JP7394527B2 - ベータカゼイン類および認知機能 - Google Patents
ベータカゼイン類および認知機能 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7394527B2 JP7394527B2 JP2018551398A JP2018551398A JP7394527B2 JP 7394527 B2 JP7394527 B2 JP 7394527B2 JP 2018551398 A JP2018551398 A JP 2018551398A JP 2018551398 A JP2018551398 A JP 2018551398A JP 7394527 B2 JP7394527 B2 JP 7394527B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- milk
- beta
- casein
- composition
- test
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 title claims description 179
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 title claims description 179
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 title claims description 165
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 title claims description 29
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 133
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 132
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 132
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 27
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 claims description 22
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 16
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 10
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 claims description 6
- 235000020185 raw untreated milk Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000020200 pasteurised milk Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000020187 evaporated milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000020603 homogenised milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 4
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 claims description 3
- 101000741065 Bos taurus Beta-casein Proteins 0.000 claims description 2
- 235000020191 long-life milk Nutrition 0.000 claims 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 claims 1
- RKYJTDSQXOMDAD-JKXTZXEVSA-N (2s,3s)-2-[[(2s)-1-[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC(O)=CC=2)CCC1 RKYJTDSQXOMDAD-JKXTZXEVSA-N 0.000 description 37
- 108010020546 beta-casomorphin 7 Proteins 0.000 description 37
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 18
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 14
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 11
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 11
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 11
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 6
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 108010020477 exorphins Proteins 0.000 description 4
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000008132 psychomotor development Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- -1 histidine amino acid Chemical class 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 2
- 235000016046 other dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005857 detection of stimulus Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000016178 immune complex formation Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 235000021125 infant nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 230000003924 mental process Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
- A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
- A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/152—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations containing additives
- A23C9/1526—Amino acids; Peptides; Protein hydrolysates; Nucleic acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/20—Dietetic milk products not covered by groups A23C9/12 - A23C9/18
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
- A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/54—Proteins
- A23V2250/542—Animal Protein
- A23V2250/5424—Dairy protein
- A23V2250/54246—Casein
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Mycology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Dairy Products (AREA)
Description
本発明は、乳タンパク質ベータカゼインおよび動物における認知機能の向上に関する。特に、本発明は、主にＡ２ベータカゼインまたは関連するベータカゼインバリアントであるベータカゼイン組成物を有する乳および乳由来食物製品に関する。出願人は、ベータカゼインのＡ１バリアントを含有する乳の消費は、認知処理速度および正確性の低下と関係している一方で、ベータカゼインのＡ２バリアントのみを含有する乳の消費は、処理速度および正確性の増大と関係していることを見出した。
世界中の人々に消費されている乳、主に牛乳は、ヒトの食事におけるタンパク質の主な源である。牛乳は、典型的には１リットルあたり約３０グラムのタンパク質を含む。カゼインは、そのタンパク質の最大の構成要素（８０％）を構成し、ベータカゼインは、カゼインの約３７％を構成する。過去２０年間に、カゼインタンパク質、特にベータカゼインがいくつかの有害な生理的または生物学的作用および健康障害に関与していることを示す一連の証拠が、増えてきている。
ベータカゼインは、Ａ１ベータカゼインおよびＡ２ベータカゼインとして分類され得る。これらの２種類のタンパク質は、ほとんどのヒトの集団において消費される牛乳中の主なベータカゼインである。Ａ１ベータカゼインは、Ａ２ベータカゼインと１個のアミノ酸が異なる。ヒスチジンアミノ酸が、Ａ１ベータカゼインの２０９アミノ酸配列の６７位に位置しており、一方でプロリンが、Ａ２ベータカゼインの同じ位置に位置している。しかし、この１個のアミノ酸の違いは、腸におけるベータカゼインの酵素消化に決定的に重要である。６７位におけるヒスチジンの存在は、ベータカゾモルフィン－７（ＢＣＭ－７）として知られる７アミノ酸を含むタンパク質断片が酵素消化で生成されることを可能にする。従って、ＢＣＭ－７は、Ａ１ベータカゼインの消化産物である。Ａ２ベータカゼインの場合、６７位はプロリンで占められており、それはその位置におけるアミノ酸結合の切断を妨げる。従って、ＢＣＭ－７は、Ａ２ベータカゼインの消化産物ではない。
