JP2002523465A - 内皮ソマトスタチン受容体の選択的処理 - Google Patents

内皮ソマトスタチン受容体の選択的処理

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シアング、ヨーク
ブッチャン、アリソン
レヴィー、ジュリア
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ザ・ユニバーシティ・オブ・ブリティッシュ・コロンビア
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒト内皮細胞を治療するため、および内皮細胞媒介性の増殖性疾患を治療するために使用できるヒト用薬剤を処方するための、SSTR1またはSSTR4選択的アゴニストの使用を提供する。内皮細胞媒介性の増殖性疾患を治療するためのSSTR1またはSSTR4選択的アゴニストの使用には、例えば、内膜過形成または脈管形成性疾患の治療が含まれる。様々な実施形態において、脈管形成性疾患は、例えば、黄斑変性、または充実性腫瘍でありうる。SSTR1またはSSTR4選択的アゴニストは、SSTR1’499アゴニスト(des-AA1,2,5[DTrp8, IAamp9]SS)を含みうる。治療方法においては、治療上有効な量のSSTR1またはSSTR4選択的アゴニストを患者に投与してもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、選択的ペプチドおよび非ペプチドソマトスタチン受容体アゴニスト
についての治療的使用の分野に関する。
【０００２】発明の背景 ソマトスタチン(SS)は、28個および14個のアミノ酸からなる２つの天然分子形
態(それぞれSS28およびSS14。SSは初めソマドメジン(somadomedin)放出抑制因子
と記載されたため未だ一部の文献ではSRIFと呼ばれている)が主に知られている
内因性環状ペプチドである。SSは、様々な生理学的系において異なる(しかし、
主に抑制性の)役割を有し、細胞機能に直接働きかけるか、刺激因子のアンタゴ
ニストとして働く(Coyら 1993, J. Pediatric Endocrinol. 6:205)。生理学的プ
ロセスに対するSSの影響の多様性は、その広いin vivo分布、および多様なSS受
容体サブタイプの存在の両方を反映している。
【０００３】 SSの影響はSS受容体(SSTR)のファミリーにより伝達され、このうち５つ(SSTR1
〜SSTR5)がクローニングされている(Coyら、1993、前掲)。これらの受容体は、
それらの相対的な配列類似性およびSS類似体に対する親和性に基づいて、２つの
サブグループに分けることができる(Hoyerら、1995, Trends Pharmacol Sci 16:
86)。一方のサブグループは、SSTR2、SSTR3およびSSTR5からなる。第２のサブグ
ループは、SSTR1およびSSTR4を含む。第１のサブグループの受容体の生理機能の
方がより詳細に特徴決定されている。これは一部には、これらのSSTR、特にSSTR
2に対して選択的であるSS類似体が相対的に入手し易いことに起因する。しかし
、５つのSSTRの全てが、機構的特徴をいくらか共有すること、例えば５つ全てが
Ｇタンパク質と結合し、一部において、Giの活性化により細胞内cAMPレベルを調
節することが知られている(Patelら, 1994, Biochem. Biophys Res. Commun. 19
8:605)。
【０００４】 SSは、in vivo半減期が極度に短く、ほとんどの治療的使用に適していない。
治療的用途のために、SSの様々な短いペプチド類似体(特にSSTRの第１のサブグ
ループのアゴニスト)が同定されている(例えば、1984年11月27日付けで発行され
た米国特許第4,485,101号；1990年2月27日付けで発行された同第4,904,642号；1
992年9月15日付けで発行された同第5,147,859号；1995年4月25日付けで発行され
た同第5,409,894号；1997年1月28日付けで発行された同第5,597,894号；ならび
に国際特許公報：1997年1月16日付けのWO97/01579および1997年12月18日付けのW
O97/47317；これら全てが参照により本明細書に組み込まれる)。
【０００５】 ペプチドSSTRアゴニストのうち最も詳細に特徴決定されたものは、オクトレオ
チド(octreotide)(Sandoz Ltd., Basel, Switzerland)およびアンギオペプチン(
angiopeptin)(場合によってはBIM23014とも称される)である。オクトレオチドは
、SSTR2選択的アゴニストとして認識されている(Yangら, 1998, PNAS USA 95:10
836)。アンギオペプチンはSSTR2/SSTR5選択的アゴニストとして認識されている(
Aldertonら, 1998, Br. J.Pharmacol 124(2):323)。米国特許第5,750,499号(Hoe
gerらに対して1998年5月12日付けで付与、参照により本明細書に組み込まれる)
は、その特許請求の範囲に記載しているところの最初のSSTR１選択的アゴニスト
を開示しており(Liapakisら, 1996, The J. of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 276(3)1089(参照により本明細書に組み込まれる)にも記載されて
いる)、その１つはdes-AA1,2,5[DTrp8, IAamp9]SS(すなわち、des-アミノ酸1,2, 5 [Ｄトリプトファン8、Ｎ-p-イソプロピル-4-アミノメチル-Ｌ-フェニルアラニ
ン9]SS、本明細書においては「SSTR1’499アゴニスト」と略称する)として同定さ
れている。
【０００６】 非ペプチドソマトスタチン受容体サブタイプ選択的アゴニストの多くは、コン
ビナトリアルケミストリーを使用して同定されている(Rohrerら, 1998, Science
282:737、参照により本明細書に組み込まれる)。Rhorerら(前掲)により同定さ
れたアゴニストには、SSTR1およびSSTR4に対して選択的なアゴニストが含まれる
。Rhorerら(前掲)はまた、表１に示すようなSSTR受容体に対するSS14結合につい
ての明確な阻害定数(Ki)を開示しており、SSTR選択的アゴニストについての該定
数の計算方法を開示している。Rhorerら(前掲)は、その中で開示しているSSTR１
およびSSTR4アゴニストが、モデル系において成長ホルモン、グルカゴンまたは
インスリンの放出を抑制しないという点で、生理学的に活性ではなかったと示し
ている。対照的に、SSTR2アゴニストは、成長ホルモン、グルカゴンおよびイン
スリンの分泌に対して有力な抑制効果を有すると開示されている。
【０００７】
【表１】 特定のSSTRアゴニストが、特に一部の動物モデルにおける治療の好結果を考慮
して、様々な疾患の治療において有用であるかもしれないことが示唆されてきた
。例えば、ニワトリ絨毛尿膜(CAM)モデルに基づき、SSTR2アゴニストが特に脈管
形成の有効なインヒビターでありうることが示唆されてきた(Wolteringら, 1997
, Investigational New Drugs 15:77、該文献では、多数のアゴニストのSSTR2結
合活性が化合物の抗脈管形成活性と関連付けられている)。脈管形成に関して、
最近になってSS自身が、マウス新脈管形成を抑制することにより、ヌードマウス
モデルにおける異種移植されたカポージ肉腫の成長を制御することが示された(A
lbiniら, 1999, The FASEB J. 13(6):647、該文献において、ヒト内皮細胞がSST
R3を発現することを示す結果が示されている)。SSTR2アゴニスト、特にアンギオ
ペプチンが、動物モデルにおける動脈損傷後の内膜過形成を抑制するのに有効で
あるという証拠も十分ある(Lunderganら, 1989, Atherosclerosis 80:49；Foegh
ら, 1989, Atherosclerosis 78:229；Conteら, 1989, Transpl Proc 21:3686；V
argasら, 1989, Transplant Proc 21:3702；Hongら, 1993, Circulation 88:229
；Leszczynskiら, 1993, Regulatory peptides 43:131；Mooradianら, 1995, J.
