛍光顕微鏡像を示している。（Ａ）はソマトスタチン受容体アゴニスト無添加培養液で培養したコントロール群の細胞を、（Ｂ）は化合物１を最終濃度１μＭ添加した群の細胞を、（Ｃ）は化合物２を最終濃度０．１μＭ添加した群の細胞を示している。コントロール群の細胞に比較し、化合物１または化合物２を添加した群の細胞では神経突起形成細胞が増加することが確認された。図７は各添加群の細胞のニューロフィラメント量を表す吸光度を示すグラフである。コントロール群の吸光度は０．７９８、化合物１添加群および化合物２添加群ではそれぞれ０．８７６および０．８５０であった。すなわち、ソマトスタチン受容体アゴニスト添加によってニューロフィラメント量が増加しており、神経突起形成細胞の増加を反映していると考えられた。
以上のことから、ソマトスタチン受容体アゴニストである化合物１と化合物２は三叉神経細胞の軸索伸展を促進する作用のあることがわかった。
以下に製剤実施例を示す。
実施例１錠剤
ソマトスタチン５０ｍｇ
乳糖８０ｍｇ
デンプン１７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３ｍｇ
結晶セルロース１０ｍｇ
以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成形する。錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性コーティング剤（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース）を適用してもよい。
実施例２カプセル剤
ソマトスタチン７５ｍｇ
マンニトール７５ｍｇ
デンプン１７ｍｇ
ステアリン酸カルシウム３ｍｇ
以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填する。この充填する前に必要に応じて顆粒は通常用いられる腸溶性コーティング剤（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、糖衣またはフィルム（例えばエチルセルロース）を適用してもよい。
実施例３注射剤
化合物１７５０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム５００ｍｇ
注射用水適量
全量１００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して注射剤を調製する。
実施例４点眼剤
化合物２５０ｍｇ
ホウ酸７００ｍｇ
ホウ砂適量（ｐＨ７．０）
塩化ナトリウム５００ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース０．５ｇ
エデト酸ナトリウム０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム０．００５ｍｇ
滅菌精製水適量
全量１００ｍＬ
滅菌精製水８０ｍＬを約８０℃まで加温し、ヒドロキシメチルセルロースを加えて攪拌し、液温を室温まで戻す。この液に化合物２、塩化ナトリウム、ホウ酸、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶解する。ホウ砂を適量加えてｐＨを７に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまでメスアップする。
実施例５点眼剤
酢酸オクトレオチド１１２ｍｇ
Ｄ−マンニトール４．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム０．１ｇ
水酸化ナトリウム適量（ｐＨ７．０）
滅菌精製水適量
全量１００ｍＬ
滅菌精製水８０ｍＬに酢酸オクトレオチド、Ｄ−マンニトール、リン酸二水素ナトリウムを加えて溶解する。水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨを５．０に調整する。滅菌精製水を加えて１００ｍＬまでメスアップする。調製した点眼剤をメンブランフィルターで滅菌ろ過後、ディスポーザブル（ユニットドース）容器に充填、密封する。

本発明のソマトスタチン受容体作動薬を含有する医薬は、三叉神経細胞軸索伸展促進作用および角膜知覚機能回復作用を有することから、角膜神経の損傷などに伴う角膜知覚機能低下の改善および角膜知覚機能低下に伴うドライアイ症状の改善に有用である。具体的には、ソマトスタチン受容体作動薬を適用することにより、白内障手術後やＬＡＳＩＫ手術後の角膜知覚の低下、神経麻痺性角膜症、角膜潰瘍、糖尿病性角膜症などの角膜神経変性に伴う角膜知覚低下、ドライアイ症状の改善効果が期待できる。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲でいろいろな修正と変更をなすことは可能であるので、そのような修正および変更も、すべて後記の特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００２−３１８８８１および特願２００３−０４０２５０を基礎としており、それらの内容は本出願にすべて包含されるものである。

Claims

ソマトスタチン、オクトレオチド、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル又は１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレアを含有する角膜神経軸索伸展促進剤。
ソマトスタチン、オクトレオチド、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル又は１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレアを含有する角膜知覚回復剤。
ソマトスタチン、オクトレオチド、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル又は１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレアを含有するドライアイ治療剤。
ソマトスタチン、オクトレオチド、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル又は１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレアを含有する角膜上皮欠損治療剤。
ソマトスタチン、オクトレオチド、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル又は１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレアを含有する角膜神経軸索伸展促進用医薬組成物。
ソマトスタチン、オクトレオチド、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル又は１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレアを含有する角膜知覚回復用医薬組成物。
ソマトスタチン、オクトレオチド、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル又は１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレアを含有するドライアイ治療用医薬組成物。
ソマトスタチン、オクトレオチド、６−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル）アミノ）プロピオニルアミノ）ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル又は１−（３−（Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）プロピル）−３−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）チオウレアを含有する角膜上皮欠損治療用医薬組成物。