Ｂ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨ１バリアントのような他のベータカゼインバリアントも、６７位においてヒスチジンを有し、一方でＡ２バリアントに加えてＡ３、Ｄ、Ｅ、Ｈ２およびＩバリアントのようなバリアントは、６７位においてプロリンを有する。しかし、これらのバリアントは、欧州起源の雌ウシからの乳中に非常に低いレベルでしか存在しないか、または全く存在しない。従って、本発明の文脈において、Ａ１ベータカゼインという用語は、６７位においてヒスチジンを有するあらゆるベータカゼインを指してもよく、Ａ２ベータカゼインという用語は、６７位においてプロリンを有するあらゆるベータカゼインを指してもよい。
ＢＣＭ－７は、オピオイドペプチドであり、体全体にわたってオピオイド受容体に結合して活性化することができる。ＢＣＭ－７は、胃腸壁を越えて循環に入る能力を有し、これはそれがオピオイド受容体を介して全身性および細胞性活性に影響を及ぼすことを可能にする。出願人らは、以前に、乳または乳製品中に存在するＡ１ベータカゼインの消費と、Ｉ型糖尿病１、冠動脈性心疾患２、神経障害３、腸の炎症４、ラクトース不耐性の症状５および血中グルコースレベルの制御６との間の有害な関係を決定している。ベータカゼインバリアントをこれらの疾患および障害に結び付ける、増えつつある科学的証拠が、ベータカゼイン消費のある範囲の生理的および行動的作用を調べるように、出願人を促してきた。
６７位においてプロリンではなくヒスチジンを有するベータカゼインバリアントを含有する乳の消費は、オピオイドペプチドまたはエキソルフィンの放出を引き起こすことが報告されており、それは、神経障害、例えば自閉症またはアスペルガー症候群を誘導する、または悪化させる可能性がある７。このオピオイドは、ＢＣＭ－７であると同定されている。いくつかの研究が、自閉症を有する人における高められた尿ペプチドおよびエキソルフィンの分泌ならびにカゼインおよびＢＣＭ－７に対する抗体の存在を含め、カゼインと自閉症スペクトラム障害との間の繋がりを報告してきた８－１３。カゼイン、特にカゼインに対する抗体、と統合失調症との間の関係も、報告されている１４－１８。ＢＣＭ－７は、シナプス形成および中枢シグナル伝達プロセスに関わっているオピオイドおよびセロトニン受容体と相互作用するため、ＢＣＭ－７への長期曝露は、脳の発達および機能に有害な作用を有し、神経性の疾患または病気の発現をもたらす可能性がある。
ＢＣＭ－７はラットにおいて正常な行動、例えば立ち上がり、歩行および毛づくろいを有意に低減させ、異常な活動、例えば爆発的運動行動、回転運動および低下した社会的相互作用を増進することが、報告されている１９。ＢＣＭ－７のこれらの行動的作用は、その作用が特異的オピエート受容体拮抗薬であるナロキソンにより消失したため、そのオピオイド受容体との相互作用により引き起こされていることが、決定されている。ＢＣＭ－７はまた、統合失調症に関連する脳の領域、特に前頭前皮質、中隔側座核、分界条床核、および尾状核被殻においてｆｏｓ様免疫反応性を誘導した２０。
ＢＣＭ－７は、精神運動発達を含む他の神経性の活動にも影響を及ぼし得る２１。ヒトおよびウシのＢＣＭ－７の免疫反応性が、人生の最初の３ヵ月以内に母乳で育てられた幼児および人工栄養の幼児においてそれぞれ検出されている２２。特に、高められたウシＢＣＭ－７の免疫反応性が、精神運動発達の遅延および異常に高い筋緊張と関係していた。
これらの報告された発見は、全てＢＣＭ－７または消化の際にＢＣＭ－７を生成するベータカゼインバリアントの、臨床診断された疾患または病気を患っている人の行動的特徴への影響に関連する。それらの発見は、健康な人には関係がない。さらに、組織の曝露に、従って生物学的反応に影響を及ぼす、ＢＣＭ－７の生成、輸送および代謝に関連する多くの変数が存在するため、細胞培養実験に基づく研究の結果は、インビボまたは臨床での作用に信頼性をもって外挿され得ないことは、周知である。例えば、オピオイド類の濃度およびそれらのオピオイド受容体に対する親和性は、細胞応答に重要であることが、知られている。
ベータカゼインバリアントとヒトにおける生物学的応答との間の繋がりに関するその進行中の研究において、出願人は、ここで、Ａ１ベータカゼイン（およびＢＣＭ－７を生成する他のベータカゼインバリアント）と健康な人々の認知機能の２つの特定の側面または尺度との間の有害な関係を見出している。心理学および関連する学問の分野の当業者には、行動は認知とは異なることは、周知である。行動は、環境刺激の結果と考えられ、一方で認知は、どのようにヒトが彼らの周囲の世界を知覚し、覚えておき、そして理解するかに影響を及ぼす情報処理に関する。行動に影響を及ぼす因子は、通常は認知機能に影響を及ぼさず、それらが認知機能に影響を及ぼすことも予期されないであろう。出願人の研究は、ベータカゼインバリアントの消費と認知機能との間の直接の繋がりの最初の決定的な科学的証拠である。
従って、ヒトおよび他の動物において認知機能を向上させるための方法を提供すること、または少なくとも既存の方法に対する有用な代替策を提供することが、本発明の目的である。
本発明の第１側面において、ベータカゼインを含有する組成物を摂取することにより、またはベータカゼインを含有する組成物を動物に提供することにより、動物の認知機能を向上させる方法であって、ベータカゼインの少なくとも７５重量％が動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記方法が提供される。
本発明の特定の態様において、ベータカゼインバリアントは、Ａ２ベータカゼイン、Ａ３ベータカゼイン、Ｄベータカゼイン、Ｅベータカゼイン、Ｈ２ベータカゼインまたはＩベータカゼインである。好ましい態様において、ベータカゼインバリアントは、Ａ２ベータカゼインである。Ａ２ベータカゼインの量は、ベータカゼインの重量により７５％～１００％の範囲内のあらゆる量、例えば少なくとも９０％またはさらには１００％であることができる。
本発明の特定の態様において、向上した認知機能が、微妙な認知障害検査（Ｓｕｂｔｌｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｔｅｓｔ）（ＳＣＩＴ）、自動認知検査（ＡＣＴ）、自動神経心理評価マトリックス（ＡＮＡＭ）、認知症に関する認知薬物研究のコンピューター化された評価システム（ＣＯＧＤＲＡＳ－Ｄ）、認知症に関する共同体スクリーニング手段（ＣＳＩ－Ｄ）、軽度な認知障害に関するコンピューターで施される神経心理学的スクリーニング（ＣＡＮＳ－ＭＣＩ）、軽度な認知障害のコンピューター評価（ＣＡＭＣＩ）、コンピューター化された自己検査（ＣＳＴ）、フロリダ短時間（Ｂｒｉｅｆ）記憶尺度（ＦＢＭＳ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、神経心理学的検査バッテリー（Ｂａｔｔｅｒｙ）（ＮＴＢ）、統合失調症における認知の簡潔な評価（ＢＡＣＳ）、ケンブリッジ高齢者精神障害試験－改訂版（ＣＡＭＤＥＸ－Ｒ）、ケンブリッジ神経心理学検査自動バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）、コンピューター化された多相双方向性神経認知デュアルディスプレイ（Ｄｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ）システム（ＣＭＩＮＤＳ）、コンピューター化された神経心理学検査バッテリー（ＣＮＴＢ）、記憶能力検査（ＭＣＴ）、神経心理学評価バッテリー（ＮＡＢ）、アルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）、実行的（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ）、言語的、空間的および記憶能力バッテリー（ＥＬＳＭＥＭ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ならびにハミルトンＤ認知検査（ＨＡＭ－Ｄ）のいずれか１以上を用いて評価される。
本発明の特定の態様において、組成物は、乳または乳製品である。乳は、原乳、粉乳、粉末から再構成された液乳、脱脂乳、ホモジナイズされた乳、練乳、無糖練乳、低温殺菌乳または非低温殺菌乳であることができる。乳製品は、調整乳、クリーム、ヨーグルト、乳餅、チーズ、バター、アイスクリーム、またはあらゆる他の乳製品であることができる。
本発明の第２側面において、動物において認知機能を向上させるための組成物が提供され、その組成物は、ベータカゼインを含有し、ここで、ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである。
本発明の別の側面において、動物において認知機能を向上させるための組成物の製造における乳の使用が提供され、ここで、乳は、ベータカゼインを含有し、ここで、ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである。
本発明のさらなる側面において、動物によるベータカゼインを含有する組成物の摂取を含むか、または動物にベータカゼインを含有する組成物を提供することによる、動物において認知障害を予防または処置する方法が提供され、ここで、ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである。
本発明は、タンパク質ベータカゼインを含有する組成物および動物、特にヒトにおいて認知機能を向上させるためのその使用に関する。重要なことだが、ベータカゼインは、ベータカゼインのＡ２バリアントであり、または組成物中に存在する総ベータカゼインバリアントの少なくとも７５重量％を構成する。組成物においてＡ２バリアントが優勢であることの重要性は、出願人がＡ１バリアントの消費とヒトにおける低下した認知機能、特に微妙な認知障害検査における反応時間およびエラー率との間に直接の繋がりが存在することを示しているという事実によるものである。加えて、出願人は、Ａ１バリアントの消費の回避の作用とは無関係にＡ２バリアントの消費と向上した認知機能との間に直接の繋がりが存在することを示している。
用語“認知機能”または“認知”は、注意、記憶、言語の生成および理解、学習、推論、問題解決、および意思決定を含む精神的プロセスの群を意味することが意図されている。
用語“ベータカゾモルフィン－７”または“ＢＣＭ－７”は、アミノ酸配列の６７位においてプロリンではなくヒスチジンを有するウシベータカゼインバリアントの酵素消化で生成するヘプタペプチドであるタンパク質断片Ｔｙｒ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅを指す。