Cardiovasc Pharm 25:611；Lightら, 1993, Am J Physiol 265:H1265)。動物モ
デルにおけるこの治療活性は、損傷した内皮細胞からの成長因子の放出を抑制す
るアンギオペプチンの能力を反映すると示唆されている(Hayryら, 1996, Metabo
lism 45(8 Suppl 1):101)。しかし、臨床学的研究においては、ヒト患者で再狭
窄を生じる内膜過形成を抑制するためのアンギオペプチンの使用は最終的に決定
されていない(Eriksenら, 1995, Am Heart J. 130:1；Emanuelssonら, 1995, Ci
rculation 91:1689；Kentら, 1993, Circulation 88:1506)。動物研究から得ら
れた期待をもたせるデータとは逆に、冠動脈血管形成後の再狭窄の予防について
の臨床治験におけるアンギオペプチンの乏しい臨床効力は、SSTR5受容体でのア
ゴニスト活性の欠如と共に、SSTR2受容体でのアンギオペプチンの本質的に低い
活性に起因した(Aldertonら, 1998, Br.J.Pharmacol 124(2):323)。SSTR2アゴニ
ストも、このような化合物が抗脈管形成活性を示すというin vitroおよび動物研
究から得た徴候にも関わらず、糖尿病網膜症の治療において概して効果がないこ
とが分かっている(Kirkegaardら, 1990, Acta Endocrinologica (Copenh)122:76
6)。
【０００８】 内皮細胞は、線維芽細胞および平滑筋細胞などの他の細胞型により囲まれて、
ヒト身体内の全ての血管をつなぐ単一細胞層を形成する。内皮細胞は、血管に限
定されている。脈管形成性疾患および内膜過形成などの内皮細胞媒介性の増殖性
疾患は、血管の再造形を調節する生理系における不均衡に起因する有意な健康問
題を掲げたままである。例えば、加齢性黄斑変性および糖尿病網膜症などの疾患
における眼性新生血管形成は、失明の最も一般的な原因の１つである。再狭窄を
生じるかまたは動脈を狭める内膜過形成は、冠動脈血管形成の30〜50％、および
続くバイパス処置の約20％で生じることが分かっている(McBrideら, 1988, N.En
gl.J.Med. 318:1734；Clowes,1986, J. Vasc. Surg. 3:381)。充実性腫瘍(solid
tumor)成長により誘発される脈管形成は、原発性腫瘍の拡大だけではなく、新
しい血管を介した転移ももたらしうる。
【０００９】発明の要約 本発明者らは、SSTR1およびSSTR4が、他の動物における内皮細胞上の他のSSTR
(特にSSTR2)の存在と対照的に、ヒト内皮細胞上でin vitroおよびin vivo発現さ
れるという驚くべき発見をした。従って、SSTR1およびSSTR4選択的アゴニストを
使用して、ヒト内皮細胞媒介性の増殖性疾患を治療できる。本発明の一部の態様
では、内皮細胞を標的とした選択的アゴニストの使用は、副作用を最小化する(
さもなければ、他の細胞上に存在するSSTR、特に内分泌細胞上のSSTR2の刺激を
伴う)という重要な利点を有しうる。従って、本発明は、内皮細胞媒介性の増殖
性疾患を治療するために使用できるヒト用薬剤を処方するための、SSTR1またはS
STR4選択的アゴニストの使用を提供する。内皮細胞媒介性の増殖性疾患を治療す
るためのSSTR1またはSSTR4選択的アゴニストの使用には、例えば、内膜過形成ま
たは脈管形成性疾患の治療が含まれる。様々な実施形態において、脈管形成性疾
患は、例えば、加齢性黄斑変性、または充実性腫瘍でありうる。SSTR1選択的ア
ゴニストは、SSTR1’499アゴニスト(des-AA1,2,5[DTrp8, IAamp9]SS)でありうる
。治療方法においては、治療上有効な量のSSTR1またはSSTR4選択的アゴニストを
患者に投与してもよい。
【００１０】発明の詳細な説明 １つの態様において、本発明は、SSTR1およびSSTR4選択的アゴニストの治療の
ための使用を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、内皮細胞媒介性
の増殖性疾患の治療のためのSSTR1およびSSTR4選択的アゴニストの使用を含む。
内皮細胞媒介性の増殖性疾患の例としては、内膜過形成および脈管形成性疾患が
挙げられる（脈管形成性疾患は、不適当な、または調節されていない脈管形成の
結果として起こる異常な新生血管形成により特徴付けられる）。増殖性疾患は内
皮細胞により媒介されうるものであり、ここにおいて、内膜過形成において起こ
ると考えられているように（この場合、増殖している細胞は内皮細胞型であって
も他の細胞型であってもよい）、あるいは充実性腫瘍の血管新生の場合のように
（この場合、内皮細胞が異常な細胞増殖を促進する）、内皮細胞が異常な細胞増
殖のアップレギュレーションに関与する。内皮細胞媒介性の増殖性疾患のカテゴ
リーは、医療従事者および当業者であれば識別可能であろうし、医療研究の進歩
に伴って適宜変わるであろう。
【００１１】 本発明の種々の態様において、脈管形成性疾患とは、増殖性網膜症（例えば糖
尿病性網膜症、未熟児網膜症）、角膜移植片拒否、水晶体後線維増殖症、血管新
生緑内障、ルベオーシス、筋肉の変性による網膜の新生血管形成（光力学的治療
の後での抗脈管形成性治療を含む）、低酸素症、感染または外科的介入に伴う眼
における脈管形成、および他の眼の異常な新生血管形成性症状；乾癬のような皮
膚疾患の脈管形成的局面；血管腫（hemagiomas）およびアテローム硬化性局面内
での毛細血管増殖のような血管の疾患；オースラー-ウェーバー（Osler-Webber
）症候群；心筋性脈管形成；局面新生血管形成；毛細血管拡張症；血友病者の関
節の血管線維腫；ならびに創傷肉芽形成を含み得る。他の使用としては、腸管の
癒着、クローン病、アテローム性硬化症、強皮症および過形成性瘢痕（すなわち
ケロイド）を含む（しかし、これらに限定されない）、内皮細胞の過剰または異
常な刺激により特徴付けられる疾患の治療が含まれる。SSTR1およびSSTR4選択的
アゴニストは、ネコ引っ掻き病（Rochele ninallia quitosa）および潰瘍（Heli
cobacter pylori）のような、病理学的な結果として脈管形成を有する疾患の治
療にも有用であり得る。
【００１２】 本発明の別の態様は、乳房、結腸、直腸、肺、口腔咽頭部、下咽頭、食道、胃
、膵臓、肝臓、胆嚢および胆管、小腸、尿路（腎臓、膀胱および尿路上皮を含む
）、女性の生殖管（子宮頚、子宮および卵巣、ならびに絨毛癌および妊娠期の栄
養膜疾患を含む）、男性の生殖管（前立腺、精嚢、精巣および生殖細胞の腫瘍を
含む）、内分泌腺（甲状腺、副腎および下垂体を含む）および皮膚のガン、なら
びに血管腫、黒色腫、肉腫（骨および軟部組織から生じるもの、ならびにカポジ
肉腫を含む）および脳、神経、眼および髄膜の腫瘍（星状細胞腫、神経膠腫、神
経膠芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫および髄膜腫を
含む）などの、抗脈管形成処置に感受性であるガン（原発性および転移性の充実
性腫瘍の両者を含む）のSSTR1およびSSTR4選択的アゴニスト治療を含む。本発明
の幾つかの態様において、SSTR1およびSSTR4選択的アゴニストは、白血病のよう
な造血性悪性疾患から生じる充実性腫瘍（すなわち、緑色腫、プラズマ細胞腫な
らびに菌状息肉腫および皮膚Ｔ細胞リンパ腫／白血病の局面および腫瘍）の治療
、ならびにリンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の両者を含む
）の治療にも有用であり得る。さらに、SSTR1およびSSTR4選択的アゴニストは、
