KR20180129829A - 베타-카세인 및 인지 기능 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 베타-카세인을 함유하는 조성물을 제공함으로써 동물의 인지 기능을 개선시키는 것에 관한 것으로, 베타-카세인의 적어도 75 중량%는 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체이다.
Description
본 발명은 밀크(milk) 단백질 베타-카세인 및 동물에서의 인지 기능 개선에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 주로 A2 베타-카세인 또는 관련 베타-카세인 변이체인 베타-카세인 조성물을 갖는 밀크 및 밀크 유래 식품에 관한 것이다. 본 출원인은 베타-카세인의 A1 변이체를 함유하는 밀크의 소비가 감소된 인지 처리 속도 및 정확성과 관련된 반면, 베타-카세인의 A2 변이체만 함유하는 밀크의 소비가 증가된 처리 속도 및 정확도와 관련된 것을 발견하였다.
전세계 인구에서 소비되는 밀크, 주로 우유는 인간의 식이에서 단백질의 주요 공급원이다. 우유는 통상적으로 리터 당 약 30 그램의 단백질을 포함한다. 카세인은 상기 단백질의 가장 큰 성분(80%)을 구성하고, 베타-카세인은 카세인의 약 37%를 구성한다. 지난 20년간, 다수의 불리한 생리학적 또는 생물학적 작용 및 건강 장애에서 카세인 단백질, 특히 베타-카세인이 관련된다는 증거의 실체가 계속 증가하고 있다.
베타-카세인은 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인으로 분류될 수 있다. 이들 2개의 단백질은 대부분의 인간 집단에서 소비되는 우유 중의 우세한 베타-카세인이다. A1 베타-카세인은 단일 아미노산만큼 A2 베타-카세인과 상이하다. 히스티딘 아미노산이 A1 베타-카세인의 209개 아미노산 서열의 위치 67에 위치하는 반면, A2 베타-카세인의 동일한 위치에는 프롤린이 위치한다. 그러나, 이러한 단일 아미노산 차이는 창자에서 베타-카세인의 효소적 분해에 매우 중요하다. 위치 67에서의 히스티딘의 존재는 베타-카소모르핀-7(BCM-7)로 공지된 7개의 아미노산을 포함하는 단백질 단편이 효소적 분해시에 생성되는 것을 가능하게 한다. 따라서, BCM-7은 A1 베타-카세인의 분해 생성물이다. A2 베타-카세인의 경우에, 위치 67은 상기 위치에서 아미노산 결합의 절단을 방해하는 프롤린이 차지하고 있다. 따라서, BCM-7은 A2 베타-카세인의 분해 생성물이 아니다.
다른 베타-카세인 변이체, 예를 들어, B, C, F, G 및 H1 변이체는 또한 위치 67에서 히스티딘을 갖는 반면, A2 변이체에 더한 변이체, 예를 들어, A3, D, E, H2 및 I 변이체는 위치 67에서 프롤린을 갖는다. 그러나, 이들 변이체는 유럽 원산지의 소로부터의 우유에서 매우 낮은 수준으로만 발견되거나, 전혀 발견되지 않는다. 따라서, 본 발명의 문맥에서, 용어 A1 베타-카세인은 위치 67에 히스티딘을 갖는 임의의 베타-카세인을 나타낼 수 있고, 용어 A2 베타-카세인은 위치 67에 프롤린을 갖는 임의의 베타-카세인을 나타낼 수 있다.
BCM-7은 아편유사 펩티드이고, 신체 전체에 걸쳐 아편유사 수용체에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다. BCM-7은 위장 벽을 가로질러 순환으로 진입하는 능력을 지녀서 아편유사 수용체를 통해 전신 및 세포 활성에 영향을 미칠 수 있다. 본 출원인 등은 밀크 또는 유제품에서 발견되는 A1 베타-카세인의 소비와 타입 I 당뇨병1, 관상동맥 심장병2, 신경학적 장애3, 장의 염증4, 락토스 불내성의 증상5 및 혈당 수준의 조절6 사이의 유해한 관련을 이전에 결정하였다. 베타-카세인 변이체를 이들 질병 및 장애와 연관시키는 증가하는 과학적 증거의 실체는 본 출원인으로 하여금 베타-카세인 소비의 다양한 생리학적 및 행동적 효과를 연구하게 하였다.
위치 67에서 프롤린이 아니라 히스티딘을 갖는 베타-카세인 변이체를 함유하는 밀크의 소비는 자폐 또는 아스퍼거 증후군과 같은 신경학적 장애를 유발하거나 악화시킬 수 있는 아편유사 펩티드 또는 엑소르핀의 방출을 야기시키는 것으로 보고되었다7. 이러한 아편유사제는 BCM-7로 확인되었다. 카세인과 상승된 소변 펩티드 및 엑소르핀 분비를 포함하는 자폐 스펙트럼 장애 사이의 연관성, 및 자폐를 갖는 개인에서 카세인 및 BCM-7에 대한 항체의 존재가 여러 연구에서 보고되었다8 -13. 카세인, 특히 카세인에 대한 항체와 정신분열병 사이의 연관성도 또한 보고되었다14 -18. BCM-7은 시냅스생성(synaptogenesis) 및 중추 신호전달 과정에 관여하는 아편유사제 및 세로토닌 수용체와 상호작용하므로, BCM-7에 대한 장기간 노출은 뇌 발달 및 기능에 유해한 영향을 미쳐 신경학적 질병 또는 질환의 징후를 발생시킬 수 있다12.
