JP2003526622A - 老化防御効果を示すテトラペプチド、これを基にした薬理学的物質、及びその利用法 - Google Patents
老化防御効果を示すテトラペプチド、これを基にした薬理学的物質、及びその利用法Info
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Abstract
Description
eing)を防止するための老化防御物質として使用し得る。
な損傷の増加、抗酸化防御系の機能的な障害、骨端の生理的機能の疾患などがあ
ることが知られている(1,2,3)。
老化防御活性を示すので、同様の用途を有する物質として、抗酸化特性を有する
一群の化合物を挙げなければならない。周知のラジカルプロセスの阻害剤である
、イオノール(Ionol)食物サプリメント(2、6−ジ−トレ−ブチル−4
−メチルフェノール)は、老化の進行が早いことが特徴であるマウスの系統LA
F1の寿命の増大を促進した(4)。しかしながら、2、6−ジ−トレ−ブチル
−4−メチルフェノール(ジブノール)に基づく医薬品は、塗布剤の形で製造さ
れており、多くは、泌尿器科の癌患者の治療に用いられている(5)。食餌にエ
トキシヒン(ethoxyhin)抗酸化剤(サントヒン)を加えると、CH3
系統のマウスの寿命が延びた(6)。ビタミンB6の構造類縁体であり、低毒性
の水溶性抗酸化剤である、2−エチル−6−メチル−3−オキシピリジンクロル
ハイドレートによっても、実験動物の寿命の増加が促進される(7,8)。2−
メルカプトエタノールアミン、ブチルヒドロキシトルオール(butyl hy
droxytoluol)、システイン、3−ヒドロキシピリジン、セントロフ
ェノキシン、乳酸、グルコン酸、及びグルタチオンによっても、実験動物の寿命
の僅かな延びが促進された(9,10)。しかしながら、これらの化合物は薬学
的調製物ではなく、老化防御物質として医薬には用いられていない。ビタミンA
、C、Eの投与によっても、実験動物の寿命が延びた(11,12,13)。し
かしながら、動物がこれらのビタミンを過剰摂取すると、臓器とシステムの機能
に好ましくない影響を及ぼし、ビタミン過剰症の著しい進行が引き起こされ得る
。ビタミンと野菜の物質から組成される調製物であるβ−カテコールは、抗酸化
活性を示すことが知られている(14)。老化の促進を示すSAM−P8系統の
マウスに該調製物を投与することによって、前記動物の生存率が増加した。しか
しながら、その老化防御作用の機序は、未だ十分に研究されていないので、臨床
試験への導入は制限されている。早老性のSAM系統のマウスに、カルノシン(
β−Ala−His)を増量した食餌を7ヶ月間与え続けると、それらの死亡率
が減少した(15)。しかしながら、カルノシンは薬学的調製物ではないので、
その老化防御特性は未だ十分に研究されていない。骨端ホルモンであるメラトニ
ンの付与により、マウスの平均寿命が若干増加した(16)。メラトニンの効果
にはその抗酸化特性が関連している(17)。しかしながら、高い胚死亡率に関
して選択されたキイロショウジョウバエ(HEM株)にメラトニンを与えても、
抗酸化効果を伴うにもかかわらず、老化防御効果を得ることはできなかった。メ
ラトニンは薬学的調製物ではなく、生物的に活性な食物添加物の形で製造される
。
。この調製物の副作用は、心臓血管系機能に対して生じ得る負の影響、そのアレ
ルギー効果、場合によっては、睡眠障害、不安感、筋肉及び関節の痛みに存する
。
活性化合物を得ることを目的とする。
在しない。
プチドL−アラニル−L−グルタミル−L−アスパラギル−グリシンの権利が請
求されている。
Glyを有するテトラペプチドL−アラニル−L−グルタミル−L−アスパラギ
ル−グリシンは、抗酸化防御系の指標の刺激によって、及び拡散性神経内分泌系
の構造体におけるメラトニンの合成過程によって、生物活性、すなわち、老化防
御活性を示す。
)。
を、実験的な試験に記載した。ラットで松果体外のメラトニンの合成を調べるこ
とによって、及びキイロショウジョウバエ(Drosophila melan
ogaster)で抗酸化防御の指標、寿命、及び生殖期間の長さを分析するこ
とによって、老化防御活性の研究を行った。
として、有効量の式L−アラニル−L−グルタミル−L−アスパラギル−グリシ
ン(L−Ala−L−Glu−L−Asp−Gly)のテトラペプチド又はその
塩を含有する。
(酢酸塩、塩酸塩、及びシュウ酸塩)又はカルボキシル基の塩(金属塩−ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、リチウム、亜鉛、マグネシウムの塩、並びにその
他の有機及び無機の陽イオン−アンモニウム、トリエチルアンモニウム)を含有
し得る。
のためのものを意味する。
指標、及び拡散性神経内分泌系の構造体におけるメラトニンの合成過程を刺激し
