BR112017024975B1 - Uso de leite bovino contendo beta-caseína - Google Patents
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Abstract
Melhorar a capacidade antioxidante em um animal aumenteando-se o nível de glutationa no sangue ou tecido do animal compreendendo fornecer uma composição contendo beta-caseína ao animal para o consumo, onde a beta-caseína compreende pelo menos 75% em peso de uma ou mais beta-caseínas não capazes de produzir beta-casomosfina-7 na digestão enzimática. Os usos incluem como um oxidante, para tratar ou prevenir os sintomas de câncer, inflamação, kwashiorkor (deficiência de proteína), convulsão, autismo, síndrome de Down, síndrome da fadiga crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, anemia de célula falciforme, doença hepática, fibrose cística, HIV, AIDS, infecção, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, e diabete, evitando ou reduzindo os efeitos do envelhecimento, promovendo a recuperação de tecido a seguir de exercício físico, e promover fertilidade.
Description
[0001] A invenção se refere à proteína láctea beta-caseína A2 e à melhora da capacidade antioxidante em um animal aumentando-se os níveis de glutationa no corpo do animal. Em particular, a invenção se refere ao leite e produtos alimentícios derivados do leite. O requerente descobriu que o consumo de leite e produtos lácteos que contêm altos níveis da variante A2 da proteína beta-caseína, e/ou a evitação de leite e produtos lácteos contendo a variante A1 da beta-caseína, ajuda a aumentar os níveis de glutationa no corpo. A regulagem dos níveis de glutationa é benéfica para o controle de vários problemas de saúde associados com níveis baixos de antioxidantes e estresse oxidativo elevado.
[0002] A glutationa (GSH) é um antioxidante envolvido em diversos caminhos bioquímicos importantes. GSH é um peptídeo de tiol formado de três aminoácidos: ácido glutâmico, cisteína e glicina. O grupo sulfidrila (-SH) do resíduo de cisteína e GSH fornece o sítio crítico para várias reações de conjugação e redução entre GSH e outras biomoléculas. A forma dimérica oxidada de GSH (GSSG) pode ser convertida de volta para GSH através da redução pela glutationa redutase. A disponibilidade da cisteína é um fator limitante de taxa para a síntese de GSH.
[0003] O termo estado de redox é frequentemente usado para descrever o equilíbrio de GSH e GSSG (e outras espécies) em um sistema biológico tal como uma célula ou órgão. Um estado de redox anormal pode desenvolver em uma variedade de situações nocivas, tais como hipoxia, choque e septicemia. Os mecanismos de redox também controlam muitos processos celulares. O papel primário da GSH é a prevenção de dano aos componentes celulares importantes causado pelas espécies de oxigênio reativo (ROS). ROS são moléculas quimicamente reativas contendo oxigênio. Os exemplos incluem o radical hidroxila (-OH), superóxido (O2-), peróxido de hidrogênio (H2O2), e peroxinitrito (ONOO-). Durante os tempos de estresse ambiental ou fisiológico, os níveis de ROS podem aumentar dramaticamente. Isto pode resultar em dano significante para as estruturas celulares e é conhecido geralmente como estresse oxidativo.
[0004] O estado de redox de uma célula pode mudar quando a produção de ROS ou a disponibilidade de antioxidantes muda. A GSH é importante na destoxificação e eliminação de ROS. Uma redução nos níveis celulares de GSH pode levar ao acúmulo de ROS e estresse oxidativo. A regulagem da produção de GSH é essencial para a sobrevivência celular em um ambiente oxidativo.
[0005] A condição de estresse oxidativo é estabelecida por um desequilíbrio entre os níveis ou produção de ROS e a capacidade de defesas antioxidantes para destoxificar ROS. Existe uma necessidade para manter os níveis de ROS dentro de uma faixa fisiologicamente segura e evitar níveis patológicos que danificam tecido. Os níveis de ROS excessivos levam ao estresse oxidativo que, se não adequadamente remediado pelos mecanismos de reparo de tecido, pode causar lesão celular ou morte. O estresse oxidativo desempenha um papel chave na patogênese de muitas doenças, incluindo câncer, inflamação, kwashiorkor (predominantemente deficiência de proteína), convulsão, autismo, síndrome de Down, síndrome da fadiga crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, anemia de célula falciforme, doença hepática, fibrose cística, HIV-AIDS, infecção, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, e diabete. A GSH, portanto, tem um papel importante na redução ou prevenção destas doenças e sintomas associados. Além disso, a GSH é relatada minimizar o estresse oxidativo associado com o envelhecimento, ajudar no reparo tecidual a seguir de estresse fisiológico resultante, por exemplo, de exercício físico e vários esportes, e ser benéfica para a fertilidade saudável.