BCM-7이 뒷발로 섬(rearing), 보행 및 단장(grooming)과 같은 래트에서의 정상적인 행동을 유의하게 감소시키고, 격정적인 운동 행동, 선회 및 감소된 사회적 상호작용과 같은 비정상적 활동을 향상시키는 것으로 보고되었다19. BCM-7의 이들 행동적 효과는 이의 아편유사 수용체와의 상호작용에 의해 야기되는 것으로 결정되었는데, 이는 상기 효과가 특정 아편제제 수용체 길항제인 날록손(naloxone)에 의해 폐기되었기 때문이다. BCM-7은 또한 정신분열병과 관련된 뇌 영역, 특히 전전두엽 피질, 중격측좌핵(nucleus accumbens), 분계선조의 침상핵(bed nucleus of stria terminalis), 및 미상핵-피각(caudate-putamen)에서 fos-유사 면역반응성을 유도하였다20.
BCM-7은 정신운동 발달을 포함하여 다른 신경학적 활동에도 영향을 줄 수 있다21. 인간 및 소 BCM-7의 면역반응성은 생후 첫 3개월 이내에 모유 수유 및 분유 수유 유아에서 각각 검출되었다22. 특히, 증가된 소 BCM-7 면역반응성은 정신운동 발달 지연 및 비정상적으로 높은 근육 긴장과 관련이 있었다.
이들 보고된 결과는 모두 임상적으로 진단된 질병 또는 질환으로 고통받는 개인의 행동 특징에 대한 BCM-7, 또는 소화시 BCM-7을 생성시키는 베타-카세인 변이체의 영향에 관한 것이다. 상기 발견은 건강한 개인과는 관련이 없다. 또한, 세포 배양 실험을 기초로 한 연구의 결과는 생체 내 또는 임상 효과에 신뢰성 있게 외삽될 수 없음이 널리 공지되어 있는데, 이는 조직 노출 및 이에 따른 생물학적 반응에 영향을 미치는 BCM-7 생성, 수송 및 대사와 관련된 많은 변수가 있기 때문이다. 예를 들어, 아편유사제의 농도 및 아편유사 수용체에 대한 이의 친화성은 세포 반응에 중요하다는 것이 공지되어 있다.
베타-카세인 변이체와 인간에서의 생물학적 반응 사이의 연관성에 대한 진행중인 연구에서, 본 출원인은 2개의 특정 양태에 대한 A1 베타-카세인(및 BCM-7을 생성하는 다른 베타-카세인 변이체)과 건강한 사람의 인지 기능의 측정 사이의 유해한 연관성을 이제 발견하였다. 행동이 인지와 구별되는 것은 심리학 분야 및 관련 분야의 당업자에 널리 공지되어 있다. 행동은 환경 자극의 결과로 간주되는 반면, 인지는 인간이 주변 세계를 인식하고, 기억하고, 이해하는 방법에 영향을 주는 정보 처리와 관련된다. 행동에 영향을 미치는 요소는 보통 인지 기능에 영향을 주지 않으며, 이들이 인지 기능에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 본 출원인의 연구는 베타-카세인 변이체의 소비와 인지 기능 사이의 직접적인 연관성에 대한 최초의 결정적인 과학적 증거이다.
따라서, 인간 및 다른 동물에서 인지 기능을 개선하기 위한 방법을 제공하거나, 적어도 현존하는 방법에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 제1 양태에서, 베타-카세인을 함유하는 조성물을 섭취하거나, 동물에게 베타-카세인을 함유하는 조성물을 제공함으로써 동물의 인지 기능을 개선시키는 방법이 제공되며, 여기서 베타-카세인의 적어도 75 중량%는 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 베타 카세인 변이체는 A2 베타-카세인, A3 베타-카세인, D 베타-카세인, E 베타-카세인, H2 베타-카세인 또는 I 베타-카세인이다. 바람직한 구현예에서, 베타-카세인 변이체는 A2 베타-카세인이다. A2 베타-카세인의 양은 베타-카세인의 75 중량% 내지 100 중량%의 범위, 예를 들어, 적어도 90 중량% 또는 심지어 100 중량%의 임의의 양일 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 개선된 인지 기능은 경도 인지 장애 검사(Subtle Cognitive Impairment Test; SCIT), 자동화 인지 검사(Automated Cognitive Test; ACT), 자동화 신경심리학적 평가 측정항목(Automated Neuropsychological Assessment Metrics; ANAM), 치매에 대한 인지 약물 연구 전산화 평가 시스템(Cognitive Drug Research Computerised Assessment System for Dementia; COGDRAS-D), 치매에 대한 공동체 선별 기구(Community Screening Instrument for Dementia; CSI-D), 경도 인지 장애에 대한 컴퓨터-기반의 신경심리학적 선별(Computer-Administered Neuropsychological Screen for Mild Cognitive Impairment; CANS-MCI), 경도 인지 장애의 컴퓨터 평가(Computer Assessment of Mild Cognitive Impairment; CAMCI), 전산화 자가-검사(Computerised Self-Test; CST), 플로리다 간편 기억 척도(Florida Brief Memory Scale; FBMS), 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment; MCI), 신경심리학적 검사 종합테스트(Neuropsychological Test Battery; NTB), 정신분열병에서의 인지의 간단한 평가(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia; BACS), 개정된 캠브리지 노인 정신 장애 검사(Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination―Revised; CAMDEX-R), 캠브리지 신경심리학적 검사 자동화 종합테스트(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery; CANTAB), 전산화 다상성 상호작용 신경인지 이중 디스플레이 시스템(Computerised Multiphasic Interactive Neurocognitive Dual Display System; CMINDS), 전산화 신경심리학적 검사 종합테스트(Computerised Neuropsychological Test Battery; CNTB), 기억 능력 검사(Memory Capacity Test; MCT), 신경심리학적 평가 종합테스트(Neuropsychological Assessment Battery; NAB), 알츠하이머병 협력 연구(Alzheimer's Disease Cooperative Study; ADCS), 수행, 언어, 공간 및 기억 능력 종합테스트(Executive, Linguistic, Spatial and Memory Abilities Battery; ELSMEM), 간이 정신 상태 검사(Mini Mental State Examination; MMSE), 및 해밀턴 D 인지 검사(Hamilton D cognitive test; HAM-D) 중 어느 하나 이상을 이용하여 평가된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 조성물은 밀크 또는 유제품이다. 밀크는 신선한 밀크, 분유, 분말로부터 재구성된 액체 밀크, 탈지유, 균질 밀크, 연유, 무당 연유, 저온살균 밀크, 또는 저온살균되지 않은 밀크일 수 있다. 유제품은 유아용 조제유, 크림, 요거트, 쿼크, 치즈, 버터, 아이스크림, 또는 임의의 다른 유제품일 수 있다.