、それによって老化プロセスを阻害し、寿命の増加を促進することができる。
よって老化を阻害し、寿命を延長せしめる物質であって、抗酸化防御系を刺激し
、拡散性神経内分泌系の構造体における代謝過程の調節に影響を及ぼすことを必
要とする物質を意味する。
物質として予防及び/又は治療の目的で医薬に使用し得る前記テトラペプチド又
はその塩を含有する任意の剤形の使用を意味する。
、また、入手し得る知見との関連で、当該剤形において有効であるはずの活性主
成分の量を用いることを意味する。
味する。
方法に従って、活性成分として、提示した前記テトラペプチド又はその薬学的に
適用可能な誘導体と薬学的担体とを撹拌する。
に応じて様々な形態であり得る。
て使用し得る。
他の成分を含んでもよいが、前記担体は滅菌水を含有するのが通常である。
/kg体重の用量で、病気の経過の特徴と重症度に応じて、治療効果が得られる
のに必要な期間(10〜40日)、少なくとも1日1回、特許請求の範囲に記載
の薬理学的物質を患者に与えることを包含する。
、0.01〜100mg/kg体重の用量で投与すると活性を示すが、より少な
い(より多い)用量も使用し得る。
a−L−Glu−L−Asp−Gly)のテトラペプチドの合成例(例1)によ
って、前記テトラペプチドの毒性及び生物活性の試験例(例2〜8)によって、
さらに前記テトラペプチドの臨床適用の結果を示して、その薬理学的特性を実証
し、且つ予防及び/又は治療的効果を達成し得ることを立証する例(例9,10
)によって、本発明を説明する。 L−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドの合成例 1.産物名:L−アラニル−L−グルタミル−L−アスパラギル−グリシン。 2.構造式:H−Ala−Glu−Asp−Gly−OH
を溶液中に得る。
加によって、トリエチルアミンを用いる塩化法によるα−COOH基の保護が与
えられた。BOC保護基の除去は、トリフルオロ酢酸(TFA)の溶液によって
行い、Z保護基の除去は接触水素化によって行った。前記産物の抽出と精製は、
調製用の逆相高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)カラム法によって実施
した。
−酢酸−水 5:1:3) ・水分含有量:5% ・0.001%溶液のpH:4.37; ・比旋光度:[α]D 22:−32°(c=1、H2O)。
ert−ブチルオキシカルボニル−(γ−ベンジル)グルタミル(β−ベンジル
)アスパラギン酸塩 N−tert−ブチルオキシカルボニル−(γ−ベンジル)グルタミン酸のN
−オキシスクシンイミドエステル(BOC−Glu(OBzl)−OSu)4.
3g(0.0100mol)を、20mLのジメチルホルムアミド中に溶解し、
1.72mL(0.0125mol)のトリエチルアミン及び2.80g(0.
0125mol)のβ−ベンジルアスパラギン酸塩を添加する。室温で、24時
間以内の間、該混合物を撹拌する。その後、0.5N(150mL)の硫酸で産
物を沈殿させ、酢酸エチル(3×33mL)で抽出し、0.5Nの硫酸(2×2
0mL)、水、5%の重炭酸ナトリウム溶液(1×20mL)、水、0.5Nの
硫酸(2×20mL)、水で洗浄し、該溶液を無水Na2SO4上で乾燥する。
酢酸エチルをろ過し、真空中40℃で除去する。P2O5上真空中で残渣を乾燥
させる。その結果、5.68g(〜100%)のオイルを得る。Rf=0.42
(ベンゾール−アセトン 2:1、Sorbifil板、8〜12μmのシリカ
ゲル、UVと塩素/ベンジジンで展開)。
(γ−ベンジル)グルタミル−(β−ベンジル)アスパルテート トリフルオロ
酢酸 20mLのジクロロメタン−トリフルオロ酢酸混合液(3:1)に、5.68
g(〜0.01mol)のN−tert−ブチルオキシカルボニル−(γ−ベン
ジル)グルタミル(β−ベンジル)アスパラギン酸塩(I)を溶解する。2時間
したら、溶剤を40℃下で除去し、別のジクロロメタン(2×10mL)を添加
してこれを繰り返し、NaOH上真空中で残渣を乾燥する。5.80g(〜10
0%)のオイルを得る。Rf=0.63(n−ブタノール−ピリジン−酢酸−水
、15:10:3:12)。
、N−カルボベンゾキシアラニル−(γ−ベンジル)グルタミル(β−ベンジル
)アスパラギン酸塩 10mLのジメチルホルムアミドに、5.65g(0.01mol)の(γ−
ベンジル)グルタミル−(β−ベンジル)アスパラギン酸塩トリフルオロ酢酸(
II)を溶解し、2.80mL(0.02mol)のトリエチルアミン及びN−
カルボベンゾキシアラニルのN−オキシスクシンイミドエステル4.14g(0
.013mol)を添加する。室温で、24時間以内の間、該反応混合物を撹拌
する。0.5Nの硫酸(150mL)で産物を沈殿し、酢酸エチル(3×30m
L)で抽出し、0.5Nの硫酸(2×20mL)、水、5%の重炭酸ナトリウム