[0006] Existem numerosos exemplos de suplementos dietéticos antioxidantes disponíveis no mercado. Alguns são comercializados como suplementos de glutationa. Outros são supostamente reforçam os níveis de GSH. A proteína do soro do leite é conhecida causar níveis elevados de GSH, e visto que o leite bovino contém proteína do soro do leite, leite também pode elevar os níveis de GSH. Entretanto, o requerente descobriu que as proteínas de beta-caseína, que também são encontrados no leite bovino e no leite de outros mamíferos, e particularmente certos tipos de beta- caseínas, são especialmente eficazes na maximização dos níveis de GSH no sangue e tecido em relação aos outros tipos de beta-caseínas.
[0007] Leite, principalmente o leite bovino, consumido em populações por todo o mundo, é uma fonte principal de proteína nas dietas humanas. O leite bovino tipicamente compreende em torno de 30 a 35 gramas por litro de proteína. As caseínas compõem o componente maior (80%) desta proteína, e as beta-caseínas compõem cerca de 37% das caseínas. Nas duas décadas passadas o corpo de evidência implicando as proteínas de caseína, especialmente as beta-caseínas, em vários distúrbios de saúde foi crescendo. As beta-caseínas podem ser categorizadas como beta-caseína tipo A1 ou beta-caseína tipo A2, dependendo se elas têm um aminoácido de prolina ou uma histidina na posição 67 da sequência de aminoácido da beta- caseína. Esta diferença afeta a capacidade da beta-caseína para produzir um fragmento heptapeptídico específico na digestão enzimática conhecido como BCM-7. A beta-caseína A1 e a beta-caseína A2 são as beta-caseínas predominantes no leite consumido na maior parte das populações humanas.
[0008] O requerente e outros determinaram anteriormente um elo entre o consumo de beta-caseína A1 no leite e produtos lácteos e a incidência de certas condições de saúde incluindo a diabete tipo I (WO 1996/014577), doença cardíaca coronária (WO 1996/036239) e distúrbios neurológicos (WO 2002/019832). Além disso, o requerente apresentou um elo entre a beta-caseína A1 e a inflamação intestinal (WO 2014/193248), os sintomas de intolerância à lactose (WO 2015/005804), e níveis altos de glicose sanguínea (WO 2015/026245).
[0009] O requerente descobriu agora evidência científica conclusiva quanto a um elo direto entre o consumo de beta-caseína A2 e níveis elevados de GSH no sangue e tecido. O requerente, portanto descobriu um novo modo para tratar as condições mencionadas acima ou controlar os sintomas destas condições.
[0010] É, portanto um objetivo da invenção fornecer um método para melhorar a capacidade antioxidante em um animal, ou pelo menos fornecer uma alternativa útil para os métodos existentes.
[0011] Em um primeiro aspecto da invenção é fornecido um método de melhorar a capacidade antioxidante em um animal fornecendo-se ao animal uma composição contendo beta-caseína, onde a beta-caseína compreende pelo menos 75% em peso de uma ou mais beta-caseínas não capazes de produzir beta-casomosfina-7 na digestão enzimática.
[0012] A uma ou mais beta-caseínas são preferivelmente selecionadas de beta- caseínas do tipo A2.
[0013] Em certas formas de realização da invenção a composição é ingerida para aumentar o nível de glutationa no sangue ou tecido do animal.
[0014] Além disso, em certas formas de realização, a ingestão da composição evita ou reduz o risco de doenças ou distúrbios associados com o estresse oxidativo. As doenças ou distúrbios associados com o estresse oxidativo podem incluir câncer, inflamação, kwashiorkor (deficiência de proteína), convulsão, autismo, síndrome de Down, síndrome da fadiga crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, anemia de célula falciforme, doença hepática, fibrose cística, HIV, AIDS, infecção, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, e diabete.
[0015] Em outras formas de realização da invenção a ingestão da composição evita ou reduz os efeitos de envelhecimento, promove a recuperação de tecido a seguir de exercício físico, ou promove fertilidade.
[0016] Em formas de realização preferidas da invenção o animal é um ser humano. O animal pode alternativamente ser qualquer outro animal susceptível ao estresse oxidativo, incluindo por exemplo cães ou gatos.