본 발명의 제2 양태에서, 동물에서 인지 기능을 개선시키기 위한 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 베타-카세인을 함유하고, 여기서 베타-카세인의 적어도 75 중량%는 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 동물에서 인지 기능을 개선시키기 위한 조성물의 제조에서 밀크의 용도가 제공되며, 상기 밀크는 베타-카세인을 함유하고, 여기서 베타-카세인의 적어도 75 중량%는 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체이다.
본 발명의 추가 양태에서, 베타-카세인을 함유하는 조성물의 동물에 의한 섭취를 포함하거나, 동물에게 베타-카세인을 함유하는 조성물을 제공하여 동물의 인지 장애를 예방하거나 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 베타-카세인의 적어도 75 중량%는 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체이다.
도 1은 성인 시험의 단계 1 급식 개입에 대한 SCIT 반응 시간을 제시한다.
도 2는 성인 시험의 단계 2 급식 개입에 대한 SCIT 반응 시간을 제시한다.
도 3은 취학전 시험에서 단계 1 급식 개입에 대한 SCIT 오류율을 제시한다.
도 4는 취학전 시험에서 단계 2 급식 개입에 대한 SCIT 오류율을 제시한다.
도 5는 헤드(Head) 및 테일(Tail) 노출 지속기간의 SCIT 오류율을 제시한다.
도 2는 성인 시험의 단계 2 급식 개입에 대한 SCIT 반응 시간을 제시한다.
도 3은 취학전 시험에서 단계 1 급식 개입에 대한 SCIT 오류율을 제시한다.
도 4는 취학전 시험에서 단계 2 급식 개입에 대한 SCIT 오류율을 제시한다.
도 5는 헤드(Head) 및 테일(Tail) 노출 지속기간의 SCIT 오류율을 제시한다.
본 발명은 단백질 베타-카세인을 함유하는 조성물 및 동물, 특히 인간에서 인지 기능을 개선하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 중요하게는, 베타-카세인은 베타-카세인의 A2 변이체이거나, 조성물에 존재하는 전체 베타-카세인 변이체의 적어도 75 중량%를 구성한다. 조성물 내의 A2 변이체 우세의 중요성은 본 출원인이 A1 변이체의 소비와 인간에서의 감소된 인지 기능, 특히 경도 인지 장애 검사에서의 반응 시간 및 오류율 사이의 직접적인 연관성이 있다는 것을 밝혀낸 사실에 기인한다. 또한, 본 출원인은 A2 변이체의 소비와 A1 변이체의 소비 회피 효과와 독립적인 개선된 인지 기능 사이에 직접적 연관성이 있다는 것을 밝혀내었다.
용어 "인지 기능" 또는 "인지"는 주의력, 기억, 언어의 생성 및 이해, 학습, 추론, 문제 해결 및 의사 결정을 포함하는 정신 과정의 그룹을 의미하고자 하는 것이다.
용어 "베타-카소모르핀-7" 또는 "BCM-7"은 아미노산 서열의 위치 67에 프롤린이 아니라 히스티딘을 갖는 소 베타-카세인 변이체의 효소적 소화시 생성되는 헵타펩티드인 단백질 단편 Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile를 나타낸다.
대부분의 인간 집단의 식이에서의 베타-카세인의 유일하지는 않지만 주된 공급원은 밀크 또는 밀크로부터 유래된 제품이고, 소비되는 대부분의 밀크는 베타-카세인의 A1 및 A2 변이체의 혼합물만 함유하므로, A2 변이체의 높은 함량을 갖는 밀크(또는 이러한 밀크로부터 제조된 제품)의 소비는 반드시 A1 변이체의 소비가 낮다는 것을 의미할 것이다. 따라서, 베타-카세인의 유일한 식이 공급원이 A2 변이체를 함유하고 다른 변이체를 함유하지 않는 경우, A1 변이체의 식이적 섭취는 배제되고, 이에 따라 인지 기능에 대한 BCM-7의 유해한 효과가 또한 배제되는 것이 예상될 수 있다.
따라서, 본 출원의 발명은 식이에서의 A1 베타-카세인의 감소 또는 제거, 및 A2 베타-카세인의 촉진을 기초로 한다. 이는 베타-카세인 함유 식품 조성물, 특히 밀크 및 유제품 내의 베타-카세인이 주로 또는 심지어 독점적으로 A2 베타-카세인인 것을 보장함으로써 달성된다.