ほとんどのヒト集団の食事におけるベータカゼインの主な（それのみではないとしても）源は、乳または乳に由来する製品であるため、そして消費されるほとんどの乳はベータカゼインのＡ１およびＡ２バリアントのみの混合物を含有するため、高含有率のＡ２バリアントを有する乳（またはそのような乳から作られた製品）の消費は、必然的に、Ａ１バリアントの消費が低いことを意味するであろう。従って、ベータカゼインの唯一の食事での源がＡ２バリアントを含有し、他のバリアントを含有しない場合、Ａ１バリアントの食事での摂取は、排除され、従ってＢＣＭ－７の認知機能に対する有害な作用も、排除されることが期待され得る。
従って、本出願の発明は、食事におけるＡ１ベータカゼインの低減または排除、およびＡ２ベータカゼインの促進に基づく。これは、ベータカゼインを含有する食物組成物、特に乳および乳製品中のベータカゼインが、主に、またはさらには排他的にＡ２ベータカゼインであることを確実にすることにより達成される。
理想的には、組成物中のベータカゼインは、１００％Ａ２ベータカゼインである。従って、Ａ１ベータカゼインの完全な排除は、認知障害に関する可能性を低減する。しかし、認知障害は、ベータカゼインが主にＡ２ベータカゼインである、例えば、７５重量％～１００％のあらゆる量であるあらゆる組成物により高められる可能性があり、それには８０重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％および９９重量％が含まれるが、それらに限定されない。
本発明の組成物は、典型的には乳であるが、あらゆる乳由来の製品、例えばクリーム、ヨーグルト、乳餅、チーズ、バター、またはアイスクリームであり得る。組成物は、乳から得られたベータカゼインを含有する非乳製品であり得る。組成物は、ベータカゼイン自体であってもよく、またはベータカゼインから調製されてもよく、そのベータカゼインは、粉末もしくは顆粒のような固体形態、または固体のケーキの形態であってもよい。
乳は、ヒト、ヤギ、ブタおよびバッファローを含むあらゆる哺乳類から得られ得るが、本発明の好ましい態様において、乳は牛乳である。
乳は、原乳、粉乳、粉末から再構成された液乳、脱脂乳、ホモジナイズされた乳、練乳、無糖練乳、低温殺菌乳もしくは非低温殺菌乳、または乳のあらゆる他の形態であり得る。
乳は、原乳、粉乳、粉末から再構成された液乳、脱脂乳、ホモジナイズされた乳、練乳、無糖練乳、低温殺菌乳もしくは非低温殺菌乳、または乳のあらゆる他の形態であり得る。
本発明の組成物は、主にヒトによる消費に適用可能であるが、健康利益は一部の他の動物、例えばネコ、イヌおよび他の飼育動物にも関連することは、理解されるべきである。
本発明に関する支持が、成人の対象がＡ１およびＡ２ベータカゼイン両方を含有する乳（従来の乳と呼ばれる）およびＡ２ベータカゼインを含有するが他のベータカゼインバリアントを含有しない乳（Ａ２ベータカゼインのみの乳と呼ばれる）を摂取するように割り当てられた試験を記載している実施例１において見出される。認知機能は、コンピューターベースの検査であり情報処理の速度および有効性を測定する微妙な認知障害検査（ＳＣＩＴ）を用いて評価された。ＳＣＩＴ分析は、従来の乳の消費が反応時間およびエラーにおける高度に有意な増大と関係していることを示した。反応時間における増大は、主により長い刺激期間（後部（ｔａｉｌ））に関して見付かり、一方でエラー率における増大は、大部分がより短い刺激期間（前部（ｈｅａｄ））に限定されていた。これは、従来の乳の消費は前意識的自動処理の効率の低減と関係しているが、より長い刺激期間に制御されたプロセスは処理速度を犠牲にして処理効率における欠損を低減するのを助けることを示唆している。この認知機能の微小な障害は、迅速な刺激の検出および／または迅速な意思決定が必要とされる状況では、かなりの影響を有し得る。この発見は、Ａ１ベータカゼインを含有する乳の消費が認知機能に影響を及ぼすことを実証している。
本発明に関する支持が、成人の対象がＡ１およびＡ２ベータカゼイン両方を含有する乳（従来の乳と呼ばれる）およびＡ２ベータカゼインを含有するが他のベータカゼインバリアントを含有しない乳（Ａ２ベータカゼインのみの乳と呼ばれる）を摂取するように割り当てられた試験を記載している実施例１において見出される。認知機能は、コンピューターベースの検査であり情報処理の速度および有効性を測定する微妙な認知障害検査（ＳＣＩＴ）を用いて評価された。ＳＣＩＴ分析は、従来の乳の消費が反応時間およびエラーにおける高度に有意な増大と関係していることを示した。反応時間における増大は、主により長い刺激期間（後部（ｔａｉｌ））に関して見付かり、一方でエラー率における増大は、大部分がより短い刺激期間（前部（ｈｅａｄ））に限定されていた。これは、従来の乳の消費は前意識的自動処理の効率の低減と関係しているが、より長い刺激期間に制御されたプロセスは処理速度を犠牲にして処理効率における欠損を低減するのを助けることを示唆している。この認知機能の微小な障害は、迅速な刺激の検出および／または迅速な意思決定が必要とされる状況では、かなりの影響を有し得る。この発見は、Ａ１ベータカゼインを含有する乳の消費が認知機能に影響を及ぼすことを実証している。
実験は、ＳＣＩＴを用いて実施されたが、当業者には、認知機能に関するあらゆる他の適切な検査が用いられることができることは、理解されるであろう。例は、自動認知検査（ＡＣＴ）、自動神経心理評価マトリックス（ＡＮＡＭ）、認知症に関する認知薬物研究のコンピューター化された評価システム（ＣＯＧＤＲＡＳ－Ｄ）、認知症に関する共同体スクリーニング手段（ＣＳＩ－Ｄ）、軽度な認知障害に関するコンピューターで施される神経心理学的スクリーニング（ＣＡＮＳ－ＭＣＩ）、軽度な認知障害に関するコンピューター評価（ＣＡＭＣＩ）、コンピューター化された自己検査（ＣＳＴ）、フロリダ短時間記憶尺度（ＦＢＭＳ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）、統合失調症における認知の簡潔な評価（ＢＡＣＳ）、ケンブリッジ高齢者精神障害試験－改訂版（ＣＡＭＤＥＸ－Ｒ）、ケンブリッジ神経心理学検査自動バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）、コンピューター化された多相双方向性神経認知デュアルディスプレイシステム（ＣＭＩＮＤＳ）、コンピューター化された神経心理学検査バッテリー（ＣＮＴＢ）、記憶能力検査（ＭＣＴ）、神経心理学評価バッテリー（ＮＡＢ）、アルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）、実行的、言語的、空間的および記憶能力バッテリー（ＥＬＳＭＥＭ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ならびにハミルトンＤ認知検査（ＨＡＭ－Ｄ）を含む。
上記で特筆されたように、いくつかの研究は、Ａ１ベータカゼイン／ＢＣＭ－７と臨床診断された神経性の病気、例えば自閉症および統合失調症との間の関係を明らかにしてきた。高められたＢＣＭ－７免疫反応性は、幼児における精神運動発達の遅延と関係していることも、報告されている。実施例１のデータは、Ａ１ベータカゼインおよびそのペプチド誘導体が健康な対象における脳における情報処理にも影響を及ぼすことを暗に意味している。健康な対象の脳における情報処理は、診断された神経性の病気の作用とは無関係である。従って、タンパク質（またはあらゆる他の物質）と健康な対象の脳における情報処理との間の関係は、同じタンパク質（または他の物質）と神経性の病気との間の関係から予測可能であるとは考えられない。
それぞれの曝露期間におけるＳＣＩＴ反応時間に関する要約統計が、表２において研究の相および製品により示されている。図１および２は、それぞれ介入相１および相２における、製品ごとの各曝露期間（１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２および１２８ｍｓ）における反応時間を示している。
混合効果ＡＮＯＶＡの結果（表３）は、製品の作用がそれぞれの曝露期間における反応時間（ｐ＝０．００１３）およびエラー率（ｐ＝０．０００４）の両方において有意であったことを示している。有意な製品の作用は、後部の反応時間の平均（ｐ＝０．０２７）において、そして前部の反応時間の平均（ｐ＝０．０２０）においても見られた。全てのＳＣＩＴ変数のベースラインレベルは、製品の介入後のレベルに関する有意な共変数であった。
表４は、２つの試験製品の間の対比試験の結果を示す。従来の乳の介入下の対象は、Ａ２ベータカゼインのみの乳の介入の下での反応時間およびエラー率と比較して８．６ｍｓ長い反応時間（ｐ＝０．００１３）および１．７６％多いエラー率（ｐ＝０．０００４）を有していた。従来の乳の消費により、（８０～１２８ｍｓの曝露期間における）後部の反応時間の平均は、Ａ２ベータカゼインのみの乳よりも１４．７秒長く（ｐ＝０．０２０）、（１６～６４ｍｓの曝露期間における）前部のエラー率の平均は、２．７６％高く（ｐ＝０．０２７）、一方で２つの製品を比較した前部の反応時間の平均において、そして後部のエラー率の平均において、有意差は観察されなかった。
実施例２は、学齢前の年齢の子供を含む試験である。結果が、図３～５において示されている。前部および後部の両方に関して、エラー率の有意な結果が、重要な結果の３つ全てに関して観察された：
１．条件の主な作用－乳の消費のＳＣＩＴパフォーマンスに対する何らかの作用が存在するかどうかを示すが、乳のタイプを区別しない。
１．条件の主な作用－乳の消費のＳＣＩＴパフォーマンスに対する何らかの作用が存在するかどうかを示すが、乳のタイプを区別しない。
２．乳のタイプと条件との間の相互作用－乳の消費の前後のＳＣＩＴパフォーマンスに関して乳のタイプの間で差が存在するかどうかを示す。
３．相、乳のタイプおよび条件の間の相互作用－参加者が乳のタイプを与えられる順序が、乳の消費の前後のＳＣＩＴパフォーマンスに対して何らかの作用を有するかどうかを、乳のタイプの関数として示す。
３．相、乳のタイプおよび条件の間の相互作用－参加者が乳のタイプを与えられる順序が、乳の消費の前後のＳＣＩＴパフォーマンスに対して何らかの作用を有するかどうかを、乳のタイプの関数として示す。
