JP2003509466A - コルチコトロピン放出ホルモンアナログを使用する異常な細胞増殖の阻害 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コルチコトロピン放出ホルモンアナログのグルタミン酸残基は、Ｄ−アミノ酸部分で置換した２０位のアミノ酸残基を有している。得られたＣＲＨアナログは、血圧を有意に低下させなかったが、細胞培養において抗増殖性作用を有し、そして動物（マウスおよびラット）における実験的な癌増殖を阻害する。例えば、メラノーマを含む、癌のような状態の異常な細胞増殖および乾癬のような炎症性皮膚症を阻害するためのこのようなアナログの新規の適用が記載される。本発明の薬学的処方物は、実質的に低血圧症がない抗増殖性活性をインビボで提供する際に効果的である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般に、異常細胞増殖のための処置（特に、上皮障害の処置のため
の処置）に関し、そしてより特に、異常細胞増殖を特定のコルチコトロピン放出
ホルモン（「ＣＲＨ」）アナログの使用により阻害する方法に関する。異常細胞
増殖の阻害は、癌および乾癬のような状態における治療的有用性を有する。

【０００２】 （発明の背景） コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ、ＣＲＦもしくはコルチコリベリンと
も呼ばれる）は、Ｖａｌｅら（１９８１）によってウシ視床下部から単離された
４１残基のペプチドとして最初に特徴付けられた。引き続いて、ヒトＣＲＨの配
列は、ｃＤＮＡ研究から推定され、そしてラットＣＲＨに同一であることが示さ
れており、次いでヤギ、ウシ、ブタ、およびシロコバンザメＣＲＨが特徴付けら
れた。有蹄動物のＣＲＨは、ヒトとは顕著な差異を示すが、ブタおよびサカナの
配列は、ヒト／ラット配列と、４１残基のうちわずか２つが異なるに過ぎない。

【０００３】 いくつかの神秘的理由によって、哺乳動物ＣＲＨに対して相同な構造を有する
ペプチドは、特定のカエルの皮膚の細胞およびサカナの尾部骨端軟骨（ｕｒｏｐ
ｈｙｓｉｓ）において見出される。実際には、Ｐｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａカエル
の皮膚から単離された４０アミノ酸ペプチドであるサウバジン（ｓａｕｖａｇｉ
ｎｅ）の構造は、ヒツジＣＲＨについてＶａｌｅが記載する数年前に報告された
。 コバンザメのウロテンシンＩの構造が、ヒツジＣＲＨの記載のちょうど何ヶ月か
後に報告され、そしてカナダのＬｅｄｅｒｉｓのグループの研究とは独立した線
から生じたものであった。サウバジンおよびウロテンシンＩは、アドレノコルチ
コトロピン（ＡＣＴＨ）を下垂体から放出するが、アオガエル（南アメリカの乾
燥地帯に生息するＰｈｙｌｌｏｍｅｄｕｓａ種）およびコバンザメにおけるこれ
らのペプチドの機能は、依然として未知のままである。

【０００４】 （表１） コルチコトロピン放出ホルモンスーパーファミリーのペプチド

【０００５】

【表１】 ヒトにおいて、ＣＲＨは、プロオピオメラノコルチンの放出を介して、下垂体
前葉からのＡＣＴＨ分泌を調節し、そして中枢および抹消の組織に対していくつ
かの直接的な作用を有する。ＣＲＨはまた、直接的抗炎症特性を有することが見
出されている。より最近では、哺乳動物皮膚細胞が、ＣＲＨを産生し、そして機
能的ＣＲＨレセプターを発現するという証拠が提供されている（Ｓｌｏｍｉｎｓ
ｋｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３７４，ｐｐ．１１３−１１６，１９９５；Ｓ
ｌｏｍｉｎｓｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８
３，ｐｐ．１０２０−１０２４，１９９８；Ｓｌｏｍｉｎｓｋｉら、Ｈｕｍ．Ｐ
ａｔｈｏｌ．，３０、ｐｐ．２０８−２１５，１９９９）が、局所的に産生され
るＣＲＨが皮膚の生理学において、血管拡張剤および熱傷害誘導浮腫のインヒビ
ターとして以外に、さらなる役割を有するか否かは公知ではなかった。

【０００６】 ＣＲＨについてのいくつかの治療方法および用途が、１９８９年１月３１日に
発行され、「Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」と題された米国特許第４，８０１，６１２号におい
て、および１９９４年４月２６日に発行され、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｏ Ｒ
ｅｄｕｃｅ Ｅｄｅｍａ ｆｏｒ Ｂｒａｉｎ ａｎｄ Ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒ
ｅ ｉｎｊｕｒｙ」と題された米国特許第５，１３７，８７１号において、発明
者Ｗｅｉおよびその共同研究者らによって記載されている。これらの特許は、種
々の悪性の医学的状態によって生成される血液成分の組織への漏出を減少させる
ため、およびしたがって、浮腫が要因である、脳、中枢神経系、または筋肉組織
の傷害または疾患のために患者の処置のためのＣＲＨの使用を記載する。

【０００７】 １９９９年２月９日に発行された米国特許第５，８６９，４５０号、発明者Ｗ
ｅｉらは、ＣＲＨアナログを記載する。このアナログにおいて、Ｎ末端から第５
番目のアミノ酸は、Ｄ−Ｐｒｏであるか、またはウロコルチンまたはサルバジン
の場合、Ｎ末端から４番目のアミノ酸が、Ｄ−ＰｒｏまたはＤ−Ｓｅｒである。
これらのアナログは、抗炎症活性および乖離ＡＣＴＨ応答を有する。

【０００８】 環状ＣＲＨアゴニストは、Ｒｉｖｉｅｒら（米国特許第５，８４４，０７４号
および米国特許第５，８２４，７７１号）に最近記載されている。ＣＲＨの残基
３０〜３３の、グルタミン酸−リジン架橋を介する環状化により改変されたこれ
らのＣＲＨアナログは、天然のＣＲＨよりも、ＡＣＴＨの放出において強力であ
り、そして天然のＣＲＨよりも低い分子量を有する。ＣＲＨのＮ末端での残基１
〜３または１〜１１の排除により、生物学的活性またはＡＣＴＨ放出能が変化し
ないことが示されている（Ｋｏｒｎｒｅｉｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３
５，ｐｐ．１８７０−１８７６，１９９２；Ｋｏｅｒｂｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，４１（２５）、ｐｐ．５００２−５０１１，１９９８）。