이상적으로, 조성물 내의 베타-카세인은 100% A2 베타-카세인이다. 따라서, A1 베타-카세인의 완전한 제거는 인지 장애에 대한 잠재성을 감소시킨다. 그러나, 인지 장애는 베타-카세인이 주로 A2 베타-카세인, 예를 들어, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량% 및 99 중량%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 75 중량% 내지 100 중량%의 임의의 양의 A2 베타-카세인인 임의의 조성물에 의해 향상될 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 밀크이나, 또한 크림, 요거트, 쿼크, 치즈, 버터, 또는 아이스크림과 같은 임의의 밀크-유래 제품일 수 있다. 조성물은 또한 밀크로부터 획득된 베타-카세인을 함유하는 비-유제품일 수 있다. 조성물은 베타-카세인 자체일 수 있거나, 베타-카세인으로부터 제조될 수 있고, 상기 베타-카세인은 분말 또는 과립과 같은 고체 형태이거나, 고체 케이크의 형태일 수 있다.
밀크는 인간, 염소, 돼지 및 버팔로를 포함하는 임의의 포유동물로부터 획득될 수 있고, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 밀크는 우유이다.
밀크는 신선한 밀크, 분유, 분말로부터 재구성된 액체 밀크, 탈지유, 균질 밀크, 연유, 무당 연유, 저온살균 밀크, 또는 저온살균되지 않은 밀크, 또는 임의의 다른 형태의 밀크의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 주로 인간에 의한 소비에 적용 가능하나, 건강 이점이 또한 고양이, 개, 및 다른 가축과 같은 일부 다른 동물과도 관련된다는 것이 인지되어야 한다.
본 발명에 대한 지지는 성인 대상체가 A1 및 A2 베타-카세인 둘 모두를 함유하는 밀크(통상적인 밀크로 언급됨) 및 A2 베타-카세인을 함유하나, 다른 베타-카세인 변이체를 함유하지 않는 밀크(A2 베타-카세인 단독 밀크로 언급됨)를 섭취하도록 배정된 시험을 기재하는 실시예 1에서 발견된다. 인지 기능은 정보 처리의 속도 및 효율성을 측정하는 컴퓨터-기반 검사인 경도 인지 장애 검사(SCIT)를 이용하여 평가되었다. SCIT 분석은 통상적인 밀크의 소비가 반응 시간 및 오류에서 매우 유의한 증가와 관련된 것을 나타내었다. 반응 시간의 증가는 주로 더 긴 자극 기간(테일)에서 발견되는 반면, 오류율의 증가는 대부분 더 짧은 자극 기간(헤드)으로 제한되었다. 이는 통상적인 밀크의 소비가 전의식 자동 처리의 감소된 효율과 관련이 있으나, 더 긴 자극 기간 제어 처리는 처리 속도의 저하로 처리 효율의 저하를 감소시키는 것을 돕는다는 것을 암시한다. 이러한 인지 기능의 사소한 장애는 신속한 자극 검출 및/또는 신속한 의사 결정이 필요한 상황에서 상당한 영향을 미칠 수 있다. 이러한 발견은 A1 베타-카세인을 함유하는 밀크의 소비가 인지 기능에 영향을 미친다는 것을 입증한다.
실험은 SCIT를 이용하여 수행되었지만, 인지 기능에 대한 임의의 다른 적합한 검사가 이용될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예로는 자동화 인지 검사(ACT), 자동화 신경심리학적 평가 측정항목(ANAM), 치매에 대한 인지 약물 연구 전산화 평가 시스템(COGDRAS-D), 치매에 대한 공동체 선별 기구(CSI-D), 경도 인지 장애에 대한 컴퓨터-기반의 신경심리학적 선별(CANS-MCI), 경도 인지 장애의 컴퓨터 평가(CAMCI), 전산화 자가-검사(CST), 플로리다 간편 기억 척도(FBMS), 경도 인지 장애(MCI), 신경심리학적 검사 종합테스트(NTB), 정신분열병에서의 인지의 간단한 평가(BACS), 개정된 캠브리지 노인 정신 장애 검사(CAMDEX-R), 캠브리지 신경심리학적 검사 자동화 종합테스트(CANTAB), 전산화 다상성 상호작용 신경인지 이중 디스플레이 시스템(CMINDS), 전산화 신경심리학적 검사 종합테스트(CNTB), 기억 능력 검사(MCT), 신경심리학적 평가 종합테스트(NAB), 알츠하이머병 협력 연구(ADCS), 수행, 언어, 공간 및 기억 능력 종합테스트(ELSMEM), 간이 정신 상태 검사(MMSE), 및 해밀턴 D 인지 검사(HAM-D)를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 여러 연구에서 A1 베타-카세인/BCM-7과 자폐 및 정신분열병과 같은 임상적으로 진단된 신경학적 질환 사이의 연관성이 밝혀졌다. 상승된 BCM-7 면역반응성이 유아에서 정신운동 발달 지연과 관련이 있다고 또한 보고된 적이 있다. 실시예 1의 데이터는 A1 베타-카세인 및 이의 펩티드 유도체가 또한 건강한 대상체의 뇌에서의 정보 처리에 영향을 미친다는 것을 암시한다. 건강한 대상체의 뇌에서의 정보 처리는 진단된 신경학적 질환의 효과와 관련이 없다. 따라서, 단백질(또는 임의의 다른 물질)과 건강한 대상체의 뇌에서의 정보 처리 사이의 연관성은 동일한 단백질(또는 다른 물질)과 신경학적 질환 사이의 연관성으로부터 예측 가능한 것으로 간주되지 않는다.
각각의 노출 기간에서의 SCIT 반응 시간에 대한 요약 통계는 연구 단계 및 제품에 의해 표 2에 제시되어 있다. 도 1 및 2는 개입 단계 1 및 2 각각에서 제품에 의한 각각의 노출 기간(16, 32, 48, 64, 80, 96, 112 및 128 ms)에서의 반응 시간을 제시한다.