単独で、または放射線治療および／もしくは他の化学治療薬と組み合わせて用い
た場合、上記の腫瘍からの転移の予防にも有用であり得る。
【００１３】 幾つかの態様において、本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプの１種以
上に対して選択的であるソマトスタチン受容体アゴニストに関する。ここにおい
て、例えばRhorerら, 1998, Science 282:737に記載されているように、受容体
−リガンド結合アッセイを行って、該ソマトスタチン受容体の１種以上に対する
化合物の相対的親和性を測定することができる。幾つかの実施形態において、化
合物が受容体に対して「選択的」であると言えるのは、該受容体に関しての該化
合物の見かけの阻害定数（inhibition constant）（Ki、Rhorerら, 前掲により
記載のようにして算出される）が、別のSS受容体に関しての該化合物のKiよりも
小さい場合であり、幾つかの実施形態では、少なくとも10倍小さい。幾つかの実
施形態において、本発明で用いられるアゴニストの選択性は10倍よりも高い（例
えば100倍または1000倍）ものであり得る。幾つかの実施形態において、本発明
は、１種以上のSSTRに対して選択的である化合物を包含する。
【００１４】 １つの態様において、本発明は、ヒトの脈管形成の研究用の確立されたモデル
系を用いる。該モデル系は、自然発生的に形質転換されたヒト臍静脈の内皮細胞
系ECV304をマトリゲル（Matrigel）基質（Hughes, 1996, Experimental Cell Re
rearch 225:171-185）上で増殖させたものを含む。マトリゲルは、in vitroで内
皮細胞の分化を促進して毛細管様の構造体にする、溶解させた基底膜の抽出物で
ある。細胞骨格の認識は、ヒト臍静脈の内皮細胞がマトリゲル基質上で新生脈管
形成に伴う形態の変化を受けた際に起こることが示されている（Grantら, 1991,
In vitro Cell Dev. Biol. 27A(4):327-36）。本明細書中の実施例１で開示さ
れているように、in vitroで、マトリゲル基質上のECV304細胞を含む脈管形成モ
デルを用いた場合、本発明の文脈の中で、SSI4が脈管形成を抑制することが示さ
れている。マイクロモル以下の濃度およびそれより高い濃度で、SS14はこのモデ
ル系において血管新生の増殖を有意に抑制することがわかった。これらの結果か
ら、全てのソマトスタチン受容体サブタイプ（表１を参照）のアゴニストである
SS14は、脈管形成インヒビターとしてヒト内皮細胞に作用することが示される。
【００１５】 本発明はさらに、ECV304細胞がSSTR1およびSSTR4受容体サブタイプのみを発現
し、RT-PCRによって検出可能な量のSSTR2、SSTR3またはSSTR5のmRNAを発現しな
いことを実証した（実施例２を参照）。したがって、実証されたECV304細胞に対
するSS14の抗脈管形成作用は、SSTR1および／またはSSTR4により媒介されるはず
である。本発明はまた、SSTR1選択的アゴニストがECV304細胞に対してSSTR4と同
様の生理学的作用（特にアクチン張線維の脱アセンブリ（disassembly）および
ラメリポディウムの形成）を有することも実証した（実施例３を参照）。このこ
とは、本発明の別の実施形態において、丁度SS14がECV304／マトリゲルモデル系
において抗脈管形成作用を有するように、SSTR1およびSSTR4選択的アゴニストが
ヒト内皮細胞に対して抗脈管形成作用を有することを示している。
【００１６】 ソマトスタチン類似体は、脈管形成および内膜過形成を含む増殖性疾患の種々
の動物モデルにおいて治療効果を有することが示されている。SSTR2アゴニスト
は特に、CAM、幾つかの動物種における動脈バルーン損傷、およびガンのモデル
におけるマウス脈管形成のような内皮細胞媒介性の増殖性疾患モデルの病態の改
善にうまくいっていることが示されている。本発明は、内皮細胞がSSTR2を発現
する動物モデル（実施例４およびChenら, 1997, J. of Investigative Surgery
10:17）とは異なって、ヒト内皮細胞および組織がSSTR1およびSSTR4を発現する
ことを実証した。このことは、SSTR2アゴニストはヒト内皮細胞媒介性の増殖性
病態または疾患の動物モデルの治療には有効ではあるが、SSTR1およびSSTR4選択
的アゴニストはヒト患者の治療に用い得ることを示している。
【００１７】 本明細書中では本発明の種々の実施形態が開示されているが、当業者の共通す
る一般的知識に従って本発明の範囲内で多くの手直しおよび改変がなされ得る。
そのような改変としては、実質的に同じ方法で同様の結果を得るための、本発明
の任意の態様についての既知の等価物との置き換えが含まれる。数値範囲は、該
範囲を規定する数値を含む。特許請求の範囲において、「〜からなる（comprisi
ng）」という用語は、状況に応じて将来的に変更可能な（open-ended）用語とし
て用いられており、実質的には「〜を含むが、それ（ら）に限定されない」とい
う文言と等しい。以下の実施例は、本発明の種々の態様を説明するためものもの
であり、本発明の広義の態様を本明細書中で開示されているように限定しようと
するものではない。
【００１８】実施例 実施例１：SS14の抗脈管形成作用 本実施例は、確立された脈管形成のモデルを用いて、in vitroでの内皮細胞の
毛細管様管形成に対するSS14の抗脈管形成作用を示す。該モデルは、ヒト内皮細
胞、特にECV304細胞の、Matrigel（基底膜抽出物）上で毛細管様管を形成する性
質に基づくものである（Hughes, 1996, Experimental Cell Research 225:171）
。
【００１９】 SS14の５mgのバイアル（Biomeasure Incorporated）を、1.0mLの0.01％BSA／0
.01N 酢酸／PBSを用いて再構成して、３mMのワーキング溶液を得た。ヒト内皮細
胞系ECV304（ATCC）を、２mM L-グルタミン（Gibco BRL）、１mMピルビン酸ナト
リウム（Gibco BRL）、５×10-5Ｍ 2-メルカプトエタノール（Sigma）、100U/mL
ペニシリン（Gibco BRL）、100μg/mLストレプトマイシン（Gibco BRL）、20mM
HEPES（Sigma）および場合により10％熱不活性化ウシ胎児血清（Gibco BRL）ま
たは１％BSAを含むMedium 199中（M199、Sigma）で培養した。細胞を、0.05％ト
リプシン／0.005％ EDTA（Gibco BRL）を用いて１：５の割合でコンフルエント
に達するまで継代した。
【００２０】 ECV304細胞（0.5mLの完全M199培地中に3.5×104個）を、予め0.125mLのMatrig
el（Becton-Dickinson）で被覆しておいた24ウェルのプレートに入れた。直ちに
該ECV304細胞にSS14を添加し、該細胞をCO2湿潤チャンバー中で37℃でインキュ
ベートした。24時間後、管形成の画像をフィルムに記録した。画像を、Hewlett-
Packard ScanJet 4C/Tスキャナーを用いてデジタルフォーマットに変換し、毛細
管様管の長さの合計をOptimas 6.1イメージアナライザーソフトウェア（Optimas
Corp.）を用いて定量した。
【００２１】 図２に、SS14が用量依存的様式で新生血管（neovascular tube）の形成を抑制
する、という知見をグラフの形態で示す。図２のグラフから、SS14による脈管形
成の抑制は、SS14で処理しなかった対照サンプルに対する新生血管の長さにより
測定した場合、0.1μM〜100μMの範囲のSS14濃度で50％よりも高いことが示され
る。