【０００９】 最近、Ｔｊｕｖａｊｅｖら（Ｔｊｕｂａｊｅｖ，Ｊ．，Ｋｏｌｅｓｎｉｌｏｖ
，Ｙ．，Ｊｏｓｈｉ，Ｒ．，Ｓｈｅｒｉｎｓｋｉ，Ｊ．，Ｋｏｕｔｃｈｅｒ，Ｌ
．，Ｚｈｏｕ，Ｙ．，Ｍａｔｅｉ，Ｃ．，Ｋｏｕｔｃｈｅｒ，Ｊ．，Ｋｒｅｅｋ
，Ｍ．Ｊ．，およびＢｌａｓｂｅｒｇ，Ｒ． Ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ
ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ ｒ
ｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎ
ｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐａｔｈｗａｙ． Ｉｎ ｖｉｖｏ．，１２，ｐｐ．
１−１０，１９９８．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｍｅ
ｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ
， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １００２１，ＵＳＡ）は、抗癌作用の形態におい
て、ＣＲＨについてのなお別の新規な機構を導入した。Ｔｊｕｖａｊｅｖら（１
９９８）は、Ｗ２５６ラット乳癌におけるＣＲＨの抗新生物能を評価した一連の
インビボおよびインビトロ研究を報告した。腫瘍および腫瘍周囲の脳の水含有量
の磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）および直接測定を使用して、彼らは、ＣＲＨ処置（
３日間、１日２回の１００マイクログラム／ｋｇの皮下投与）が、脳内に注射し
たＷ２５６腫瘍細胞の増殖の有意な阻害を引き起こしたことを見出した。ＣＲＨ
はまた、Ｗ２５６細胞のインビトロ培養において抗増殖効果を示した。Ｗ２５６
細胞におけるＣＲＨの抗増殖効果は、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）およびＬ−
アルギニンＮＯ経路の活性化を包含する。ＣＲＨは、Ｗ２５６細胞におけるＮＯ
の放出を活性化した。次いで、ＮＯは、ガン細胞に対して細胞毒性になった。

【００１０】 腫瘍周囲の脳浮腫の処置のためのＣＲＨのヒト試験は、開始されており、そし
て予備的なデータは、ＣＲＨが、腫瘍転移と関連する脳浮腫を減少させたことを
示した。しかし、ＣＲＨの使用に関する限定された要因は、ＣＲＨの公知の血圧
低下特性であった。ＣＲＨは、血管周囲の平滑筋の弛緩をひき起こし、そして血
管拡張を引き起こし、血圧の低下を生じる。このように発生する低血圧は、ヒト
に投与され得るＣＲＨの投薬量を制限するのに十分危険である。この用量限定的
毒性が、ＣＲＨスーパーファミリー分子の改善された分子設計によって克服され
る場合、これらのアナログがより高い治療指標を有し、そして作用の抗増殖機構
を介して有用性を有することが考えられる。

【００１１】 （発明の要旨） 本発明の１局面において、このような状態の危険性がある場合、診断される患
者において異常な細胞増殖を阻害する方法が、提供される。別の局面において、
本発明の実施は、過剰の上皮増殖を処置する方法を提供する。本発明のなお別の
局面において、異常な細胞増殖状態を患っている患者を処置するために有用であ
るキットが提供される。このキットは、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（「
ＣＲＨ」）アナログの薬学的に受容可能な処方物を含み、このアナログは、この
配列の特定の位置でＤ体アミノ酸残基を有し、そしてこのキットは、薬学的に処
方されたペプチドの治療学的使用のための指示書をさらに含む。

【００１２】 これらの発明の局面は、グルタミン酸残基の２０位のＣＲＨをＤ−アミノ酸部
分に置換して、低血圧に対して最小活性を有するが、細胞培地中で抗増殖作用を
有し、かつ動物（マウスおよびラット）における実験的な癌の増殖を阻害する分
子を作製する、本発明者の発見に関する。

【００１３】 従って、ＣＲＨの［Ｄ−Ｘａａ²⁰］置換アナログ（例えば、好ましい実施形態
として［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］）の新規な適用が、本明細書中に記載されるが、低血圧
にすることなく異常な細胞増殖を阻害する能力が利用される。このペプチドアナ
ログ（例えば、［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］ＣＲＨとして例示される）は、ＣＲＨスーパー
ファミリーのアミノ酸配列を有するが、ここで、少なくとも１個のアミノ酸残基
の２０位は、Ｄ−アミノ酸残基で置換される（しかし、４０個のアミノ酸残基を
有するペプチドは、Ｄ−アミノ酸の封入によって改変される、Ｎ末端から１９番
目の残基を有する）。

【００１４】 これらのペプチドアナログの新規な使用は、癌および乾癬の処置のためである
一方で、正常のＣＲＨの低血圧特性を避けるためである。

【００１５】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 本発明は、ペプチドのＣＲＨスーパーファミリーのアナログであるＣＲＨ化合
物について新規な活性および適用を記載する。「ＣＲＨスーパーファミリー」は
、多くの配列類似性および同様の生物学的活性に起因するＣＲＨファミリーに属
するとして当該分野で認識されたポリペプチドを含むことを意味する。これらは
、表１に例示されるペプチドを含む。従って、ＣＲＨスーパーファミリーは、複
数の種（例えば、ラット、ヒト、ブタ、ヒツジ、雌ウシ、および魚）を起源とす
るか、またはそれらから誘導されるＣＲＨペプチドを含み、そしてまた、サウバ
ジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロテンシンＩ（ｕｒｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ）およ
び最近のウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）を含む。ウロコルチンは、Ｖａｕ
ｇｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３７８，第２８７〜２９２頁（１９９５）に記載さ
れた哺乳動物の神経ペプチドである。

【００１６】 本発明のＣＲＨペプチドは、２０番目のアミノ酸（このファミリーのペプチド
を含む４１個のアミノ酸残基の場合）をＤアミノ酸で置換することは、血圧を低
下させることなく、一方で、抗腫瘍性活性および抗細胞増殖活性を提供する本発
明者の発見に基づく。同様に、４０個のアミノ酸残基を有するペプチドの１９番
目の残基をＤアミノ酸残基で置換することは、血圧を低下させることなく、抗腫
瘍性活性および抗細胞増殖活性を提供する。