[0017] Em um segundo aspecto da invenção é fornecida uma composição para melhorar a capacidade antioxidante em um animal fornecendo-se ao animal uma composição contendo beta-caseína, onde a beta-caseína compreende pelo menos 75% em peso de uma ou mais beta-caseínas não capazes de produzir beta- casomosfina-7 na digestão enzimática.
[0018] Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de uma composição para melhorar a capacidade antioxidante em um animal fornecendo-se ao animal uma composição contendo beta-caseína, onde a beta-caseína compreende pelo menos 75% em peso de uma ou mais beta-caseínas não capazes de produzir beta- casomosfina-7 na digestão enzimática.
[0019] Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de leite na fabricação de uma composição para melhorar a capacidade antioxidante em um animal, onde o leite contém beta-caseína e onde a beta-caseína compreende pelo menos 75% em peso de uma ou mais beta-caseínas não capazes de produzir beta-casomosfina-7 na digestão enzimática.
[0020] Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de beta-caseína na fabricação de uma composição contendo beta-caseína para melhorar a capacidade antioxidante em um animal, onde a beta-caseína compreende pelo menos 75% em peso de uma ou mais beta-caseínas não capazes de produzir beta-casomosfina-7 na digestão enzimática. A beta-caseína é preferivelmente um componente do leite. O leite é preferivelmente leite bovino.
[0021] Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de uma composição contendo beta-caseína como um antioxidante, onde a beta-caseína compreende pelo menos 75% em peso de uma ou mais beta-caseínas não capazes de produzir beta- casomosfina-7 na digestão enzimática.
[0022] A quantidade da uma ou mais beta-caseínas não capazes de produzir beta- casomosfina-7 na digestão enzimática pode ser qualquer quantidade na faixa de 75% a 100% em peso da beta-caseína, por exemplo, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, pelo menos 99%, ou mesmo 100%.
[0023] Em certas formas de realização da invenção, a composição é leite ou um produto lácteo. O leite pode ser leite em pó ou leite líquido. O produto lácteo pode ser creme, iogurte, ricota, queijo, manteiga, sorvete, ou qualquer outro produto derivado do leite ou contendo caseína ou um derivado de caseína incluindo fórmula para bebê, um produto nutricional adulto, um suplemento de proteína, ou uma ração para animal.
[0024] Em algumas formas de realização da invenção o leite é obtido pelo teste de genótipo ou teste de fenótipo de vacas bovinas, e ordenhando apenas aquelas vacas que foram determinadas produzir apenas o tipo A2 de beta-caseína no seu leite. Um rebanho de vacas pode ser formado antes da ordenha compreendendo apenas aquelas vacas que foram determinadas produzir apenas o tipo A2 de beta-caseína no seu leite.
[0025] A Figura 1 mostra os níveis de cisteína no íleo e fígado de coelhos alimentados com dietas de beta-caseína A1 e beta-caseína A2.
[0026] A Figura 2 mostra os níveis de GSH no íleo e fígado de coelhos alimentados com dietas de beta-caseína A1 e beta-caseína A2.
[0027] A Figura 3 mostra os níveis de cisteína no córtex frontal e hipocampo de coelhos alimentados com dietas de beta-caseína A1 e beta-caseína A2.
[0028] A Figura 4 mostra os níveis de GSH no córtex frontal e hipocampo de coelhos alimentados com dietas de beta-caseína A1 e beta-caseína A2.
[0029] A Figura 5 mostra concentrações médias de GSH nos seres humanos antes e depois do consumo de leite contendo apenas beta-caseína A2 ou tanto beta-caseína A1 quanto beta-caseína A2.
[0030] A invenção se refere a uma composição contendo a proteína beta-caseína e ao seu uso para melhorar a capacidade antioxidante em animais, especialmente seres humanos. Importantemente, a beta-caseína é a variante A2 da beta-caseína. A beta-caseína na composição é 100% beta-caseína A2, ou compõem pelo menos 75% em peso das variantes totais de beta-caseína presentes na composição. A importância da predominância da variante A2 na composição é devida ao fato de que o requerente mostrou que existe um elo direto entre o consumo de leite contendo apenas a variante A2 da beta-caseína e os níveis elevados de GSH e cisteína (um precursor de GSH) em coelhos e seres humanos. Os níveis de GSH e cisteína foram descobertos ser mais altos quando a beta-caseína na dieta é a beta-caseína A2 ao invés da beta- caseína A1.
[0031] Isto tem implicações importantes para a prevenção, tratamento ou controle de doenças ou distúrbios associados com níveis fisiologicamente altos de ROS. O antioxidante GSH ajuda a regular os níveis de ROS. Portanto maximizar os níveis de GSH no sangue e tecido é benéfico para se evitar ou reduzir os sintomas de uma ampla variedade de doenças incluindo câncer, inflamação, kwashiorkor (deficiência de proteína), convulsão, autismo, síndrome de Down, síndrome da fadiga crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, anemia de célula falciforme, doença hepática, fibrose cística, HIV, AIDS, infecção, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, e diabete, para ajudar no reparo tecidual a seguir de estresse fisiológico, para diminuir ou minimizar os efeitos do processo de envelhecimento, e para melhorar a fertilidade.
[0032] Visto que a fonte primária, se não a única, de beta-caseínas na dieta da maioria das populações humanas é o leite ou produtos derivado de leite, e visto que a maior parte do leite consumido contém apenas uma mistura das variantes A1 e A2 de beta-caseína (como explicado abaixo), o consumo de leite (ou produtos fabricados a partir de tal leite) tendo um alto teor da variante A2 necessariamente sugnificará que o consumo da variante A1 é baixo. Consequentemente, a invenção está fundamentada na redução ou eliminação de beta-caseína A1 na dieta, e a promoção de beta-caseína A2, e isto é obtido garantindo-se que a beta-caseína nas composições alimentícias contendo beta-caseína, especialmente leite e produtos lácteos, seja predominantemente beta-caseína A2 ou seja de modo preferivelmente exclusivo beta-caseína A2.
[0033] Idealmente, a beta-caseína na composição é 100% beta-caseína A2. A eliminação completa de beta-caseína A1 portanto maximiza o potencial para manter níveis altos de GSH no sangue e tecido, e consequentemente a evitação de sintomas e resultados adversos associados com o desequilíbrio de redox e níveis excessivos de ROS. Entretanto, a beta-caseína na composição não precisa ser 100% beta- caseína A2. Os efeitos benéficos dos altos níveis de GSH podem ser observados em qualquer composição onde a beta-caseína é predominantemente beta-caseína A2, por exemplo, qualquer quantidade entre 75% em peso e 100% em peso, incluindo mas não limitado a 80%, 90%, 95%, 98% e 99% em peso.
[0034] A composição da invenção é tipicamente leite, mas também pode ser qualquer produto lácteo tal como creme, iogurte, ricota, queijo, manteiga, sorvete, ou qualquer produto contendo caseína ou derivados de caseína tais como caseinato de sódio. Os exemplos de tais produtos incluem fórmula para bebê, produto nutricional para adultos, suplemento de proteínas, e rações para animal. A composição também pode ser um produto não lácteo contendo beta-caseína que foi obtida do leite. A composição pode ser a própria beta-caseína, ou pode ser preparada a partir da beta- caseína, beta-caseína esta que pode estar na forma sólida tal como pó ou grânulos ou na forma de uma torta sólida.
[0035] O leite pode estar na forma de leite fresco, leite em pó, leite líquido reconstituído a partir de um pó, leite desnatado, leite homogeneizado, leite condensado, leite evaporado, leite pasteurizado ou leite não pasteurizado, ou qualquer outra forma de leite.
[0036] Embora o leite possa ser obtido de qualquer mamífero, incluindo seres humanos, cabras, porcos e búfalo, em formas de realização preferidas da invenção o leite é leite bovino.
[0037] A composição da invenção é pretendida para consumo pelos humanos primariamente, mas deve ser avaliado que os benefícios de saúde também são relevantes para alguns outros animais tais como gatos, cães e outros animais domésticos.
[0038] As beta-caseínas podem ser categorizadas geralmente como o tipo A1 e o tipo A2 de beta-caseína. A beta-caseína A1 e a beta-caseína A2 são as beta-caseínas predominantes no leite consumido na maior parte das populações humanas. A beta- caseína A1 difere da beta-caseína A2 em um único aminoácido. Um aminoácido de histidina está localizado na posição 67 da sequência de 209 aminoácidos da beta- caseína A1, ao passo que uma prolina está localizada na mesma posição da beta- caseína A2. Esta única diferença de aminoácido é, entretanto, criticamente importante para a digestão enzimática das beta-caseínas no intestino. A presença de histidina na posição 67 permite que um fragmento de proteína compreendendo sete aminoácidos, conhecido como beta-casomosfina-7 (BCM-7), seja produzido na digestão enzimática. Assim, BCM-7 é um produto da digestão da beta-caseína A1. No caso da beta-caseína A2, a posição 67 é ocupada por uma prolina que impede a clivagem da ligação de aminoácido neste local. Assim, BCM-7 não é um produto da digestão da beta-caseína A2.