ベースラインと乳消費後の測定との間でパフォーマンスにおいて有意な全体的向上が存在した。しかし、これは主に、従来の乳の消費後のエラー率における明らかな増大の存在下でのＡ２ベータカゼインのみの乳の消費後のエラー率における大きな向上により引き起こされていた。この観察は、乳のタイプと条件との間の有意な相互作用により支持されている。相、乳のタイプおよび条件の間にも有意な相互作用が存在する。これは、相１においてＡ２ベータカゼインのみの乳を、相２において従来の乳を消費した参加者の群（群２）と比較した、相１において従来の乳を、相２においてＡ２ベータカゼインのみの乳を消費した参加者の群（群１）に関する、前部および後部のエラー率のデータに関して、図３において最もよく説明されている。群１に関して、従来の乳の消費は、エラー率に対して作用を有しなかったが、Ａ２ベータカゼインのみの乳の消費は、結果としてエラー率における大きい有意な低下をもたらした。群２に関して、相１におけるＡ２ベータカゼインのみの乳の消費は、結果としてＡ２ベータカゼインのみの乳の消費後にエラー率における大きい有意な低減をもたらした。しかし、この群に関して、それに続く相２における従来の乳の消費後に、エラーにおける大きい有意な増大も存在した。これは、相×乳のタイプ×条件の相互作用をもたらす結果であるが、従来の乳の真の作用を表さない。むしろ、第１相においてＡ２ベータカゼインのみの乳を消費したことの持ち越し作用が、群２の参加者に関して観察された。Ａ２ベータカゼインのみの乳の消費後のエラー率における改善は、Ａ２ベータカゼインのみの乳の非存在下のウォッシュアウト期間にわたって継続した。従来の乳が導入された際、参加者のパフォーマンスは、乳の消費のないベースラインに関するパフォーマンスと同等まで戻った。従って、前部および後部のエラー率に関する群１に関するグラフにおいて示されているパフォーマンスのパターンは、従来の乳対Ａ２ベータカゼインのみの乳の消費の作用のよりよい描写であり、従来の乳の消費は、パフォーマンスに対して作用を有さず、一方でＡ２ベータカゼインのみの乳の消費は、ＳＣＩＴにおけるパフォーマンスの正確さをベースラインのパフォーマンスと比較して向上させた。さらに、Ａ２ベータカゼインのみの乳の消費後のパフォーマンスの正確さの向上は、Ａ２ベータカゼインのみの乳の非存在下で少なくとも１０日間のウォッシュアウト期間の間、そしておそらくより長く継続した。
これらの研究は、Ａ１ベータカゼインの消費と認知機能の低減との間の繋がりの最初の明確な科学的証拠である。出願人の発見により、消化の際にＢＣＭ－７を生成するベータカゼインの消費は避けられるべきであることは、明らかである。加えて、これらの研究は、Ａ１ベータカゼインの消費およびその後のＢＣＭ－７の生成の回避の作用とは無関係なＡ２ベータカゼインの消費および向上した認知機能の間の繋がりの最初の明確な科学的証拠である。さらに、Ａ２ベータカゼインのみの乳の消費後のパフォーマンスの正確さの向上の継続は、Ａ２ベータカゼインの消費の、消費後少なくとも２週間の継続的な有益な作用の明確な証拠である。従って、消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインの消費の利益は、消費および消化に関してかかる時間を十分に過ぎても継続する。
実用的な点において、本発明の利益は、大きい集団に関して、主にＡ２ベータカゼインであるベータカゼイン含有率を有する乳を供給し、その乳由来の製品を生産し、その乳およびそれらの製品を、認知機能を向上、増進または維持する目的で利用可能にすることにより、達成され得る。
雌ウシの乳は、Ａ１ベータカゼインおよびＡ２ベータカゼインの相対的割合に関して試験され得る。あるいは、雌ウシは、Ａ１ベータカゼイン（またはＢＣＭ－７を生成することができる他のバリアント）を含有する乳を生産するそれらの能力に関して遺伝学的に試験され得るか、あるいはＡ２ベータカゼイン（またはＢＣＭ－７を生成することができない他のバリアント）を含有する乳を生産するそれらの能力に関して、または両方の組み合わせに関して、試験され得る。これらの技法は、周知である。
本発明は、比較的管理するのが容易である解決策、すなわち、Ａ１ベータカゼインを含有する乳または乳製品の回避、ならびに、食事における乳および乳製品が、主にＡ２ベータカゼインである、好ましくは１００％Ａ２ベータカゼインであるベータカゼインを含有することを確実にすることを提供する。
本明細書における先行技術文献へのあらゆる参照は、そのような先行技術が広く知られているか、またはその分野における共通の一般的な知識の一部を形成するという自認と考えられるべきではない。
本明細書で用いられる際、単語“含む”、“含むこと”、および類似の単語は、排他的または包括的な意味で解釈されるべきではない。換言すると、それらは、“含んでいるが、それに限定されない”を意味することが、意図されている。
本発明は、以下の実施例への参照によりさらに記載される。特許請求の範囲に記載された本発明が、これらの実施例により限定されることは決して意図されていないことは、理解されるであろう。
実施例１：成人における乳の試験およびＳＣＩＴ分析
試験設計
試験は、ソウル２００８において改訂されたヘルシンキ宣言に従って実施され、上海栄養学会の倫理委員会により承認された（承認番号：ＳＮＳＩＲＢ＃２０１４［００２］）。試験は、ClinicalTrials.govに登録された（識別名：ＮＣＴ０２４０６４６９）。全ての対象は、試験に含まれる前に書面にしたインフォームドコンセントを提供した。これは、単一施設の二重盲検式のランダム化された制御された２×２クロスオーバー試験であり、Ａ２ベータカゼイン型のみを含有する乳対Ａ１およびＡ２ベータカゼイン型を含有する乳の、不耐性の症状と相関する免疫反応マーカーの血清レベルに対する作用を評価するように設計されていた。対象が完全な臨床評価および尿ガラクトースに関する定性的検査を受けるスクリーニング訪問の後、適格な対象は、２週間のウォッシュアウト期間に入った。次いで、対象は、介入期間１に入り、ここで彼らは、ランダム化スキームに従ってＡ２ベータカゼインバリアントのみを含有する乳（Ａ２ベータカゼインのみの乳）またはＡ１およびＡ２ベータカゼインバリアント両方を含有する乳（従来の乳）を２週間与えられた。２回目の２週間のウォッシュアウト期間の後、対象は、介入期間２に入り、ここで彼らは、逆の乳の製品を与えられた。訪問は、それぞれの介入期間の開始時およびそれぞれの介入期間の７および１４日目にスケジュールされた。対象は、それぞれのウォッシュアウト期間の間に電話により接触された。試験は、上海交通大学医学部（中国、上海）と提携した新華病院の消化器科において実施された。
試験設計
試験は、ソウル２００８において改訂されたヘルシンキ宣言に従って実施され、上海栄養学会の倫理委員会により承認された（承認番号：ＳＮＳＩＲＢ＃２０１４［００２］）。試験は、ClinicalTrials.govに登録された（識別名：ＮＣＴ０２４０６４６９）。全ての対象は、試験に含まれる前に書面にしたインフォームドコンセントを提供した。これは、単一施設の二重盲検式のランダム化された制御された２×２クロスオーバー試験であり、Ａ２ベータカゼイン型のみを含有する乳対Ａ１およびＡ２ベータカゼイン型を含有する乳の、不耐性の症状と相関する免疫反応マーカーの血清レベルに対する作用を評価するように設計されていた。対象が完全な臨床評価および尿ガラクトースに関する定性的検査を受けるスクリーニング訪問の後、適格な対象は、２週間のウォッシュアウト期間に入った。次いで、対象は、介入期間１に入り、ここで彼らは、ランダム化スキームに従ってＡ２ベータカゼインバリアントのみを含有する乳（Ａ２ベータカゼインのみの乳）またはＡ１およびＡ２ベータカゼインバリアント両方を含有する乳（従来の乳）を２週間与えられた。２回目の２週間のウォッシュアウト期間の後、対象は、介入期間２に入り、ここで彼らは、逆の乳の製品を与えられた。訪問は、それぞれの介入期間の開始時およびそれぞれの介入期間の７および１４日目にスケジュールされた。対象は、それぞれのウォッシュアウト期間の間に電話により接触された。試験は、上海交通大学医学部（中国、上海）と提携した新華病院の消化器科において実施された。
介入
Ａ２ベータカゼインのみの乳および従来の乳は、Ａ２ Ｉｎｆａｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ａｕｃｋｌａｎｄ、ニュージーランド）により提供され、ＳＰＲＩＭ Ｃｈｉｎａにより試験施設に分配された。ＳＰＲＩＭ Ｃｈｉｎａのスタッフが、調査者および対象が彼らがそれぞれの介入期間にどちらの製品を与えられるかが分からないことを確実にするために、製品の全てを再包装し、標識した。それぞれの介入期間において、対象は、１４日間１日あたり２回の食事後に２５０ｍｌの乳を消費するように指示された。対象は、乳の摂取およびそれぞれの介入に対する遵守を記録するために日記を用いた。使用済みおよび未使用の紙パックは、介入に関するコンプライアンスを評価するためおよび盲検が完全であることを確実にするために、それぞれの訪問時に集められた。対象は、性別により層別化され、密封された封筒中にとじ込まれた割当番号に従って順序１（従来の乳→Ａ２ベータカゼインのみの乳）または順序２（Ａ２ベータカゼインのみの乳→従来の乳）に対してランダム化された。割り当ては、ＳＰＲＩＭ Ｃｈｉｎａにより用意されたコンピューターで生成されたリストに基づいていた。
Ａ２ベータカゼインのみの乳および従来の乳は、Ａ２ Ｉｎｆａｎｔ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ａｕｃｋｌａｎｄ、ニュージーランド）により提供され、ＳＰＲＩＭ Ｃｈｉｎａにより試験施設に分配された。ＳＰＲＩＭ Ｃｈｉｎａのスタッフが、調査者および対象が彼らがそれぞれの介入期間にどちらの製品を与えられるかが分からないことを確実にするために、製品の全てを再包装し、標識した。それぞれの介入期間において、対象は、１４日間１日あたり２回の食事後に２５０ｍｌの乳を消費するように指示された。対象は、乳の摂取およびそれぞれの介入に対する遵守を記録するために日記を用いた。使用済みおよび未使用の紙パックは、介入に関するコンプライアンスを評価するためおよび盲検が完全であることを確実にするために、それぞれの訪問時に集められた。対象は、性別により層別化され、密封された封筒中にとじ込まれた割当番号に従って順序１（従来の乳→Ａ２ベータカゼインのみの乳）または順序２（Ａ２ベータカゼインのみの乳→従来の乳）に対してランダム化された。割り当ては、ＳＰＲＩＭ Ｃｈｉｎａにより用意されたコンピューターで生成されたリストに基づいていた。
Ａ２ベータカゼインのみの乳は、（１００ｍｌあたり）２７１ｋＪのエネルギー、３．１ｇのタンパク質、３．６ｇの脂肪、５．０ｇの炭水化物、４８ｍｇのナトリウム、１５０ｍｇのカリウム、および１１７ｍｇのカルシウムを含有していた。Ａ１ベータカゼインのＡ２ベータカゼインに対する比率は、超高速液体クロマトグラフィーおよび質量分析により確証されたように、Ａ１／Ａ２製品においておおよそ４０：６０であった。両方の製品は、同一であり、同じ量のタンパク質を含有していた。