【００１７】 本発明者は、アミノ酸残基２０のキラリティーは、酸性機能（通常の２０位の
グルタミン酸の酸性機能）よりもまたはグルタミン酸残基のより長い脂肪性側鎖
（または骨格）よりも、より重要な活性決定部分（例えば、ＣＲＨ₂βレセプタ
ーにおいて）であると考えている。言い換えれば、本発明者は、２０番目の位置
は高度に特異的であり、そしてこの認識部位はアミノ酸残基構造間を特に区別し
ないが、その代わり主にキラリティー間を区別すると考えている。従って、本発
明者は、２０位のアミノ酸残基のα炭素上にＤ配向を有する本発明の実質的に全
てのペプチドが、適切であると考えている。

【００１８】 また、当該分野で記載されるＣＲＨアナログには、環状結合（例えば、３０位
の残基と３３位の残基との間）を含むアナログがあり、これは、ジスルフィド結
合（２つのＣｙｓ残基間）であり得るが、好ましくは、各々は、アミド結合（す
なわち、ラクタム架橋）である。ペプチドのＣＲＨのファミリーの適切なこのよ
うな環状アナログは、発明者Ｒｉｖｉｅｒの１９９８年１２月１日に出された米
国特許第５，８４４，０７４号（本明細書中で参考として援用される）に記載さ
れるアナログである。このような環状アナログの使用は、このような環状アナロ
グがまた、２０番目のアミノ酸にＤアミノ酸置換体を有する場合（ファミリーの
ペプチドを含む４１個のアミノ酸残基の場合）、本発明の実施において適切であ
る。このような適切な環状ペプチドの２つの例は、以下である：シクロ（３０−
３３）−アセチル−Ｐｒｏ⁴，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｎｌｅ^21,38，Ｇｌ
ｕ³⁰，Ｄ−Ｈｉｓ³²，Ｌｙｓ³³−ｈＣＲＨ（４−４１）；およびシクロ（３０−
３３）−アセチル−Ｐｒｏ⁴，Ｄ−Ｐｈｅ¹²，Ｄ−Ｇｌｕ²⁰，Ｎｌｅ^11,21，Ｇｌ
ｕ³⁰，Ｄ−Ａｌａ³²，Ｌｙｓ³³−コイウロテンシン（４−４１）。

【００１９】 この適切な神経ペプチドは、開業医の指示に基づいて投与されるべきであり、
そして本発明を実施するためのキット（指示書を含む）が意図される。皮膚の表
面上の障害を処置する場合、この投与は、好ましくは、局所である。症状または
疾患の徴候の緩和があるまで、妊娠前の状態、腫瘍状態または乾癬状態の診断後
に、投与が断続または連続され得る。

【００２０】 本発明の１局面は、キットを提供することであり、ここで、このポリペプチド
（すなわちＣＲＨアナログ）の薬学的に適切な処方物は、このキットの１成分で
あるが、このペプチドは、このように処方されたペプチドの治療学的使用のため
の指示書に従う。指示は、投与、用量、頻度、禁忌などのモードおよび様式を含
む。例えば、このようなキットの指示書は、ペプチドを投与するための適切な用
量およびレジメンで患者を知らせる。治療学的に有効量は、本明細書の以下で議
論する。

【００２１】 指示書資料は、代表的に、書面または印刷された資料を含むが、それらに限定
されない。このような指示書を格納し得、そしてそれらの指示書を一般使用者に
通信し得る任意の媒体が、本発明によって意図される。このような媒体としては
、磁気記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジなど）、電子記
憶媒体（例えば、メモリーチップ、処理（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）チップなど）
、光学媒体（例えば、ホログラフィック媒体、ＣＤ ＲＯＭなど）などが挙げら
れるが、これらに限定されない。このような媒体は、このような指示書資料を提
供するグローバル電子アクセスサイトへのアドレスおよび／またはホットリンク
（ｈｏｔｌｉｎｋ）を含み得る。

【００２２】 本発明のペプチドは、異常な細胞増殖を阻害する特性を有するので、本発明の
ペプチドは、多くの異なる治療的適用において有用である。これらのペプチドの
臨床的使用が適用され得る特定の組織としては、以下が挙げられる：皮膚、およ
びその付属器構造物（例えば、毛包および皮脂腺）、ならびに他の上皮組織（眼
瞼、鼻腔膜（ｎａｓａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）、口腔咽頭膜（ｏｒｏｐｈａｒｙ
ｎｇｅａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）、上部気道、食道、下部消化管）、骨格筋、平
滑筋、心筋、脳の血管、ならびに肺および腎臓の血管。組織が、局所的投与（例
えば、本明細書中以降でさらに記載されるように、クリームなどによる）によっ
て容易に到達されない場合には、非経口投与または全身投与が使用され得る。

【００２３】 例えば、これらのペプチドの治療的使用は、播種性癌（黒色腫、扁平上皮癌、
乳癌、前悪性病変（例えば、悪性黒子）、光線性角化症を含む）および非癌性状
態（例えば、乾癬、湿疹、円形脱毛症、多毛症またはケロイド）について処置す
るための投与と含む。ケラチノサイトは、表皮の基底に沿って並び、そして身体
表面を覆う新たな細胞を形成する細胞である。これらの細胞は、高度な代謝活性
および代謝回転を有し；さらに、これらの細胞は、炎症応答に関与する。なぜな
ら、これらの細胞は、活性にサイトカインを分泌し、そして身体から他の炎症細
胞（白血球）を誘引するからである。ケラチノサイト活性の崩壊は、炎症性皮膚
病（この中で、乾癬は主要な例である）において顕著である。他の関連の状態が
、湿疹および種々の形態の皮膚炎である。従って、ケラチノサイト増殖を阻害す
る薬剤は、炎症性皮膚病の治療のための有用な薬剤である。例えば、乾癬におけ
る基本的な病変は、表皮におけるケラチノサイトの過剰増殖である。これらの細
胞の代謝回転速度は、通常よりも１０倍急速であり得、そしてこれらの細胞の成
熟は異常である（Ｊ．Ｈ．Ｓｔｅｉｎ編、Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
、第２１６章、「Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ」、１３００〜１３０２頁、１９９８）。

