ES2886647T3 - Betacaseínas y función cognitiva - Google Patents

Betacaseínas y función cognitiva Download PDF

Info

Publication number
ES2886647T3
ES2886647T3 ES17775963T ES17775963T ES2886647T3 ES 2886647 T3 ES2886647 T3 ES 2886647T3 ES 17775963 T ES17775963 T ES 17775963T ES 17775963 T ES17775963 T ES 17775963T ES 2886647 T3 ES2886647 T3 ES 2886647T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
casein
beta
milk
assessment
cognitive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17775963T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew John Clarke
Gregory Wayne Yelland
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
A2 Milk Co Ltd
Original Assignee
A2 Milk Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59964978&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2886647(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by A2 Milk Co Ltd filed Critical A2 Milk Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2886647T3 publication Critical patent/ES2886647T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/152—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations containing additives
    • A23C9/1526—Amino acids; Peptides; Protein hydrolysates; Nucleic acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
    • A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
    • A23C9/20—Dietetic milk products not covered by groups A23C9/12 - A23C9/18
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
    • A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
    • A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/54—Proteins
    • A23V2250/542—Animal Protein
    • A23V2250/5424—Dairy protein
    • A23V2250/54246—Casein

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Método para mejorar la función cognitiva de un ser humano sano mediante la ingestión de una composición que contiene betacaseína bovina o proporcionando a un ser humano sano una composición que contiene betacaseína bovina, en donde al menos el 75% en peso de la betacaseína es una variante de betacaseína que no produce BCM- 7 en la digestión en el intestino del ser humano.

Description

DESCRIPCIÓN
Betacaseínas y función cognitiva
SECTOR DE LA TÉCNICA
[0001] La invención se refiere a la proteína de leche betacaseína y a la mejora de la función cognitiva en humanos sanos. En particular, la invención se refiere a leche y productos alimenticios derivados de la leche que tienen una composición de betacaseína bovina que es predominantemente betacaseína A2 o variantes de betacaseína relacionadas. El solicitante ha descubierto que el consumo de leche que contiene la variante A1 de la betacaseína se asocia a una disminución de la velocidad y precisión de procesamiento cognitivo, mientras que el consumo de leche que contiene solo la variante A2 de betacaseína se asocia a un aumento de la velocidad y precisión de procesamiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La leche, principalmente la leche de vaca, consumida en poblaciones de todo el mundo, es una fuente principal de proteína en las dietas humanas. La leche de vaca suele contener unos 30 gramos de proteína por litro. Las caseínas constituyen el mayor componente (80%) de esa proteína, y las betacaseínas constituyen alrededor del 37% de las caseínas. En las últimas dos décadas han ido creciendo los datos que implican a las proteínas de caseína, especialmente las betacaseínas, en una serie de acciones fisiológicas o biológicas adversas y trastornos de la salud.
[0003] Las betacaseínas se pueden categorizar como betacaseína A1 y betacaseína A2. Estas dos proteínas son las betacaseínas predominantes en la leche de vaca consumida en la mayoría de las poblaciones humanas. La betacaseína A1 difiere de la betacaseína A2 en un único aminoácido. Un aminoácido, la histidina, se ubica en la posición 67 de la secuencia de 209 aminoácidos de la betacaseína A1, mientras que una prolina se ubica en la misma posición de la betacaseína A2. Esta única diferencia en los aminoácidos es, sin embargo, de vital importancia para la digestión enzimática de las betacaseínas en el intestino. La presencia de histidina en la posición 67 permite que un fragmento de proteína que comprende siete aminoácidos, conocido como betacasomorfina 7 (BCM-7), se produzca en la digestión enzimática. Por lo tanto, la BCM-7 es un producto de digestión de la betacaseína A1. En el caso de la betacaseína A2, la posición 67 está ocupada por una prolina que dificulta la escisión del enlace aminoacídico en esa ubicación. Por lo tanto, la BCM-7 no es un producto de digestión de la betacaseína A2.
[0004] Otras variantes de la betacaseína, tales como las variantes B, C, F, G y H1, también tienen histidina en la posición 67, mientras que las variantes, además de la variante A2, tales como las variantes A3, D, E, H2 e I, tienen prolina en la posición 67. Pero estas variantes se encuentran solo en niveles muy bajos, o no se encuentran en absoluto, en la leche de vacas de origen europeo. Por lo tanto, en el contexto de esta invención, el término betacaseína A1 puede referirse a cualquier betacaseína que tenga histidina en la posición 67, y el término betacaseína A2 puede referirse a cualquier betacaseína que tenga prolina en la posición 67.
[0005] La BCM-7 es un péptido opioide y puede unirse y activar receptores opioides en todo el cuerpo. La BCM-7 tiene la capacidad de cruzar la pared gastrointestinal y entrar en la circulación sanguínea, lo que le permite influir en las actividades sistémicas y celulares a través de los receptores opioides. El solicitante y otros colegas han determinado previamente una asociación adversa entre el consumo de betacaseína A1 que se encuentra en la leche o los productos lácteos y la diabetes tipo I1, enfermedad coronaria2, trastornos neurológicos3, inflamación del intestino4, síntomas de intolerancia a la lactosa 5 y la regulación de los niveles de glucosa en sangre6. La cantidad creciente de datos científicos que vincula las variantes de betacaseína a estas enfermedades y trastornos ha llevado al solicitante a investigar una serie de efectos fisiológicos y conductuales por el consumo de betacaseína.
[0006] Se ha señalado que el consumo de leche que contenga una variante de betacaseína que tenga histidina, en lugar de prolina, en la posición 67 provoca la liberación de un péptido opioide, o exorfina, que puede inducir o agravar trastornos neurológicos tales como autismo o síndrome de Asperger7. Este opioide se ha identificado como BCM-7. Varios estudios han indicado un vínculo entre la caseína y los trastornos del espectro autista, incluyendo la secreción elevada de péptidos urinarios y exorfina, y la presencia de anticuerpos contra la caseína y la BCM-7 en individuos con autismo8 *'13. También se han descrito asociaciones entre la caseína, particularmente los anticuerpos contra la caseína, y la esquizofrenia14-18. Debido a que la BCM-7 interactúa con los receptores opioides y la serotonina, que están involucrados en la sinaptogénesis y los procesos de señalización central, la exposición prolongada a la BCM-7 puede tener efectos adversos sobre el desarrollo y la función cerebral que conducen a la manifestación de enfermedades o afecciones neurológicas.12
[0007] Se ha observado que la BCM-7 reduce significativamente los comportamientos normales en ratas, tales como la crianza, andar y el aseo, y potencia actividades anómalas, tales como comportamiento motor explosivo, andar en círculos y disminución de la interacción social19. Se ha determinado que estos efectos conductuales de la BCM-7 son causados por su interacción con los receptores opioides porque los efectos fueron suprimidos por el antagonista específico del receptor opioide naloxona. La BCM-7 también indujo inmunorreactividad de tipo fos en regiones cerebrales relevantes para la esquizofrenia, particularmente la corteza prefrontal, el núcleo accumbens, el núcleo del lecho de la estría terminal, el putamen y el núcleo caudado.20
[0008] La BCM-7 también puede afectar a otras actividades neurológicas, incluido el desarrollo psicomotor21. Se ha detectado inmunorreactividad de la BCM-7 humana y bovina en lactantes alimentados con leche materna y leche maternizada, respectivamente, dentro de los primeros tres meses de vida22. Cabe destacar que la inmunorreactividad elevada de la BCM-7 bovina se asoció a un desarrollo psicomotor retrasado y un tono muscular anormalmente alto.