혼합 효과 ANOVA의 결과(표 3)는 제품 효과가 각각의 노출 기간에서 반응 시간(p=0.0013) 및 오류율(p=0.0004) 둘 모두에 대해 유의한 것을 제시한다. 유의한 제품 효과가 또한 반응 시간의 테일 평균(p=0.027) 및 오류율의 헤드 평균(p=0.020)에서 발견되었다. 모든 SCIT 변수의 기준선 수준은 제품 개입 후 수준에 대한 유의한 공변량이었다.
표 4는 2개의 연구 제품 사이의 대조 검사의 결과를 제시한다. 통상적인 밀크의 개입 하에 있는 대상체는 A2 베타-카세인 단독 밀크의 개입 하에 있는 대상체에 비해 평균 8.6 ms 더 긴 반응 시간(p=0.0013) 및 1.76% 더 높은 오류율(p=0.0004)을 가졌다. A2 베타-카세인 단독 밀크보다 통상적인 밀크의 소비로 반응 시간의 테일 평균(80-128 ms의 노출 기간)은 14.7 ms 더 길었고(p=0.020), 오류율의 헤드 평균(16-64 ms의 노출 기간)은 2.76% 더 높은(p=0.027) 반면, 2개 제품을 비교하여 반응 시간의 헤드 평균 및 오류율의 테일 평균에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
실시예 2는 취학전 연령의 아동을 수반하는 연구이다. 결과는 도 3 내지 5에 제시된다. 헤드 및 테일 오류율 둘 모두에 대해, 3개 모두의 중요한 결과에 대해 유의한 결과가 관찰되었다:
1. 조건의 주요 효과 - 이는 SCIT 수행에 대한 밀크 소비의 임의의 효과가 있는지의 여부를 나타내지만, 밀크 유형을 구별하지는 않는다.
2. 밀크 유형과 조건 사이의 상호작용 - 이는 우유 소비 전 및 우유 소비 후의 SCIT 수행에 대하여 밀크 유형 사이에 차이가 있는지의 여부를 나타낸다.
3. 단계, 밀크 유형 및 조건 사이의 상호작용 - 이는 참여자가 밀크 유형을 소비하는 순서가 밀크 유형의 함수로서 밀크 소비 전 및 밀크 소비 후의 SCIT 수행에 대한 임의의 효과를 갖는지의 여부를 나타낸다.
기준선과 밀크 소비 후 측정 사이의 수행에서의 유의한 전반적인 개선이 있었다. 그러나, 이는 주로 통상적인 밀크의 소비 후 오류율에서의 명백한 증가의 존재하에서 A2 베타-카세인 단독 밀크의 소비 후의 오류율에서의 큰 개선에 의해 유도된 것이다. 이러한 관찰은 밀크 유형과 조건 사이의 유의한 상호작용에 의해 뒷받침된다. 단계, 밀크 유형 및 조건 사이에서 또한 유의한 상호작용이 있다. 이는 단계 1에서 A2 베타-카세인 단독 밀크 및 단계 2에서 통상적인 밀크를 소비한 참여자의 그룹(그룹 2)에 비해 단계 1에서 통상적인 밀크 및 단계 2에서 A2 베타-카세인 단독 밀크를 소비한 참여자의 그룹(그룹 1)에 대한 헤드 및 테일 오류율 데이터에 대해 도 3에 최적으로 예시된다. 그룹 1에 대해, 통상적인 밀크 소비는 오류율에 대해 효과가 없었으나, A2 베타-카세인 단독 밀크 소비는 오류율에서 크고 유의한 감소를 발생시켰다. 그룹 2에 대해, 단계 1에서 A2 베타-카세인 단독 밀크 소비는 A2 베타-카세인 단독 밀크의 소비 후 오류율에서 크고 유의한 감소를 발생시켰다. 그러나, 이러한 그룹에 대해, 단계 2에서 통상적인 밀크의 이후 소비 후에 오류에서 크고 유의한 증가가 또한 있었다. 이는 단계 x 밀크 유형 x 조건 상호작용을 발생시키는 결과이나, 통상적인 밀크의 진정한 효과를 나타내지는 않는다. 오히려, 첫번째 단계에서 A2 베타-카세인 단독 밀크 소비의 이월 효과가 그룹 2의 참여자에 대해 관찰되었다. A2 베타-카세인 단독 밀크의 소비 후의 오류율에서의 개선은 A2 베타-카세인 단독 밀크의 부재하에서의 약효세척 기간에 걸쳐 계속되었다. 통상적인 밀크가 도입된 경우, 참여자의 수행은 밀크 소비가 없는 기준선에 대한 수행과 동등하게 복귀되었다. 따라서, 헤드 및 테일 오류율에 대한 그룹 1에 대한 그래프에 제시된 수행의 패턴은 통상적인 밀크 대 A2 베타-카세인 단독 밀크 소비 효과의 더 나은 도시이며, 통상적인 밀크의 소비는 수행에 대해 효과가 없는 반면, A2 베타-카세인 단독 밀크의 소비는 기준선 수행에 비해 SCIT에 대한 수행의 정확도를 개선시켰다. 추가로, A2 베타-카세인 단독 밀크의 소비 후의 수행의 개선된 정확도는 적어도 10일의 약효세척 기간 동안 및 가능하게는 더 길게 A2 베타-카세인 단독 밀크의 부재하에서 계속되었다.