【００２４】 毛包−皮膚の皮脂腺単位、皮膚の「付属器」または付属物の部分は、以下の理
由のために、薬理学的に興味深い： （ａ）４７５４ダルトンの分子量を有する大きなペプチド（例えば、ＣＲＨ）
が、標的に到達し得る。なぜなら、これらは、皮膚上に配置され、そして毛幹か
ら毛包の基底に沿って、皮脂腺へと浸透するように処方され得るからである； （ｂ）毛包細胞の増殖は、多毛症を生じ得、従って、ＣＲＨのようなペプチド
は、毛の過剰成長を停止するための手段としての価値を有し得る； （ｃ）リンパ球増加と呼ばれる状態である、毛包の基底でのリンパ球増殖は、
多くの重大な問題を提起し（円形脱毛症と呼ばれる状態）、ここでは毛の過剰な
損失が存在する。これは、しばしば、ストレスを受けている雌性において生じ、
そして強力な情動応答を引き起こす。なぜなら、毛が塊りになって抜け、そして
外見を損なうからである。現在の処置は、ステロイド性クリームを使用すること
であるが、これは、有効性が限られており、そして開始が迅速ではない； （ｄ）思春期の間の皮脂腺の上皮細胞増殖および他の過剰なジヒドロテストス
テロン産生状態は、挫瘡として公知の状態への一因となる。

【００２５】 （用量および送達） 代表的には、治療的に有効な投薬量は、処置される組織に対して、少なくとも
約０．１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ以上、好ましくは、１％ｗ／ｗより多い濃度
の活性化合物を含むように処方される。活性成分は、一度に投与されても良いし
、時間間隔を空けて投与される、より少用量の多数個へと分割されても、徐放（
ｓｕｓｔａｉｎｅｄ）用量調製物として投与されても良い。用語「徐放性処方物
」は、一定期間（好ましくは、数日〜数週間）にわたって、被験体にＣＲＨアゴ
ニストを持続的に送達することを可能にする処方物を含むことを意図する。この
ような処方物は、代表的に、皮下的または筋内に投与され、そして長期間にわた
る、被験体中での予め決定された量の薬物の継続的な一定の放出を可能にする。
ＣＲＨアゴニストの徐放性処方物は、例えば、ポリラクチドポリマー、ポリグリ
コリドポリマー、およびポリラクチド／ポリグリコリドコポリマーからなる群か
ら選択されるポリマーを含む処方物であり得る（例えば、薬物が、ポリマーまた
はコポリマーを含むマイクロカプセル内にカプセル化される）。蓄積注射に適切
な、このような徐放性処方物は、ペプチドアゴニスト（例えば、ロイプロリド（
例えば、米国特許第４，６７７，１９１号および同第４，７２８，７２１号））
の投与について、当該分野において公知である。徐放性処方物は、予め決定され
た期間にわたる薬物送達を可能にするように処方され得る。あるいは、ＣＲＨア
ゴニストの徐放性処方物は、浸透圧ポンプ（ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ）の形式
を含み得る（すなわち、ＣＲＨ処方物は、浸透圧ポンプに封入される）。このよ
うな浸透圧ポンプ（これは、予め決定された期間にわたる、予め決定された量の
薬物の放出を可能にするように処方され得る）は、当該分野において公知である
（例えば、Ａｌｚｅｔポンプ（Ａｌｚａ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒ
ｎｉａから市販されている））。徐放性処方物によって放出されるＣＲＨアゴニ
ストの投薬量は、好ましくは、約５〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、そしてより好まし
くは、１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００２６】 正確な投薬量および処置期間は、処置される組織の関数であり、そして、公知
の試験プロトコールを使用して実験的にか、またはインビボもしくはインビトロ
での試験データからの推定によって、決定され得ることが理解される。濃度およ
び投薬量の値はまた、処置される個体の年齢に応じて変動することに留意される
べきである。任意の特定の被験体については、個体の必要性および処方物を投与
するかまたは投与を監督する人物の専門的判断に従って、特定の投薬レジメンが
調整されるべきであること、そして、本明細書中に示される濃度範囲は、例示の
みであり、そして特許請求される処方物の範囲または実施を制限することを意図
しないことが、さらに理解されるべきである。

【００２７】 化合物は、微粉にされた形態かまたは他の適切な形態で懸濁され得るか、ある
いは、より可溶性の活性な産物を産生するかまたはプロドラッグを産生するため
に誘導体化され得る。生じる混合物の形態は、投与の意図される形態および選択
されたキャリアまたはビヒクル中の化合物の可溶性を含む多くの因子に依存する
。効果的な濃度は、増殖性条件を改善するために十分であり、そして経験的に決
定され得る。

【００２８】 化合物は、代表的に、０．００１％ｗ／ｗまたは１％ｗ／ｗより大きい〜５０
％ｗ／ｗ以上の濃度で含まれる。濃度は、一般的には、化合物の全身性投与につ
いての濃度より大きい。好ましい濃度は、０．０１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗ の範囲であり、より好ましくは、１％ｗ／ｗ〜２５％ｗ／ｗ、なおより好ましく
は、約１％ｗ／ｗより大きい〜約１０％ｗ／ｗであり、そして最も好ましくは、
１％ｗ／ｗより大きい〜約５％ｗ／ｗである。水性懸濁物および処方物は、１％
ｗ／ｗ以上含む。

【００２９】 本発明の薬学的組成物はまた、（効力が高いので）吸収のために粘膜表面上に
活性成分を送達するための鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。こ
のような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され、そして
ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティおよび延
長された接着についての生物接着性を増強するための吸収促進剤、ならびにフル
オロカーボン、ならびに／あるいは当該分野において公知の他の可溶性剤または
分散剤を使用する生理食塩水中の溶液として調製され得る。従って、鼻腔内また
は口腔内の表面に対する投与のための組成物は、薬学的に受容可能な希釈剤（キ
ャリア）（好ましくは、水性キャリア）に溶解または分散されたペプチドの溶液
を含むことが特に意図される。種々の水性キャリアは、例えば、水、緩衝化され
た水、０．９％生理食塩水、緩衝化された水性エタノール溶液などが使用され得
る。これらの組成物は、慣用的で周知の滅菌技術によって滅菌され得るか、また
は滅菌濾過され得る。生じる水性溶液は、そのままかまたは凍結乾燥されて使用
のためにパッケージされ得、凍結乾燥調製物は、投与前に滅菌水性溶液と組み合
わされる。組成物は、生理的条件に近似することが要求される場合、薬学的に受
容可能な補助物質（例えば、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤な
ど（例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム
、塩化カルシウム、ソルビタン一ラウリン酸、オレイン酸トリエタノラミンなど
））を含み得る。