提供された乳製品以外の乳製品の消費は、試験の間禁止された。対象は、それぞれのウォッシュアウト期間の間乳成分を含まない（ｎｏｎ－ｄａｉｒｙ）乳製品を消費することは許可されたが、雌ウシの乳は許可されなかった。
対象
加入基準は、以下の通りであった：男性または女性；年齢２５～６８歳；不規則な乳の消費（食物頻度質問表を用いて文書化された）；自己申告された商業的な乳に対する不耐性；自己申告された乳の消費後の軽度～中程度の消化不快感；ならびに静かな呼吸の間の正常な心電図（ＥＣＧ）および血圧。対象は、彼らが試験の間薬物、栄養補助剤、または乳酸菌乳を含む他の乳製品を一切摂取しないことに同意し；要求および手順の全てに応じる意思があり；署名されたインフォームドコンセントを提供し；本試験の間に別の介入的臨床研究に参加しないことに同意し；排除基準を一切満たさず；そして試験の性質、目的、利益、ならびに可能性のあるリスクおよび副作用を完全に理解した場合、登録された。対象は、市中病院の掲示板に置かれた広告により募集された。要約統計が、表１において示されている。
加入基準は、以下の通りであった：男性または女性；年齢２５～６８歳；不規則な乳の消費（食物頻度質問表を用いて文書化された）；自己申告された商業的な乳に対する不耐性；自己申告された乳の消費後の軽度～中程度の消化不快感；ならびに静かな呼吸の間の正常な心電図（ＥＣＧ）および血圧。対象は、彼らが試験の間薬物、栄養補助剤、または乳酸菌乳を含む他の乳製品を一切摂取しないことに同意し；要求および手順の全てに応じる意思があり；署名されたインフォームドコンセントを提供し；本試験の間に別の介入的臨床研究に参加しないことに同意し；排除基準を一切満たさず；そして試験の性質、目的、利益、ならびに可能性のあるリスクおよび副作用を完全に理解した場合、登録された。対象は、市中病院の掲示板に置かれた広告により募集された。要約統計が、表１において示されている。
微妙な認知障害検査（ＳＣＩＴ）
ＳＣＩＴは、情報処理の速度および有効性を測定するコンピューターベースの検査である。対象は、標的刺激における２本の平行な縦線のどちらがより短いかを、マウスの左または右ボタンを押すことにより示した。視覚的に隠された標的刺激が、１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２および１２８ｍｓの曝露期間（合計９６回の試験に関してそれぞれにおいて１２回の試験）でランダムに与えられた。対象の反応時間およびエラー率が、刺激曝露期間に関して記録された。４つの最も短い曝露期間（１６～６４ｍｓ）に関するデータは、プールされてそれらのそれぞれの反応曲線の前部（前意識的自動処理）からの２種類のスコア：反応時間（ＳＣＩＴ－ＲＴＨ）およびエラー率（ＳＣＩＴ－ＥＨ）を提供した。４つのより長い提示期間（８３～１３３ｍｓ）に関するデータは、プールされてそれらのそれぞれの反応曲線の後部（意識的処理）に関する２種類のスコア：反応時間（ＳＣＩＴ－ＲＴＴ）およびエラー率（ＳＣＩＴ－ＥＴ）を提供した。ＳＣＩＴは、高い試験－再試験および内的整合性信頼度ならびに中程度の～高い内容妥当性を有する２０。
ＳＣＩＴは、情報処理の速度および有効性を測定するコンピューターベースの検査である。対象は、標的刺激における２本の平行な縦線のどちらがより短いかを、マウスの左または右ボタンを押すことにより示した。視覚的に隠された標的刺激が、１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２および１２８ｍｓの曝露期間（合計９６回の試験に関してそれぞれにおいて１２回の試験）でランダムに与えられた。対象の反応時間およびエラー率が、刺激曝露期間に関して記録された。４つの最も短い曝露期間（１６～６４ｍｓ）に関するデータは、プールされてそれらのそれぞれの反応曲線の前部（前意識的自動処理）からの２種類のスコア：反応時間（ＳＣＩＴ－ＲＴＨ）およびエラー率（ＳＣＩＴ－ＥＨ）を提供した。４つのより長い提示期間（８３～１３３ｍｓ）に関するデータは、プールされてそれらのそれぞれの反応曲線の後部（意識的処理）に関する２種類のスコア：反応時間（ＳＣＩＴ－ＲＴＴ）およびエラー率（ＳＣＩＴ－ＥＴ）を提供した。ＳＣＩＴは、高い試験－再試験および内的整合性信頼度ならびに中程度の～高い内容妥当性を有する２０。
統計分析
コルモゴロフ－スミルノフ検定は、連続的変数の正常性を評価するために用いられた。正常ではなく分布した変数は、正常な分布に近づけるために平方根または対数変換を施された。ベースライン特徴は、記述的に平均±標準偏差（ＳＤ）または対象の数（パーセント）として示される。ＳＣＩＴ変数は、混合効果分散分析を用いて分析され、ここで、割り当てられた介入および介入期間は固定効果として含まれ、対象は、試験順序（すなわち、順序１、従来の乳→Ａ２ベータカゼインのみの乳；順序２、Ａ２ベータカゼインのみの乳→従来の乳）内に組み込まれたランダム効果として含まれた。それぞれのエンドポイントに関して平均値において２種類の介入の間で差が存在するかどうか、そして平均値が試験期間の間に変化したかどうかを調べるため、固定効果のタイプＩＩＩ検査が、介入および試験期間の効果を試験するために用いられた。加えて、対比検査が、それぞれの製品に関する平均値を比較するために実施された。持ち越し作用の存在は、介入×期間の相互作用を用いて評価された。この相互作用が有意ではなかった場合、両方の期間からのデータが、評価された。相互作用が有意であった場合、介入期間１からのデータのみが、用いられた。
コルモゴロフ－スミルノフ検定は、連続的変数の正常性を評価するために用いられた。正常ではなく分布した変数は、正常な分布に近づけるために平方根または対数変換を施された。ベースライン特徴は、記述的に平均±標準偏差（ＳＤ）または対象の数（パーセント）として示される。ＳＣＩＴ変数は、混合効果分散分析を用いて分析され、ここで、割り当てられた介入および介入期間は固定効果として含まれ、対象は、試験順序（すなわち、順序１、従来の乳→Ａ２ベータカゼインのみの乳；順序２、Ａ２ベータカゼインのみの乳→従来の乳）内に組み込まれたランダム効果として含まれた。それぞれのエンドポイントに関して平均値において２種類の介入の間で差が存在するかどうか、そして平均値が試験期間の間に変化したかどうかを調べるため、固定効果のタイプＩＩＩ検査が、介入および試験期間の効果を試験するために用いられた。加えて、対比検査が、それぞれの製品に関する平均値を比較するために実施された。持ち越し作用の存在は、介入×期間の相互作用を用いて評価された。この相互作用が有意ではなかった場合、両方の期間からのデータが、評価された。相互作用が有意であった場合、介入期間１からのデータのみが、用いられた。
実施例２：学齢前の子供における乳の試験およびＳＣＩＴ分析
この試験は、対象が学齢前の年齢の子供であることを除いて上記の実施例１に関する方法論と同じ方法論に従って実施された。試験は、８０人の対象で開始したが、５人の子供が試験の間に脱退したため、７５人に減った。
この試験は、対象が学齢前の年齢の子供であることを除いて上記の実施例１に関する方法論と同じ方法論に従って実施された。試験は、８０人の対象で開始したが、５人の子供が試験の間に脱退したため、７５人に減った。
全ての分析は、クロスオーバー設計に関する線形混合モデル分析を用いて実施された。主な分析において、３つの因子が存在する：
１．相（クロスオーバー設計の相１および相２）
２．乳のタイプ（混合およびＡ２ベータカゼインのみ）
３．条件（ベースラインおよび処置）、すなわち乳の消費前後のパフォーマンス。
１．相（クロスオーバー設計の相１および相２）
２．乳のタイプ（混合およびＡ２ベータカゼインのみ）
３．条件（ベースラインおよび処置）、すなわち乳の消費前後のパフォーマンス。
４つのＳＣＩＴ尺度が、前部および後部の反応時間ならびに前部および後部のエラー率として用いられた。前部および後部は、それぞれ１６～６４ｍｓ（前部）および８０～１２８ｍｓ（後部）の曝露期間において示された刺激に対する反応を指す。この分割は、自動プロセスのみが刺激の処理に利用可能である曝露期間（前部）および制御された（注意に駆動される）プロセスも利用可能である曝露期間（後部）に対応する。分析は、４つのＳＣＩＴ尺度のそれぞれに関して別々に実施された。結果が、図３～５において示されている。
本発明は、例として記載されてきたが、特許請求の範囲において定義される本発明の範囲から逸脱することなく変更および修正が行われることができることは、理解されるべきである。さらに、特定の特徴に対して既知の均等物が存在する場合、そのような均等物は、あたかも本明細書において具体的に言及されたかのように組み込まれる。
参考文献
１．国際公開第１９９６／０１４５７７号
２．国際公開第１９９６／０３６２３９号
３．国際公開第２００２／０１９８３２号
４．国際公開第２０１４／１９３２４８号
５．国際公開第２０１５／００５８０４号
６．国際公開第２０１５／０２６２４５号
７．国際公開第２００２／０１９８３２号
８．Cade R, Privette M, Fregly M, Rowland N, Sun Z, Zele V, et al. Autism and schizophrenia: intestinal disorders. Nutr Neurosci. 2000; 3: 57-72.
９．Reichelt KL, Ekrem J, Scott H. Gluten, milk proteins and autism: dietary intervention effects on behavior and peptide secretion. J Appl Nutr. 1990; 42: 1-11.
１０．Reichelt KL, Knivsberg AM. Can the pathophysiology of autism be explained by the nature of the discovered urine peptides? Nutr Neurosci. 2003; 6(1): 19-28.
１１．Kawashti MI, Amin OR, Rowehy NG. Possible immunological disorders in autism: concomitant autoimmunity and immune tolerance. Egypt J Immunol. 2006; 13(1): 99-104.
１２．Sokolov O, Kost N, Andreeva O, Korneeva E, Meshavkin V, Tarakanova Y, et al. Autistic children display elevated urine levels of bovine casomorphin-7 immunoreactivity. Peptides. 2014; 56: 68-71.