이들 연구는 A1 베타-카세인 소비와 감소된 인지 기능 사이의 연관성의 첫번째의 명백한 과학적 증거이다. 출원인의 발견을 통해, 소화시 BCM-7을 생성하는 베타-카세인의 소비가 회피되어야 함이 명백하다. 또한, 이들 연구는 A1 베타-카세인 소비 및 이후의 BCM-7 생성의 회피 효과와 독립적으로 A2 베타-카세인 소비와 개선된 인지 기능 사이의 연관성의 첫번째의 명백한 과학적 증거이다. 또한, A2 베타-카세인 단독 밀크의 소비 후의 개선된 수행 정확도의 지속은 소비 후 적어도 2주 동안 A2 베타-카세인 소비의 진행성의 이로운 효과의 명백한 증거이다. 따라서, 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 소비의 이점은 소비 및 소화에 소요되는 시간을 훨씬 넘어선다.
실용적인 측면에서, 본 발명의 이점은 주로 A2 베타-카세인인 베타-카세인 함유물을 갖는 밀크를 공급하고, 상기 밀크로부터 유래된 제품을 생성하고, 상기 밀크 및 제품을 인지 기능을 개선시키거나, 향상시키거나, 유지시키기 위해 이용 가능하게 만듦으로써 대규모 집단에 대해 달성될 수 있다.
우유는 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인의 상대 비율에 대해 검사될 수 있다. 대안적으로, 소는 A1 베타-카세인(또는 BCM-7을 생성할 수 있는 다른 변이체)을 함유하는 밀크를 생성하는 이의 능력에 대해 유전적으로 검사될 수 있거나, A2 베타 카세인(또는 BCM-7을 생성할 수 없는 다른 변이체)을 함유하는 밀크를 생성하는 이의 능력에 대해 검사될 수 있거나 둘 모두의 조합으로 검사될 수 있다. 이들 기술은 널리 공지되어 있다.
본 발명은 비교적 관리하기가 용이한 해결책, 즉, A1 베타-카세인을 함유하는 밀크 또는 유제품의 회피 및 식이 내의 밀크 및 유제품이 주로 A2 베타-카세인, 바람직하게는 100%의 A2 베타-카세인인 베타-카세인을 함유하는 것의 보장을 제공한다.
본 명세서에서의 선행 기술 문헌에 대한 임의의 언급은 상기 선행 기술이 널리 공지되어 있거나, 당 분야의 보통의 일반적인 지식의 일부를 형성하는 것에 대한 시인으로 간주되어선 안된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "~을 포함하다", "~을 포함하는", 및 유사한 용어는 배타적이거나 총망라된 의미로 해석되어선 안된다. 즉, 이들은 "포함하나, 이에 제한되지는 않는"을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 기재된다. 청구된 바와 같은 본 발명은 이러한 실시예에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않음이 인지될 것이다.
실시예
실시예 1: 성인에서의 밀크 시험 및 SCIT 분석
연구 계획
연구를 2008년 서울에서 개정된 헬싱키 선언에 따라 수행하였고, 이는 상해 영양 학회 윤리위원회에 의해 승인되었다(승인 번호: SNSIRB#2014[002]). 연구는 ClinicalTrials.gov에 등록되었다(식별자: NCT02406469). 모든 대상체는 연구에 포함되기 전에 서면 동의를 제공하였다. 이는 불내성의 증상과 관련된 면역 반응 마커의 혈청 수준에 대한 A1 및 A2 베타-카세인 유형을 함유하는 밀크에 비한 A2 베타-카세인 유형만을 함유하는 밀크의 효과를 평가하기 위해 계획된 단일 장소, 이중-맹검, 무작위, 대조, 2x2 교차 연구였다. 대상체가 소변 갈락토스에 대한 완전한 임상 평가 및 정성 검사를 받는 스크리닝 방문 후, 적격의 대상체가 2주의 약효세척 기간에 진입하였다. 이후, 대상체는 이들이 2주 동안 무작위화 계획에 따라 A2 베타-카세인 변이체만을 함유하는 밀크(A2 베타-카세인 단독 밀크) 또는 A1 및 A2 베타-카세인 변이체 둘 모두를 함유하는 밀크(통상적인 밀크)를 소비하는 개입 기간 1에 진입하였다. 두번째 2주 약효세척 기간 후, 대상체는 이들이 반대 유제품을 소비하는 개입 기간 2에 진입하였다. 방문은 각각의 개입 기간의 시작 및 각각의 개입 기간의 7일 및 14일째로 계획되었다. 대상체는 각각의 약효세척 기간 동안 전화로 연락을 취했다. 연구를 상해 교통대학 의과대학(Shanghai Jiao Tong University School of Medicine) 산하 신화 병원(Shanghai, China)의 위장병 학과에서 수행하였다.
개입
A2 베타-카세인 단독 밀크 및 통상적인 밀크는 A2 Infant Nutrition Limited(Auckland, New Zealand)에 의해 제공되었고, SPRIM China에 의해 연구 장소에 배급되었다. SPRIM China의 직원은 연구자 및 대상체가 이들이 각각의 개입 기간에 어떠한 제품을 소비하였는지 맹검되는 것을 보장하기 위해 모든 제품을 재포장하고 표지하였다. 각각의 개입 기간에서, 대상체는 14일 동안 하루에 2회 식사 후에 250 ml의 밀크를 소비하도록 지시되었다. 대상체는 밀크 섭취 및 각각의 개입에 대한 고수를 기록하기 위해 일기를 이용하였다. 개입에 대한 순응도를 평가하고, 맹검이 온전한 것을 확인하기 위해 각각의 방문시에 사용된 납지(carton) 및 사용되지 않은 납지를 수집하였다. 대상체를 밀봉된 봉투에 기입된 할당 번호에 따라 성별, 순서 1(통상적인 밀크 → A2 베타-카세인 단독 밀크) 또는 순서 2(A2 베타-카세인 단독 밀크 → 통상적인 밀크)에 의한 계층화로 무작위화하였다. 할당은 SPRIM China에 의해 작성된 컴퓨터 생성 목록을 기초로 하였다.