[0009] Todos estos descubrimientos publicados se refieren a la influencia de la BCM-7, o las variantes de betacaseína que producen BCM-7 tras la digestión, en las características conductuales de individuos que padecen enfermedades o afecciones diagnosticadas clínicamente. Los descubrimientos no hacen referencia a individuos sanos. Además, es bien sabido que el resultado de los estudios basados en experimentos de cultivo celular no se puede extrapolar de manera fiable a efectos in vivo o clínicos ya que hay muchas variables relacionadas con la producción, el transporte y el metabolismo de la BCM-7 que afectan a la exposición tisular y, por lo tanto, a la respuesta biológica. Por ejemplo, se sabe que las concentraciones de opioides y su afinidad con los receptores opioides son importantes para la respuesta celular.
[0010] En sus investigaciones en curso sobre los vínculos entre las variantes de betacaseína y la respuesta biológica en humanos, el solicitante acaba de descubrir una asociación adversa entre la betacaseína A1 (y otras variantes de betacaseína que producen BCM-7) en dos aspectos o medidas específicas de la función cognitiva de personas sanas. Es bien conocido por los expertos en el campo de la psicología y disciplinas relacionadas que el comportamiento es distinto de la cognición. El comportamiento se considera una consecuencia de los estímulos ambientales, mientras que la cognición está relacionada con el procesamiento de la información que afecta a la forma en que los seres humanos perciben, recuerdan y entienden el mundo que les rodea. Los factores que influyen en el comportamiento normalmente no afectan a la función cognitiva, ni se esperaría que afectaran a la función cognitiva. La investigación del solicitante representa la primera prueba científica concluyente de un vínculo directo entre el consumo de variantes de betacaseína y la función cognitiva.
[0011] Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar un método para mejorar la función cognitiva en humanos sanos, o al menos proporcionar una alternativa útil a los métodos existentes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[0012] En un primer aspecto de la invención, se proporciona un método para mejorar la función cognitiva de un ser humano sano mediante la ingestión de una composición que contiene betacaseína bovina o proporcionando a un ser humano sano una composición que contiene betacaseína bovina, en donde al menos el 75% en peso de la betacaseína es una variante de betacaseína que no produce BCM-7 en la digestión en el intestino del ser humano.
[0013] En algunas formas de realización de la invención, la variante de betacaseína es betacaseína A2, betacaseína A3, betacaseína D, betacaseína E, betacaseína H2 o betacaseína I. En formas de realización preferidas, la variante de betacaseína es betacaseína A2. La cantidad de betacaseína A2 puede ser cualquier cantidad en el intervalo del 75% al 100% en peso de la betacaseína, por ejemplo, al menos el 90% o incluso el 100%.
[0014] En algunas formas de realización de la invención, la función cognitiva mejorada se evalúa utilizando uno o más de los siguientes: test del deterioro cognitivo sutil (SCIT), test cognitivo computarizado (ACT), métricas de evaluación neuropsicológica automatizada (ANAM), sistema de evaluación computarizada de investigación de fármacos cognitivos para la demencia (COGDRAS-D), instrumento de detección de demencia en muestras comunitarias (CSI-D), detección neuropsicológica computerizada del deterioro cognitivo leve (CANS-MCI), evaluación computerizada de deterioro cognitivo leve (CAMCI), autoevaluación computarizada (CST), escala breve de memoria de Florida (FBMS), deterioro cognitivo leve (MCI), batería de tests neuropsicológicos (NTB), evaluación breve de cognición en esquizofrenia (BACS), examen Cambridge revisado para trastornos mentales en la vejez (CAMDEX-Revisado), batería automatizada de pruebas neuropsicológicas Cambridge (CANTAB), sistema de visualización dual neurocognitiva interactiva multifásica computerizada (CMINDS), batería de pruebas neuropsicológicas computerizada (CNTB), prueba de capacidad de memoria (MCT), batería de evaluación neuropsicológica (NAB), estudio cooperativo sobre la enfermedad de Alzheimer (ADCS), batería de evaluación de la función ejecutiva, lingüística, espacial y de la memoria (ELSMEM), miniexamen cognoscitivo (MMSE) y test para evaluar el deterioro cognitivo de Hamilton (HAM-D).
[0015] En algunas formas de realización de la invención, la composición es leche o un producto lácteo. La leche puede ser leche fresca, leche en polvo, leche líquida reconstituida con polvo, leche desnatada, leche homogeneizada, leche condensada, leche evaporada, leche pasteurizada o leche no pasteurizada. El producto lácteo puede ser fórmula infantil, nata, yogur, quark, queso, mantequilla, helado o cualquier otro producto lácteo.016
[0016] Se indican otras formas de realización de la invención en el juego de reivindicaciones adjunto.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0017]
La Figura 1 muestra el tiempo de respuesta del SCIT para la intervención alimentaria en la Fase 1 del ensayo en adultos.
La Figura 2 muestra el tiempo de respuesta del SCIT para la intervención alimentaria en la Fase 2 del ensayo en adultos.
La Figura 3 muestra la tasa de error del SCIT para la intervención alimentaria en la Fase 1 del ensayo en preescolares. La Figura 4 muestra la tasa de error del SCIT para las intervenciones alimentarias de la Fase 2 del ensayo en preescolares.
La Figura 5 muestra la tasa de error del SCIT de las duraciones de exposición cabeza y cola.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0018] La invención se refiere al uso de una composición que contiene la proteína betacaseína para mejorar la función cognitiva en humanos sanos. Es importante destacar que la betacaseína es la variante A2 de la betacaseína, o constituye al menos el 75% en peso de las variantes totales de betacaseína presentes en la composición. La importancia del predominio de la variante A2 en la composición se debe a que el solicitante ha demostrado que existe un vínculo directo entre el consumo de la variante A1 y la reducción de la función cognitiva en humanos, concretamente el tiempo de respuesta y la tasa de error en el test de deterioro cognitivo sutil. Además, el solicitante ha demostrado que existe un vínculo directo entre el consumo de la variante A2 y la mejora de la función cognitiva independiente del efecto de evitar el consumo de la variante A1.
[0019] Con el término "función cognitiva" o "cognición" se entiende un grupo de procesos mentales que incluyen atención, memoria, producción y comprensión del lenguaje, aprendizaje, razonamiento, resolución de problemas y toma de decisiones.
[0020] El término "betacasomorfina 7" o "BCM-7" se refiere al fragmento de proteína Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile, un heptapéptido producido en la digestión enzimática de variantes de betacaseína bovina que tienen una histidina, en lugar de una prolina, en la posición 67 de la secuencia de aminoácidos.
[0021] Dado que la fuente primaria, si no la única, de las betacaseínas en la dieta de la mayoría de las poblaciones humanas es la leche o los productos derivados de la leche, y dado que la mayor parte de la leche consumida contiene una mezcla de las variantes A1 y A2 de betacaseína solamente, el consumo de leche (o productos elaborados a partir de esa leche) que tiene un alto contenido de la variante A2 significará necesariamente que el consumo de la variante A1 es bajo. Por lo tanto, si la única fuente dietética de betacaseína contiene la variante A2 y ninguna otra variante, se elimina la ingesta dietética de la variante A1 y, por lo tanto, también se puede esperar que se elimine el efecto adverso de la BCM-7 sobre la función cognitiva.
[0022] Por consiguiente, la invención de la presente solicitud se basa en la reducción o eliminación de la betacaseína A1 en la dieta, y el fomento de la betacaseína A2. Esto se logra asegurando que la betacaseína en las composiciones alimenticias que contienen betacaseína, especialmente leche y productos lácteos, es betacaseína predominante o incluso exclusivamente A2.
[0023] Lo ideal es que la betacaseína en la composición sea el 100% betacaseína A2. Por lo tanto, la eliminación completa de la betacaseína A1 reduce el potencial de deterioro cognitivo. Sin embargo, el deterioro cognitivo puede mejorarse mediante cualquier composición donde la betacaseína sea predominantemente betacaseína a 2, por ejemplo, cualquier cantidad entre el 75% y el 100% en peso incluido, de modo no taxativo, el 80%, el 90%, el 95%, el 98% y el 99% en peso.
[0024] La composición descrita en la presente memoria es típicamente leche, pero también puede ser cualquier producto derivado de la leche tal como nata, yogur, quark, queso, mantequilla o helado. La composición también puede ser un producto no lácteo que contenga betacaseína obtenida de la leche. La composición puede ser betacaseína en sí misma, o puede prepararse a partir de betacaseína, cuya betacaseína puede estar en forma sólida, tal como polvo, gránulos, o en forma de pastilla sólida.
[0025] Si bien la leche puede obtenerse de cualquier mamífero, incluidos humanos, cabras, cerdos y búfalos, en las formas de realización preferidas de la invención la leche es leche de vaca.
[0026] La leche puede ser en forma de leche fresca, leche en polvo, leche líquida reconstituida con polvo, leche desnatada, leche homogeneizada, leche condensada, leche evaporada, leche pasteurizada o leche no pasteurizada, o cualquier otra forma de leche.
[0027] El soporte de la invención se encuentra en el Ejemplo 1, que describe un ensayo en el que se pidió a sujetos adultos tomar leche que contenía ambas betacaseínas A1 y A2 (denominada leche convencional) y leche que contenía betacaseína A2, pero ninguna otra variante de betacaseína (denominada leche con betacaseína A2 solamente). La función cognitiva se evaluó mediante el test de deterioro cognitivo sutil (SCIT), que es una prueba computerizada que mide la velocidad y la eficacia del procesamiento de la información. El análisis del SCIT mostró que el consumo de leche convencional se asoció a aumentos muy significativos en el tiempo de respuesta y el error. Los aumentos en el tiempo de respuesta se encontraron principalmente para las duraciones de estímulo más largas (la cola), mientras que los aumentos en la tasa de error se restringieron en gran medida a las duraciones de estímulo más cortas (la cabeza). Esto sugiere que el consumo de leche convencional se asocia a una eficiencia reducida del procesamiento automático preconsciente, pero los procesos controlados por la duración del estímulo más prolongada ayudan a reducir el déficit en la eficiencia del procesamiento a costa de la velocidad de procesamiento. Este leve deterioro de la función cognitiva puede tener un efecto considerable en situaciones en las que se requiera una detección rápida de estímulos y/o una toma de decisiones rápida. Este descubrimiento demuestra que el consumo de leche que contiene betacaseína A1 afecta a la función cognitiva.
[0028] Si bien los experimentos se llevaron a cabo utilizando el SCIT, los expertos en la materia entenderán que se puede utilizar cualquier otra prueba adecuada para la función cognitiva. Los ejemplos incluyen test cognitivo computarizado (ACT), métricas de evaluación neuropsicológica automatizada (ANAM), sistema de evaluación computarizada de investigación de fármacos cognitivos para la demencia (COGDRAS-D), instrumento de detección de demencia en muestras comunitarias (CSI-D), detección neuropsicológica computerizada del deterioro cognitivo leve (CANS-MCI), evaluación computerizada de deterioro cognitivo leve (CAMCI), autoevaluación computarizada (CST), escala breve de memoria de Florida (FBMS), deterioro cognitivo leve (MCI), batería de tests neuropsicológicos (NTB), evaluación breve de cognición en esquizofrenia (BACS), examen Cambridge revisado para trastornos mentales en la vejez (CAMDEX-Revisado), batería automatizada de pruebas neuropsicológicas Cambridge (CANTAB), sistema de visualización dual neurocognitiva interactiva multifásica computerizada (CMINDS), batería de pruebas neuropsicológicas computerizada (CNTB), prueba de capacidad de memoria (MCT), batería de evaluación neuropsicológica (NAB), estudio cooperativo sobre la enfermedad de Alzheimer (ADCS), batería de evaluación de la función ejecutiva, lingüística, espacial y de la memoria (ELSMEM), miniexamen cognoscitivo (MMSE) y test para evaluar el deterioro cognitivo de Hamilton (HAM-D).
[0029] Como se señaló anteriormente, varios estudios han revelado asociaciones entre betacaseína A1/BCM-7 y afecciones neurológicas diagnosticadas clínicamente, tales como autismo y esquizofrenia. También se ha indicado que la inmunorreactividad elevada de BCM-7 se asocia al desarrollo psicomotor retardado en bebés. Los datos del Ejemplo 1 implican que la betacaseína A1 y sus derivados peptídicos también afectan al procesamiento de información en el cerebro en sujetos sanos. El procesamiento de información en el cerebro de sujetos sanos no está relacionado con los efectos de las afecciones neurológicas diagnosticadas. Por lo tanto, una asociación entre una proteína (o cualquier otra sustancia) y el procesamiento de información en el cerebro de sujetos sanos no se considera predecible a partir de una asociación entre la misma proteína (u otra sustancia) y una afección neurológica.
[0030] En la Tabla 2 se muestra un resumen de las estadísticas sobre el tiempo de respuesta del SCIT en cada duración de exposición por fase de estudio y producto. Las Figuras 1 y 2 muestran el tiempo de respuesta en cada duración de exposición (16, 32, 48, 64, 80, 96, 112 y 128 ms) por producto en las fases de intervención 1 y 2, respectivamente.
[0031] Los resultados del ANOVA sobre el efecto mixto (Tabla 3) muestran que el efecto del producto fue significativo tanto en el tiempo de respuesta (p=0,0013) como en la tasa de error (p=0,0004) en cada duración de exposición. El efecto significativo del producto también se encontró en la media de la cola del tiempo de respuesta (p=0,027) y en la media de la cabeza de la tasa de error (p=0,020). Los niveles de referencia de todas las variables del SCIT fueron covariables significativas para los niveles después de la intervención del producto.