溶液(1×20mL)、水、0.5Nの硫酸(2×20mL)、水で洗浄し、無
水Na2SO4上で該溶液を乾燥させる。酢酸エチルをろ過し、真空中40℃下
で除去し、酢酸エチル/ヘキサン系の中で残渣を再結晶化する。産物をろ過し、
P2O5上真空中で乾燥する。収率は、4.10g(66%)である。融点(T ml )は154℃である。Rf=0.48(ベンゾール−アセトン、1:1)、
Rf=0.72(n−ブタノール−ピリジン−酢酸−水、15:10:3:12
)。
l(IV)、N−カルボベンゾキシアラニル(γ−ベンジル)グルタミル−(β
−ベンジル)アスパルチルグリシンベンジルエステル グリシントシル酸TosOH’H−Gly−OBzlのベンジルエステル1.
01g(3mmol)を、15mLのテトラヒドロフラン中に懸濁し、撹拌しな
がら0.4mL(3mmol)のトリエチルアミンを添加した後5分してから、
1.28g(2mmol)のN−カルボベンゾキシアラニル−(γ−ベンジル)
グルタミル−(β−ベンジル)アスパラギン酸塩(III)と0.27g(2m
mol)のN-オキシベンゾトリアゾールを添加する。該混合物を0℃に冷却す
る。その後、テトロヒドロフラン5mL中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.42g(2mmol)の0℃に冷却した溶液を添加する。この温度
で2時間以内の間、該混合物を撹拌し、一晩室温で放置する。ジシクロヘキシル
尿素の残渣をろ過して除去し、溶剤を真空中で除去し、30mLの酢酸エチル中
に残渣を溶解する。1Nの硫酸、水、5%の重炭酸ナトリウム溶液、水、1Nの
硫酸、水で溶液を洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空中で除去
し、酢酸エチル/ヘキサン系の中で産物を再結晶化する。収率は1.30g(8
2%)である。Tml=146〜148℃。Rf=0.75(ベンゾール−アセ
トン、2:1)。
ル−アスパルチル−グリシン 1.25gのN−カルボベンゾキシアラニル−(γ−ベンジル)グルタミル(
β−ベンジル)アスパルチルグリシンベンジルエステル(III)を、メタノー
ル−水−酢酸系(3:1:1)中、Pd/C上で水素化する。ベンゾール−アセ
トン(2:1)とアセトニトリル−酢酸−水(5:1:3)系の中でのTLC法
によって、反応の進行をモニターする。反応終了後、触媒をろ過し、ろ過物を真
空中で除去し、水−メタノール系の中で残渣を再結晶化する。KOH上真空中で
産物を乾燥させる。収率は520mg(95%)である。Rf=0.73(アセ
トニトリル−酢酸−水、5:13)。精製のため、4mLの0.01%トリフル
オロ酢酸の中に、390mgの産物を溶解し、50×250mm Diasor
b−130−C16T 7μmの逆相HPLCカラムにかける。使用したクロマ
トグラフはBeckman System Gold,126 Solvent
Module,168 Diode Array Detector Mod
uleである。クロマトグラフィーの条件は、A:0.1%TFA;B:50%
MeCN/0.1%TFA、勾配は80分でB0→5%。サンプルの容量は5m
Lであり、検出は215nmで行い、190〜600nmで走査し、流速は10
mL/分である。54.0〜66.0分以内に、画分を選択する。真空中、40
℃を超えない温度で、溶媒を除去し、10mLの10%酢酸溶液を用いて、これ
を複数回(5回)繰り返す。最後に、20mLの脱イオン水中に残渣を溶解し、
凍結乾燥する。結果として、無臭の非晶質白色粉末形態の精製産物が290mg
得られる。IRA陰イオン体で、又は(OH−)型の類似物質で処理することに
よって、得られた酢酸塩の形態のペプチドは、遊離型に転換させる。その後、引
き続き、等量の対応する酸(塩酸又はシュウ酸)を添加することによって、アミ
ノ基の塩を得る。得られた水溶液を凍結乾燥し、既製産物(ready pro
duct)として分析する。
酸化物(NaOH、KOH、Zn(OH)2、LiOH、Ca(OH)2、Mg
(OH)2、NH40H)の水溶液を遊離のテトラペプチドに加える。トリエチ
ルアンモニウム塩を得るために、トリエチルアミンを塩基として用いて、同じよ
うに該処理を行う。
0mm、勾配LC−18−DB、A:0.1%TFA;B:50%MeCN/0
.1%TFA;勾配は30分でB0→20%のHPLC法によって確定する。流
速は1mL/分である。220nmで検出、190〜600nmで走査、サンプ
ル容量は20μLである。ペプチド含量は98.45%。 ・アミノ酸分析は、テスターAAA“T−339”Prague上で実施する。
6NのHCl中、125℃で、24時間以内の間、加水分解を行う。 Glu Asp Ala Gly 1.02 1.00 1.01 1.00 ・TLC:単一、Rf=0.73(アセトニトリル−酢酸−水、5:1:3)。