[0039] Outras variantes da beta-caseína, tais como beta-caseína B e beta-caseína C, também têm histidina na posição 67, e outras variantes, tais como A3, D, E e I, têm prolina na posição 67. Mas estas variantes são encontradas apenas em níveis muito baixos, ou não encontradas no leite de modo algum, no leite de vacas de origem européia. Assim, no contexto desta invenção, o termo beta-caseína A1 se refere a qualquer beta-caseína tendo histidina na posição 67 e assim a capacidade para produzir BCM-7 na digestão enzimática, e o termo beta-caseína A2 se refere a qualquer beta-caseína tendo prolina na posição 67 e assim não tendo nenhuma capacidade para produzir BCM-7 na digestão enzimática.
[0040] O leite de vacas pode ser testado quanto às proporções relativas de beta- caseínas tipo A1 e beta-caseínas tipo A2. Alternativamente, as vacas podem ser geneticamente testadas quanto à sua capacidade para produzir leite contendo beta- caseínas tipo A1 ou beta-caseínas tipo A2 ou uma combinação de ambos. Estes métodos e técnicas são bem conhecidos.
[0041] A concentração intracelular de GSH na maioria das células importa em média de 1 a 2 mM, e pode variar de cerca de 10 mM nos hepatócitos a 0,2 mM nos neurônios. Os hepatócitos fornecem muito da GSH encontrada no plasma. Por causa do teor relativamente baixo de GSH nos neurônios, a reposição de GSH pela redução de GSSG se torna um processo especialmente importante nos neurônios. A GSH pode ser transportada das células e do sangue usando um mecanismo facilitado dependente de carregador. Alguma GSH dietético e intestinalmente derivado também pode entrar no plasma portal venoso. O fígado é a fonte principal de GSH plasmático, onde GSH é sintetizada a partir da cisteína. O cérebro, rins, pulmões, e intestinos são os maiores consumidores de GSH derivado do fígado. O metabolismo interórgão de GSH possibilita o transporte de cisteína e cistina em uma forma não tóxica entre tecidos, e também ajuda a manter as concentrações intracelulares de GSH e um estado de redox ideal. Um nível subfisológico de GSH pode levar ao acúmulo de ROS e consequentemente estresse oxidativo. Ao contrário, a síntese aumentada de GSH aumenta o potencial antioxidante e promove a atividade metabólica.
[0042] As células sofrem de estresse oxidativo usualmente por causa de um de três fatores: 1) um aumento na geração de oxidante, 2) uma diminuição na proteção antioxidante, e 3) uma insuficiência para reparar o dano oxidativo. O dano oxidativo pode ocorrer no DNA, proteínas e lipídeos. A GSH desempenha um papel central na neutralização de quase todas as reações de ROS via caminhos diretos e indiretos. O dano celular principal causado pela ROS é a oxidação de macromoléculas, tais como ácidos graxos poliinsaturados em lipídeos da membrana, proteínas essenciais, e DNA.
[0043] Suporte para a invenção pode ser encontrado nos experimentos descrito nos Exemplos.
[0044] O Exemplo 1 é um estudo de coelhos alimentados com dietas de leite em pó desnatado. O leite em pó desnatado usado foi derivado de leite contendo apenas a variante A1 de beta-caseína (A1) ou leite contendo apenas a variante A2 de beta- caseína (A2). Os resultados são representados nas Figuras 1 a 4. As Figuras 1 e 2 mostram uma absorção aumentada tanto de cisteína quanto de GSH no íleo e no fígado para coelhos alimentados com A2. Visto que o fígado é o órgão de armazenagem principal para a homeóstase de GSH, um aumento no fígado de GSH indica um aumento global nos níveis de GSH no corpo. As regiões do córtex frontal e hipocampo do cérebro isolado de coelhos alimentados com a dieta de A2 também tiveram níveis elevados de GSH comparados com as mesmas regiões cerebrais isoladas de coelhos na dieta de A1. Níveis baixos de GSH no córtex frontal foram implicados em distúrbios tais como autismo, ADHD, síndrome de Down e esquizofrenia. Níveis baixos no hipocampo pode afetar a recuperação de memória. Níveis baixos de cisteína no hipocampo foram encontrados em pacientes que sofrem de autismo e doença de Alzheimer. As descobertas indicam que os coelhos alimentados com A2 tiveram uma capacidade antioxidante relativamente mais alta através de vários órgãos no corpo e especialmente no cérebro comparados com os coelhos alimentados com A1.