[0032] La Tabla 4 muestra los resultados de las pruebas comparativas entre los dos productos del estudio. Los sujetos bajo intervención de leche convencional tuvieron un promedio de tiempo de respuesta de 8,6 ms más largo (p=0,0013) y una tasa de error del 1,76% mayor (p=0,0004) en comparación con aquellos bajo intervención de leche con betacaseína A2 solamente. La media de la cola del tiempo de respuesta (para una duración de exposición de 80-128 ms) fue 14,7 ms más larga (p=0,020) y la media de la cabeza de la tasa de error (para una duración de exposición de 16-64 ms) fue un 2,76% mayor (p=0,027) con el consumo de leche convencional que la leche con betacaseína A2 solamente, mientras que no se observó una diferencia significativa en la media de la cabeza del tiempo de respuesta y en la media de la cola de la tasa de error comparando los dos productos.
[0033] El ejemplo 2 es un estudio en la que participaron niños en edad preescolar. Los resultados se muestran en las Figuras 3-5. Para las tasas de error de la cabeza y la cola se observaron resultados significativos para los tres resultados críticos:
1. Efecto principal de la afección: indica si hay algún efecto del consumo de leche en los resultados del SCIT, pero no discrimina entre los tipos de leche.
2. Interacción entre el tipo de leche y la afección: indica si existe una diferencia entre el tipo de leche en términos de resultados del SCIT antes y después del consumo de leche.
3. Interacción entre fase, tipo de leche y afección: indica si el orden en que los participantes recibieron los tipos de leche tiene algún efecto en los resultados del SCIT antes y después del consumo de leche en función del tipo de leche.
[0034] Hubo una mejora general significativa en los resultados entre las medidas iniciales y después del consumo de leche. Sin embargo, esta se vio impulsada principalmente por una gran mejoría en las tasas de error después del consumo de leche con betacaseína A2 solamente en presencia de un aumento aparente en las tasas de error después del consumo de leche convencional. Esta observación está respaldada por una interacción significativa entre el tipo de leche y la afección. También hay una interacción significativa entre la fase, el tipo de leche y la afección. Esto se ilustra mejor en la Figura 3 para los datos de la tasa de error de la cabeza y la cola para el grupo de participantes que consumieron leche convencional en la fase 1 y leche con betacaseína A2 solamente en la fase 2 (Grupo 1) en relación con el grupo de participantes que consumieron leche con betacaseína A2 solamente en la fase 1 y leche convencional en la fase 2 (Grupo 2). Para el Grupo 1, el consumo de leche convencional no tuvo ningún efecto en las tasas de error, pero el consumo de leche con betacaseína A2 solamente dio como resultado una disminución grande y significativa en las tasas de error. Para el Grupo 2, el consumo de leche con betacaseína A2 solamente en la fase 1 dio como resultado una disminución grande y significativa en la tasa de error después del consumo de leche con betacaseína A2 solamente. Sin embargo, para este grupo también hubo un aumento grande y significativo en los errores después del consumo posterior de leche convencional en la fase 2. Este es el resultado que da lugar a la interacción entre fase x tipo de leche x afección, pero no representa el verdadero efecto de la leche convencional. Más bien, se observó un efecto residual de haber consumido leche con betacaseína A2 solamente en la primera fase para los participantes del Grupo 2. La mejora en las tasas de error después del consumo de leche con betacaseína A2 solamente continuó durante el período de lavado en ausencia de leche con betacaseína A2 solamente. Cuando se introdujo la leche convencional, el resultado de los participantes volvió al equivalente al valor inicial sin consumo de leche. Por lo tanto, los patrones de resultados mostrados en los gráficos para el Grupo 1 para las tasas de error de la cabeza y la cola es una mejor representación de los efectos del consumo de leche convencional frente a la leche con betacaseína A2 solamente, sin que el consumo de leche convencional tenga efecto sobre los resultados, mientras que el consumo de leche con betacaseína A2 solamente mejoró la precisión de los resultados del SCIT con respecto a los resultados iniciales. Además, la precisión mejorada de los resultados después del consumo de leche con betacaseína A2 solamente continuó en ausencia de leche con betacaseína A2 solamente durante al menos los 10 días del período de lavado, y posiblemente más tiempo.
[0035] Estos estudios representan la primera evidencia científica clara de un vínculo entre el consumo de betacaseína A1 y la reducción en la función cognitiva. A través de la conclusión del solicitante, es evidente que debe evitarse el consumo de betacaseínas que produzcan BCM-7 en la digestión. Además, estos estudios representan la primera evidencia científica clara de un vínculo entre el consumo de betacaseína A2 y la mejora de la función cognitiva, independientemente de los efectos de evitar el consumo de betacaseína A1 y la producción posterior de BCM-7. Además, la continuación de la precisión mejorada de los resultados después de consumir la leche con betacaseína A2 solamente supone una evidencia clara de un efecto beneficioso continuo de consumir betacaseína A2 durante al menos dos semanas después del consumo. Por lo tanto, el beneficio de consumir betacaseína que no produzca BCM-7 en la digestión se extiende mucho más allá del tiempo necesario para el consumo y la digestión.
[0036] En términos prácticos, los beneficios de la invención se pueden lograr para grandes poblaciones al obtener leche que tiene un contenido de betacaseína que es predominantemente betacaseína A2 y producir productos derivados de esa leche, y poner esa leche y esos productos a disposición con el fin de mejorar, potenciar o mantener la función cognitiva.
[0037] Se pueden analizar las proporciones relativas de betacaseína A1 y betacaseína A2 de la leche de vaca. Alternativamente, las vacas pueden analizarse genéticamente para determinar su capacidad de producir leche que contenga betacaseína A1 (u otras variantes capaces de producir BCM-7) o analizarse para determinar su capacidad de producir leche que contenga betacaseína a 2 (u otras variantes incapaces de producir BCM-7) o una combinación de ambas. Estas técnicas son muy conocidas.
[0038] La presente invención proporciona una solución que es comparativamente fácil de manejar, es decir, evitar la leche o los productos lácteos que contengan betacaseína A1 y garantizar que la leche y los productos lácteos en la dieta contengan betacaseína que sea predominantemente betacaseína A2, preferentemente betacaseína A2 al 100%.
[0039] Cualquier referencia a documentos de la técnica anterior en esta memoria descriptiva no debe considerarse una admisión de que dicha técnica anterior sea muy conocida o forme parte del conocimiento general común en el sector.
[0040] Tal como se usa en esta memoria descriptiva, las palabras "comprende", "que comprende" y palabras similares, no deben interpretarse en un sentido exclusivo o exhaustivo. En otras palabras, se pretende que signifiquen "que incluye, pero no de forma taxativa".