【００２２】実施例２：ヒト内皮細胞の特性決定 本発明で用いたECV304細胞の内皮の特徴は、RT-PCRによるフォンビルブラント
因子（vWF）mRNAの検出および免疫細胞学によるvWFの検出（vWFは、in vitroに
て血液凝固カスケードに関与する内皮細胞の周知の機能的マーカーである）によ
り確認した。ここで用いたECV304細胞は、内皮マーカーである内皮一酸化窒素シ
ンターゼ（eNOS）も発現した。
【００２３】 RT-PCRにより、ECV304細胞および臍静脈からの一次内皮HUVEC細胞系にはSSTR1
およびSSTR4のmRNAが存在するという証拠が得られた。幾つかのHUVEC培養物の後
期の継代物が低レベルのSSTR2を示した以外は、いずれも細胞系もがSSTR2、SSTR
3またはSSTR5のmRNAを発現しなかった。
【００２４】 ECV304およびHUVEC内皮細胞系は、SSTR1およびvWFについて免疫染色し、SS受
容体の存在位置を同定した。EC304およびHUVEC細胞系は、細胞質内および形質膜
上の両者にてSSTR1の免疫染色を示した。ECV304細胞およびHUVEC細胞の初期継代
物におけるvWFの存在位置から、該細胞の95〜100％が免疫反応性であることが示
されたが、HUVECの後期継代物ではほとんどの細胞が免疫染色されなかった（60
％未満）。
【００２５】 本実施例では、ECV304細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
, Manassas, VA）を、２mM L-グルタミン、24mM 重炭酸ナトリウム、10mM ヘペ
ス、ペニシリン（100U/ml）、ストレプトマイシン（0.1mg/ml）および熱不活性
化ウシ胎児血清（10％）を含むMedium 199（Sigma Chemical Co., St. Louis, M
O）中で培養した。HUVECおよびAoSMC細胞は必要な培養培地と共に、Clonetics C
orporation（Walkersville, MD）から入手した。該細胞系は、RNAの収集のため
に75cm2のFalconフラスコ（Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ）
内で増殖させるか、または組織学的研究のために24ウェルのCostarプレート（Co
rning Inc., Corning, NY）内のAPES（Sigma）を被覆した20mmのカバーガラスに
接種した。以下のECV304細胞系の情報がATCCにより提供される。
【００２６】 ATCC番号：CRL-1998、最初に1992年５月に寄託された。
【００２７】 生物：ホモサピエンス（ヒト） 名称：ECV304 組織：正常；臍静脈；内皮；内皮 形態：丸石状 寄託者：K. Takahashi ウイルス感受性：セムリキ森林熱ウイルス（SFV） 腫瘍形成性：BALB/c nu/nuマウスにて、有り 核型：モデル番号＝80 産物：アンギオテンシン変換酵素（ACE） 液体の交換：週に２〜３回 継代培養：培地を取り除き、新しい0.25％トリプシン、0.03％EDTA溶液を添加
し、すすぎ、トリプシンを取り除く。細胞が剥がれるまで（通常は５〜10分）該
フラスコを室温で静置（または37℃でインキュベート）する。新しい培地を添加
し、吸引し、新しいフラスコに移す。
【００２８】 分離比：１：６〜１：10の割合が推奨される。
【００２９】 増殖特性：単層 コメント：ECV304は、自然発生的に形質転換されている、明らかに正常なヒト
臍帯の静脈（ドナー番号304）から確立された不死化内皮細胞系である。該細胞
は、丸石状の単層の増殖パターン、いかなる特定の増殖因子も必要としない高い
増殖能、および足場依存性で接触阻止することにより特徴付けられる。内皮に特
異的なヴァイベル−パラーデ体は、電子顕微鏡による研究により同定された。レ
クチンコマツナギ（lectin Ulex europaeus）Ｉ（UEA-I）およびPHM5（抗ヒト内
皮ならびに糸状体上皮モノクローナル抗体）についての免疫細胞学的染色は陽性
であった。該細胞は、VIII因子関連抗原、アルカリおよび酸ホスフェート、なら
びに上皮ケラチンに対しては陰性であった。該細胞はBALB/c nu/nuマウスにおい
て腫瘍を形成し、ウサギの角膜で新生血管形成を引き起こす。それらは、プロウ
ロキナーゼ型PA（プロ-u-PA）を産生し、少量の細胞間接着分子（ICAM-1）、リ
ンパ球機能関連抗原-3（LFA-3）および血管細胞接着分子（VCAM-1）および顆粒
膜タンパク質-140（GMP-140）を発現する。インターロイキン-1（IL-1）および
インターフェロンはECV304細胞に対して抑制作用を示す。これらの細胞はまた、
IL-1による刺激の後でIL-6を産生する。該細胞系はマイコプラズマによる汚染が
BMサイクリンで21日間処理することにより回復された。さらなる情報が以下の参
考文献に含まれており、それらは引用により本明細書に組み入れるものとする：
Takahashiら, 1990, In Vitro Cell, Dev. Biol. 26:265；TakahashiおよびSawa
saki, 1991, In Vitro Cell Dev. Biol. 27A:766；TakahashiおよびSawasaki, 1
992, In Vitro Cell Dev. Biol. 28A:380．該細胞系の増殖は90％のATCC Medium
199、10％の熱不活性化ウシ胎児血清中で行うことができる。
【００３０】 本実施例において、全RNAは、製造業元説明書に従い、組織サンプルおよびTri
zol溶液（Gibco Life Technologies, Grand Island, N.Y.）中に溶解させた細胞
系から単離した。存在するどのようなDNAも、１mM dNTP（Pharmacia）、10U RNa
sin（Pharmacia）および２U DNase（Promega Corporation, Madison, WI）を含
有する第１鎖用緩衝液（25mM Tris-HCl、pH 8.3、37.5mM KCL、1.5mM MgCL2およ
び10mM DTT）中でインキュベートすることにより取り除き、37℃で30分間加熱し
た。このDNaseは75℃まで５分間加熱することにより不活性化した。サンプルを
取り出し、PCR鋳型として用いて、ゲノムDNAが存在しないことを確かめた。cDNA
は、精製RNAから、SuperscriptII逆転写酵素（100U MMLV、Gibco Life Technolo
gies, Grand Island, N.Y.）を用い、製造業元説明書に従ってオリゴ-dTプライ
マー［（Gibco）、10U RNasin(Pharmacia)および１mM dNTP（Pharmacia）］を用
いて合成した。サンプルを42℃で１時間インキュベートした。該酵素は、該サン
プルを75℃で15分間加熱することにより不活性化した。このcDNAサンプルは、PC
Rを行うまで−20℃で保存した。
【００３１】 内皮細胞系（およびヒト血管）におけるSSTRサブタイプを検出するために、オ
リゴヌクレオチドプライマーをApplied Biosystems Model 391 DNA合成装置で以
下のようにして合成した。
【００３２】
【表２】 SSTR-1、-2、-3、-4および-5プライマー対は、該受容体のユニークな領域にハ
イブリダイズするように設計した。SSTR１〜5についてのPCR反応は、１mM MgCl2 （SSTR5については５mMのMgCl2）、0.2mM dNTP（Pharmacia）、５％DSMO（SSTR5
のみ）および100ngの5’および3’プライマー、Taqポリメラーゼ（1.25U、Gibco
BRL）を含有する全量25(lのPCR緩衝液（67mM Tris pH 9.01、1.5mM MgSO4、166
mM AmSO4および10mMメルカプトエタノール）中の２(lのcDNAを用いて行った。増
幅反応は、Robo Cycler Gradient 96（Stratagene, La Jolla, CA）で35サイク
ル行った。各サイクルは、94℃で45秒の変性、適切な温度（表２を参照）で45秒
のアニーリング、および72℃で45秒の伸長を含むものとした。72℃で５分間の最
後の伸長ステップを行うことによりこの増幅を完了した。このPCR産物は、１％
アガロースゲルでの電気泳動により分離した。該DNAを、Eagle Eye II Video Sy
stem（Stratagene）を用いて可視化し写真撮影した。SSTR1、2および5のためのプ
ライマーを用いて得たDNA断片は、ゲルから単離し、pGEM-T（Stratagene, La Jo
lla, CA）に連結した。このサブクローンのDNA配列決定は、T7配列（Pharmacia
Biotech Inc.）を用いるジデオキシヌクレオチド・チェーンターミネーション手
法を用いて行った。SSTR3および4のためのプライマーを用いて得たDNA断片は、
アガロースゲルから溶出させ、診断制限消化分析を行って、このPCR産物がSSTR-
3およびSSTR-4であることを確認した。
【００３３】 内皮細胞内でのvWFの検出のために、フォワードプライマーとして5’CCCACCCT
TTGATGAACACA3’の配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーおよびリバース
プライマーとして5’CCTCACTTGCTGCACTTCCT3’の配列を有するオリゴヌクレオチ
ドプライマーをPCR反応で用いて、フォンビルブラント因子（vWF）cDNAを検出し
た。このPCR反応は、2.0mM MgCl2、0.2mM dNTP（pharmacia）、５％DSMOおよび1
00ngの5’および3’プライマーを含有し、かつTaqポリメラーゼ（1.25U、Gibco
）を添加したPCR緩衝液［20mM Tris-HCl(pH 8.4)、50mM KCl］中で行った。上記
のように、60℃のアニーリング温度を用いて35のPCRサイクルを行った。このPCR
産物を分離し、上記のように可視化した。DNA断片をゲルから単離し、診断制限
消化分析を行って、このPCR産物がvWFであることを確認した。
【００３４】実施例３：ヒト内皮細胞に対するSSTR1選択的アゴニストの作用 SSTR1を介して作用するSSが細胞内のpHを調節すること（Barberら, 1989, J.
Biol. Chem. 264:21038）、および細胞内のpHが次にアクチン強線維の産生を調
節すること（Tominagaら， 1998, Mol. Biol. Cell. 9:2287）が実証されている
。本実施例では、蛍光標識したファロイジンを用いてアクチンの存在位置を突き
止めることにより、内皮細胞におけるアクチンの束化（bundling）に対するSS14
およびSSTR1選択的アゴニストに共通の作用を示す。
【００３５】 内皮細胞に対するSS14の作用をアッセイするために、ECV304細胞を洗浄して、
増殖培地を取り除き、新しい培地（血清を含まない）を添加する（１ml／ウェル
）。該細胞を４℃で15分間冷却して、形質膜にSSTR類を濃化した後、SS14（10nM
、Peninsula Laboratories; Belmont, CA）を添加してウェルを試験し、一方、
対照のウェルには同様の容量の培地のみを添加した。次に、該細胞を37℃で30分
間インキュベートし、４％PFA中で５分間固定し、PBSで洗浄した。アクチン細胞
骨格は、該細胞をALEXA-488コンジュゲート化ファロイジン（１：50、Molecular
Probes Inc., Eugene, OR）と共に室温で15分間インキュベートすることにより
可視化した。細胞を、Zeiss Axiophot顕微鏡を用いて、先に記載のようにしてス
クリーニングした。同様のプロトコールを用いて、内皮細胞に対するSSTR1選択
的アゴニストの作用を調べた。
【００３６】 対照のECV304細胞では、該細胞の全長に伸びている豊富な強線維およびわずか
なラメリポディウムが見られた。SS14処理したECV304細胞には長い強線維がなく
、残りの線維は短くて、方向性のある構成を有していなかった。さらに、形質膜
では、ラメリポディウムの数および大きさの増大が見られた。これらの形態上の
変化に加えて、SS14は、細胞内pH画像形成により測定したところ、ECV304細胞に
対するNa／H交換物質（exchanger）を抑制することが示された。このことは、ア
クチン細胞骨格または細胞内ｐHの変化をモニターすることが、内皮細胞につい
てSS受容体の活性化を追跡するための迅速で簡易な方法であることを示している
。幾つかの実施形態では、このアッセイを用いて、SSTR1またはSSTR4選択的アゴ
ニストをスクリーニングすることができる。
【００３７】 SSTR1 ‘499アゴニストによるECV304またはHUVEC細胞の処理により、SS14によ
る該細胞の処理と同様の結果が得られた。SSTR1 ‘499処理の結果は、強線維の
減少およびラメリポディウム形成の増大であった。SSTR2選択的アゴニストであ
るDC32-87（Raynorら, 1993, Mol. Pharmacol 43(6):838）によるECV304またはH
UVEC細胞の処理は、内皮細胞に対して何の作用も有しなかった。
【００３８】実施例４：ヒト内皮組織 対 動物組織におけるSSTR類 ヒトにおいて、SSTR1、SSTR2およびSSTR4（しかしSSTR3でもSSTR5でもない）
のmRNAの存在は、RT-PCRにより、正常な大動脈、正常な内胸動脈、正常な伏在静
脈、および動脈硬化症の（athlerosclerotic）膝窩動脈においてRT-PCRにより検
出した。全ての正常な内皮組織では、SSTR1が発現され、受容体サブタイプのう
ち最も豊富なものであった。SSTR2およびSSTR3の発現はより変動的であり、幾つ
かの個体では、それらの２種のサブタイプのうちの一方が発現されなかった。正
常な組織において、mRNAの量（abundance）は、SSTR1と比較してSSTR2およびSST
R3では低かった。
【００３９】 ヒト動脈サンプル（100〜400mg）をバイパス手法、切断法から、あるいは U
niversity of British ColumbiaのEthical Committee on Human Experimentatio
n（人体実験に関する倫理委員会）から倫理的許可を得た上でPacific Organ Ret
rieval and Transplant Society（太平洋臓器回復および移植学会）と提携して
いる臓器移植のヒト・ドナーから採取した。正常な静脈N＝６（大伏在静脈およ
び腕部静脈）、動脈N=５（大動脈および内胸動脈）、および動脈硬化症または動
脈瘤に罹患している動脈N=３を採取した。これらの結果を得るために用いた正常
な組織は次のとおりであった：２つの正常な大動脈サンプル（１つは42才の女性
からであり、2つ目は19才の男性からのもの）；69〜74才の年齢幅の男性患者か
らの３つの内胸動脈および３つの伏在動脈。動脈硬化症の膝窩動脈では、SSTR1
はまた最も多数を占める受容体であり、SSTR2およびSSTR4のレベルは様々であっ
て、ここでもまた、SSTR3またはSSTR5が存在するという証拠は全くなかった。３
つの膝窩動脈は、68才、72才および73才の男性患者から採取した。
【００４０】 ここで分析した血管組織は、内皮細胞および非内皮細胞の両者を含んでいる。
特に、非内皮平滑筋細胞は、血管系の実質的成分を形成する。大動脈平滑筋細胞
の一次細胞調製物では、SSTR1、SSTR2およびSSTR4のmRNAが検出された。これら