A2 베타-카세인 단독 밀크(100 ml 당)는 271 kJ 에너지, 3.1 g 단백질, 3.6 g 지방, 5.0 g 탄수화물, 48 mg 나트륨, 150 mg 칼륨, 및 117 mg 칼슘을 함유하였다. A1 베타-카세인 대 A2 베타-카세인의 비율은 초-고성능 액체 크로마토그래피 및 질량분광법에 의해 확인된 바와 같이 A1/A2 제품에서 약 40:60이었다. 둘 모두의 제품은 동일하고, 동일한 양의 단백질을 함유하였다.
제공된 것 이외의 유제품의 소비는 연구 중에 금지되었다. 대상체는 각각의 약효세척 기간 동안 비-유제품을 소비하는 것이 허용되었으나, 우유는 허용되지 않았다.
대상체
포함 기준은 다음과 같았다: 남성 또는 여성; 25-68세; 불규칙한 밀크 소비(음식 빈도 설문지를 이용하여 문서화됨); 상업적 밀크에 대한 자가 보고된 불내성; 밀크 소비 후의 자가 보고된 경증 내지 중등증의 소화 불편함; 및 조용한 호흡 중 정상 심전도(ECG) 및 혈압. 대상체는 이들이 다음과 같은 경우에 등록되었다: 연구 동안 임의의 약물, 영양 보충제, 또는 유산균 밀크를 포함하는 다른 유제품을 섭취하지 않기로 동의함; 모든 요구사항 및 절차를 기꺼이 준수함; 서명된 동의서를 제공함; 본 연구 동안 또 다른 개입 임상적 리서치 연구에 참여하지 않기로 동의함; 배제 기준 어느 것도 충족하지 않음; 및 연구의 특성, 목적, 이익, 및 잠재적 위험 및 부작용을 완전히 이해함. 대상체는 지역사회 병원 게시판의 광고를 통해 모집되었다. 요약 통계는 표 1에 제시되어 있다.
표 1 - 기준선 특징 평균(SD) 또는 빈도(
%
)의 평가
경도 인지 장애 검사 (SCIT)
SCIT는 정보 처리의 속도 및 효율성을 측정하는 컴퓨터-기반 검사이다. 대상체는 좌측 또는 우측 마우스 버튼을 누름으로써 표적 자극의 2개의 평행한 수직선 중 어느 것이 더 짧은지 나타내었다. 전체 96회의 시도에 대해 각각 12회의 시도로 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112 및 128 ms의 노출 기간에 시각적으로 가려진 표적 자극이 무작위로 제시되었다. 대상체 반응 시간 및 오류율이 자극 노출 기간 동안 기록되었다. 4개의 가장 짧은 노출 기간(16-64 ms)에 대한 데이터를 푸울링하여 이들 각각의 반응 곡선(전의식 자동 처리)의 헤드로부터 2개의 스코어를 제공하였다: 반응 시간(SCIT-RTH) 및 오류율(SCIT-EH). 4개의 더 긴 제시 기간(83-133 ms)에 대한 데이터를 푸울링하여 이들 각각의 반응 곡선(의식 처리)의 테일에 대한 2개의 스코어를 제공하였다: 반응 시간(SCIT-RTT) 및 오류율(SCIT-ET). SCIT는 높은 검사-재검사 및 내부 일관성의 신뢰성 및 중간-높은 컨텐트 유효성을 갖는다20.
통계 분석
콜모고로프-스미르노프 검사(Kolmogorov-Smirnov Test)를 이용하여 연속 변수의 정규성을 평가하였다. 비-정규 분포 변수를 제곱근 또는 로그 변환에 적용시켜 정규 분포를 근사화하였다. 기준선 특징은 평균 ± 표준 편차(SD) 또는 대상체의 수(백분율)로 설명적으로 제시된다. SCIT 변수를 할당된 개입 및 개입 기간이 고정 효과로 포함되고, 대상체가 연구 순서(즉, 순서 1, 통상적인 밀크 → A2 베타-카세인 단독 밀크; 순서 2, A2 베타-카세인 단독 밀크 → 통상적인 밀크) 내에서 중첩된 무작위 효과로 포함된 변수의 혼합-효과 분석을 이용하여 분석하였다. 각각의 종점에 대한 평균 값에서의 2개의 개입 사이에 차이가 존재하는지의 여부, 및 연구 기간 동안에 평균 값이 변했는지의 여부를 연구하기 위해, 고정 효과의 타입 III 검사를 이용하여 개입 및 연구 기간의 효과를 검사하였다. 또한, 대조 검사를 수행하여 각각의 제품에 대한 평균 값을 비교하였다. 이월 효과의 존재를 상호작용 개입 x 기간을 이용하여 평가하였다. 이러한 상호작용이 유의하지 않은 경우, 둘 모두의 기간으로부터의 데이터를 평가하였다. 상호작용이 유의한 경우, 개입 기간 1로부터의 데이터만 이용하였다.
표 2 - 연구 단계 및 제품에 의한 각각의 노출 기간에서의
SCIT
반응 시간에 대한 평균(SD)
표 3 - 고정 효과의
SCIT
타입 III
검사에 대한 혼합 효과
ANOVA의
결과
표 4 - 최소 제곱 평균의
SCIT
차이에 대한 혼합 효과
ANOVA의
결과
실시예
2:
취학전
아동에서의
밀크
시험 및
SCIT
분석
본 시험을 대상체가 취학전 연령의 아동인 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법에 따라 수행하였다. 시험을 80명의 대상체로 시작하였으나, 시험 동안 5명의 아동이 시험을 철회함에 따라 75명으로 감소하였다.