Sorbfil板、8〜12μmシリカゲル、塩素/ベンジジンで展開。 ・水分含量:5%(乾燥による質量減少による重量分析による、100℃で20
mg)。 ・0.001%溶液のpH:4.37(電位差測定よる)。 ・比旋光度:[α]ρ22:−32°(c=1、H20)、“Polamat
A”,Carl Zeiβ Jena。
験 L−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドの一般毒性の試
験は、“薬理学的物質の安全性についての前臨床評価に関する規則”(GLP)
に従って実施した。
器及びシステムにおける病理的変化の段階及び特徴を評価すること、並びに毒性
量に関連する効果と薬物投与期間との相関関係を同定することに存する。
Kerberに従って決定した。標準的な管理体制下で飼育し、動物施設の条件
下において標準的な食料を与えられた20〜23gの体重を有する66匹の雄の
白色非近交系マウスに対して、前記調査を実施した。各々11匹になるように、
前記動物を無作為に6つの同じグループに分配した。前記薬物を、1mg/kg
、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kgの用量(臨床検査
に推奨される治療的用量を数千倍超過する用量)で0.25mL、前記動物の筋
肉内に単回投与した。対照動物には、同量の塩化ナトリウムを投与した。
死亡しなかった。前記動物の一般的な状態、行動、運動活性、毛及び皮膚外皮、
又は生理的分泌物の変化は記録されなかった。
L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドは、急性毒性反応を引き起こさ
ず、このことから、該調製物を広く治療に適用できることが確認される。
験は、150〜250mgの体重を有する60匹の白色非近交系ラットに対して
実施した。0.5mLの塩化ナトリウム溶液中、1μg/kg、0.3mg/k
g、3mg/kgの用量で、90日間、実験動物に前記薬物を毎日単回投与した
。対照動物群には、同量の塩化ナトリウムを投与した。
、毛髪性外皮及び粘膜の状態を記録した。前記動物の体重を毎週測定した。薬物
投与の前、30日目、60日目、及び90日目に、末梢血の形態的組成と特性を
調べた。実験の終了時に、血液の生化学的指標と凝固学的指標を調査した。
Asp−Glyテトラペプチドの慢性毒性は、これを体重150〜250mgの
ラットに長期投与することによって調べた。0.5mLの塩化ナトリウム溶液中
、1μg/kg、0.1mg/kg、1mg/kgの用量で、6ヶ月の間、前記
動物の筋肉内に前記薬物を毎日単回投与した。前記動物の行動、それらの食料及
び水の消費、毛髪性外皮及び粘膜の状態を記録した。実験の最初の3ヶ月間は毎
日、その後は1月に一度、動物の体重を測定した。薬剤投与の開始から3ヶ月後
と実験の終了時に、血液学的及び生化学的研究を行った。心臓血管系、肝臓、膵
臓、腎臓、副腎の機能を計測した。前記薬物投与の最後に、脳及び脊髄、心臓、
大動脈、肺、肝臓、腎臓、内分泌及び免疫系の臓器の様々な切片の状態を計測す
る目的で、数匹の動物を病理形態学的な検査に供した。
態、心臓血管系及び呼吸器系の状態、肝臓及び腎臓の機能の評価は、病理的なの
変化を全く示さなかった。
性毒性試験によって、治療的用量の100〜1000倍を超える用量で前記薬剤
を長期投与する場合でも、副作用がないことが確認される。
おける老化速度とフリーラジカルプロセスに対するL−Ala−L−Glu−L
−Asp−Glyテトラペプチドの影響 高い老化速度に関して選択された第2齢のHEM株のキイロショウジョウバエ
の幼生に、L−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドを与え
た(20)。HEM株は、その胚段階での特有の死亡率の動態を特徴とし、これ
には、卵が孵化した初日での65%から4日目には95%にまで至る初期の胚の
致死的な結果の増大、平均寿命の短縮(29日)、及び過酸化脂質酸化強度の上
昇などが存する。
0.00001%の割合という極めて低い用量で加えた。キイロショウジョウバ
エに対する様々な物質の影響に関する文献に記載されている用量は、通常0.0
01〜0.01%の範囲であった。これより低い用量では、通常いかなる効果も
生じない。
性と組織の化学発光強度を分析した(21,22,23)。カタラーゼは抗酸化
防御の基本的な酵素である。その活性の程度は、生物の耐酸化的ストレス能の指
標となる。過酸化水素によって誘導されるルミノール依存性化学発光は、組織中
の活性酸素形態の段階を反映する。このため、化学発光強度の減少は、生物の耐
酸化的ストレス能の増加を示す。
明らかとなったので、雌と雄のデータを別個に示す。
ペプチドが、対照と比較して、実験用の雄及び雌のハエにおけるカタラーゼ活性
の著しい上昇を促進することを示す。
Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドの影響下において、雌だけで増大し
た。
トラペプチドは、顕著な老化防御効果を与える。雌では、これは、平均寿命を有
意に伸長し(P<0.001)、老化速度(R)を低下させる(P<0.001
)。雄では、老化速度を僅かに減少させる(P<0.05)。
生殖機能に対するL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチド
の影響 培地重量の0.00001%の用量(およそ0.015mg/100mLにな
る)で前記調製物を培地に加えることによって、第2〜第3幼生期の段階で、キ
イロショウジョウバエに対するL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテ
トラペプチドの影響が発揮された。1日目に孵化したハエを5対ずつ試験管の中
に入れ、3〜6日毎に新鮮な培地に移し変えた。
)。 ・子孫が得られた(生きた培養物の数の)試験管の割合(表3では、生殖力のあ
る培養物の割合)。
調整表についてのFischerの正確な基準によって確定した(24)。
のある培養物の割合が示されている。該表に示されているように、テトラペプチ
ドで処理された生殖力のある培養物の割合は、19日目から、対照についての同
様の割合と比べて高くなる。L−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテト
ラペプチド誘導体変異種中での生殖力のある培養物の割合は、32日齢の対照と
比較して明白に高くなる(P<0.05)ことが実証されている。
係数は、実験用のものとは有意に異なる。
より1.8倍高い。
−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチド変異種と比較して2倍早く減少す
ることが実証されている。テトラペプチドを与えていない培養物では生殖期間は
30日となり、前記調製物で処理した培養物では47日であった。L−Ala−
L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドは、生殖期間を1.5倍延長す
ることが記されている。
示す。
)の割合は、対照に比べて、平均1.5倍早く減少する。算出された寿命の中央
値(すなわち50%の個体が死亡する齢)と実際に得られた寿命(すなわち、異
なる実験条件での最大寿命)を表6に示す。
トラペプチドで処理した変異種では、寿命の中央値の増加と並んで、(老化速度
が高いキイロショウジョウバエの系統において)100日という最高記録を破る
寿命の延びが達成された。
ジョウバエにおける老化速度とフリーラジカルプロセスに対するL−Ala−L
−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドの影響 LA株のキイロショウジョウバエで、L−Ala−L−Glu−L−Asp−
Glyテトラペプチドによってもたらされるカタラーゼ活性、過酸化脂質酸化(
LPO;lipid peroxide oxidation)の産物の含量、
寿命、及び老化速度に対する影響を研究した。1日齢のハエを試験管に入れた(
性が同一の個体を各試験管に10匹)。死亡した個体の数を考慮に入れて、2日
毎に、それらを新鮮な培地に移した。平均寿命と最大寿命を決定した。老化速度
は、によって算出した。
)、第3期の幼生にL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチ
ドを与えた。一般的に認められている方法によって、14日齢の成体のハエのホ
モジネート中のカタラーゼ活性を概算した。続けて繰り返しながら、実験を行っ
た。
、最少関連多様性の方法によって確認した。
均寿命に何ら変化をもたらさないが、最大寿命(LSmax)を増加させること
が記された。同時に、該物質は、雄のALSを有意に伸長した。生存率曲線とゴ
ンペルツチャートの解析によって、雌では、L−Ala−L−Glu−L−As
p−Glyテトラペプチドが、第1のタイプの老化防御物質(対照と比べてAL
SとLSmaxが増加するが、老化速度は変化しなかった)として役立つことが
示された。しかしながら、雄では、第3のタイプの老化防御物質(ALSは増加
したが、LSMAXは変化せず、これに加えて、老化速度の増加傾向が観察され
た)として作用した。同時に、それらの性差を考慮せずに、ハエの生存率を解析
することによって、L−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチ
ドの影響下では、LSmaxは顕著に伸長することが証明された。
、カタラーゼ活性が有意に増加したのに対して、雌では、LPO産物の含量が顕
著に減少した。性差の抑制によって、L−Ala−L−Glu−L−Asp−G
lyテトラペプチドの高い抗酸化活性が確かめられた。