[0041] La invención se describe de forma más detallada con referencia al siguiente ejemplo. Se apreciará que la invención, tal como se reivindica, no pretende quedar limitada de ninguna manera por este ejemplo.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Ensayo de leche y análisis del SCIT en adultos
Diseño del estudio
[0042] El estudio se realizó según la Declaración de Helsinki enmendada en Seúl 2008 y fue aprobado por el comité de ética de la Sociedad de Nutrición de Shanghái (número de aprobación: SNSIRB#2014[002]). El estudio se registró en ClinicalTrials.gov (identificador: NCT02406469). Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes de su inclusión en el estudio. Este fue un estudio cruzado 2x2, aleatorizado, controlado, doble ciego y de un solo centro diseñado para evaluar los efectos de la leche que contiene solo el tipo de betacaseína A2 frente a la leche que contiene los tipos de betacaseína A1 y A2 en los niveles séricos de los marcadores de respuesta inmunitaria en correlación con los síntomas de intolerancia. Después de una visita de selección en la que los sujetos se sometieron a evaluaciones clínicas completas y análisis cualitativos de galactonuria, los sujetos admisibles entraron en un período de lavado de 2 semanas. Luego, los sujetos entraron en el período de intervención 1 en el que recibieron leche que contenía solo la variante betacaseína A2 (leche con betacaseína A2 solamente) o leche que contenía las variantes betacaseína A1 y A2 (leche convencional) según el esquema de aleatorización durante 2 semanas. Después de un segundo periodo de lavado de 2 semanas, los sujetos entraron en el periodo de intervención 2 en el que recibieron el producto lácteo opuesto. Las visitas se programaron al inicio de cada periodo de intervención y en los días 7 y 14 de cada periodo de intervención. Los sujetos fueron contactados por teléfono durante cada periodo de lavado. El estudio se realizó en el Departamento de Gastroenterología del Hospital Xin Hua afiliado a la Escuela de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái (Shanghái, China).
Intervenciones
[0043] A2 Infant Nutrition Limited (Auckland, Nueva Zelanda) proporcionó la leche con betacaseína A2 solamente y la leche convencional y SPRIM China las distribuyó al centro de estudio. El personal de SPRIM China volvió a envasar y etiquetar todos los productos para garantizar que los investigadores y los sujetos no pudieran saber qué producto recibieron en cada período de intervención. En cada periodo de intervención, se pidió a los sujetos que consumieran 250 ml de leche después de 2 comidas al día durante 14 días. Los sujetos utilizaron un diario para registrar la ingesta de leche y el cumplimiento en cada intervención. Los cartones usados y sin usar se recogieron en cada visita para evaluar el cumplimiento de las intervenciones y para confirmar que el ocultamiento estaba intacto. Los sujetos fueron aleatorizados, con estratificación por sexo, a la secuencia 1 (leche convencional ^ leche con betacaseína A2 solamente) o la secuencia 2 (leche con betacaseína A2 solamente ^ leche convencional) según el número de asignación presentado en sobres sellados. La asignación se basó en una lista generada por ordenador preparada por SPRIM China.
[0044] La leche con betacaseína A2 solamente contenía (por 100 ml) valor calórico 271 kJ; 3,1 g de proteína; 3,6 g de grasa; 5,0 g de carbohidratos; 48 mg de sodio; 150 mg de potasio y 117 mg de calcio. La proporción de betacaseína A1 a betacaseína A2 fue de aproximadamente 40:60 en el producto A1/A2, confirmado por cromatografía líquida de ultrarrendimiento y espectrometría de masas. Ambos productos eran idénticos y contenían la misma cantidad de proteína.
[0045] Se prohibió el consumo de productos lácteos distintos de los proporcionados durante el estudio. Se permitió a los sujetos consumir derivados lácteos, pero no leche de vaca durante cada período de lavado.
Sujetos
[0046] Los criterios de inclusión fueron los siguientes: hombre o mujer; edad 25-68 años; consumo irregular de leche (documentado usando un cuestionario de frecuencia alimentaria); intolerancia indicada por los sujetos a la leche comercial; molestias digestivas leves a moderadas después del consumo de leche indicadas por los sujetos; y electrocardiogramas (ECG) y presión arterial normales durante la respiración tranquila. Los sujetos se incluyeron si: acordaban no tomar ningún medicamento, suplementos nutricionales u otros productos lácteos, incluida la leche acidófila, durante el estudio; estaban dispuestos a cumplir con todos los requisitos y procedimientos; proporcionaban un consentimiento informado firmado; acordaban no participar en otro estudio de investigación clínica intervencionista durante el presente estudio; no cumplían con ninguno de los criterios de exclusión; y entendían completamente la naturaleza, el objetivo, el beneficio y los posibles riesgos y efectos secundarios del estudio. Los sujetos se reunieron a través de anuncios colocados en tablones de anuncios en hospitales locales. En la Tabla 1 se muestra un resumen de las estadísticas.
T l 1 - Ev l i n l m i l r rí i ini i l DE fr n i
Figure imgf000008_0001
Test de deterioro cognitivo sutil (SCIT)
[0047] El SCIT es un test computerizado que mide la velocidad y eficacia del procesamiento de la información. Los sujetos indicaron cuál de las dos líneas verticales paralelas en el estímulo objetivo era más corta, presionando el botón izquierdo o derecho del ratón. El estímulo objetivo enmascarado visualmente se presentó al azar con una duración de exposición de 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112 y 128 ms; 12 intentos en cada uno para un total de 96 intentos. Se registraron el tiempo de respuesta del sujeto y la tasa de error para la duración de la exposición al estímulo. Los datos para las cuatro duraciones de exposición más cortas (16-64 ms) se agruparon para proporcionar dos puntuaciones de la cabeza de sus respectivas curvas de respuesta (procesamiento automático preconsciente): tiempo de respuesta (SCIT-RTh) y tasa de error (SCIT-Eh). Los datos para las cuatro duraciones de presentación más largas (83-133 ms) se agruparon para proporcionar dos puntuaciones para la cola de sus respectivas curvas de respuesta (procesamiento consciente): tiempo de respuesta (SCIT-RTt ) y tasa de error (SCIT-Et ). El SCIT tiene una alta fiabilidad de prueba-reprueba y consistencia interna y una validez de contenido medio-alta.20
Análisis estadístico
[0048] Se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para evaluar la normalidad de las variables continuas. Las variables de distribución no normal se sometieron a transformación de raíz cuadrada o logarítmica para aproximarlas a una distribución normal. Las características iniciales se presentan descriptivamente como medias ± desviación estándar (DE) o el número (porcentaje) de sujetos. Las variables del SCIT se analizaron utilizando análisis de varianza de efectos mixtos en el que se incluyeron la intervención asignada y el período de intervención como efectos fijos, y el sujeto se incluyó como un efecto aleatorio incluido dentro de la secuencia de estudio (es decir, Secuencia 1, leche convencional ^ leche con betacaseína A2 solamente; Secuencia 2, leche con betacaseína A2 solamente ^ leche convencional). Para investigar si hubo diferencias entre las dos intervenciones en los valores medios para cada criterio de valoración, y si los valores medios cambiaron durante los períodos de estudio, se utilizaron tests de efectos fijos tipo III para probar los efectos de las intervenciones y los períodos de estudio. Además, se realizaron pruebas comparativas para comparar los valores medios de cada producto. Se evaluó la presencia de un efecto residual utilizando la interacción Intervención * Periodo. Si esta interacción no era significativa, se evaluaron los datos de ambos periodos. Si la interacción era significativa, solo se utilizaron datos del periodo de intervención 1.