【００３０】 利用されるペプチドの濃度は、通常０．０００１重量％でかまたは少なくとも
約０．０００１重量％〜約０．１重量％であり、そして本来、選択された特定の
投与形態に従って液体容積によって選択される。従って、送達のための代表的な
薬学的組成物は、２５ｍｌの滅菌リンゲル液、正常生理食塩水またはＰＢＳ、お
よび約０．２５ｍｇ〜約２５ｍｇのペプチドを含んで作製され得る。化合物を調
製するための実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明白である。

【００３１】 より完全な吸収のための上気道の深部へのエアロゾル投与について、意図され
たペプチドは、好ましくは界面活性剤および推進薬とともに溶液（例えば、水性
エタノール）中に供給される。ペプチドの代表的なパーセントは、約０．０００
１重量％〜約０．１重量％であり、好ましくは約０．０００１重量％〜約０．０
１重量％である。もちろん界面活性剤は、非毒性なければならず、好ましくは推
進薬中に可溶性である。このような薬剤の代表例は、６〜２２の炭素原子を含む
脂肪酸（カプロン酸、オクタン酸、ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
リノール酸、リノレン酸、オレステリン（ｏｌｅｓｔｅｒｉｃ）酸、オレイン酸
）と脂肪族多価アルコールまたは環式無水物（例えば、エチレングリコール、グ
リセロール、エリトリトール、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、ソ
ルビトール由来のヘキシトール（ｈｅｘｉｔｏｌ）無水物、およびポリオキシエ
チレン）とのエステルであるかまたは部分的なエステル、ならびにこれらのエス
テルのポリオキシプロピレン誘導体である。混合されたエステル（混合されたか
または天然のグリセリド）が利用され得る。界面活性剤は、組成物の約０．１〜
約２０重量％、好ましくは、約０．２５〜約５重量％を構成し得る。組成物の平
衡を保つものは、通常推進薬である。液状化した推進薬は、代表的には環境条件
での気体であり、そして圧力下で圧縮される。適切な液状化推進薬は、５までの
炭素を含む低級アルカン（例えば、ブタンおよびプロパン）であり；そして好ま
しくはフッ化アルカンかまたはフッ化塩化アルカンである。上記の混合物はまた
、利用され得る。エアロゾル産生の際に、適切な弁を装備した容器は、精巧に分
割された化合物および界面活性剤を含む適切な推進薬で充填される。従って、成
分は、弁の作用によって放出されるまで、高められた圧力で維持される。空気を
推進薬として使用するポンプ活性化スプレー（アドマイザまたはネブライザ）は
また、意図される。

【００３２】 （処方物） 適切な治療用処方物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、そしてクリーム
、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、パスタ（ｐ
ａｓｔｅ）、泡沫、エアロゾル、灌注、スプレー、坐剤、包帯、または局所、静
脈、皮内もしくは皮下の注射投与に適切な他の任意の処方物として処方され得る
。

【００３３】 本明細書中で提供される化合物の投与に適切な薬学的および美容のキャリアま
たはビヒクルは、投与の特定の形態に適切である、当業者に公知のこのようなキ
ャリアのいずれもを含む。さらに、化合物は、組成物中で唯一の薬学的に活性な
成分として処方され得るかまたは他の活性な成分と組合わされ得る。活性な化合
物は、処置された固体に対する重篤な毒性効果の非存在下で治療的に有用な効果
を発揮するために十分な量でキャリア中に含まれる。効果的な濃度は、インビト
ロおよびインビボの系（本明細書中に記載される動物モデルを含む）を使用して
化合物を試験することによって経験的に決定され得る。

【００３４】 局所投与について、化合物は、組成物中において以下の形態で処方され得る：
ゲル、クリーム、ローション、固体、溶液または懸濁液、またはエアロゾル。ヒ
ト皮膚を処置するための組成物は、粘膜への適用について非毒性かつ皮膚科学的
に受容可能もしくは適切であることが当該分野において公知であるクリーム、軟
膏、ローション、ゲル、溶液または固体ベースまたはビヒクル中に（重量％で）
約０．１％と８０％との間、好ましくは０．１〜５０％、より好ましくは約１％
より高く約５０％もしくはそれ以上の効果的な濃度範囲で、抗増殖性に効果的な
量の、本明細書中に記載されるように選択された１以上の化合物と、局所適用に
ついて処方される。水性懸濁液は、好ましくは約１％ｗ／ｗより高い、より好ま
しくは２％ｗ／ｗの濃度で処方される。

【００３５】 組成物を処方するために、化合物の重量（ｗｅｉｇｈｔ）画分は、効果的な濃
度で溶解、懸濁、分散されるまたはさもなければ選択されたビヒクル中に混合さ
れる。その結果、増殖性条件は、救済されるかまたは改善される。一般には、皮
膚を水和することを補助する軟化薬または潤滑ビヒクルは、揮発性のビヒクル（
例えば、皮膚を乾燥させるエタノール）より好ましい。ヒト皮膚に使用するため
の組成物を調製するための適切なベースまたはビヒクルの例は、ペトロラタム、
ペトロラタムに加えた揮発性シリコーン、ラノリン、コールドクリーム、および
親水性軟膏である。

【００３６】 受容可能なビヒクルの選択は、適用の形態および処置されるべき組織によって
広く決定される。局所投与について薬学的および皮膚科学的に適切で受容可能な
ビヒクルは、ローション、クリーム、溶液、ゲル、テープなどを含む、使用に適
したビヒクルを含む。一般に、ビヒクルは、本質的に有機体であるか、または水
性乳濁液であるかのいずれかであり、そして選択された化合物を有し得る。これ
は、微粉にされ得るか、分散され得るか、懸濁され得るかまたはそこに溶解され
得る。ビヒクルは、薬学的に受容可能な軟化薬、皮膚浸透増強剤、着色剤、芳香
剤、乳化剤、濃化剤、および溶媒を含み得る。