チドを与えると、老化阻害効果を示した。
ショウジョウバエにおける老化速度とフリーラジカルプロセスに対するL−Al
a−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドの影響 EA株のキイロショウジョウバエを、カタラーゼ活性、組織化学発光、及び寿
命に対するL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドの影響
を研究するためのモデルとした。
した個体の数を考慮に入れて、5〜7日毎に、それらを新鮮な培地に移した。平
均寿命と最大寿命を決定した。老化速度は、ゴンペルツ式のパラメーターによっ
て算出した。
)、第3期の幼生にL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチ
ドを与えた。一般的に認められている方法によって、7日齢の成体のハエのホモ
ジネート中のカタラーゼ活性と化学発光の強度を概算した。続けて繰り返しなが
ら、実験を行った。
、最少関連多様性の方法によって確認した。
依存性の化学発光に対して影響を与えることが記されている(表14)。この指
標の減少は、ハエの抗酸化防御系の活性化の証左となる。この場合、組織の抗酸
化防御強度の上昇は、おそらく、グルタチオン、トコフェロールなどの低分子内
在性抗酸化物の活性化を伴う。
みに観察された。表記のデータが示しているように、これは、まさに調べたテト
ラペプチドが正確な老化防御効果を発揮するケースである。
るL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドの影響 本研究では、「野生型」Canton−S株のキイロショウジョウバエを用い
た。
−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドを導入した後、注意
深く攪拌し、試験管の中に入れた。
は、L−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチド溶液に使用し
たのと同じ量の塩化ナトリウムを加えた。用いた全ての物質の濃度は、生殖用に
与えた培地の重量に対する比率によって計算した。
験管当たり1つのつがい)、親のつがいを試験管から取り除いた。新しい世代の
形成には全て、50〜80のつがいの子孫を使用した。
孵化後直ちに、ハエを試験管の中にランダムに入れた。
メーターとして用いた。スチューデントのt基準を適用して、平均値を相互に比
較した。
平均値の標準誤差)の結果を示している。
テトラペプチド:培地重量の0.01×、0.1×、1×、5×、7.5×、及
び12.5×10−6%を選択した。
4つの低い方の濃度(0.01〜5×10−6%)で、有意な老化防御効果を発
揮した。実験群のALSは、統計的に有意な上昇を示した。雄のALSの相対的
伸長度は、3.3〜10.8%であった。
トラペプチドは、0.01×10−6%と0.1×10−6%の濃度のみで、老
化防御効果が得られ、それぞれ、13.4%(P<0.004)と11.8%(
P<0.03)だけ、ALSが有意に増加した。
プチドの効果は、得られたデータによって示されているように、前例がない。キ
イロショウジョウバエにL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペ
プチドを与えても、それらの段階における発育の持続期間は変化しないことが認
められるはずであり、これは、一般的に、調べた前記物質によって、老化毒性効
果がもたらされないことを反映していた。
−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドの影響 本研究は、体重130〜140gの雄のWistarラットに対して行った。
全ての数の動物(23)を5つのグループに分けた。第1のグループ(対照)は
、無処置の動物からなった。第2〜5のグループの動物には、骨端切除(EE;
epiphysectomy)を施した。手術から3週間後(21日目)に、第
2と第3のグループの動物は、その後の10日間、0.5mLの用量で塩化ナト
リウムを皮下注射した。第4と第5グループの動物には、同一のスキームに従っ
て、0.5μgの用量のL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペ
プチドを投与した。
使用して、日中、午前10時から正午12時までに行った。第1、第2、及び第
4グループの動物は、最後の薬物投与から3日目(手術後及び実験の開始から3
3日目)に屠殺したのに対して、第3及び第5グループの動物は、12日目(骨
端切除から42日目)に屠殺した。調べたのは、拡散性神経内分泌系(DNES
)の主要臓器:胃、甲状腺、及び膵臓であった。
正中線に沿って、1〜1.5cm長の切開を行った。頭蓋冠を剥がし、直径0.