１３．Tveiten D, Finvold A, Andersson M, Reichelt KL. Peptides and exorphins in the autism spectrum. Open J Psychiatry. 2014; 3(3): 275-87.
１４．Dohan FC. Genetic hypothesis of idiopathic schizophrenia: its exorphin connection. Schizophr Bull. 1988; 14(4): 489-94.
１５．Niebuhr DW, Li Y, Cowan DN, Weber NS, Fisher JA, Ford GM, et al. Association between bovine casein antibody and new onset schizophrenia among US military personnel. Schizophr Res. 2011; 128(1-3): 51-5.
１６．Reichelt KL, Landmark J. Specific IgA antibody increases in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1995; 37(6): 410-3.
１７．Severance EG, Dickerson FB, Halling M, Krivogorsky B, Haile L, Yang S, et al. Subunit and whole molecule specificity of the anti-bovine casein immune response in recent onset psychosis and schizophrenia. Schizophr Res. 2010; 118(1-3): 240-7.
１８．Severance EG, Lin J, Sampson HA, Gimenez G, Dickerson FB, Halling M, et al. Dietary antigens, epitope recognition, and immune complex formation in recent onset psychosis and long-term schizophrenia. Schizophr Res. 2011; 126(1-3): 43-50.
１９．Sun Z, Cade RJ. A peptide found in schizophrenia and autism causes behavioral changes in rats. Autism. 1999; 3(1): 85-95.
２０．Sun Z, Cade RJ, Fregly MJ, Privette RM. b-casomorphin induces Fos-like immunoreactivity in discrete brain regions relevant to schizophrenia and autism. Autism. 1999; 3(67-83).
２１．Kost NV, Sokolov OY, Kurasova OB, Dmitriev AD, Tarakanova JN, Gabaeva MV, et al. Beta-casomorphins-7 in infants on different type of feeding and different levels of psychomotor development. Peptides. 2009; 30(10): 1854-60.
２２．Bruce, KM, Robinson, SR, Smith, JA and Yelland, GW Validity of a screening tool for detecting subtle cognitive impairment in the middle-aged and elderly. Clinical Interventions in Aging. 2014, 9, 2165-2176.
発明の態様
［態様１］ベータカゼインを含有する組成物を摂取することにより、またはベータカゼインを含有する組成物を動物に提供することにより、動物の認知機能を向上させる方法であって、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％が、該動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記方法。
［態様２］態様１に記載の方法であって、該ベータカゼインバリアントが、Ａ２ベータカゼイン、Ａ３ベータカゼイン、Ｄベータカゼイン、Ｅベータカゼイン、Ｈ２ベータカゼインまたはＩベータカゼインである、前記方法。
［態様３］態様１または態様２に記載の方法であって、該ベータカゼインバリアントが、Ａ２ベータカゼインである、前記方法。
［態様４］態様１～３のいずれかに記載の方法であって、該ベータカゼインが、少なくとも９０重量％のＡ２ベータカゼインを含む、前記方法。
［態様５］態様１～４のいずれかに記載の方法であって、該ベータカゼインが、１００％のＡ２ベータカゼインを含む、前記方法。
［態様６］態様１～５のいずれかに記載の方法であって、認知機能が、微妙な認知障害検査（ＳＣＩＴ）、自動認知検査（ＡＣＴ）、自動神経心理評価マトリックス（ＡＮＡＭ）、認知症に関する認知薬物研究のコンピューター化された評価システム（ＣＯＧＤＲＡＳ－Ｄ）、認知症に関する共同体スクリーニング手段（ＣＳＩ－Ｄ）、軽度な認知障害に関するコンピューターで施される神経心理学的スクリーニング（ＣＡＮＳ－ＭＣＩ）、軽度な認知障害に関するコンピューター評価（ＣＡＭＣＩ）、コンピューター化された自己検査（ＣＳＴ）、フロリダ短時間記憶尺度（ＦＢＭＳ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）、統合失調症における認知の簡潔な評価（ＢＡＣＳ）、ケンブリッジ高齢者精神障害試験－改訂版（ＣＡＭＤＥＸ－Ｒ）、ケンブリッジ神経心理学検査自動バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）、コンピューター化された多相双方向性神経認知デュアルディスプレイシステム（ＣＭＩＮＤＳ）、コンピューター化された神経心理学検査バッテリー（ＣＮＴＢ）、記憶能力検査（ＭＣＴ）、神経心理学評価バッテリー（ＮＡＢ）、アルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）、実行的、言語的、空間的および記憶能力バッテリー（ＥＬＳＭＥＭ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ならびにハミルトンＤ認知検査（ＨＡＭ－Ｄ）のいずれか１以上を用いて評価される、前記方法。
［態様７］態様１～６のいずれかに記載の方法であって、該組成物が、乳または乳製品である、前記方法。
［態様８］態様７に記載の方法であって、該乳が、原乳、粉乳、粉末から再構成された液乳、脱脂乳、ホモジナイズされた乳、練乳、無糖練乳、低温殺菌乳または非低温殺菌乳である方、前記法。
［態様９］態様７に記載の方法であって、該乳製品が、クリーム、ヨーグルト、乳餅、チーズ、バターまたはアイスクリームである、前記方法。
［態様１０］態様１～９のいずれかに記載の方法であって、該動物が、ヒトである、前記方法。
［態様１１］動物において認知機能を向上させるための組成物であって、該組成物は、ベータカゼインを含有し、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、該動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記組成物。
［態様１２］動物において認知機能を向上させるための組成物の製造における乳の使用であって、該乳は、ベータカゼインを含有し、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、該動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記使用。
［態様１３］動物によるベータカゼインを含有する組成物の摂取を含むか、または動物にベータカゼインを含有する組成物を提供することにより、動物において認知障害を予防または処置する方法であって、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、該動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記方法。
１．国際公開第１９９６／０１４５７７号
２．国際公開第１９９６／０３６２３９号
３．国際公開第２００２／０１９８３２号
４．国際公開第２０１４／１９３２４８号
５．国際公開第２０１５／００５８０４号
６．国際公開第２０１５／０２６２４５号
７．国際公開第２００２／０１９８３２号
８．Cade R, Privette M, Fregly M, Rowland N, Sun Z, Zele V, et al. Autism and schizophrenia: intestinal disorders. Nutr Neurosci. 2000; 3: 57-72.
９．Reichelt KL, Ekrem J, Scott H. Gluten, milk proteins and autism: dietary intervention effects on behavior and peptide secretion. J Appl Nutr. 1990; 42: 1-11.
１０．Reichelt KL, Knivsberg AM. Can the pathophysiology of autism be explained by the nature of the discovered urine peptides? Nutr Neurosci. 2003; 6(1): 19-28.
１１．Kawashti MI, Amin OR, Rowehy NG. Possible immunological disorders in autism: concomitant autoimmunity and immune tolerance. Egypt J Immunol. 2006; 13(1): 99-104.
１２．Sokolov O, Kost N, Andreeva O, Korneeva E, Meshavkin V, Tarakanova Y, et al. Autistic children display elevated urine levels of bovine casomorphin-7 immunoreactivity. Peptides. 2014; 56: 68-71.
１３．Tveiten D, Finvold A, Andersson M, Reichelt KL. Peptides and exorphins in the autism spectrum. Open J Psychiatry. 2014; 3(3): 275-87.
１４．Dohan FC. Genetic hypothesis of idiopathic schizophrenia: its exorphin connection. Schizophr Bull. 1988; 14(4): 489-94.
１５．Niebuhr DW, Li Y, Cowan DN, Weber NS, Fisher JA, Ford GM, et al. Association between bovine casein antibody and new onset schizophrenia among US military personnel. Schizophr Res. 2011; 128(1-3): 51-5.
１６．Reichelt KL, Landmark J. Specific IgA antibody increases in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1995; 37(6): 410-3.
１７．Severance EG, Dickerson FB, Halling M, Krivogorsky B, Haile L, Yang S, et al. Subunit and whole molecule specificity of the anti-bovine casein immune response in recent onset psychosis and schizophrenia. Schizophr Res. 2010; 118(1-3): 240-7.
１８．Severance EG, Lin J, Sampson HA, Gimenez G, Dickerson FB, Halling M, et al. Dietary antigens, epitope recognition, and immune complex formation in recent onset psychosis and long-term schizophrenia. Schizophr Res. 2011; 126(1-3): 43-50.
１９．Sun Z, Cade RJ. A peptide found in schizophrenia and autism causes behavioral changes in rats. Autism. 1999; 3(1): 85-95.
２０．Sun Z, Cade RJ, Fregly MJ, Privette RM. b-casomorphin induces Fos-like immunoreactivity in discrete brain regions relevant to schizophrenia and autism. Autism. 1999; 3(67-83).
２１．Kost NV, Sokolov OY, Kurasova OB, Dmitriev AD, Tarakanova JN, Gabaeva MV, et al. Beta-casomorphins-7 in infants on different type of feeding and different levels of psychomotor development. Peptides. 2009; 30(10): 1854-60.
２２．Bruce, KM, Robinson, SR, Smith, JA and Yelland, GW Validity of a screening tool for detecting subtle cognitive impairment in the middle-aged and elderly. Clinical Interventions in Aging. 2014, 9, 2165-2176.