【００３７】 （ローション） ローションは、効果的な濃度の１以上の化合物を含む。効果的な濃度は、好ま
しくは、抗増殖性な量（代表的には、１以上の本明細書中に提供される化合物の
約０．１と５０％ｗ／ｗとの間もしくはそれ以上の濃度）を送達するために効果
的である。ローションはまた、１％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは３％〜１５％ｗ
／ｗの軟化薬および平衡を保つ水、適切な緩衝液、二置換（Ｃ．ｓｕｂ．２）も
しくは三置換のアルコール、またはこの緩衝液の水とこのアルコールとの混合物
を含む。ヒト皮膚への適用に適切である場合、当業者に公知の任意の軟化薬は、
使用され得る。

【００３８】 （クリーム） クリームは、抗増殖性で効果的な量（代表的には、１以上の本明細書中に提供
される化合物の約０．１％（好ましくは１％より高く）と５０％以上との間、好
ましくは約３％と５０％との間、より好ましくは約５％と１５％との間）の化合
物を組織を処理するように送達するために効果的な濃度を含んで処方される。ク
リームはまた、５％〜５０％、好ましくは１０％〜２５％の軟化薬を含み、そし
て残余は水または他の適切な非毒性キャリア（例えば、等張性緩衝液）である。
クリームはまた、適切な乳化剤を含み得る。この乳化剤は、３％〜５０％、好ま
しくは５％〜２０％のレベルで組成物中に含まれる。

【００３９】 局所投与についての溶液および懸濁液は、抗増殖性な量（代表的には、１以上
の本明細書中に提供される化合物の約０．１〜５０％ｗ／ｗの間、好ましくは少
なくとも１％ｗ／ｗより高く、より好ましくは約２％ｗ／ｗの濃度）を送達する
ために効果的な１以上の化合物の量を含んで処方される。平衡を保つものは、水
、適切な有機溶媒、または他の適切な溶媒または緩衝液である。溶媒または溶媒
系の一部として有用な、適切な有機物質は、以下である：プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．２００〜６００）、ポリプロピレングリコ
ール（Ｍ．Ｗ．４２５〜２０２５）、グリセリン、ソルビトールエステル、１，
２，６−ヘキサントリオールエタノール、イソプロパノール、酒石酸ジエチル、
ブタンジオールおよびこれらの混合物。このような溶媒系はまた、水を含み得る
。

【００４０】 局部の適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の任意の成分を含み得る：
注射のための水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコールグリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような無菌の希釈剤；ベンジ
ルアルコールおよびメチルパラベンのような抗微生物剤；アスコルビン酸および
亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ
）のようなキレート剤；アセテート、シトレート、またはホスフェートのような
緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張力調節のための
薬剤。液体調製物は、ガラス、プラスチック、または他の適切な材料で作られた
アンプル、使い捨てのシリンジ、あるいは複数容量のバイアル内に封入され得る
。適切なキャリアとしては、生理的塩類溶液、またはリン酸化緩衝食塩水（ＰＢ
Ｓ）が挙げられ得、そして懸濁液および溶液は、グルコース、ポリエチレングリ
コール、およびポリプロピレングリコールならびにそれらの混合物のような増粘
剤、および可溶化剤を含み得る。リポソーム懸濁液はまた、薬学的に受容可能な
キャリアとして適し得る。これらは、当業者に周知の方法に従って調製され得る
。

【００４１】 適切に調製された溶液および懸濁液はまた、眼や粘膜に対して、局所的に適用
され得る。溶液、特に眼の適用のために意図された溶液は、０．０１％〜１０％
ｗ／ｗの等張溶液、約５〜７のｐＨとして、適切な塩と共に処方され得、そして
好ましくは、約０．１％ｗ／ｗの濃度で、好ましくは、１％ｗ／ｗより多く５０
％ｗ／ｗ以上まで、本明細書中の化合物を１つ以上含む。適切な眼用溶液は公知
である（例えば、米国特許第５，１１６，８６８号（これは、眼用の洗浄溶液お
よび局所の適用のための溶液の典型的な組成物を記載する）を参照のこと）。約
７．４に調節されたｐＨを有するこのような溶液は、例えば、９０〜１００ｍＭ
の塩化ナトリウム、４〜６ｍＭのリン酸カルシウム（２塩基）、４〜６ＡＭのリ
ン酸ナトリウム（２塩基）、８〜１２ｍＭのクエン酸ナトリウム、０．５〜１．
５ｍＭの塩化マグネシウム、１．５〜２．５ｍＭの塩化カルシウム、１５〜２５
ｍＭの酢酸ナトリウム、１０〜２０ｍＭのβ−ヒドロキシ酪酸ナトリウムのＤ体
、Ｌ体、および５〜５．５ｍＭのグルコースを含む。

【００４２】 （ゲル） ゲル組成物は、前記した溶液または懸濁液組成物に、適切な増粘剤を単に混合
することによって、処方され得る。適切な増粘剤の例は、ローションについて以
前に記載された。

【００４３】 ゲル化組成物は、１以上の抗増殖性量の効果的な量を含み、典型的には、組成
物内に提供される１以上の化合物の約０．１〜５０％ｗ／ｗの間、またはそれ以
上の濃度で；前記の有機溶媒の、５％〜７５％ｗ／ｗ、好ましくは１０％〜５０
％ｗ／ｗ；増粘剤の、０．５％〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは１％〜１０％ｗ／ｗ
；残りは、水または水溶性キャリアである。

【００４４】 本発明の局面は、ここで、以下の実施例によって例示され、この実施例は、本
発明を例示することを意図しており、制限しない。

【００４５】 （実施例１） この実施例は、Ｄ−アミノ酸を残基２０として有する、抗癌性の本発明のペプ
チドを例示する。種々の癌細胞を、マウスまたはラットに移植し、そして腫瘍体
積をカリパー定規を用いて測定した。腫瘍体積を、立方ｍｍで、長軸×２で割っ
た短軸として、推定した。