5cmの中空の錐(本実験用の特別の金属のチューブで作成されている)で、洞
交会部上に穴を開けた。眼用鉗子によって、頭蓋の開口部から骨端を抽出した。
骨断片によって冠状鋸の穴を被覆した。皮膚の切開は、絹の糸で縫合した。
し、電子顕微鏡のためにカルノフスキー法に従って固定した。光学顕微鏡のため
の試料の脱水とパラフィン充填、及び超微細構造検査用のイーポン混合液は、一
般的に認められている手法に従って調製した。ポリ−L−リシンフィルム(Si
gma)で覆われた顕微鏡のスライド上に、パラフィン切片(7μm)を置いた
。ウラニル酢酸とクエン酸鉛で、LKB−7Aマイクロトーム(LKB)によっ
て作成した極めて薄い切片(100nm)を対比染色した。
)で行った。電子顕微鏡による検査は、電子JEM−100S顕微鏡(JEOL
)で行った。
的銀メッキ法(25)に従って、幽門及び胃底切片中に存在するAPUD細胞の
全集団を顕現させた。
るマウスの単クローナル抗体(Dako、1:15の力価)を与えることによっ
て行った。マウスの免疫血清グロブリンを顕現させるために、アビジン−ビオチ
ン−ペルオキシダーゼ(ABP)法(Vectastain kit)に従って
、単クローン抗体を同定した。
tarとColquant(Imstar)の許可を得た応用コンピュータープ
ログラムを使用して、顕微鏡のインプリントのコンピューター解析システムによ
って行った。
、5mm2であった。
ラメトリックU基準を用いた。
端切除ラットで行ったDNESの機能的な形態学的研究の結果は、前記調製物が
組織及び細胞の代謝を刺激することを示した。
切除を行った動物中のDNES細胞の構造的及び機能的な組織化に対して補償的
な効果を示すことが記載された。該効果は、骨端切除の影響を完全に抑制するこ
とによって、薬物投与の終了から3日以内に発現され、12日間、すなわち、調
べた全ての臓器に関して実験を終えるまで持続した。
チドの効用の主要点は胃のEC細胞(L−Ala−L−Glu−L−Asp−G
lyテトラペプチドは、ここでセロトニンとメラトニンの松果体外合成を促進す
る(表16))であり、このように、実際に、抽出された骨端を完全に補償する
ことを確認している。
lyテトラペプチドが全く毒性を示さず、抗酸化防御指標を正常化し、様々な組
織のメラトニン産生構造体中の代謝プロセスを制御することを証明した。
トラペプチドの特性は、老化防御物質として、その証明された予防的及び/又は
治療的な用途を提供する。
的な特性を実証し、本発明を医学的に実施し得ることを確認している。
L−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドを含有する薬理学
的物質の付与の効力 加齢と関連する病気(高血圧疾患、虚血性心疾患、慢性胃炎、非インスリン依
存性糖尿病)、及び血中の抗酸化防御指標の減少を有する14人の患者(34〜
69才)に、調査すべき薬理学的物質を与えた。
Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドを含有する物質を筋肉
内投与した。
脂質過酸化産物の含量の減少が観察された(表17)。
を含有する薬理学的物質が生物体の抗酸化防御系を回復させる効果を有すること
を証明している。
めに与えられたL−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチドを
含有する薬理学的物質の効力 アスピリン気管支喘息を患っている39〜63才の患者11人に、前記薬理学
的物質を与えた。本疾病の主たる特徴は、アセチルサリチル酸及び他の非ステロ
イド系抗炎症物質への不寛容による窒息性発作に存する。N−アセチル−5−メ
トキシキヌレナミン(N−AMK)(アセチルサリチル酸の化学構造の類縁体)
は、生物中で、骨端ホルモンであるメラトニンの代謝過程において形成されるこ
とが知られている。メラトニン合成、従って、内在性のN−AMKのレベルは、
アスピリン気管支喘息の患者では著しく減少しており、これは、基礎的なメラト
ニン代謝物である6−サルファトオキシメラトニンの尿への排泄が低くなること
によって確認される。
する薬理学的物質を用いて生物中のメラトニン含量を補正することによって、ア
スピリン気管支喘息を治療する新しい病原性アプローチを具体化した。
与した。
の減退又は病気の回復期にある患者を治療した。
胸詰まり、喘鳴、窒息性発作、身体的活動の不能、冷気、及び臭いに対する不寛