Tabla 2 - Media (SD) para el tiempo de respuesta del SCIT en cada duración de exposición por fase de estudio y ____________________________________________producto____________________________________________
Media de Media Duración de la exposición (ms) de la Fase Leche la cabeza cola
16 32 48 64 80 96 112 128
Fase 1
Situación convencional 517,5 463,6 449,3 432,7 424,3 427,0 422,7 421,9 459,5 424,0 inicial (145,6) (87,3) (50,1) (46,8) (41,1) (37,1) (34,3) (32,1) (63,4) (32,2)
betacaseína 490,4 485,3 456,0 455,4 437,1 444,6 432,1 435,6 471,2 437,4 A2 solamente (96,7) (84,5) (58,0) (65,1) (50,9) (50,7) (46,5) (54,8) (70,9) (49,4) Media Duración de la exposición (ms) Media de de la Fase Leche la cabeza cola
16 32 48 64 80 96 112 128
Fase 1
Después de convencional 459,7 465,2 441,6 447,7 447,1 447,3 441,2 444,7 452,8 445,1 la (53,1) (52,4) (37,7) (43,5) (36,5) (39,6) (36,0) (31,3) (41,5) (31,2) intervención
betacaseína 453,9 455,4 438,1 440,2 432,9 430,9 429,0 426,9 446,7 430,0 A2 solamente (86,9) (79,7) (57,5) (54,9) (50,4) (55,7) (43,8) (48,6) (65,1) (47,8)
Fase 2
Situación convencional 443,0 439,7 441,1 436,6 426,4 427,4 431,1 428,9 440,3 428,5 inicial (66,5) (56,8) (68,9) (55,1) (44,8) (50,0) (50,6) (53,5) (60,0) (47,4)
betacaseína 461,1 459,0 444,7 442,4 440,7 447,9 443,6 436,6 451,9 442,3 A2 solamente (50,3) (47,7) (46,9) (48,8) (55,0) (41,4) (47,9) (36,1) (44,4) (42,6)
Después de convencional 449,8 459,7 436,5 431,6 432,4 427,6 417,2 428,4 443,5 426,3 la (64,6) (77,1) (53,4) (47,3) (52,6) (42,3) (42,7) (42,9) (55,7) (42,9) intervención
betacaseína 443,1 448,1 433,0 431,2 428,2 428,7 431,8 426,9 438,7 428,8 A2 solamente (48,9) (39,4) (39,9) (44,7) (43,2) (40,0) (44,8) (34,6) (39,0) (38,8)
Tabla 3 - Resultados del ANOVA sobre el efecto mixto para el test SCIT tipo III de efectos fijos Resultados Efecto Núm. SD Den SD Valor F Pr>F Tiempo de respuesta Producto 1 658 10,4 0,0013 ** Fase 1 14 3,89 0,0686 Secuencia 1 43 0,24 0,63 Situación inicial 1 658 41,87 <0,0001 *** Media de la cabeza del Producto 1 42 1,42 0,2405 tiempo de respuesta Fase 1 42 0,00 0,9634 Secuencia 1 43 0,00 0,9604 Situación inicial 1 42 39,47 <0,0001 Media de la cola del Producto 1 42 5,25 0,027 * tiempo de respuesta Fase 1 42 3,92 0,0542 Secuencia 1 43 1,64 0,2066 Situación inicial 1 42 54,37 <0,0001 *** Tasa de error Producto 1 658 12,6 0,0004 *** Fase 1 14 0,07 0,7944 Secuencia 1 43 0,82 0,3699 Situación inicial 1 658 20,74 <0,0001 *** Media de la cabeza de la Producto 1 42 5,85 0,02 * tasa de error Fase 1 42 0,81 0,3741 Resultados Efecto Núm. SD Den SD Valor F Pr>F Secuencia 1 43 2,03 0,1611 Situación inicial 1 42 8,04 0,007 ** Media de la cola de la Producto 1 42 0,58 0,4514 tasa de error Fase 1 42 0,02 0,8984
Secuencia 1 43 0,62 0,434 Situación inicial 1 42 5,35 0,0257 * *: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001; sin símbolo: p>0,05
Tabla 4 - Resultados del ANOVA sobre el efecto mixto para la diferencia de medias de mínimos cuadrados del SCIT Diferencia de medias de mínimos cuadrados (convencional menos Resultad0 betacaseína A2 solamente)
Estimadas SD DF Valor t Pr>|t| Tiempo de respuesta 8,5798 2,6605 658 3,22 0,0013 ** Media de la cabeza del tiempo de 10,8330 9,0995 42 1,19 0,2405 respuesta
Media de la cola del tiempo de 14,7353 6,4309 42 2,29 0,0270 * respuesta
Tasa de error 1,759% 0,496% 658 3,55 0,0004 *** Media de la cabeza de la tasa de error 2,758% 1,140% 42 2,42 0,0200 * Media de la cola de la tasa de error 0,402% 0,529% 42 0,76 0,4514 *: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001; sin símbolo: p>0,05
Ejemplo 2: Ensayo de leche y análisis del SCIT en niños preescolares
[0049] Este ensayo se llevó a cabo según el mismo método que para el Ejemplo 1 anterior, excepto que los sujetos eran niños en edad preescolar. El ensayo comenzó con 80 sujetos, pero se redujo a 75 cuando 5 niños se retiraron durante el ensayo.
[0050] Todos los análisis se llevaron a cabo utilizando un análisis de modelo mixto lineal para el diseño cruzado. En los principales análisis hay tres factores:
1. Fase (fase 1 y fase 2 del diseño cruzado)
2. Tipo de leche (mixta y betacaseína A2 solamente)
3. Afección (situación inicial y tratamiento), es decir, resultados antes y después del consumo de leche.
[0051] Se utilizaron cuatro medidas del SCIT como tiempos de respuesta de la cabeza y la cola y tasas de error de la cabeza y la cola. La cabeza y la cola respectivamente se refieren a respuestas a estímulos presentados a duraciones de exposición entre 16-64 ms (cabeza) y entre 80-128 ms (cola). Esta división corresponde a las duraciones de exposición a las que solo los procesos automáticos están disponibles para el procesamiento de estímulos (cabeza) y las duraciones de exposición a las que también están disponibles los procesos controlados (impulsados por la atención) (cabeza). Los análisis se realizaron por separado para cada una de las cuatro medidas del SClT. Los resultados se muestran en las Figuras 3-5.
[0052] Aunque la invención se ha descrito a modo de ejemplo, debe apreciarse que se pueden realizar variaciones y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones. Además, cuando existan equivalentes conocidos a características específicas, dichos equivalentes se incorporan como si se hiciera referencia a ellos específicamente en esta memoria descriptiva.