[0045] O Exemplo 2 descreve um estudo duplo cego, randomizado, controlado, cruzamento 2x2 em que participantes saudáveis consumiram 2 x 250 ml de leite convencional contendo tanto a variante A1 quanto a A2 da beta-caseína, ou leite contendo apenas a variante A2 da beta-caseína, a cada dia. As concentrações plasmáticas de glutationa foram medidas. O consumo de leite contendo apenas a beta-caseína A2 foi descoberto estar associado com um aumento maior na concentração plasmática de glutationa comparada com leite contendo ambas as variantes de beta-caseína.
[0046] Estudos anteriores mostraram que a proteína do soro do leite, que não produz BCM-7 durante a proteólise, promove a absorção da cisteína e a síntese de GSH, ao passo que peptídeos opióides derivados da beta-caseína e trigo inibem a absorção de cisteína, diminuem as concentrações de GSH, e diminuem o potencial antioxidante (isto é, diminuem a razão GSH/GSSG). Os resultados do Exemplo 2 são compatíveis com os resultados destes estudos anteriores, e indicam que a beta- caseína A1 limita a quantidade de cisteína que é absorvida do leite, e consequentemente a capacidade para sintetizar GSH. Eliminando a beta-caseína A1 da dieta de leite possibilitou aumentos maiores na síntese de GSH, possivelmente via eliminação dos efeitos inibidores de BCM-7 sobre a absorção de cisteína. Assim, o consumo diário de leite convencional comercialmente disponível está associado com um aumento nos níveis de GSH, possivelmente como uma consequência do fornecimento aumentado de cisteína na proteína do soro do leite. Entretanto, a magnitude do antioxidante elevado é mais alta quando do consumo de leite contendo apenas a variante A2 da beta-caseína comparado ao leite contendo tanto a beta caseína A1 quanto a A2 juntas. Estes resultados implicam que eliminar a beta-caseína A1 do leite pode possibilitar aumentos maiores nos níveis de GSH, e consequentemente maior capacidade antioxidante.
[0047] Os experimentos descritos acima todos mostram um elo evidente entre o consumo de beta-caseína A2 e os altos níveis de GSH (e a sua cisteína precursora) no sangue assim como no fígado e tecido cerebral comparado com o consumo de beta-caseína A1. Visto que GSH é a defesa primária do corpo contra ROS, e ROS é conhecido estar fortemente implicado em uma ampla variedade de doenças, os benefícios terapêuticos e preventivos de substituir a beta-caseína A1 dietética com beta-caseína A2 são evidentes.
[0048] A presente invenção fornece uma solução que é comparativamente fácil para controlar, isto é, evitando-se leite ou produtos lácteos que contenham beta- caseína A1 e garantindo que o leite e os produtos lácteos na dieta contenham beta- caseína que seja predominantemente beta-caseína A2, preferivelmente 100% beta- caseína A2.
[0049] Qualquer referência aos documentos da técnica anterior neste relatório descritivo não deve ser considerada uma admissão de que tal técnica anterior seja amplamente conhecida ou forme parte do conhecimento geral comum no campo.
[0050] Como usadas neste relatório descritivo, as palavras “compreende”, “compreendendo”, e palavras similares, não devem ser interpretadas em um sentido exclusivo ou exaustivo. Em outras palavras, elas são intencionadas significar “incluindo, mas não limitado a”.
[0051] A invenção é descrita ainda com referência aos seguintes exemplos. Será avaliado que a invenção como reivindicada não é intencionada a ser limitada de nenhum modo por estes exemplos.
[0052] Um total de 10 coelhos machos (NZW, igualados em idade e/ou peso) foram aleatoriamente divididos em dois grupos e colocados em rações para coelho fabricadas com leite em pó desnatado (SMP) como a principal fonte de proteína durante um total de 12 semanas. O teor de proteína total foi de 16,8% com 60% da proteína originando de SMP, isto é, 10% da dieta consistiu de proteína láctea. O SMP usado foi derivado de leite contendo apenas a variante A1 de beta-caseína (A1) ou leite contendo apenas a variante A2 de beta-caseína (A2). A dieta com o SMP foi testada quanto à palatabilidade para prevenir quaisquer problemas com respeito aos coelhos recusando a consumir a ração. No final do período de 12 semanas, os coelhos foram eutanizados. Amostras de tecido foram obtidas e armazenadas a -80 oC até uso mais adiante. Os tecidos foram lisados usando tampão de lise 1X e os lisados de tecido foram sonicados durante 15 segundos em gelo. 100 μL do sonicado foram usados para determinar o teor de proteína. O lisado remanescente foi adicionado a um tubo de microcentrífuga e um volume igual de ácido perclórico 0,4 N foi adicionado, seguido pela incubação em gelo durante 5 min. As amostras foram centrifugadas a 13.000 RPM e o sobrenadante transferido para novos tubos de microcentrífuga. 100 μL de amostra foram adicionados a um frasco microautoamostrador cônico e mantidos a 4oC na bandeja de resfriamento do autoamostrador. 10 μL desta amostra foram injetados no sistema de HPLC. A separação dos metabólitos dos caminhos de redox e metilação foi realizada usando uma coluna analítica Agilent Eclipse XDB-C8 (3 x 150 mm; 3,5 μm) e uma coluna de proteção Agilent Eclipse XDB-C8 (4,6 x 12,5 mm; 5 μm). Duas fases móveis foram usadas. A Fase Móvel A foi 0% de acetonitrila, 25 mM de fosfato de sódio, 1,4 mM de ácido 1-octanossulfônico, ajustado ao pH 2,65 com ácido fosfórico. A Fase Móvel B foi 50% de acetonitrila. A taxa de fluxo foi inicialmente ajustada a 0,6 ml/min e um gradiente escalonado foi utilizado: 0 a 9 min 0% de B, 9 a 19 min 50% de B, 19 a 30 min 50% de B. A coluna foi depois equilibrada com 5% de B durante 12 min antes da rodada seguinte. A temperatura foi mantida a 27°C. O detector eletroquímico wan um CoulArray com Célula Analítica BDD Modelo 5040 da ESA e o potencial de operação foi ajustado a 1500 mV. As concentrações de amostra foram determinadas a partir das áreas de pico de metabólitos usando curvas de calibração padrão e software de HPLC fornecido pela ESA. As concentrações de amostra foram normalizadas contra o teor de proteína. Em alguns casos as amostras foram diluídas na fase móvel como necessário ou até que 50 μL de amostra fossem injetados para garantir que os níveis de tiol estivessem dentro da faixa da curva padrão.
[0053] Os tecidos alvo incluindo o trato GI, fígado, e duas partes diferentes do cérebro (hipocampo e córtex frontal) foram coletados e analisados quanto aos níveis de cisteína e níveis de GSH. Os resultados são mostrados nas Figuras 1 a 4. Exemplo 2: Efeito de beta-caseína A1 v. beta-caseína A2 sobre as concentrações de GSH em amostras plasmáticas em seres humanos
[0054] Chineses elegíveis dos sexos masculino e feminino incluíram aqueles com idade de 25 a 68 anos que consumiram leite irregularmente e tiveram intolerância autorrelatada ao leite comercial, autorrelataram desconforto digestivo de brando a moderado depois do consumo de leite, e tiveram eletrocardiogramas e pressão sanguínea normais durante respiração tranquila. Um total de 21 homens e 24 mulheres com uma idade média ± desvio padrão (SD) de 46,6 ± 14,0 anos foram alistados. Vinte e três confirmaram deficiência de lactose com base nos resultados de testes urinários de galactose.
[0055] Os participantes consumiram leite convencional comercialmente disponível contendo as variantes A1 e A2 de beta-caseína (A1/A2) na fase 1 ou leite comercialmente disponível contendo apenas a variante A2 de beta-caseína (A2) na fase 2 (A1/A2A2; sequência 1), ou vice e versa (A2A1/A2; sequência 2). A razão de beta-caseína A1 para A2 no leite contendo ambas as variantes de beta-caseína foi determinada ser de 42:58 pela UPLC-DAD e espectrometria de massa em tandem. Cada fase de estudo durou 2 semanas com períodos de lavagem de 2 semanas antes de entrar na fase 1 e entre as fases 1 e 2. Os participantes foram instruídos para consumir 250 ml de leite depois de 2 refeições por dia, todo dia. Eles foram proibidos de consumir outros produtos lácteos, mas poderiam consumir produtos não lácteos durante o estudo. O estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki como emendada em Seoul 2008 e foi aprovado pelos comitês de ética da Shanghai Nutrition Society (número de aprovação: SNSIRB#2014 [002]). O estudo foi registrado com o ClinicalTrials.gov (identificador: NCT02406469).