の大動脈細胞培養物では、vWFのmRNAも検出され、vWF免疫染色（細胞の10％未満
）が検出され、これらのことは、該培養物が多少の内皮細胞を含んでいることを
示している。
【００４１】 ヒト内皮細胞におけるmRNA発現の分析の結果（実施例２）と共に、本実施例で
報告される結果は、ヒト血管組織において検出されるSSTR2のmRNAが該組織の非
内皮細胞から生じるものであり、一方、SSTR1およびSSTR4のmRNAは内皮細胞から
生じるものであることを示唆している。
【００４２】 免疫細胞学を用いて、内皮細胞がin situでSSTR1を発現することを確認した。
正常および罹患している血管では、内皮細胞はSSTR1抗体により免疫染色された
がSSTR2抗体によっては免疫染色されなかった。フォンビルブランド因子−免疫
反応性（IR）は正常および罹患血管の内皮細胞に限られた。免疫組織学のために
、各血管サンプルのからの一部を４％パラホルムアルデヒド（PFA）中で１時間
固定し、スライドガラス上の載せた10μmのクリオスタット切片およびPFA中で10
分間固定した培養細胞を免疫組織学に用いた。ヒトSSTR-1（１：100）およびSST
R-2（１：100）に対するウサギ抗血清（CURE/Gastroenteric Biology Center An
tibody/RIA Core, NIH承認DK 41301）およびvWF（Sigma；１：1000）を何回かに
分けて（on section）または細胞全部を４℃で一夜インキュベートした。PBSで
洗浄して過剰な抗体を取り除いた後、結合した抗体をCy3コンジュゲート化ロバ
抗―ウサギIgG（Jackson Immuno Research Laboratories Inc., West Grove, PA
）を１：1000で用いて、室温で１時間局在化（localize）させた。スライドガラ
スを、落射蛍光発光（epifluorescence）を備えたZeiss Axiophot顕微鏡を用い
てスクリーニングした。代表的な切片を、クリプトンアルゴンレーザーを備えた
Biorad MRC 600共焦点レーザー走査顕微鏡を用いてデジタル化した。得られた画
像スタックを、NIH画像（シェアウェア）を用いて最大強度投影図に変換し、Ado
be Photoshopを用いて最終的な画像を得た。
【００４３】 動物モデル由来の組織におけるSSTR類のアッセイの結果は、ヒト組織からの前
記の結果（背景の例を参照：Chenら, 1997, J. Invest. Surg. 10:17））と比較
してもよい。げっ歯類の腸骨動脈の対照サンプルでは、SSTR-1、2および３に特
異的な抗血清についての検出可能な免疫反応性は全く見られなかった。しかし、
損傷を受けた後では、損傷部位に再度定住しようとしている内皮細胞の表面でSS
TR-2免疫反応性が見られた。SSTR-2免疫応答性細胞および内皮細胞の正体は、vW
Fに対するモノクローナル抗体を用いて二重染色により確認した。この免疫細胞
学的結果から、SSTR-2が動脈損傷のラットモデルにおいて活性なSS受容体である
ことが示される。このことは、５つの既知のSSTR類に特異的なプライマーを用い
たRT-PCRで確認した。その結果から、正常なラットの動脈が低レベルのSSTR２お
よびSSTR3を発現するが、SSTR1、SSTR4またはSSTR5は発現しないことが実証され
た。競合的PCRプロトコールを用いて、対照および損傷を受けた血管におけるSST
R2のmRNAのレベルを比較した。このプロトコールを用いた結果から、ラット腸骨
動脈のバルーン損傷の７日後に、SSTR2受容体の発現レベルの明らかな増大が実
証された。これに続いて行った実験から、この増大が損傷後、最大２ヶ月にわた
って維持されたことが実証された。これらの動物モデルでの結果は、アンジオペ
プチンのラットにおける内膜過形成を抑制する能力と、したがって、SSTR1およ
びSSTR4選択的アゴニストのヒトにおける内膜過形成を抑制する能力と合致して
いる。
【００４４】実施例５：治療製剤 １つの態様において、本発明は、SSアゴニストの種々の治療的使用を提供する
。種々の実施形態において、SSTR1およびSSTR4選択的アゴニストは、SSTR1およ
びSSTR4選択的アゴニストに感受性のガン（感受性の充実性腫瘍など）を含む異
常脈管形成および内膜過形成のようなヒト内皮細胞媒介性の増殖性疾患の治療の
ための製剤または薬剤として治療目的で用いることができる。本発明は、対応す
る医療的治療の方法を提供するものであり、そこにおいて、SSアゴニストの治療
的用量は薬理学的に許容される製剤として投与される。したがって、本発明はま
た、SSアゴニストおよび薬理学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む治療用
組成物を提供する。該治療用組成物は、水系溶液に生理学的に許容されるpHで可
溶性であってもよい。本発明の１つの態様では、SSTR1および／またはSSTR4選択
的アゴニストは、国際特許出願WO93/08866（1993年５月13日出願）（引用により
本明細書に組み入れる）に開示されているように、穿孔バルーンカテーテルを用
いて投与してもよい。
【００４５】 本発明は、SSアゴニストを含有する（containing／comprising）医薬組成物（
薬剤）を提供する。１つの実施形態において、そのような組成物は、ガンマイン
ターフェロンの生成を改変する（好ましくは抑制する）のに十分な治療上または
予防上有効な量のSSアゴニスト化合物と、薬理学上許容される担体とを含む。別
の実施形態では、該組成物は、脈管形成を抑制するのに十分な治療上または予防
上有効な量のSSアゴニスト化合物と、薬理学上許容される担体とを含む。
【００４６】 SSTR1およびSSTR4選択的アゴニストは、疾患の治療のための別の組成物および
手順と組み合せて用いてもよい。例えば、腫瘍は通常、SSTR1またはSSTR4選択的
アゴニストと組み合せた光力学的(photodynamic)治療、手術、放射線または化学
療法を用いて治療でき、その場合、SSTR1またはSSTR4選択的アゴニストはその後
で、微小転移巣が休止状態に達するまで患者に投与されて、残存するいかなる原
発性腫瘍の増殖も安定化し抑制することができる。
【００４７】 「治療上有効な量」とは、投与量および必要な期間に、ガンの場合における脈
管形成の低減もしくは逆戻り、または内膜過形成の低減もしくは抑制のような所
望の治療的結果を達成するのに有効な量をいう。SSアゴニストの治療上有効な量
は、個体の疾患の状態、年齢、性別および体重、ならびに該SSアゴニストが個体
において所望の応答を発揮する能力などの要因に応じて様々に変わり得る。投薬
レジュメは、最適な治療応答をもたらすように調整すればよい。治療上有効な量
はまた、治療上有益な作用がSSアゴニストのあらゆる毒性または有害な作用より
も勝るようなものである。
【００４８】 「予防上有効な量」とは、投与量および必要な期間に、腫瘍の転移速度または
内膜過形成の発生の防止または抑制のような所望の予防的結果を達成するのに有
効な量をいう。予防上有効な量は、治療上有効な量について上記したようにして
決定できる。典型的には、予防的用量は被験者において疾患の初期段階の前また
は該初期段階で用いられるので、予防上有効な量は、治療上有効な量よりも少な
い。
【００４９】 特定の実施形態において、SSTR1またはSSTR4選択的アゴニストの治療上または
予防上有効な量の好ましい範囲は0.1nM〜0.1Ｍ、0.1nM〜0.05Ｍ、0.05nM〜15μM
または0.01nM〜10μMである。あるいはまた、全日用量が患者の体重のkg当たり
約0.001〜約１mgの範囲であってもよい。投与量の値は、緩和しようとする症状
の重篤度により異なり得る。さらに、任意の特定の被験者に対して、特定の投薬