発明の態様
［態様１］ベータカゼインを含有する組成物を摂取することにより、またはベータカゼインを含有する組成物を動物に提供することにより、動物の認知機能を向上させる方法であって、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％が、該動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記方法。
［態様２］態様１に記載の方法であって、該ベータカゼインバリアントが、Ａ２ベータカゼイン、Ａ３ベータカゼイン、Ｄベータカゼイン、Ｅベータカゼイン、Ｈ２ベータカゼインまたはＩベータカゼインである、前記方法。
［態様３］態様１または態様２に記載の方法であって、該ベータカゼインバリアントが、Ａ２ベータカゼインである、前記方法。
［態様４］態様１～３のいずれかに記載の方法であって、該ベータカゼインが、少なくとも９０重量％のＡ２ベータカゼインを含む、前記方法。
［態様５］態様１～４のいずれかに記載の方法であって、該ベータカゼインが、１００％のＡ２ベータカゼインを含む、前記方法。
［態様６］態様１～５のいずれかに記載の方法であって、認知機能が、微妙な認知障害検査（ＳＣＩＴ）、自動認知検査（ＡＣＴ）、自動神経心理評価マトリックス（ＡＮＡＭ）、認知症に関する認知薬物研究のコンピューター化された評価システム（ＣＯＧＤＲＡＳ－Ｄ）、認知症に関する共同体スクリーニング手段（ＣＳＩ－Ｄ）、軽度な認知障害に関するコンピューターで施される神経心理学的スクリーニング（ＣＡＮＳ－ＭＣＩ）、軽度な認知障害に関するコンピューター評価（ＣＡＭＣＩ）、コンピューター化された自己検査（ＣＳＴ）、フロリダ短時間記憶尺度（ＦＢＭＳ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）、統合失調症における認知の簡潔な評価（ＢＡＣＳ）、ケンブリッジ高齢者精神障害試験－改訂版（ＣＡＭＤＥＸ－Ｒ）、ケンブリッジ神経心理学検査自動バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）、コンピューター化された多相双方向性神経認知デュアルディスプレイシステム（ＣＭＩＮＤＳ）、コンピューター化された神経心理学検査バッテリー（ＣＮＴＢ）、記憶能力検査（ＭＣＴ）、神経心理学評価バッテリー（ＮＡＢ）、アルツハイマー病共同研究（ＡＤＣＳ）、実行的、言語的、空間的および記憶能力バッテリー（ＥＬＳＭＥＭ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ならびにハミルトンＤ認知検査（ＨＡＭ－Ｄ）のいずれか１以上を用いて評価される、前記方法。
［態様７］態様１～６のいずれかに記載の方法であって、該組成物が、乳または乳製品である、前記方法。
［態様８］態様７に記載の方法であって、該乳が、原乳、粉乳、粉末から再構成された液乳、脱脂乳、ホモジナイズされた乳、練乳、無糖練乳、低温殺菌乳または非低温殺菌乳である方、前記法。
［態様９］態様７に記載の方法であって、該乳製品が、クリーム、ヨーグルト、乳餅、チーズ、バターまたはアイスクリームである、前記方法。
［態様１０］態様１～９のいずれかに記載の方法であって、該動物が、ヒトである、前記方法。
［態様１１］動物において認知機能を向上させるための組成物であって、該組成物は、ベータカゼインを含有し、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、該動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記組成物。
［態様１２］動物において認知機能を向上させるための組成物の製造における乳の使用であって、該乳は、ベータカゼインを含有し、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、該動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記使用。
［態様１３］動物によるベータカゼインを含有する組成物の摂取を含むか、または動物にベータカゼインを含有する組成物を提供することにより、動物において認知障害を予防または処置する方法であって、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、該動物の腸における消化の際にＢＣＭ－７を生成しないベータカゼインバリアントである、前記方法。
Claims (8)
- 健康なヒトの認知機能を向上させるための組成物であって、ウシベータカゼインを含み、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％が、Ａ２ベータカゼインである、組成物。
- 請求項１に記載の組成物であって、該ベータカゼインが、少なくとも９０重量％のＡ２ベータカゼインを含む、組成物。
- 請求項１または２に記載の組成物であって、該ベータカゼインが、１００％のＡ２ベータカゼインを含む、組成物。
- 請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物であって、認知機能が、微妙な認知障害検査（ＳＣＩＴ）、自動認知検査（ＡＣＴ）、自動神経心理評価マトリックス（ＡＮＡＭ）、認知症に関する認知薬物研究のコンピューター化された評価システム（ＣＯＧＤＲＡＳ－Ｄ）、認知症に関する共同体スクリーニング手段（ＣＳＩ－Ｄ）、軽度な認知障害に関するコンピューターで施される神経心理学的スクリーニング（ＣＡＮＳ－ＭＣＩ）、軽度な認知障害に関するコンピューター評価（ＣＡＭＣＩ）、コンピューター化された自己検査（ＣＳＴ）、フロリダ短時間記憶尺度（ＦＢＭＳ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）、統合失調症における認知の簡潔な評価（ＢＡＣＳ）、ケンブリッジ高齢者精神障害試験－改訂版（ＣＡＭＤＥＸ－Ｒ）、ケンブリッジ神経心理学検査自動バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）、コンピューター化された多相双方向性神経認知デュアルディスプレイシステム（ＣＭＩＮＤＳ）、コンピューター化された神経心理学検査バッテリー（ＣＮＴＢ）、記憶能力検査（ＭＣＴ）、神経心理学評価バッテリー（ＮＡＢ）、実行的、言語的、空間的および記憶能力バッテリー（ＥＬＳＭＥＭ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ならびにハミルトンＤ認知検査（ＨＡＭ－Ｄ）のいずれか１以上を用いて評価される、組成物。
- 請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物であって、該組成物が、乳または乳製品である、組成物。
- 請求項５に記載の組成物であって、該乳が、原乳、粉乳、粉末から再構成された液乳、脱脂乳、ホモジナイズされた乳、練乳、無糖練乳、低温殺菌乳または非低温殺菌乳である、組成物。
- 請求項５に記載の組成物であって、該乳製品が、クリーム、ヨーグルト、乳餅、チーズ、バターまたはアイスクリームである、組成物。
- 健康なヒトにおいて認知機能を向上させるための組成物の製造における乳の使用であって、該乳は、ベータカゼインを含有し、該ベータカゼインの少なくとも７５重量％は、Ａ２ベータカゼインである、使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662315441P | 2016-03-30 | 2016-03-30 | |
| US62/315,441 | 2016-03-30 | ||
| PCT/NZ2017/050035 WO2017171563A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-03-29 | Beta-caseins and cognitive function |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019509755A JP2019509755A (ja) | 2019-04-11 |
| JP7394527B2 true JP7394527B2 (ja) | 2023-12-08 |
Family
ID=59964978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018551398A Active JP7394527B2 (ja) | 2016-03-30 | 2017-03-29 | ベータカゼイン類および認知機能 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11504412B2 (ja) |
| EP (1) | EP3436038B1 (ja) |
| JP (1) | JP7394527B2 (ja) |
| KR (1) | KR102471621B1 (ja) |
| CN (1) | CN109069540B (ja) |
| AU (1) | AU2017240635B2 (ja) |
| BR (1) | BR112018068817A2 (ja) |
| CA (1) | CA3017727C (ja) |
| CL (1) | CL2018002688A1 (ja) |
| ES (1) | ES2886647T3 (ja) |
| IL (1) | IL261704B (ja) |
| MX (1) | MX2018011817A (ja) |
| MY (1) | MY193655A (ja) |
| NZ (1) | NZ746167A (ja) |
| PH (1) | PH12018550149A1 (ja) |
| RU (1) | RU2766194C2 (ja) |
| SG (1) | SG11201807574XA (ja) |
| TW (1) | TWI831732B (ja) |
| WO (1) | WO2017171563A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201806247B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3436038B1 (en) | 2016-03-30 | 2021-06-23 | The A2 Milk Company Limited | Beta-caseins and cognitive function |
| NL2019906B1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-20 | Ausnutria Hyproca B V | Composition comprising a2 b-casein and a vegetable fat mixture |
| CN114586983A (zh) * | 2022-03-07 | 2022-06-07 | 黑龙江飞鹤乳业有限公司 | 一种促神经发育营养组合物及其制备和应用 |
| CN114716531B (zh) * | 2022-05-17 | 2023-11-03 | 中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所 | 一种酪蛋白多肽、多肽抗原、抗体、试纸条及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002019832A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | New Zealand Dairy Board | MILK CONTAINING β-CASEIN WITH PROLINE AT POSITION 67 DOES NOT AGGRAVATE NEUROLOGICAL DISORDERS |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6451368B1 (en) * | 1994-04-11 | 2002-09-17 | New Zealand Dairy Board | Method of selecting non-diabetogenic milk or milk products and milk or milk products so selected |
| DK0871366T3 (da) | 1995-05-16 | 2005-10-10 | A2 Corp Ltd | Födevareprodukt og fremgangsmåde til fremstilling heraf |
| RU2161500C1 (ru) | 1999-07-06 | 2001-01-10 | Институт молекулярной генетики РАН | Гептапептид с адаптогенной и анксиолитической активностью |
| US20100166859A1 (en) * | 2006-01-16 | 2010-07-01 | Luppo Edens | Novel nutraceutical compositions and use thereof |
| EP2422629A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-02-29 | Abbott Laboratories | Methods for enhancing cognition and/or memory using maltodextrins |
| EP3542813A1 (en) | 2013-05-31 | 2019-09-25 | The A2 Milk Company Limited | Beta-casein a2 and prevention of inflammation of the bowel |
| WO2015005804A1 (en) * | 2013-07-12 | 2015-01-15 | The A2 Milk Company Limited | Beta-casein a2 and reducing or preventing symptoms of lactose intolerance |
| JP6866159B2 (ja) | 2013-08-23 | 2021-04-28 | ズィ・エイツー・ミルク・カンパニー・リミテッド | ベータカゼインａ２および血中グルコースレベル |
| US20170086481A1 (en) * | 2014-06-03 | 2017-03-30 | Abbott Laboratories | Nutritional compositions comprising a lipophilic active ingredient |
| JP6005202B2 (ja) * | 2015-03-19 | 2016-10-12 | アサヒグループホールディングス株式会社 | 脳機能改善用ペプチドの酵素的製造方法 |
| US10702580B2 (en) * | 2015-05-22 | 2020-07-07 | The A2 Milk Company Limited | Beta-casein A2 and antioxidant capacity |
| CN105053217A (zh) * | 2015-09-14 | 2015-11-18 | 海普诺凯营养品有限公司 | 一种婴幼儿配方羊奶粉及其制作方法 |
| US20190000128A1 (en) * | 2015-12-22 | 2019-01-03 | The A2 Milk Company Limited | Infant formula comprising human milk peptides |
| EP3436038B1 (en) | 2016-03-30 | 2021-06-23 | The A2 Milk Company Limited | Beta-caseins and cognitive function |
-
2017
- 2017-03-29 EP EP17775963.6A patent/EP3436038B1/en not_active Revoked
- 2017-03-29 AU AU2017240635A patent/AU2017240635B2/en active Active