REFERENCIAS
[0053]
1. WO 1996/014577
2. WO 1996/036239
3. WO 2002/019832
WO 2014/193248
WO 2015/005804
WO 2015/026245
WO 2002/019832
Cade R, Privette M, Fregly M, Rowly N, Sun Z, Zele V, et al. Autism and schizophrenia: intestinal disorders. Nutr Neurosci. 2000; 3: 57-72.
Reichelt KL, Ekrem J, Scott H. Gluten, milk proteins and autism: dietary intervention effects on behavior and peptide secretion. J Appl Nutr. 1990; 42: 1-11.
Reichelt KL, Knivsberg AM. Can the pathophysiology of autism be explained by the nature of the discovered urine peptides? Nutr Neurosci. 2003; 6(1): 19-28.
Kawashti MI, Amin OR, Rowehy NG. Possible immunological disorders in autism: concomitant autoimmunity and immune tolerance. Egypt J Immunol. 2006; 13(1): 99-104.
Sokolov O, Kost N, Andreeva O, Korneeva E, Meshavkin V, Tarakanova Y, et al. Autistic children display elevated urine levels of bovine casomorphin-7 immunoreactivity. Peptides. 2014; 56: 68-71.
Tveiten D, Finvold A, Andersson M, Reichelt KL. Peptides and exorphins in the autism spectrum. Open J Psychiatry. 2014; 3(3): 275-87.
Dohan FC. Genetic hypothesis of idiopathic schizophrenia: its exorphin connection. Schizophr Bull. 1988; 14(4): 489-94.
Niebuhr DW, Li Y, Cowan DN, Weber NS, Fisher JA, Ford GM, et al. Association between bovine casein antibody and new onset schizophrenia among US military personnel. Schizophr Res. 2011; 128(1-3): 51-5.
Reichelt KL, Landmark J. Specific IgA antibody increases in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1995; 37(6): 410-3. Severance EG, Dickerson FB, Halling M, Krivogorsky B, Haile L, Yang S, et al. Subunit and whole molecule specificity of the anti-bovine casein immune response in recent onset psychosis and schizophrenia. Schizophr Res. 2010; 118(1-3): 240-7.
Severance EG, Lin J, Sampson HA, Gimenez G, Dickerson FB, Halling M, et al. Dietary antigens, epitope recognition, and immune complex formation in recent onset psychosis and long-term schizophrenia. Schizophr Res. 2011; 126(1-3): 43-50.
Sun Z, Cade RJ. A peptide found in schizophrenia and autism causes behavioral changes in rats. Autism. 1999; 3(1): 85-95.
Sun Z, Cade RJ, Fregly MJ, Privette RM. b-casomorphin induces Fos-like immunoreactivity in discrete brain regions relevant to schizophrenia and autism. Autism. 1999; 3(67-83).
Kost NV, Sokolov OY, Kurasova OB, Dmitriev AD, Tarakanova JN, Gabaeva MV, et al. Beta-casomorphins-7 in infants on different type of feeding and different levels of psychomotor development. Peptides. 2009; 30(10): 1854-60.
Bruce, KM, Robinson, SR, Smith, JA y Yelland, GW Validity of a screening tool for detecting subtle cognitive impairment in the middle-aged and elderly. Clinical Interventions in Aging. 2014, 9, 2165-2176.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Método para mejorar la función cognitiva de un ser humano sano mediante la ingestión de una composición que contiene betacaseína bovina o proporcionando a un ser humano sano una composición que contiene betacaseína bovina, en donde al menos el 75% en peso de la betacaseína es una variante de betacaseína que no produce BCM-7 en la digestión en el intestino del ser humano.
2. Método según la reivindicación 1, donde la variante de betacaseína es betacaseína A2, betacaseína A3, betacaseína D, betacaseína E, betacaseína H2 o betacaseína I.
3. Método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la variante de betacaseína es betacaseína A2.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la betacaseína comprende al menos un 90% en peso de betacaseína A2.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la betacaseína comprende el 100% de betacaseína A2.
6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la función cognitiva se evalúa utilizando uno o más de los siguientes: test del deterioro cognitivo sutil (SCIT), test cognitivo computarizado (ACT), métricas de evaluación neuropsicológica automatizada (ANAM), sistema de evaluación computarizada de investigación de fármacos cognitivos para la demencia (COGDRAS-D), instrumento de detección de demencia en muestras comunitarias (CSI-D), detección neuropsicológica computerizada del deterioro cognitivo leve (CANS-MCI), evaluación computerizada de deterioro cognitivo leve (CAMCI), autoevaluación computarizada (CST), escala breve de memoria de Florida (FBMS), deterioro cognitivo leve (MCI), batería de tests neuropsicológicos (NTB), evaluación breve de cognición en esquizofrenia (BACS), examen Cambridge revisado para trastornos mentales en la vejez (CAMDEX-Revisado), batería automatizada de pruebas neuropsicológicas Cambridge (CANTAB), sistema de visualización dual neurocognitiva interactiva multifásica computerizada (CMINDS), batería de pruebas neuropsicológicas computerizada (CNTB), prueba de capacidad de memoria (MCT), batería de evaluación neuropsicológica (NAB), estudio cooperativo sobre la enfermedad de Alzheimer (ADCS), batería de evaluación de la función ejecutiva, lingüística, espacial y de la memoria (ELSMEM), miniexamen cognoscitivo (MMSE) y test para evaluar el deterioro cognitivo de Hamilton (HAM-D).
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la composición es leche o un producto lácteo.
8. Método según la reivindicación 7, donde la leche es leche fresca, leche en polvo, leche líquida reconstituida desde polvo, leche desnatada, leche homogeneizada, leche condensada, leche evaporada, leche pasteurizada o leche no pasteurizada.
9. Método según la reivindicación 7, donde el producto lácteo es nata, yogur, quark, queso, mantequilla o helado.
10. Uso de betacaseína bovina para mejorar la función cognitiva en un ser humano sano, donde al menos un 75% en peso de la betacaseína es una variante de betacaseína que no produce BCM-7 en la digestión en el intestino del ser humano.