レジュメは、個々の要件および該組成物を投与する人または該組成物の投与を監
督する人の専門的判断に従って、経時的に調整すべきであること、および本明細
書中で述べる投与量範囲は例示的なものにすぎず、本発明の方法の範囲または実
施を限定しようとするものではないことを理解すべきである。
【００５０】 治療用組成物中の活性なSSTR選択的アゴニストの量は、個体の疾患の状態、年
齢、性別および体重などの要因に応じて異なり得る。投薬レジュメは、最適な治
療的応答をもたらすように調整すればよい。例えば、単回ボーラスを投与しても
よいし、何回分かに分割した用量を経時的に投与してもよいし、あるいは用量を
治療状態の緊急性により指示されるのに比例して低減または増加させてもよい。
投与を簡単にし投薬を均一にするために、非経口組成物を単回剤型（dosage uni
t form）で処方するのが特に有利である。本明細書中で用いる単回剤型とは、単
回投薬に好適な物理的に別個になっている単位であり、各単位が、所望の治療効
果をもたらすように予め決った量の活性な化合物を必要な製薬上の担体と共に封
入されて含む。本発明の単回剤型についての詳細は、（ａ）該活性な化合物のユ
ニークな特性および達成しようとする特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体の感
受性（sensitivity）の治療のためにそのような活性な化合物を配合する技術に
固有の制限により要求されるものであり、それらに直接依存する。
【００５１】 本明細書中で用いられる「製剤学上許容される担体」または「賦形剤」とは、 生理学的に適合性である任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、
抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、などを含む。１つの実施形態で
は、該担体は、非経口投与に適するものである。あるいはまた、該担体は、静脈
内、腹腔内、筋肉内、舌下または経口投与に適するものであってもよい。製剤学
上許容される担体としては、無菌の注射用溶液または分散液を即座に調製するた
めの無菌の水系溶液もしくは分散液および無菌の粉体が含まれる。製剤学上活性
な物質のためのそのような媒体および物質（agents）の使用は、当業界では周知
である。任意の慣用の媒体または物質が該活性な化合物と非適合性である場合を
除き、本発明の医薬組成物におけるそれらの使用が意図される。補助的な活性な
化合物を該組成物に配合してもよい。
【００５２】 治療用組成物は、典型的には、無菌で、かつ製造および保存の条件下で安定で
なければならない。該組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、ま
たは他の高い薬物濃度に適する規則的な構造体として処方されてもよい。該担体
は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレング
リコールおよび液体ポリエチレングリコール、など）およびそれらの適切な混合
物を含有する溶剤または分散媒体であってもよい。例えばレシチンのようなコー
ティング剤の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界
面活性剤の使用により、適度な流動性を維持することができる。多くの場合、例
えば糖、多価アルコール（例えばマンニトール、ソルビトール）または塩化ナト
リウムなどの等張剤を該組成物に含めることが好ましい。該注射組成物の長期に
わたる吸収は、該組成物に、例えばモノステアレート塩およびゼラチンのような
吸収を遅延させる物質を含めることによりもたらすことができる。さらに、SSア
ゴニストは、例えば徐放性ポリマーを含有する組成物中での持続的放出製剤（ti
me release formulation）として投与してもよい。該活性な化合物は、例えばイ
ンプラント（埋設物）およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のよ
うに、急速な放出から該化合物を保護する担体と共に調製してもよい。エチレン
ビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエ
ステル、ポリ乳酸、ならびにポリ乳酸、ポリグリコール酸のコポリマー（PLG）
などの生分解性で生物学的適合性のポリマーを用いることができる。そのような
製剤を調製するための多くの方法は特許化されているか、あるいは当業者に一般
的に知られている。
【００５３】 無菌注射用溶液は、必要な量の該活性な化合物（例えばSSアゴニスト）を、必
要に応じて上記で列記した成分の１つまたは組合せを含む適当な溶剤中に配合し
、続いて濾過滅菌することにより調製できる。一般に、分散液は、該活性な化合
物を、基本的な分散媒体および上記で列記したものからの必要とされる他の成分
を含む無菌のビヒクルに配合することにより調製される。無菌の注射溶液の調製
のための無菌粉体の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥であり
、それにより、該活性な成分と任意の追加の所望の成分との粉末が、先に滅菌濾
過したそれらの溶液から得られる。本発明の別の態様によれば、SSアゴニストは
、該SSアゴニストの安定性を増大させる１種以上の追加の化合物と共に製剤化す
ることができる。
【００５４】 さらなる投与形態は、眼への投与である。SSTR1またはSSTR4選択的アゴニスト
は、製剤学上許容される眼科用ビヒクル中で送達されて、該化合物が十分な時間
にわたって眼球表面と接触して、該化合物が前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、
角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜のような角膜および眼の
内部領域に浸透するようにするようにし得る。該製剤学上許容される眼科用ビヒ
クルは、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化物質であり得る。あるいはま
た、本発明の化合物は、硝子体液および眼房水に直接注入してもよい。さらに別
の形態では、該化合物は、眼の治療のために、静脈内輸液または注射により全身
的に投与してもよい。幾つかの実施形態では、SSTR1またはSSTR4アゴニストを用
いる抗脈管形成治療は、光力学的療法［例えば、1998年8月25日発行の米国特許
第5,798,349号（引用により本明細書に組み入れる）に記載されているもの］の
後で行ってもよい。
【００５５】 本発明の別の実施形態によれば、SSTR1またはSSTR4選択的アゴニストを含む本
発明の治療用組成物は、SSTR1またはSSTR4選択的アゴニストを内皮細胞媒介性の
増殖性疾患の治療に使用するための指示を提供するラベルを有する容器に入れて
提供されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本明細書の実施例１に開示する、ECV304/Matrigelモデル(Hughes, 19
96, Experimental Cell Research 225:171-185)におけるSS14の抗脈管形成効果