모든 분석을 교차 계획을 위해 선형 혼합 모델 분석을 이용하여 수행하였다. 주요 분석에서, 3개의 요소가 있다:
1. 단계(교차 계획의 단계 1 및 단계 2)
2. 밀크 유형(혼합 및 A2 베타-카세인 단독)
3. 조건(기준선 및 처리), 즉, 밀크의 소비전 및 소비후 수행.
헤드 및 테일 반응 시간 및 헤드 및 테일 오류율로서 4개의 SCIT 측정을 이용하였다. 헤드 및 테일 각각은 16 내지 64 ms 사이(헤드) 및 80 내지 128 ms 사이(테일)의 노출 기간에 제시되는 자극에 대한 반응을 나타낸다. 이러한 구획은 자극 처리를 위해 자동 처리만 이용 가능한 노출 기간(헤드) 및 제어된(주의 유도) 처리가 또한 이용 가능한 노출 기간(테일)에 해당한다. 분석을 4개의 SCIT 측정 각각에 대해 개별적으로 수행하였다. 결과는 도 3 내지 5에 제시된다.
본 발명은 예시에 의해 기재되었으나, 청구항에 정의된 바와 같은 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 인지되어야 한다. 또한, 특정한 특징에 공지된 동등물이 존재하는 경우, 상기 동등물은 본 명세서에서 특별히 언급되는 것처럼 포함된다.
참고문헌
Claims (13)
- 베타-카세인을 함유하는 조성물을 섭취하거나, 동물에게 베타-카세인을 함유하는 조성물을 제공함으로써 동물의 인지 기능을 개선시키는 방법으로서, 베타-카세인의 적어도 75 중량%가 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체인, 방법.
- 제1항에 있어서, 베타-카세인 변이체가 A2 베타-카세인, A3 베타-카세인, D 베타-카세인, E 베타-카세인, H2 베타-카세인 또는 I 베타-카세인인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 베타-카세인 변이체가 A2 베타-카세인인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-카세인이 적어도 90 중량%의 A2 베타-카세인을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-카세인이 100%의 A2 베타-카세인을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 기능이 경도 인지 장애 검사(Subtle Cognitive Impairment Test; SCIT), 자동화 인지 검사(Automated Cognitive Test; ACT), 자동화 신경심리학적 평가 측정항목(Automated Neuropsychological Assessment Metrics; ANAM), 치매에 대한 인지 약물 연구 전산화 평가 시스템(Cognitive Drug Research Computerised Assessment System for Dementia; COGDRAS-D), 치매에 대한 공동체 선별 기구(Community Screening Instrument for Dementia; CSI-D), 경도 인지 장애에 대한 컴퓨터-기반의 신경심리학적 선별(Computer-Administered Neuropsychological Screen for Mild Cognitive Impairment; CANS-MCI), 경도 인지 장애의 컴퓨터 평가(Computer Assessment of Mild Cognitive Impairment; CAMCI), 전산화 자가-검사(Computerised Self-Test; CST), 플로리다 간편 기억 척도(Florida Brief Memory Scale; FBMS), 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment; MCI), 신경심리학적 검사 종합테스트(Neuropsychological Test Battery; NTB), 정신분열병에서의 인지의 간단한 평가(Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia; BACS), 개정된 캠브리지 노인 정신 장애 검사(Cambridge Mental Disorders of the Elderly Examination―Revised; CAMDEX-R), 캠브리지 신경심리학적 검사 자동화 종합테스트(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery; CANTAB), 전산화 다상성 상호작용 신경인지 이중 디스플레이 시스템(Computerised Multiphasic Interactive Neurocognitive Dual Display System; CMINDS), 전산화 신경심리학적 검사 종합테스트(Computerised Neuropsychological Test Battery; CNTB), 기억 능력 검사(Memory Capacity Test; MCT), 신경심리학적 평가 종합테스트(Neuropsychological Assessment Battery; NAB), 알츠하이머병 협력 연구(Alzheimer's Disease Cooperative Study; ADCS), 수행, 언어, 공간 및 기억 능력 종합테스트(Executive, Linguistic, Spatial and Memory Abilities Battery; ELSMEM), 간이 정신 상태 검사(Mini Mental State Examination; MMSE), 및 해밀턴 D 인지 검사(Hamilton D cognitive test; HAM-D) 중 어느 하나 이상을 이용하여 평가되는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 밀크 또는 유제품인 방법.
- 제7항에 있어서, 밀크가 신선한 밀크, 분유, 분말로부터 재구성된 액체 밀크, 탈지유, 균질 밀크, 연유, 무당 연유, 저온살균 밀크, 또는 저온살균되지 않은 밀크인 방법.
- 제7항에 있어서, 유제품이 크림, 요거트, 쿼크, 치즈, 버터, 또는 아이스크림인 방법.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 인간인 방법.
- 동물에서 인지 기능을 개선시키기 위한 베타-카세인을 함유하는 조성물로서, 베타-카세인의 적어도 75 중량%가 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체인, 조성물.
- 동물에서 인지 기능을 개선시키기 위한 조성물의 제조에서의 밀크의 용도로서, 밀크가 베타-카세인을 함유하고, 베타-카세인의 적어도 75 중량%가 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체인, 용도.
- 베타-카세인을 함유하는 조성물의 동물에 의한 섭취를 포함하거나, 동물에게 베타-카세인을 함유하는 조성물을 제공하여 동물의 인지 장애를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 베타-카세인의 적어도 75 중량%가 동물의 창자에서 소화시 BCM-7을 생성하지 않는 베타-카세인 변이체인, 방법.
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