ES17775963T 2016-03-30 2017-03-29 Betacaseínas y función cognitiva Active ES2886647T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662315441P 2016-03-30 2016-03-30
PCT/NZ2017/050035 WO2017171563A1 (en) 2016-03-30 2017-03-29 Beta-caseins and cognitive function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2886647T3 true ES2886647T3 (es) 2021-12-20

Family

ID=59964978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17775963T Active ES2886647T3 (es) 2016-03-30 2017-03-29 Betacaseínas y función cognitiva

Country Status (20)

Country Link
US (1) US11504412B2 (es)
EP (1) EP3436038B1 (es)
JP (1) JP7394527B2 (es)
KR (1) KR102471621B1 (es)
CN (1) CN109069540B (es)
AU (1) AU2017240635B2 (es)
BR (1) BR112018068817A2 (es)
CA (1) CA3017727C (es)
CL (1) CL2018002688A1 (es)
ES (1) ES2886647T3 (es)
IL (1) IL261704B (es)
MX (1) MX2018011817A (es)
MY (1) MY193655A (es)
NZ (1) NZ746167A (es)
PH (1) PH12018550149A1 (es)
RU (1) RU2766194C2 (es)
SG (1) SG11201807574XA (es)
TW (1) TWI831732B (es)
WO (1) WO2017171563A1 (es)
ZA (1) ZA201806247B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7394527B2 (ja) 2016-03-30 2023-12-08 ズィ・エイツー・ミルク・カンパニー・リミテッド ベータカゼイン類および認知機能
NL2019906B1 (en) * 2017-11-14 2019-05-20 Ausnutria Hyproca B V Composition comprising a2 b-casein and a vegetable fat mixture
CN114586983A (zh) * 2022-03-07 2022-06-07 黑龙江飞鹤乳业有限公司 一种促神经发育营养组合物及其制备和应用
CN114716531B (zh) * 2022-05-17 2023-11-03 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 一种酪蛋白多肽、多肽抗原、抗体、试纸条及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU691362B2 (en) * 1994-11-04 1998-05-14 New Zealand Dairy Board Method of selecting non-diabetogenic milk or milk products and milk or milk products so selected
CA2217820C (en) 1995-05-16 2011-03-01 Corran Norman Stuart Mclachlan Milk and milk products for preventing or treating heart disease
RU2161500C1 (ru) * 1999-07-06 2001-01-10 Институт молекулярной генетики РАН Гептапептид с адаптогенной и анксиолитической активностью
AU9037401A (en) * 2000-09-08 2002-03-22 New Zealand Dairy Board Milk containing beta-casein with proline at position 67 does not aggravate neurological disorders
US20100166859A1 (en) * 2006-01-16 2010-07-01 Luppo Edens Novel nutraceutical compositions and use thereof
EP2422629A1 (en) 2010-08-23 2012-02-29 Abbott Laboratories Methods for enhancing cognition and/or memory using maltodextrins
AU2014271423B2 (en) 2013-05-31 2018-12-20 The A2 Milk Company Limited Beta-casein A2 and prevention of inflammation of the bowel
EP3542805A1 (en) * 2013-07-12 2019-09-25 The A2 Milk Company Limited Beta-casein a2 and reducing or preventing symptoms of lactose intolerance
KR102626825B1 (ko) 2013-08-23 2024-01-17 디 에이2 밀크 컴퍼니 리미티드 베타-카세인 ａ２ 및 혈중 글루코스 수준
WO2015187795A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 Abbott Laboratories Nutritional compositions comprising a lipophilic active ingredient
JP6005202B2 (ja) * 2015-03-19 2016-10-12 アサヒグループホールディングス株式会社 脳機能改善用ペプチドの酵素的製造方法
CN107708711A (zh) 2015-05-22 2018-02-16 艾尔牛奶有限公司 β‑酪蛋白A2和抗氧化能力
CN105053217A (zh) * 2015-09-14 2015-11-18 海普诺凯营养品有限公司 一种婴幼儿配方羊奶粉及其制作方法
CN108472335A (zh) 2015-12-22 2018-08-31 艾尔牛奶有限公司 包含人乳肽的婴儿配方产品
JP7394527B2 (ja) 2016-03-30 2023-12-08 ズィ・エイツー・ミルク・カンパニー・リミテッド ベータカゼイン類および認知機能

Also Published As

Publication number Publication date
PH12018550149A1 (en) 2019-03-25
JP7394527B2 (ja) 2023-12-08
CN109069540A (zh) 2018-12-21
JP2019509755A (ja) 2019-04-11
MX2018011817A (es) 2019-01-24
EP3436038B1 (en) 2021-06-23
CL2018002688A1 (es) 2019-01-18
SG11201807574XA (en) 2018-10-30
AU2017240635B2 (en) 2023-01-19
AU2017240635A1 (en) 2018-10-04
RU2766194C2 (ru) 2022-02-09
US20190083567A1 (en) 2019-03-21
CA3017727A1 (en) 2017-10-05
CA3017727C (en) 2024-03-12
TWI831732B (zh) 2024-02-11
NZ746167A (en) 2023-04-28
RU2018132691A3 (es) 2020-06-25
BR112018068817A2 (pt) 2019-01-22
CN109069540B (zh) 2023-03-28
EP3436038A4 (en) 2019-11-20
KR102471621B1 (ko) 2022-11-25
KR20180129829A (ko) 2018-12-05
IL261704B (en) 2022-04-01
MY193655A (en) 2022-10-23
EP3436038A1 (en) 2019-02-06
IL261704A (en) 2018-10-31
RU2018132691A (ru) 2020-04-30
WO2017171563A1 (en) 2017-10-05
US11504412B2 (en) 2022-11-22
TW201737936A (zh) 2017-11-01
ZA201806247B (en) 2019-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2886647T3 (es) Betacaseínas y función cognitiva
Weber et al. Complementary and alternative medical therapies for attention-deficit/hyperactivity disorder and autism
Wozniak et al. Choline supplementation in children with fetal alcohol spectrum disorders has high feasibility and tolerability
JP2021035993A (ja) 高脂肪ヒト乳製品を使用する気管支肺異形成症の予防及び治療方法
US20140303067A1 (en) Treatment of eosinophilic esophagitis
EP3727419A1 (en) Compositions and methods using a combination of autophagy inducer and high protein for induction of autophagy
Xia et al. Neurodevelopmental outcomes of healthy Chinese term infants fed infant formula enriched in bovine milk fat globule membrane for 12 months-A randomized controlled trial
Rondanelli et al. A food pyramid for adult patients with phenylketonuria and a systematic review on the current evidences regarding the optimal dietary treatment of adult patients with PKU
Mitchell et al. Effect of hydrolysed egg protein on brain tryptophan availability
US11944649B2 (en) Compositions and methods for treatment of autism spectrum disorder
Bowley et al. Case 35-2017: A 57-Year-Old Woman with Hypoesthesia and Weakness in the Legs and Arms
JP6948103B2 (ja) フレイル改善用組み合わせ物
ES2381690T3 (es) Composición para tratar inflamación estéril
Rino et al. Vitamin E deficiency begins within 6 months after gastrectomy for gastric cancer
BR112019006336B1 (pt) Beta-caseínas e a microbiota intestinal
Bhutta et al. Malnutrition and catch-up growth during childhood and puberty
Williams 50 Ways to Treat Pancreatic Insufficiency (ok, maybe not 50…)
Gorman et al. Case 19-2014: A 19-Year-Old Woman with Headache, Fever, Stiff Neck, and Mental-Status Changes
Hurwitz et al. Congenital ophthalmoplegia, floppy baby syndrome, myopathy, and aminoaciduria. Report of a family.
CN117794394A (zh) 食品补充剂
Mazzulla Development of Oral Amino Acid Tracer Models to Study Muscle and Whole-Body Anabolism in Humans
Naples Federico Protein substitutions as new-generation pharmanutrition approach to managing phenylketonuria
Alva et al. Sports nutrition supplements: Current dental perspective
Brink Effects of Milk Fat Globule Membrane on Infant Neuro-and Microbial Gut-Development Utilizing a Postnatal Growth Restriction Rat Pup Model
Alamri Biological and Behavioural Markers of Parkinson’s Disease