【００４６】 表２の実験において、Ｃ５７Ｂ１株の雌マウス（２０〜２５gの体重）に、Ｂ
１６黒色腫細胞を、皮膚の下に移植した。腫瘍の移植後、マウスを混ぜ、そして
コントロールの群（ＣＲＨ−処置群および［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］ＣＲＴ−処置群）に
分けた。腫瘍移植後３〜７日目に、０．１ｍｇ／ｋｇの用量での試験基質または
ビヒクルコントロール（生理食塩水）を、皮下注射し、そして、その後のいろい
ろな日に、腫瘍体積を測定した。

【００４７】

【表２】 第２実験および第３実験（表３および４に示されるデータ）を、ウォーカー癌
およびエールリッヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ）固形癌の皮下移植片を有する、白色非近
交系雄性ラットに対して行った。腫瘍の移植後の動物を混合し、そしてコントロ
ール、ＣＲＨ処置および［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］ＣＲＨ処置のグループに分けた。

【００４８】 （表３） ラットにおけるウォーカー癌の増殖に対するＣＲＨおよび［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］Ｃ
ＲＨの影響

【００４９】

【表３】 ^*腫瘍体積の有意な減少、ｐ＜０．０５。

【００５０】 （表４） ラットにおけるエールリッヒ固形癌の増殖に対するＣＲＨおよび［Ｄ−Ｇｌｕ ²⁰ ］ＣＲＨの影響

【００５１】

【表４】 ^*腫瘍体積の有意な減少、ｐ＜０．０５。

【００５２】 （実施例２） 本発明のペプチド形態である［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］ＣＲＨを調製した。ここでは、
ＣＲＨの通常の２０位のグルタミン酸が、Ｄ−グルタミン酸で置換されている。
図１は、麻酔した雄性ラットにおける［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］−ＣＲＨの降圧効果と対
照して、非改変ＣＲＨの降圧効果をグラフで例示する。縦軸には、応答を、その
試験物質の静脈内注射をペントバルビタール麻酔ラット（動物数＝８匹／グルー
プ／用量）行った後、１００分間にわたって観察された積算（ｉｎｔｅｇｒａｔ
ｅｄ）血圧の単位で表す。曲線下面積を、ｍｍＨｇ／分の単位で与える。例えば
、０．０５ｍｇ／ｋｇペプチドｉ．ｖ．の用量で、その応答は、約７２００ｍｍ
Ｈｇ−分であり、対して、Ｄ−アミノ酸置換アナログについては、１７００ｍｇ
Ｈｇ−分である。つまり、１００分間に渡って、平均血圧の平均下降は、ＣＲＨ
について７２ｍｍＨｇであるが、Ｄ−アミノ酸置換アナログについては、たった
１７ｍｍＨｇである。本発明のこの［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］−ＣＲＨアナログ形態は、
非改変ＣＲＨ（ヒト／ラット）コントロールの降圧活性と比較して、はるかに小
さい高圧活性を提供した。

【００５３】 （実施例３） 実施例３は、本発明のＤ−アミノ酸残基２０置換型ペプチドの抗増殖特性につ
いてのアッセイを示す。本発明者らは、ヒトケラチノサイトに対するこれらの抗
増殖作用についてこの形態をさらに試験した。

【００５４】 （方法および材料） ヒト黒色腫細胞を、Ｔ２５培養フラスコ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において、１０％
ウシ胎仔血清、１０μｇ／ｍｌのインスリン、２５０Ｕ／ｍｌのペニシリンＧ（
Ｓｉｇｍａ）、５０Ｕ／ｍｌのポリミキシンＢスルフェート（Ｓｉｇｍａ）、１
００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンスルフェート（Ｐｆｉｚｅｒ）、２．５μ
ｇ／ｍｌのアンホテリシンＢ、および１０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン溶液を含
むＨａｍ’ｓＦ−１０倍地中で単層として維持した。Ｃｌｏｕｄｍａｎ Ｓ９１
黒色腫細胞は、最適増殖のために上記調製物に加えられたさらなる７％ウマ胎仔
血清を有した。細胞を５％ＣＯ₂および９５％空気の加湿雰囲気下で３７℃にて
インキュベートした。

【００５５】 増殖曲線の生成のために、細胞を、上記培地（但し、１０％の代わりに５％ウ
シ胎仔血清を用いた）を用いて２０００細胞／ウェルで９６ウェル組織培養プレ
ート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）中に播種した。細胞を、一晩接着させ、そして２４時
間後に播種し、細胞のベースラインの読み取り（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｒｅａｄｉ
ｎｇ）をＭｏｓｍａｎｎによる比色アッセイ法に基づいてＡｑｕｅｏｕｓ Ｃｅ
ｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を
使用して読み出した（Ｍｏｓｍａｎｎ Ｔ：Ｒａｐｉｄ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒ
ｉｃ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒ
ｖｉｖａｌ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａ
ｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓａｙ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｇｉｃａ
ｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５，５５〜６６，１９８３）。上記補充物を有するＨａ
ｍ’ｓＦ−１０培地は、以下の濃度の［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］コルチコトロピン放出ホ
ルモン（ＣＲＨ）を有するかまたは有さない：細胞増殖測定の希釈について、１
０^-6、１０^-8および１０^-10Ｍ。細胞増殖を、細胞死または最大増殖が達成され
るまで、Ｐｒｏｍｅｇａキットを使用して、３〜４日毎に測定した（Ｔｉｔｅｒ
ｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ分光光度計で４９２ｎｍにて測定された吸光度）。
プレートを、これもまた５％ＣＯ₂および９５％空気の加湿雰囲気下におけるイ
ンキュベーター中で維持した。［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］，ＣＲＨは、低濃度で、インビ
トロで黒色腫細胞増殖を阻害し得た。

【００５６】 （ケラチノサイト増殖） ２つのプロトコールを適用した。細胞を、５％ＰＢＳを有する０．５ｍｌ Ｄ
ＭＥＭ中で５０，０００細胞／ウェルの濃度で２４ウェルプレートへ播種した。
翌日、培地を³Ｈ［メチル−³Ｈ］チミジン（１μＣｉ／ｍｌ）および異なる濃度
の［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］ＣＲＨを補充した、５％ウシ胎仔血清（２００μｌの最終容
積）を含有するＤＭＥＭに交換した。細胞を６時間インキュベートし、次いで培
地を捨て、ウェルをＤＭＥＭ（１ｍｌ）で２回洗浄し、そして細胞を３００μｌ
の１Ｎ ＮａＯＨに溶解した。得られた溶液を液体シンチレーション流体と混合
し、そして放射活性をＢｅｃｋｍａｎ液体シンチレーション分析計中で計数した
。ＤＮＡ合成の有意な阻害を１ｎＭの［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］ＣＲＨの濃度で記録した
。このデータを図２により例示する。