[0056] As amostras de sangue foram coletadas na linha de base e no final de cada fase de estudo para medição de variáveis de laboratório, incluindo GSH. O plasma foi armazenado a -80 °C até requerido para os ensaios. As amostras de plasma foram descongeladas em gelo e 5 μL de uma solução 0,4 N de ácido perclórico foram adicionados a 200 μL de plasma para precipitar quaisquer proteínas remanescentes.
[0057] Os níveis totais de GSH foram medidos a 412 nm, usando a reação de reciclagem de GSH com ditionitrobenzoato na presença de GSH redutase em excesso. Os resultados foram expressos como nmol do ácido 5-tio-2-nitrobenzóico formado (expresso como min-1 mg-1 de proteína). A concentração de GSH foi medida duas vezes para cada amostra em ensaios independentes.
[0058] As concentrações de GSH foram altamente distorcidas com base no teste de Kolmogorov-Smirnov. Portanto, os dados foram analisados usando o teste de amostra dupla de Wilcoxon com fase e cruzamento como efeitos fixos, e P<0,05 foi considerado indicar uma fase estatisticamente significante ou efeito cruzado.
[0059] O conjunto de dados das concentrações de GSH médias medidas no início e final de cada fase de estudo em ambas as sequências são representadas na Figura 5. Os resultados do teste de amostra dupla de Wilcoxon são mostrados na Tabela 1. Tabela 1. teste de amostra dupla de Wilcoxon para concentrações plasmáticas de glutationa
[0060] O consumo de leite contendo apenas a variante A2 da beta-caseína foi associada com aumentos significantemente maiores nas concentrações plasmáticas de GSH da linha de base até o final da fase de estudo comparado com o consumo de leite contendo ambas as variantes da beta-caseína. Este aumento ocorreu em ambas as sequências independente de qual produto lácteo foi consumido primeiro. A mudança média ± SEM nas concentrações de GSH da linha de base foi de 4,01 ± 0,61 nmol/mL para leite contendo beta-caseína A2 comparado com 1,99 ± 0,50 nmol/mL para o leite contendo tanto a beta-caseína A1 quanto a beta-caseína A2. A mudança dos níveis de GSH da linha de base com beta-caseína A2 tendeu a ser maior na fase 1 (Sequência A2A1/A2) do que na fase 2 (Sequência A1/A2A2) (4,07 vs. 2,70 nmol/mL).
[0061] Embora a invenção tenha sido descrita por via de exemplo, deve ser avaliado que variações e modificações podem ser feitas sem divergir do escopo da invenção como definido nas reivindicações. Além disso, onde é conhecido existir equivalentes para os traços específicos, tais equivalentes são incorporados como se especificamente aludidos neste relatório descritivo.
Claims (10)
1. Uso de leite bovino contendo beta-caseína, caracterizado pelo fato de que é para preparar uma composição para tratar ou reduzir o risco de doenças ou distúrbios associados com estresse oxidativo em um animal em que a composição contém beta-caseína, e em que a beta-caseína compreende pelo menos 75% em peso de uma ou mais beta-caseínas selecionadas das beta-caseínas tipo A2, em que as doenças ou distúrbios associados com estresse oxidativo são selecionados do grupo compreendendo câncer, inflamação, kwashiorkor (deficiência de proteína), convulsão, autismo, síndrome de Down, síndrome da fadiga crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, anemia de célula falciforme, doença hepática, fibrose cística, HIV, AIDS, infecção, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, e diabetes.
2. Uso, de acordo com a reivindicaçõ 1, caracterizado pelo fato de que ingestão da composição aumenta o nível de glutationa no sangue ou tecido do animal.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o animal é um humano, um cão, ou um gato.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a beta-caseína compreende pelo menos 90% em peso de beta-caseína A2.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a beta-caseína compreende 100% de beta-caseína A2.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição é leite ou um produto lácteo.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o leite é leite fresco, leite em pó, leite líquido reconstituído a partir do pó, leite desnatado, leite homogeneizado, leite condensado, leite evaporado, leite pasteurizado, ou leite não pasteurizado.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o produto lácteo é creme, iogurte, ricota, queijo, manteiga, sorvete, fórmula para bebê, um produto nutricional para adulto, um suplemento de proteína, ou uma ração para animal.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o leite é obtido pelo teste de genótipo ou teste de fenótipo de vacas bovinas, e ordenha apenas destas vacas que foram determinadas produzir apenas o tipo A2 de beta-caseína no seu leite.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que um rebanho de vacas é formado compreendendo apenas aquelas vacas que foram determinadas produzir apenas o tipo A2 de beta-caseína A2 no seu leite e depois ordenhando uma ou mais vacas do rebanho.
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