を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １０１ 43/00 １０１ １０５ １０５ Ｃ１２Ｑ 1/02 // Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ 1/68 Ａ Ｃ１２Ｑ 1/02 Ａ６１Ｋ 37/02 1/68 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シアング、ヨーク カナダ国 ヴイ６エヌ ２ケー６ ブリテ ィッシュ コロンビア、バンクーバー、ウ エスト 34ティーエイチ アベニュー 3376 (72)発明者 ブッチャン、アリソン カナダ国 ヴイ６ティー １ゼット３ ブ リティッシュ コロンビア、バンクーバ ー、ヘルス サイエンスィズ モール 2146、デパートメント オブ フィジオロ ジー (72)発明者 レヴィー、ジュリア カナダ国 ヴイ６ジー ４ゼット３ ブリ ティッシュ コロンビア、バンクーバー、 ペニーファーシング ドライブ ナンバー 601−1490 (72)発明者 マーガロン、フィリップ、マリア、クロテ ア カナダ国 ヴイ３エヌ １エイチ１ ブリ ティッシュ コロンビア、バーナビー、ナ ンバー35−7128−18ティーエイチ アベニ ュー Ｆターム(参考） 4B024 AA11 BA63 CA09 HA11 HA12 4B063 QA01 QA20 QQ08 QQ43 QQ79 QR08 QR32 QR56 QR62 QR66 QS25 QS34 QX02 4C084 AA01 AA02 AA03 BA10 BA18 BA26 DB11 MA21 MA52 MA55 MA56 MA58 MA66 NA14 ZA332 ZA362 ZA662 ZA682 ZA892 ZB012 ZB112 ZB212 ZB262 ZC422 ZC522

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒト患者の内膜過形成の治療に用いるための薬剤を処方する
    ためのSSTR1選択的アゴニストの使用。
  2. 【請求項２】 ヒト患者の加齢性黄斑変性の治療に用いるための薬剤を処方
    するためのSSTR1選択的アゴニストの使用。
  3. 【請求項３】 ヒト患者の内膜過形成の治療に用いるための薬剤を処方する
    ためのSSTR4選択的アゴニストの使用。
  4. 【請求項４】 ヒト患者の加齢性黄斑変性の治療に用いるための薬剤を処方
    するためのSSTR4選択的アゴニストの使用。
  5. 【請求項５】 ヒト患者の脈管形成の抑制に用いるための薬剤を処方するた
    めのSSTR1選択的アゴニストの使用。
  6. 【請求項６】 ヒト患者の脈管形成の抑制に用いるための薬剤を処方するた
    めのSSTR4選択的アゴニストの使用。
  7. 【請求項７】 ヒト患者における内皮細胞に対して抗脈管形成作用を及ぼす
    ために用いるための薬剤を処方するためのSSTR1選択的アゴニストの使用。
  8. 【請求項８】 ヒト患者における内皮細胞に対して抗脈管形成作用を及ぼす
    ために用いるための薬剤を処方するためのSSTR4選択的アゴニストの使用。
  9. 【請求項９】 ヒト患者における光力学的治療の後での抗脈管形成治療のた
    めの薬剤を処方するためのSSTR1選択的アゴニストの使用。
  10. 【請求項１０】 ヒト患者における、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、未熟
    児網膜症、角膜移植片拒否、水晶体後線維増殖症、血管新生緑内障、ルベオーシ
    ス、筋肉の変性による網膜の新生血管形成、低酸素症、感染または外科的介入に
    伴う眼における脈管形成、眼の異常な新生血管形成症状、皮膚疾患の脈管形成的
    局面、乾癬、血管腫（hemagiomas）、アテローム硬化性局面内での毛細血管増殖
    、オースラー-ウェーバー（Osler-Webber）症候群、心筋性脈管形成、アテロー
    ム硬化性新生血管形成、毛細血管拡張症、血友病者の関節の血管線維腫、創傷肉
    芽形成、腸管の癒着、クローン病、アテローム性硬化症、強皮症、過形成性瘢痕
    、ケロイド、ネコ引っ掻き病および潰瘍からなる群から選ばれる疾患の治療に用
    いるための薬剤を処方するための、SSTR1選択的アゴニストの使用。
  11. 【請求項１１】 ヒト患者における光力学的治療の後での抗脈管形成治療の
    ための薬剤を処方するためのSSTR4選択的アゴニストの使用。
  12. 【請求項１２】 ヒト患者における、皮膚疾患の脈管形成的局面、乾癬、血
    管腫、アテローム硬化性局面内での毛細血管増殖、オースラー-ウェーバー症候
    群、心筋性脈管形成、アテローム硬化性新生血管形成、毛細血管拡張症、血友病
    者の関節の血管線維腫、創傷肉芽形成、腸管の癒着、クローン病、アテローム性
    硬化症、強皮症、過形成性瘢痕、ケロイド、ネコ引っ掻き病および潰瘍からなる
    群から選ばれる疾患の治療に用いるための薬剤を処方するためのSSTR4選択的ア
    ゴニストの使用。
  13. 【請求項１３】 ヒト患者における、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、未熟
    児網膜症、角膜移植片拒否、水晶体後線維増殖症、ルベオーシス、筋肉の変性に
    よる網膜の新生血管形成、低酸素症、感染または外科的介入に伴う眼における脈
    管形成、および眼の異常な新生血管形成性症状からなる群から選ばれる疾患の治
    療に用いるための薬剤を処方するためのSSTR4選択的アゴニストの使用。
  14. 【請求項１４】 充実性腫瘍の治療に用いるための薬剤を処方するためのSS
    TR4選択的アゴニストの使用。
  15. 【請求項１５】 充実性腫瘍の血管新生の抑制に用いるための薬剤を処方す
    るためのSSTR4選択的アゴニストの使用。
  16. 【請求項１６】 充実性腫瘍の血管新生の抑制に用いるための薬剤を処方す
    るためのSSTR1選択的アゴニストの使用。
  17. 【請求項１７】 ヒト患者における内皮細胞媒介性の増殖性疾患の治療に用
    いるための薬剤を処方するためのSSTR1選択的アゴニストの使用。
  18. 【請求項１８】 ヒト患者における内皮細胞媒介性の増殖性疾患の治療に用
    いるための薬剤を処方するためのSSTR4選択的アゴニストの使用。
  19. 【請求項１９】 前記SSTR1選択的アゴニストがdes-AA1,2,5［DTrp8,IAamp9 ］SSである、請求項１、２、５、７、９、10、16および17のいずれか１項に記載
    のSSTR1選択的アゴニストの使用。
  20. 【請求項２０】 ヒト患者における内皮細胞媒介性の増殖性疾患の治療に用
    いるための薬剤を処方するためのソマトスタチン受容体リガンドの使用であって
    、該ソマトスタチン受容体リガンドが任意の他のソマトスタチン受容体よりも高
    い親和性でSSTR1に結合する上記使用。
  21. 【請求項２１】 ヒト患者における内皮細胞媒介性の増殖性疾患の治療に用
    いるための薬剤を処方するためのソマトスタチン受容体リガンドの使用であって
    、該ソマトスタチン受容体リガンドが任意の他のソマトスタチン受容体よりも高
    い親和性でSSTR4に結合する上記使用。
  22. 【請求項２２】 ヒト患者において内皮に対して抗脈管形成作用を及ぼすの
    に用いるための薬剤を処方するためのソマトスタチン受容体リガンドの使用であ
    って、該ソマトスタチン受容体リガンドが任意の他のソマトスタチン受容体より
    も高い親和性でSSTR4に結合する上記使用。
  23. 【請求項２３】 ヒト患者において内皮に対して抗脈管形成作用を及ぼすの
    に用いるための薬剤を処方するためのソマトスタチン受容体リガンドの使用であ
    って、該ソマトスタチン受容体リガンドが任意の他のソマトスタチン受容体より
    も高い親和性でSSTR1に結合する上記使用。
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