【００５７】 細胞を、５％ＰＢＳを有する０．５ｍｌ ＤＭＥＭ中で２０，０００細胞／ウ
ェルの濃度で２４ウェルプレートへ播種した。８時間後、培地を交換し、そして
異なる濃度の［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］ＣＲＨを添加した。２４時間後、再び培地を交換
し、そして異なる濃度の［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］ＣＲＨ、ならびに³Ｈ［メチル−³Ｈ］
チミジン（１μＣｉ／ｍｌ）を補充した。細胞を一晩インキュベートし、次いで
培地を捨て、ウェルをＤＭＥＭ（１ｍｌ）で２回洗浄し、そして細胞を３００μ
ｌの１Ｎ ＮａＯＨに溶解した。得られた溶液を液体シンチレーション流体と混
合し、そして放射活性をＢｅｃｋｍａｎ液体シンチレーション分析計中で計数し
た。

【００５８】 図２により示されるように、ＤＮＡ合成により測定した場合に、有意かつ容量
依存性の細胞増殖阻害を、１０ｐＭ程度に低いリガンドの濃度にて記録した。こ
の実験を繰り返し、同様の結果を伴った。

【００５９】 本発明を、好ましい特定の実施形態と組み合わせて上に記載してきたが、この
記載および実施例は、本発明を例示することを意図し、本発明の範囲を限定せず
、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により規定されることが理解される。

【配列表】

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、麻酔した雄のマウスにおいて、［Ｄ−Ｇｌｕ²⁰］−ＣＲＨの効果と比
較することによって改変していないＣＲＨの降圧効果を図で例示する。

【図２】 図２は、本発明に従う好ましい実施形態での投与による細胞増殖の阻害を図で
例示する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/10 17/10 17/14 17/14 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウェイ， エドワード ティー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94708， バークレー， グリズリー ピーク ブ ールバード 480 (72)発明者 スロミンスキ， アンドルジェイ ティ ー． アメリカ合衆国 イリノイ 60137， グ レン エリン， ダンバリー ドライブ ２エス 554 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA09 BA19 DB12 NA14 ZA89 ZA92 ZB11 ZB21 ZB26 ZC04

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 炎症性皮膚症である乾癬状態に罹患する患者を処置するため
   の薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、以下： ヒトＣＲＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を有するコルチコトロピン放出ホル
   モン（ＣＲＨ）のペプチドアナログであって、Ｎ末端から２０番目のアミノ酸が
   Ｄ−アミノ酸である、ペプチドアナログを含み、そして該薬学的処方物が、実質
   的に低血圧症がない抗増殖性活性をインビボで提供する際に効果的である、薬学
   的処方物。
2. 【請求項２】 前記Ｄ−アミノ酸がＤ−Ｇｌｕである、請求項１に記載の薬
   学的処方物。
3. 【請求項３】 異常細胞増殖の危険性があると診断された患者における該異
   常な細胞増殖を阻害するための薬学的処方物であって、該薬学的処方物は、以下
   ： ４０または４１個のアミノ酸を有するコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ
   ）のアナログであって、４１個のアミノ酸のＣＲＨアナログのＮ末端から２０番
   目のアミノ酸または４０個のアミノ酸ＣＲＨアナログの１９のアミノ酸が、Ｄ−
   立体配置アミノ酸残基である、アナログ、 を含む、薬学的処方物。
4. 【請求項４】 前記アナログが、約０．００１ｍｇ〜約１．０ｍｇ／患者の
   体重の１ｋｇ／日の量で投与される形態である、請求項３に記載の薬学的処方物
   。
5. 【請求項５】 前記アナログが、シクロ（３０−３３）−アセチル−Ｐｒｏ ⁴ 、Ｄ−Ｐｈｅ¹²、Ｄ−Ｇｌｕ²⁰、Ｎｌｅ^21,38、Ｇｌｕ³⁰、Ｄ−Ｈｉｓ³²、Ｌｙ
   ｓ³³−ｈＣＲＨ（４−４１）、またはシクロ（３０−３３）−アセチル−Ｐｒｏ ⁴ 、Ｄ−Ｐｈｅ¹²、Ｄ−Ｇｌｕ²⁰、Ｎｌｅ^18,21、Ｇｌｕ³⁰、Ｄ−Ａｌａ³²、Ｌｙ
   ｓ³³−コイウロテンシン（４−４１）である、請求項３に記載の薬学的処方物。
6. 【請求項６】 ４０または４１個のアミノ酸を有するＣＲＨアナログの少な
   くとも約０．０００１ｗ／ｗを含む薬学的処方物であって、４１個のアミノ酸Ｃ
   ＲＨアナログのＮ末端から２０番目のアミノ酸または４０個のアミノ酸ＣＲＨア
   ナログの１９番目のアミノ酸がＤ−アミノ酸である、アミノ酸；および薬学的に
   受容可能なキャリアを含む、薬学的処方物。
7. 【請求項７】 前記Ｄ−アミノ酸がＤ−Ｇｌｕである、請求項６に記載の処
   方物。
8. 【請求項８】 前記ＣＲＨアナログが、シクロ（３０−３３）−アセチル−
   Ｐｒｏ⁴、Ｄ−Ｐｈｅ¹²、Ｄ−Ｇｌｕ²⁰、Ｎｌｅ^21,38、Ｇｌｕ³⁰、Ｄ−Ｈｉｓ³² 、Ｌｙｓ³³−ｈＣＲＨ（４−４１）、またはシクロ（３０−３３）−アセチル−
   Ｐｒｏ⁴、Ｄ−Ｐｈｅ¹²、Ｄ−Ｇｌｕ²⁰、Ｎｌｅ^18,21、Ｇｌｕ³⁰、Ｄ−Ａｌａ³² 、Ｌｙｓ³³−コイウロテンシン（４−４１）である、請求項６に記載の処方物。