容のような徴候によって、その健康状態を主観的に評価した。治療直後とその後
7ヶ月、患者によって報告された分析(彼らの健康状態の動態、作業の可否、心
理状態、睡眠障害、服用した抗喘息薬の1日の用量に関するデータが含まれる)
に基づいて、前記調製物によってもたらされた臨床的効果を評価した。
、1回換気量(TV)、総肺容量(TLC)、努力呼吸容量(FVBC)、最大
容量呼気率(MVexhR)、最大容量呼気率/50%及び75%努力VBC(
VBC50及びVBC75)、努力呼気容量/秒(FEV1)を参照して、全て
の患者で、外部呼吸機能を評価した。これらのパラメーターは、初期値に対する
百分率として測定した。さらに、cm水中で表した気管支樹の比伝導性を測定し
た。ベロテックを用いた吸入後15分以内に、テスト全体を繰り返した。ベロテ
ック吸入後のMVR、VBC50、及びVBC75の動態を、初期値の百分率で
評価した。治療前の全患者のFEV1指数は、正常値の80%未満であった。
rmany)を用い、免疫発酵法に従って、治療前、治療直後、及び治療後10
日以内に、日中(午前9時〜午後21時)と夜(午後21〜午前9時)に採取し
た尿中の6−サルファトオキシメラトニン(基礎的なメラトニンの代謝物)含量
を測定した。
療の終わりまでに臨床状態の改善が観察されることが確認された。日中の喘息症
状、身体的作業の不能、強い臭い、及び冷気に対する不寛容の頻度の減少、並び
に睡眠の回復も記録された。患者の主観的な検査によって、気管支閉塞の徴候で
ある肺の喘鳴が減少し、又は完全に消失することが明らかとなった。治療終了直
後の外部呼吸機能の検査によっては、VBC、MVexhR、FEV1、TV/
TLCに本質的な変化は全く示されなかった。しかしながら、テトラペプチドを
含有する薬理学的物質を与えられた患者は、末梢気管支のレベルで、ベロテック
に対する反応の改善を示した。尿中への6−サルファトオキシメラトニンの排出
が増加し、夜だけでなく、昼間にもメラトニンの産生が増加することが証明され
た。
Claims (10)
- 【請求項1】 一般式L−Ala−L−Glu−L−Asp−Glyのテト
ラペプチドL−アラニル−L−グルタミル−L−アスパラギル−グリシン。 - 【請求項2】 老化防御効果を与える物質としての一般式L−Ala−L−
Glu−L−Asp−GlyのテトラペプチドL−アラニル−L−グルタミル−
L−アスパラギル−グリシン。 - 【請求項3】 活性主成分と薬理学的に許容される担体とを含有する老化防
御効果を与える薬理学的物質であって、その活性主成分として、有効量のL−A
la−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチド又はその塩を含有する事
実によって区別される薬理学的物質。 - 【請求項4】 酢酸塩、塩酸塩、及びシュウ酸塩のようなアミノ基の塩を含
有する事実によって区別される請求項3に記載の物質。 - 【請求項5】 カルボキシル基の塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、リチウム、亜鉛、マグネシウムの塩、又は有機及び無機の陽イオンの塩
、例えば、アンモニウム、トリエチルアンモニウムを含有する事実によって区別
される請求項3に記載の物質。 - 【請求項6】 非経口投与用であるという事実によって区別される請求項3
に記載の物質。 - 【請求項7】 鼻内投与用であるという事実によって区別される請求項3に
記載の物質。 - 【請求項8】 経口投与用であるという事実によって区別される請求項3に
記載の物質。 - 【請求項9】 局所投与用であるという事実によって区別される請求項3に
記載の物質。 - 【請求項10】 早発性老化を防止する方法であって、有効量のL−Ala
−L−Glu−L−Asp−Glyテトラペプチド、又はそのアミノ基の塩(酢
酸塩、塩酸塩、シュウ酸塩)、又はそのカルボキシル基の塩(ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、リチウム、亜鉛、マグネシウムの塩、並びに有機及び無機の
陽イオンの塩−アンモニウム及びトリエチルアンモニウム)を含有する薬理学的
物質を、治療的効果を達成するのに必要な期間、少なくとも1日1回、0.01
〜100mg/kg体重の用量で患者に投与することを備えた方法。
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