- 2017-03-29 CN CN201780017821.8A patent/CN109069540B/zh active Active
- 2017-03-29 WO PCT/NZ2017/050035 patent/WO2017171563A1/en active Application Filing
- 2017-03-29 JP JP2018551398A patent/JP7394527B2/ja active Active
- 2017-03-29 BR BR112018068817A patent/BR112018068817A2/pt unknown
- 2017-03-29 NZ NZ746167A patent/NZ746167A/en unknown
- 2017-03-29 CA CA3017727A patent/CA3017727C/en active Active
- 2017-03-29 RU RU2018132691A patent/RU2766194C2/ru active
- 2017-03-29 SG SG11201807574XA patent/SG11201807574XA/en unknown
- 2017-03-29 ES ES17775963T patent/ES2886647T3/es active Active
- 2017-03-29 KR KR1020187029896A patent/KR102471621B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-29 MX MX2018011817A patent/MX2018011817A/es unknown
- 2017-03-29 US US16/084,853 patent/US11504412B2/en active Active
- 2017-03-29 MY MYPI2018703463A patent/MY193655A/en unknown
- 2017-03-30 TW TW106110702A patent/TWI831732B/zh active
-
2018
- 2018-09-05 PH PH12018550149A patent/PH12018550149A1/en unknown
- 2018-09-12 IL IL261704A patent/IL261704B/en unknown
- 2018-09-17 ZA ZA2018/06247A patent/ZA201806247B/en unknown
- 2018-09-21 CL CL2018002688A patent/CL2018002688A1/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002019832A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | New Zealand Dairy Board | MILK CONTAINING β-CASEIN WITH PROLINE AT POSITION 67 DOES NOT AGGRAVATE NEUROLOGICAL DISORDERS |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ａ２ Ｍｉｌｋ Ｓｔｏｒｙ，２０１４年 ９月，ＵＲＬ，ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｏｍｅｎｓｈｅａｌｔｈｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ．ｎｚ／Ｗｏｍｅｎｓ＋Ｈｅａｌｔｈ＋Ｉｓｓｕｅｓ／Ａ２＋Ｍｉｌｋ＋Ｓｔｏｒｙ．ｈｔｍｌ |
| Ｋｅｉｔｈ Ｗｏｏｄｆｏｒｄ，Ｔｈｅ Ｄｅｖｉｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｍｉｌｋ，ＡＣＲＥＳ ＵＳＡ ，２００９年１２月，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．１２ |
| Ｍａｌａｖ Ｓ．Ｔｒｉｖｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｓｅｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ＳＨ－ＳＹ５Ｙ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１５年，１２：５４，ｐ１－１０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201737936A (zh) | 2017-11-01 |
| PH12018550149A1 (en) | 2019-03-25 |
| MX2018011817A (es) | 2019-01-24 |
| CA3017727C (en) | 2024-03-12 |
| EP3436038A4 (en) | 2019-11-20 |
| ES2886647T3 (es) | 2021-12-20 |
| NZ746167A (en) | 2023-04-28 |
| CN109069540A (zh) | 2018-12-21 |
| CN109069540B (zh) | 2023-03-28 |
| IL261704A (en) | 2018-10-31 |
| EP3436038A1 (en) | 2019-02-06 |
| TWI831732B (zh) | 2024-02-11 |
| KR102471621B1 (ko) | 2022-11-25 |
| ZA201806247B (en) | 2019-06-26 |
| KR20180129829A (ko) | 2018-12-05 |
| IL261704B (en) | 2022-04-01 |
| CA3017727A1 (en) | 2017-10-05 |
| US20190083567A1 (en) | 2019-03-21 |
| RU2766194C2 (ru) | 2022-02-09 |
| CL2018002688A1 (es) | 2019-01-18 |
| SG11201807574XA (en) | 2018-10-30 |
| MY193655A (en) | 2022-10-23 |
| RU2018132691A3 (ja) | 2020-06-25 |
| EP3436038B1 (en) | 2021-06-23 |
| WO2017171563A1 (en) | 2017-10-05 |
| US11504412B2 (en) | 2022-11-22 |
| JP2019509755A (ja) | 2019-04-11 |
| AU2017240635A1 (en) | 2018-10-04 |
| BR112018068817A2 (pt) | 2019-01-22 |
| RU2018132691A (ru) | 2020-04-30 |
| AU2017240635B2 (en) | 2023-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jianqin et al. | Effects of milk containing only A2 beta casein versus milk containing both A1 and A2 beta casein proteins on gastrointestinal physiology, symptoms of discomfort, and cognitive behavior of people with self-reported intolerance to traditional cows’ milk | |
| JP7394527B2 (ja) | ベータカゼイン類および認知機能 | |
| Lapinleimu et al. | Prospective randomised trial in 1062 infants of diet low in saturated fat and cholesterol | |
| Drover et al. | Cognitive function in 18-month-old term infants of the DIAMOND study: a randomized, controlled clinical trial with multiple dietary levels of docosahexaenoic acid | |
| Xia et al. | Neurodevelopmental outcomes of healthy Chinese term infants fed infant formula enriched in bovine milk fat globule membrane for 12 months-A randomized controlled trial | |
| Lee Jones | Williams syndrome: an historical perspective of its evolution, natural history, and etiology | |
| JP2021035993A (ja) | 高脂肪ヒト乳製品を使用する気管支肺異形成症の予防及び治療方法 | |
| JP2018537091A (ja) | 中鎖トリグリセリド組成物 | |
| AU2017101927A4 (en) | Methods that reduce food cravings, promote weight loss, and/or treat overweight or obesity | |
| Borschel et al. | Tolerance, bone mineral content, and serum vitamin D concentration of term infants fed partially hydrolyzed whey-based infant formula | |
| Jokar et al. | Comparison of horse and cow milk on the symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in children: a cross-over clinical trial study | |
| AU2008345508B2 (en) | Composition for treating sterile inflammation | |
| JP2022533315A (ja) | 食品用ブチレート | |
| JP2020532580A (ja) | キサントフィルおよびオメガ−３脂肪酸を含む組成物ならびにその使用法 | |
| Jokar et al. | Comparison of horse and cow milk on sleep disorders in children with attention deficit hyperactivity disorder: A doubleblind randomized clinical trial study | |
| Hurwitz et al. | Congenital ophthalmoplegia, floppy baby syndrome, myopathy, and aminoaciduria. Report of a family. | |
| CN117794394A (zh) | 食品补充剂 | |
| Bickel | A critical assessment of the dietary treatment of phenylketonuria. Experiences with 45 cases over the last 6 years | |
| Lévy | Charlotte Dupont1, Philippe Aegerter2, 3, Aude-Marie Foucaut4, 5, Aymeric Reyre6, 7, François J. Lhuissier8, 9, Marie Bourgain6, Nathalie Chabbert-Buffet10, Isabelle Cédrin-Durnerin11, Lise Selleret10, Emmanuel Cosson12, 13 and | |
| Jaiswal et al. | Study on serum lipoprotein profile of exclusive breast fed, mixed fed and formula fed preterm infants | |
| Bull-Larsen et al. | The Potential Influence of the Microbiome on the Development and Progression of ADHD | |
| MacDonald et al. | Dietary Management of Children with Phenylketonuria |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200309 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201030 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201105 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210205 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210326 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210430 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210804 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20211203 |
|
| C116 | Written invitation by the chief administrative judge to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C116 Effective date: 20211224 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20211224 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220802 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20221004 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230124 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230303 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230410 |
|
| C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20230412 |
|
| C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20230424 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230724 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230822 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231128 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7394527 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |