CN114586983A - 一种促神经发育营养组合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种促神经发育营养组合物，所述组合物包括2'‑岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白。所述组合物还可进一步含有酪蛋白。本发明还公开上述组合物在制备食用品中的应用以及包含上述组合物的食用品。本发明实施例所提供的促神经发育营养组合物可明显促进神经系统的发育，所包含的成分均为常规营养成分。
Description
技术领域
本发明涉及一种促神经发育营养组合物及其制备和应用。
背景技术
大脑的发育受到遗传和环境因素的影响。在后者中，母体和生命早期营养在神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育过程中发挥着关键作用。其中髓鞘形成是中枢神经系统(CNS)的少突胶质细胞(OL)在轴突周围形成髓鞘的过程，这对正常的大脑连接至关重要。对人类来说，髓鞘形成始于妊娠中期，在生命的最初几年达到顶峰。环境因素可能会影响人脑发育中的髓鞘形成。特别是，不同的营养成分表现出对髓鞘形成不同的影响，这表明早期生命营养可能是调节髓鞘形成重要的因素。
在中枢神经系统的发育过程中，少突胶质细胞前体细胞(OPC)从皮质内迁移，并生成少突胶质细胞(OL)的成年群体。有丝分裂后的OPC分化为髓鞘化的OL，这些OL扩展了许多过程，与不同神经元的轴突建立接触，启动髓鞘化，这一过程增强了神经元的连通性，并支持新生认知功能的成熟。
在中枢神经系统中，髓鞘形成的每一步，包括OPC的增殖、OPC向髓鞘化OL的分化和成熟以及髓鞘形成，都受到外部和内部因素的高度调控。特别是，不同的营养成分对髓鞘形成的影响不同，这表明早期生命营养可能对髓鞘形成的调控具有重要意义。因此，识别支持髓鞘形成的早期生命营养因素对最佳的大脑和认知发育至关重要。提供一种能够提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育例如促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等的组合物是具有是十分重要的意义。
2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)是一种中性的岩藻糖基化母乳低聚糖(HMOs)。其有助于婴儿肠道微生物和免疫系统的发育，同时具有抗菌、抗病毒和抗炎作用，预防许多感染并缓解病程，还有促进婴儿的认知发育等功能。
骨桥蛋白(OPN)最初发现于骨骼中，人乳中质量浓度也相对较高，是一种高度糖基化和磷酸化的酸性蛋白质，包含一段精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列。许多研究已经证明了OPN在生物体中具有重要作用，特别是在免疫激活、骨损伤修复、血管再生、骨骼重塑、促进大脑发育过程中具有重要的生理作用。
酪蛋白磷酸肽(CPP)是以牛奶酪蛋白为原料，经过单一或复合蛋白酶的水解，再对水解产物分离纯化后得到的含有磷酸丝氨酸簇的天然生理活性肽。酪蛋白磷酸肽能促进机体肠黏膜对钙、铁、锌、硒，尤其是钙的吸收和利用，被誉为“矿物质载体”。目前，酪蛋白磷酸肽是唯一促进钙吸收的活性肽，在提高机体免疫力、改善繁殖性能等方面也有重要作用。
发明内容
为了增强新生认知功能的发育和成熟，作出本发明。
作为本发明的一个方面，涉及一种促神经发育营养组合物，所述组合物包括2'-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白。
在至少一个可能的具体实施方式，所述组合物中，其中2'-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的质量比为0.05-2000:1，优选0.1-1000:1，进一步优选1-100:1，更进一步优选5-50:1，最优选10-20:1。
在至少一个可能的具体实施方式，所述组合物还含有酪蛋白。在具体实施例中，所述酪蛋白具体可以为酪蛋白磷酸肽、L-胱氨酸、L-苯丙氨酸或其任意组合。
在至少一个可能的具体实施方式，所述组合物中，酪蛋白在组合物中的质量占比为不低于0.01％，优选不低于0.1％，进一步优选不低于1％。
在至少一个可能的具体实施方式，所述组合物中，2'-岩藻糖基乳糖、酪蛋白和骨桥蛋白的含量比例为0.1-2000:0.015-150:1，优选为0.1-1000:0.15-150:1，进一步优选1-100:1.5-150:1，更进一步优选5-50:1.5-50：1，最优选10-20:1.5-15:1。
作为本发明的另一个方面，涉及制备上述组合物的方法，将所述2'-岩藻糖基乳糖、骨桥蛋白和酪蛋白混合。
作为本发明的另一个方面，涉及上述组合物在制备食用品中的应用。
在至少一个可能的具体实施方式中，所述食用品是指婴幼儿食用品或孕妇食用品。在至少一个具体实施例中，所述婴幼儿食用品是指婴幼儿配方奶粉。
作为本发明的又一个方面，涉及一种食用品，包含上述组合物。所述食用品是指婴幼儿食用品或孕妇食用品。在至少一个具体实施例中，所述婴幼儿食用品是指婴幼儿配方奶粉。在至少一个具体实施方式中，2’-岩藻糖基乳糖在所述食用品中的重量含量为0.04-4％。在至少一个具体实施方式中，骨桥蛋白在所述食用品中的重量含量为0.004-0.4％。
作为本发明的再一个方面，涉及上述组合物在制备促进认知功能发育药品中的应用。
作为本发明的再一个方面，涉及上述组合物或上述食用品在促进认知功能发育中的非治疗目的的用途。
本发明实施例所提供的促神经发育营养组合物可明显促进神经系统的发育，所包含的成分均为常规营养成分。
附图说明
图1显示了不同营养组合物样品对体外培养12d后神经细胞的影响-A2B5免疫染色图。比例尺:50μm。
图2显示了不同营养组合物样品对体外培养30d后神经细胞的影响-MBP免疫染色图。比例尺:50μm。
具体实施方式
本申请中的新生认知功能包括胎儿时期新生认知功能和婴幼儿时期新生的认知功能等任何生长发育阶段的新生认知功能，包括神经细胞生长发育、神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等一切与认知功能相关的细胞和器质活动。
本申请中的食用品包括可供动物和人食用的所有物品，包括但不限于食品、食品配料、饮品、饮品配料等。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。本发明实施例所用试剂或仪器或方法指导未注明提供来源者，均为可以通过市购获得的常规产品或可从申请人处获得。
基于增强新生认知功能的发育和成熟的发明目的，本发明的发明人在可用于新生儿营养供给的原料中进行筛选和组合，意外地发现了一种对新生认知功能的发育和成熟具备明显增强作用的营养组合物，该组合物可进一步应用于制备各种食用品或保健品或药品等。本领域普通技术人员基于本申请的公开，结合本领域的常规实验手段，均可以实现本发明过程。
本申请要求202111127689.0号中国发明专利申请的优先权，本申请将优先权文件的全部内容引入本申请，并将优先权文本的部分内容记载如下：
术语“婴儿”是指0～6月龄的人。
术语“较大婴儿”是指6～12月龄的人。
术语“幼儿”是指12～36月龄的人。
术语“婴幼儿”是指0-36个月龄的人。
本文中使用的术语“婴幼儿配方食品”涵盖婴儿配方食品、较大婴儿配方食品和幼儿配方食品。通常，婴儿配方食品从婴儿出生起作为母乳替代品，较大婴儿配方食品是从婴儿出生后的6-12个月作为母乳替代品，幼儿配方食品指从婴儿出生后的12-36个月作为母乳替代品。
术语“婴儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于正常婴儿食用，其能量和营养成分能够满足0-6个月婴儿的正常营养需要。
术语“较大婴儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于较大婴儿食用，其能量和营养成分能够满足6-12个月正常较大婴儿的部分营养需要。
术语“幼儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于幼儿食用，其能量和营养成分能够满足12-36个月正常幼儿的部分营养需要。
术语“母乳”应理解为母亲的母乳或初乳。
术语“完全用母乳喂养的婴儿或幼儿”具有通常的含义，指绝大部分营养物质和/或能量源于人类母乳的婴儿。
术语“主要用婴幼儿配方食品喂养的婴儿/较大婴儿/幼儿”具有通常的含义，指营养物质和/或能量的营养源主要源于物理方法生产加工制成的婴幼儿配方食品、较大婴儿乳或成长乳的婴儿或幼儿。术语“主要”是指至少50％、例如至少75％的那些营养物质和/或能量。
本发明人惊讶地发现，当将骨桥蛋白(OPN)和2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)组合使用时，它们能够协同地促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，特别是可以协同促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OLs和/或OL的髓鞘化特性。
在一种实施方式中，所述营养组合物由骨桥蛋白和2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)组成。
在一种实施方式中，骨桥蛋白可以如下形式提供或者可以来源于如下：骨桥蛋白蛋白粉，和/或含有骨桥蛋白的乳清粉。骨桥蛋白蛋白粉中骨桥蛋白含量通常可以为30～99重量％。含有骨桥蛋白的乳清粉中骨桥蛋白的含量通常可以为2～30重量％。
在一种实施方式中，2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)可以如下来源形式提供：天然来源，和/或合成来源，和/或细菌发酵来源。各来源中2’-岩藻糖基乳糖含量通常可以为60-99.9％。
在一种实施方式中，所述营养组合物中2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)对骨桥蛋白的质量比可以为0.05-2000:1、优选0.1-1000:1、优选1-100:1、优选5-50:1、优选10-20:1，例如可以为0.05:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68:1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1、80:1、81:1、82:1、83:1、84:1、85:1、86:1、87:1、88:1、89:1、90:1、91:1、92:1、93:1、94:1、95:1、96:1、97:1、98:1、99:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、200:1、210:1、220:1、230:1、240:1、250:1、260:1、270:1、280:1、290:1、300:1、310:1、320:1、330:1、340:1、350:1、360:1、370:1、380:1、390:1、400:1、410:1、420:1、430:1、440:1、450:1、460:1、470:1、480:1、490:1、500:1、510:1、520:1、530:1、540:1、550:1、560:1、570:1、580:1、590:1、600:1、610:1、620:1、630:1、640:1、650:1、660:1、670:1、680:1、690:1、700:1、710:1、720:1、730:1、740:1、750:1、760:1、770:1、780:1、790:1、800:1、810:1、820:1、830:1、840:1、850:1、860:1、870:1、880:1、890:1、900:1、910:1、920:1、930:1、940:1、950:1、960:1、970:1、980:1、990:1、1000:1、1100:1、1200:1、1300:1、1400:1、1500:1、1600:1、1700:1、1800:1、1900:1、2000:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
当营养组合物中2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)对骨桥蛋白的质量比在上述范围内时，在促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，特别是促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OLs和/或OL的髓鞘化特性方面的协同作用更加显著。
在一种实施方式中，除了2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和骨桥蛋白之外，所述营养组合物可任选地进一步包括如下物质：
-选自酵母β-葡聚糖和/或聚葡萄糖的碳水化合物；和/或
-选自酪蛋白磷酸肽(CPP)和/或L-胱氨酸和/或L-苯丙氨酸的肽或氨基酸；和/或
-选自泛酸和/或生物素的维生素；和/或
-选自柠檬酸钠和/或氯化钾的矿物质。
在一种实施方式中，所述营养组合物可以由如下组成：
(1)2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)；
(2)骨桥蛋白；以及
(3)如下的一种或多种：
-选自酵母β-葡聚糖和/或聚葡萄糖的碳水化合物；和/或
-选自酪蛋白磷酸肽(CPP)和/或L-胱氨酸和/或L-苯丙氨酸的肽或氨基酸；和/或
-选自泛酸和/或生物素的维生素；和/或
-选自柠檬酸钠和/或氯化钾的矿物质。
在一种实施方式中，所述营养组合物包括酵母β-葡聚糖和/或聚葡萄糖。即，所述营养组合物可以包括酵母β-葡聚糖、或者聚葡萄糖、或者酵母β-葡聚糖和聚葡萄糖两者。
在一种实施方式中，当存在酵母β-葡聚糖时，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.0025-625:1、优选0.1-15:1，例如0.0025:1、0.005:1、0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.15:1、0.20:1、0.25:1、0.30:1、0.40:1、0.50:1、0.60:1、0.70:1、0.80:1、0.90:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1、16.0:1、17.0:1、18.0:1、19.0:1、20.0:1、21.0:1、22.0:1、23.0:1、24.0:1、25.0:1、26.0:1、27.0:1、28.0:1、29.0:1、30.0:1、31.0:1、32.0:1、33.0:1、34.0:1、35.0:1、36.0:1、37.0:1、38.0:1、39.0:1、40.0:1、41.0:1、42.0:1、43.0:1、44.0:1、45.0:1、46.0:1、47.0:1、48.0:1、49.0:1、50.0:1、51.0:1、52.0:1、53.0:1、54.0:1、55.0:1、56.0:1、57.0:1、58.0:1、59.0:1、60.0:1、61.0:1、62.0:1、63.0:1、64.0:1、65.0:1、66.0:1、67.0:1、68.0:1、69.0:1、70.0:1、71.0:1、72.0:1、73.0:1、74.0:1、75.0:1、76.0:1、77.0:1、78.0:1、79.0:1、80.0:1、81.0:1、82.0:1、83.0:1、84.0:1、85.0:1、86.0:1、87.0:1、88.0:1、89.0:1、90.0:1、91.0:1、92.0:1、93.0:1、94.0:1、95.0:1、96.0:1、97.0:1、98.0:1、99.0:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、200:1、210:1、220:1、230:1、240:1、250:1、260:1、270:1、280:1、290:1、300:1、310:1、320:1、330:1、340:1、350:1、360:1、370:1、380:1、390:1、400:1、410:1、420:1、430:1、440:1、450:1、460:1、470:1、480:1、490:1、500:1、510:1、520:1、530:1、540:1、550:1、560:1、570:1、580:1、590:1、600:1、610:1、620:1、625:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当存在聚葡萄糖时，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.05-10000:1，优选3.5-2000:1，例如0.05:1、0.10:1、0.20:1、0.30:1、0.40:1、0.50:1、0.60:1、0.70:1、0.80:1、0.90:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1、16.0:1、17.0:1、18.0:1、19.0:1、20.0:1、21.0:1、22.0:1、23.0:1、24.0:1、25.0:1、26.0:1、27.0:1、28.0:1、29.0:1、30.0:1、31.0:1、32.0:1、33.0:1、34.0:1、35.0:1、36.0:1、37.0:1、38.0:1、39.0:1、40.0:1、41.0:1、42.0:1、43.0:1、44.0:1、45.0:1、46.0:1、47.0:1、48.0:1、49.0:1、50.0:1、51.0:1、52.0:1、53.0:1、54.0:1、55.0:1、56.0:1、57.0:1、58.0:1、59.0:1、60.0:1、61.0:1、62.0:1、63.0:1、64.0:1、65.0:1、66.0:1、67.0:1、68.0:1、69.0:1、70.0:1、71.0:1、72.0:1、73.0:1、74.0:1、75.0:1、76.0:1、77.0:1、78.0:1、79.0:1、80.0:1、81.0:1、82.0:1、83.0:1、84.0:1、85.0:1、86.0:1、87.0:1、88.0:1、89.0:1、90.0:1、91.0:1、92.0:1、93.0:1、94.0:1、95.0:1、96.0:1、97.0:1、98.0:1、99.0:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、200:1、210:1、220:1、230:1、240:1、250:1、260:1、270:1、280:1、290:1、300:1、310:1、320:1、330:1、340:1、350:1、360:1、370:1、380:1、390:1、400:1、410:1、420:1、430:1、440:1、450:1、460:1、470:1、480:1、490:1、500:1、510:1、520:1、530:1、540:1、550:1、560:1、570:1、580:1、590:1、600:1、610:1、620:1、630:1、640:1、650:1、660:1、670:1、680:1、690:1、700:1、710:1、720:1、730:1、740:1、750:1、760:1、770:1、780:1、790:1、800:1、810:1、820:1、830:1、840:1、850:1、860:1、870:1、880:1、890:1、900:1、910:1、920:1、930:1、940:1、950:1、960:1、970:1、980:1、990:1、1000:1、1100:1、1200:1、1300:1、1400:1、1500:1、1600:1、1700:1、1800:1、1900:1、2000:1、2500:1、3000:1、3500:1、4000:1、4500:1、5000:1、5500:1、6000:1、6500:1、7000:1、7500:1、8000:1、8500:1、9000:1、9500:1、10000:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物包括酪蛋白磷酸肽(CPP)和/或L-胱氨酸和/或L-苯丙氨酸。即所述营养组合物可包括酪蛋白磷酸肽(CPP)、或者L-胱氨酸、或者L-苯丙氨酸、或者酪蛋白磷酸肽(CPP)和L-胱氨酸两者、或者酪蛋白磷酸肽(CPP)和L-苯丙氨酸两者、或者L-胱氨酸和L-苯丙氨酸两者、或者酪蛋白磷酸肽(CPP)和L-胱氨酸和L-苯丙氨酸三者。
在一种实施方式中，当存在酪蛋白磷酸肽(CPP)，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.025-500:1、优选0.025-55:1，例如0.025:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.15:1、0.20:1、0.25:1、0.30:1、0.40:1、0.50:1、0.60:1、0.70:1、0.80:1、0.90:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1、16.0:1、17.0:1、18.0:1、19.0:1、20.0:1、21.0:1、22.0:1、23.0:1、24.0:1、25.0:1、26.0:1、27.0:1、28.0:1、29.0:1、30.0:1、31.0:1、32.0:1、33.0:1、34.0:1、35.0:1、36.0:1、37.0:1、38.0:1、39.0:1、40.0:1、41.0:1、42.0:1、43.0:1、44.0:1、45.0:1、46.0:1、47.0:1、48.0:1、49.0:1、50.0:1、51.0:1、52.0:1、53.0:1、54.0:1、55.0:1、56.0:1、57.0:1、58.0:1、59.0:1、60.0:1、61.0:1、62.0:1、63.0:1、64.0:1、65.0:1、66.0:1、67.0:1、68.0:1、69.0:1、70.0:1、71.0:1、72.0:1、73.0:1、74.0:1、75.0:1、76.0:1、77.0:1、78.0:1、79.0:1、80.0:1、81.0:1、82.0:1、83.0:1、84.0:1、85.0:1、86.0:1、87.0:1、88.0:1、89.0:1、90.0:1、91.0:1、92.0:1、93.0:1、94.0:1、95.0:1、96.0:1、97.0:1、98.0:1、99.0:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、200:1、210:1、220:1、230:1、240:1、250:1、260:1、270:1、280:1、290:1、300:1、310:1、320:1、330:1、340:1、350:1、360:1、370:1、380:1、390:1、400:1、410:1、420:1、430:1、440:1、450:1、460:1、470:1、480:1、490:1、500:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当存在L-胱氨酸时，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.025-200:1、优选0.05-25:1，例如0.025:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.15:1、0.20:1、0.25:1、0.30:1、0.40:1、0.50:1、0.60:1、0.70:1、0.80:1、0.90:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1、16.0:1、17.0:1、18.0:1、19.0:1、20.0:1、21.0:1、22.0:1、23.0:1、24.0:1、25.0:1、26.0:1、27.0:1、28.0:1、29.0:1、30.0:1、31.0:1、32.0:1、33.0:1、34.0:1、35.0:1、36.0:1、37.0:1、38.0:1、39.0:1、40.0:1、41.0:1、42.0:1、43.0:1、44.0:1、45.0:1、46.0:1、47.0:1、48.0:1、49.0:1、50.0:1、51.0:1、52.0:1、53.0:1、54.0:1、55.0:1、56.0:1、57.0:1、58.0:1、59.0:1、60.0:1、61.0:1、62.0:1、63.0:1、64.0:1、65.0:1、66.0:1、67.0:1、68.0:1、69.0:1、70.0:1、71.0:1、72.0:1、73.0:1、74.0:1、75.0:1、76.0:1、77.0:1、78.0:1、79.0:1、80.0:1、81.0:1、82.0:1、83.0:1、84.0:1、85.0:1、86.0:1、87.0:1、88.0:1、89.0:1、90.0:1、91.0:1、92.0:1、93.0:1、94.0:1、95.0:1、96.0:1、97.0:1、98.0:1、99.0:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、200:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当存在L-苯丙氨酸时，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.005-200:1、优选0.025-20:1，例如0.005:1、0.010:1、0.015:1、0.020:1、0.025:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.10:1、0.15:1、0.20:1、0.25:1、0.30:1、0.40:1、0.50:1、0.60:1、0.70:1、0.80:1、0.90:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1、16.0:1、17.0:1、18.0:1、19.0:1、20.0:1、21.0:1、22.0:1、23.0:1、24.0:1、25.0:1、26.0:1、27.0:1、28.0:1、29.0:1、30.0:1、31.0:1、32.0:1、33.0:1、34.0:1、35.0:1、36.0:1、37.0:1、38.0:1、39.0:1、40.0:1、41.0:1、42.0:1、43.0:1、44.0:1、45.0:1、46.0:1、47.0:1、48.0:1、49.0:1、50.0:1、51.0:1、52.0:1、53.0:1、54.0:1、55.0:1、56.0:1、57.0:1、58.0:1、59.0:1、60.0:1、61.0:1、62.0:1、63.0:1、64.0:1、65.0:1、66.0:1、67.0:1、68.0:1、69.0:1、70.0:1、71.0:1、72.0:1、73.0:1、74.0:1、75.0:1、76.0:1、77.0:1、78.0:1、79.0:1、80.0:1、81.0:1、82.0:1、83.0:1、84.0:1、85.0:1、86.0:1、87.0:1、88.0:1、89.0:1、90.0:1、91.0:1、92.0:1、93.0:1、94.0:1、95.0:1、96.0:1、97.0:1、98.0:1、99.0:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、200:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物可以包括泛酸和/或生物素。即，所述营养组合物可以包括泛酸、或者生物素、或者泛酸和生物素两者。
在一种实施方式中，当存在泛酸时，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.0025-25:1、优选0.025-2.5:1，例如0.0025:1、0.005:1、0.01:1、0.015:1、0.02:1、0.025:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、0.08:1、0.09:1、0.1:1、0.15:1、0.20:1、0.25:1、0.30:1、0.40:1、0.50:1、0.60:1、0.70:1、0.80:1、0.90:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、3.5:1、4.0:1、4.5:1、5.0:1、5.5:1、6.0:1、6.5:1、7.0:1、7.5:1、8.0:1、8.5:1、9.0:1、9.5:1、10.0:1、10.5:1、11.0:1、11.5:1、12.0:1、12.5:1、13.0:1、13.5:1、14.0:1、14.5:1、15.0:1、15.5:1、16.0:1、16.5:1、17.0:1、17.5:1、18.0:1、18.5:1、19.0:1、19.5:1、20.0:1、20.5:1、21.0:1、21.5:1、22.0:1、22.5:1、23.0:1、23.5:1、24.0:1、24.5:1、25.0:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当存在生物素时，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.0000025-0.025:1、优选0.0000125-0.0125:1，例如0.0000025、0.000005:1、0.000010:1、0.0000125、0.000015:1、0.00002:1、0.00003:1、0.00004:1、0.00005:1、0.00006:1、0.00007:1、0.00008:1、0.00009:1、0.0001:1、0.00015:1、0.0002:1、0.00025:1、0.0003:1、0.0004:1、0.0005:1、0.0006:1、0.0007:1、0.0008:1、0.0009:1、0.001:1、0.0015:1、0.002:1、0.0025:1、0.003:1、0.0035:1、0.004:1、0.0045:1、0.005:1、0.006:1、0.007:1、0.008:1、0.009:1、0.010:1、0.011:1、0.012:1、0.013:1、0.014:1、0.015:1、0.016:1、0.017:1、0.018:1、0.019:1、0.020:1、0.021:1、0.022:1、0.023:1、0.024:1、0.025:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物可以包括柠檬酸钠和/或氯化钾。即，所述营养组合物可以包括柠檬酸钠、或者氯化钾、或者檬酸钠和氯化钾两者。
在一种实施方式中，当存在柠檬酸钠时，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.05-2000:1，优选0.75-100:1，例如0.05:1、0.10:1、0.15:1、0.20:1、0.25:1、0.30:1、0.35:1、0.40:1、0.45:1、0.50:1、0.55:1、0.60:1、0.65:1、0.70:1、0.75:1、0.80:1、0.85:1、0.90:1、0.95:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1、16.0:1、17.0:1、18.0:1、19.0:1、20.0:1、21.0:1、22.0:1、23.0:1、24.0:1、25.0:1、26.0:1、27.0:1、28.0:1、29.0:1、30.0:1、31.0:1、32.0:1、33.0:1、34.0:1、35.0:1、36.0:1、37.0:1、38.0:1、39.0:1、40.0:1、41.0:1、42.0:1、43.0:1、44.0:1、45.0:1、46.0:1、47.0:1、48.0:1、49.0:1、50.0:1、51.0:1、52.0:1、53.0:1、54.0:1、55.0:1、56.0:1、57.0:1、58.0:1、59.0:1、60.0:1、61.0:1、62.0:1、63.0:1、64.0:1、65.0:1、66.0:1、67.0:1、68.0:1、69.0:1、70.0:1、71.0:1、72.0:1、73.0:1、74.0:1、75.0:1、76.0:1、77.0:1、78.0:1、79.0:1、80.0:1、81.0:1、82.0:1、83.0:1、84.0:1、85.0:1、86.0:1、87.0:1、88.0:1、89.0:1、90.0:1、91.0:1、92.0:1、93.0:1、94.0:1、95.0:1、96.0:1、97.0:1、98.0:1、99.0:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、200:1、210:1、220:1、230:1、240:1、250:1、260:1、270:1、280:1、290:1、300:1、310:1、320:1、330:1、340:1、350:1、360:1、370:1、380:1、390:1、400:1、410:1、420:1、430:1、440:1、450:1、460:1、470:1、480:1、490:1、500:1、510:1、520:1、530:1、540:1、550:1、560:1、570:1、580:1、590:1、600:1、610:1、620:1、630:1、640:1、650:1、660:1、670:1、680:1、690:1、700:1、710:1、720:1、730:1、740:1、750:1、760:1、770:1、780:1、790:1、800:1、810:1、820:1、830:1、840:1、850:1、860:1、870:1、880:1、890:1、900:1、910:1、920:1、930:1、940:1、950:1、960:1、970:1、980:1、990:1、1000:1、1100:1、1200:1、1300:1、1400:1、1500:1、1600:1、1700:1、1800:1、1900:1、2000:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当存在氯化钾时，其对骨桥蛋白的质量比可以为0.05-2000:1，优选0.75-100:1，例如0.05:1、0.10:1、0.15:1、0.20:1、0.25:1、0.30:1、0.35:1、0.40:1、0.45:1、0.50:1、0.55:1、0.60:1、0.65:1、0.70:1、0.75:1、0.80:1、0.85:1、0.90:1、0.95:1、1.0:1、1.5:1、2.0:1、2.5:1、3.0:1、4.0:1、5.0:1、6.0:1、7.0:1、8.0:1、9.0:1、10.0:1、11.0:1、12.0:1、13.0:1、14.0:1、15.0:1、16.0:1、17.0:1、18.0:1、19.0:1、20.0:1、21.0:1、22.0:1、23.0:1、24.0:1、25.0:1、26.0:1、27.0:1、28.0:1、29.0:1、30.0:1、31.0:1、32.0:1、33.0:1、34.0:1、35.0:1、36.0:1、37.0:1、38.0:1、39.0:1、40.0:1、41.0:1、42.0:1、43.0:1、44.0:1、45.0:1、46.0:1、47.0:1、48.0:1、49.0:1、50.0:1、51.0:1、52.0:1、53.0:1、54.0:1、55.0:1、56.0:1、57.0:1、58.0:1、59.0:1、60.0:1、61.0:1、62.0:1、63.0:1、64.0:1、65.0:1、66.0:1、67.0:1、68.0:1、69.0:1、70.0:1、71.0:1、72.0:1、73.0:1、74.0:1、75.0:1、76.0:1、77.0:1、78.0:1、79.0:1、80.0:1、81.0:1、82.0:1、83.0:1、84.0:1、85.0:1、86.0:1、87.0:1、88.0:1、89.0:1、90.0:1、91.0:1、92.0:1、93.0:1、94.0:1、95.0:1、96.0:1、97.0:1、98.0:1、99.0:1、100:1、110:1、120:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、200:1、210:1、220:1、230:1、240:1、250:1、260:1、270:1、280:1、290:1、300:1、310:1、320:1、330:1、340:1、350:1、360:1、370:1、380:1、390:1、400:1、410:1、420:1、430:1、440:1、450:1、460:1、470:1、480:1、490:1、500:1、510:1、520:1、530:1、540:1、550:1、560:1、570:1、580:1、590:1、600:1、610:1、620:1、630:1、640:1、650:1、660:1、670:1、680:1、690:1、700:1、710:1、720:1、730:1、740:1、750:1、760:1、770:1、780:1、790:1、800:1、810:1、820:1、830:1、840:1、850:1、860:1、870:1、880:1、890:1、900:1、910:1、920:1、930:1、940:1、950:1、960:1、970:1、980:1、990:1、1000:1、1100:1、1200:1、1300:1、1400:1、1500:1、1600:1、1700:1、1800:1、1900:1、2000:1、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
发明人发现，当营养组合物中除了2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和骨桥蛋白之外还包括上述任选物质时，尤其是在所述任选物质对骨桥蛋白的质量比在上述范围内时，在促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，特别是促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OLs和/或OL的髓鞘化特性方面的协同作用更加显著。
在另一方面中，本发明还涉及包含所述营养组合物的食品。
本发明的食品可以是粉末形式，也可以是液体形式。
本发明的食品可以是婴幼儿配方食品(例如婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、幼儿配方食品)例如婴幼儿配方奶粉(例如婴儿配方奶粉、幼儿配方奶粉)、婴儿辅食、营养或膳食补充剂、或孕妇调制乳粉。
在一种实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)的重量含量为至少0.01％、优选至少0.02％、优选至少0.03％、优选至少0.04％且至多10.0％、优选至多8.0％、优选至多5.0％、优选至多4.0％。例如，相对于所述食品的总重量，2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)的重量含量可以为0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.00％、1.05％、1.10％、1.15％、1.20％、1.25％、1.30％、1.35％、1.40％、1.45％、1.50％、1.55％、1.60％、1.65％、1.70％、1.75％、1.80％、1.85％、1.90％、1.95％、2.00％、2.05％、2.10％、2.15％、2.20％、2.25％、2.30％、2.35％、2.40％、2.45％、2.50％、2.55％、2.60％、2.65％、2.70％、2.75％、2.80％、2.85％、2.90％、2.95％、3.00％、3.05％、3.10％、3.15％、3.20％、3.25％、3.30％、3.35％、3.40％、3.45％、3.50％、3.55％、3.60％、3.65％、3.70％、3.75％、3.80％、3.85％、3.90％、3.95％、4.00％、4.05％、4.10％、4.15％、4.20％、4.25％、4.30％、4.35％、4.40％、4.45％、4.50％、4.55％、4.60％、4.65％、4.70％、4.75％、4.80％、4.85％、4.90％、4.95％、5.00％、5.05％、5.10％、5.15％、5.20％、5.25％、5.30％、5.35％、5.40％、5.45％、5.50％、5.55％、5.60％、5.65％、5.70％、5.75％、5.80％、5.85％、5.90％、5.95％、6.00％、6.05％、6.10％、6.15％、6.20％、6.25％、6.30％、6.35％、6.40％、6.45％、6.50％、6.55％、6.60％、6.65％、6.70％、6.75％、6.80％、6.85％、6.90％、6.95％、7.00％、7.05％、7.10％、7.15％、7.20％、7.25％、7.30％、7.35％、7.40％、7.45％、7.50％、7.55％、7.60％、7.65％、7.70％、7.75％、7.80％、7.85％、7.90％、7.95％、8.00％、8.05％、8.10％、8.15％、8.20％、8.25％、8.30％、8.35％、8.40％、8.45％、8.50％、8.55％、8.60％、8.65％、8.70％、8.75％、8.80％、8.85％、8.90％、8.95％、9.00％、9.05％、9.10％、9.15％、9.20％、9.25％、9.30％、9.35％、9.40％、9.45％、9.50％、9.55％、9.60％、9.65％、9.70％、9.75％、9.80％、9.85％、9.90％、9.95％、10.0％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，骨桥蛋白的重量含量为至少0.001％、优选至少0.002％、优选至少0.003％、优选至少0.004％且至多1.0％、优选至多0.8％、优选至多0.5％、优选至多0.4％。例如，相对于所述食品的总重量，骨桥蛋白的重量含量可以为0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.010％、0.015％、0.020％、0.025％、0.030％、0.035％、0.040％、0.045％、0.050％、0.055％、0.060％、0.065％、0.070％、0.075％、0.080％、0.085％、0.090％、0.095％、0.100％、0.105％、0.110％、0.115％、0.120％、0.125％、0.130％、0.135％、0.140％、0.145％、0.150％、0.155％、0.160％、0.165％、0.170％、0.175％、0.180％、0.185％、0.190％、0.195％、0.200％、0.205％、0.210％、0.215％、0.220％、0.225％、0.230％、0.235％、0.240％、0.245％、0.250％、0.255％、0.260％、0.265％、0.270％、0.275％、0.280％、0.285％、0.290％、0.295％、0.300％、0.305％、0.310％、0.315％、0.320％、0.325％、0.330％、0.335％、0.340％、0.345％、0.350％、0.355％、0.360％、0.365％、0.370％、0.375％、0.380％、0.385％、0.390％、0.395％、0.400％、0.405％、0.410％、0.415％、0.420％、0.425％、0.430％、0.435％、0.440％、0.445％、0.450％、0.455％、0.460％、0.465％、0.470％、0.475％、0.480％、0.485％、0.490％、0.495％、0.500％、0.505％、0.510％、0.515％、0.520％、0.525％、0.530％、0.535％、0.540％、0.545％、0.550％、0.555％、0.560％、0.565％、0.570％、0.575％、0.580％、0.585％、0.590％、0.595％、0.600％、0.605％、0.610％、0.615％、0.620％、0.625％、0.630％、0.635％、0.640％、0.645％、0.650％、0.655％、0.660％、0.665％、0.670％、0.675％、0.680％、0.685％、0.690％、0.695％、0.700％、0.705％、0.710％、0.715％、0.720％、0.725％、0.730％、0.735％、0.740％、0.745％、0.750％、0.755％、0.760％、0.765％、0.770％、0.775％、0.780％、0.785％、0.790％、0.795％、0.800％、0.805％、0.810％、0.815％、0.820％、0.825％、0.830％、0.835％、0.840％、0.845％、0.850％、0.855％、0.860％、0.865％、0.870％、0.875％、0.880％、0.885％、0.890％、0.895％、0.900％、0.905％、0.910％、0.915％、0.920％、0.925％、0.930％、0.935％、0.940％、0.945％、0.950％、0.955％、0.960％、0.965％、0.970％、0.975％、0.980％、0.985％、0.990％、0.995％、1.0％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)的重量含量为0.04-4％，并且骨桥蛋白的重量含量为0.004-0.4％。
当食品中2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的含量在上述范围内时，在均衡各方面营养的同时，能够显著地促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，特别是可以促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OLs和/或OL的髓鞘化特性。
如上所述，所述营养组合物中可任选地进一步包括如下物质：
-选自酵母β-葡聚糖和/或聚葡萄糖的碳水化合物；和/或
-选自酪蛋白磷酸肽(CPP)和/或L-胱氨酸和/或L-苯丙氨酸的肽或氨基酸；和/或
-选自泛酸和/或生物素的维生素；和/或
-选自柠檬酸钠和/或氯化钾的矿物质。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在酵母β-葡聚糖时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中酵母β-葡聚糖的重量含量可以为0.001-2.5％，例如0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.00％、1.05％、1.10％、1.15％、1.20％、1.25％、1.30％、1.35％、1.40％、1.45％、1.50％、1.55％、1.60％、1.65％、1.70％、1.75％、1.80％、1.85％、1.90％、1.95％、2.00％、2.05％、2.10％、2.15％、2.20％、2.25％、2.30％、2.35％、2.40％、2.45％、2.50％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在聚葡萄糖时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中聚葡萄糖的重量含量可以为0.02-40％，例如0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.00％、1.10％、1.20％、1.30％、1.40％、1.50％、1.60％、1.70％、1.80％、1.90％、2.00％、2.10％、2.20％、2.30％、2.40％、2.50％、2.60％、2.70％、2.80％、2.90％、3.00％、3.10％、3.20％、3.30％、3.40％、3.50％、3.60％、3.70％、3.80％、3.90％、4.00％、4.10％、4.20％、4.30％、4.40％、4.50％、4.60％、4.70％、4.80％、4.90％、5.00％、5.10％、5.20％、5.30％、5.40％、5.50％、5.60％、5.70％、5.80％、5.90％、6.00％、6.10％、6.20％、6.30％、6.40％、6.50％、6.60％、6.70％、6.80％、6.90％、7.00％、7.10％、7.20％、7.30％、7.40％、7.50％、7.60％、7.70％、7.80％、7.90％、8.00％、8.10％、8.20％、8.30％、8.40％、8.50％、8.60％、8.70％、8.80％、8.90％、9.00％、9.10％、9.20％、9.30％、9.40％、9.50％、9.60％、9.70％、9.80％、9.90％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％、15.5％、16.0％、16.5％、17.0％、17.5％、18.0％、18.5％、19.0％、19.5％、20.0％、20.5％、21.0％、21.5％、22.0％、22.5％、23.0％、23.5％、24.0％、24.5％、25.0％、25.5％、26.0％、26.5％、27.0％、27.5％、28.0％、28.5％、29.0％、29.5％、30.0％、30.5％、31.0％、31.5％、32.0％、32.5％、33.0％、33.5％、34.0％、34.5％、35.0％、35.5％、36.0％、36.5％、37.0％、37.5％、38.0％、38.5％、39.0％、39.5％、40.0％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在酪蛋白磷酸肽(CPP)时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中酪蛋白磷酸肽(CPP)的重量含量可以为0.01-2％，例如0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.00％、1.05％、1.10％、1.15％、1.20％、1.25％、1.30％、1.35％、1.40％、1.45％、1.50％、1.55％、1.60％、1.65％、1.70％、1.75％、1.80％、1.85％、1.90％、1.95％、2.00％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在L-胱氨酸时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中L-胱氨酸的重量含量可以为0.01-0.8％，例如0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在L-苯丙氨酸时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中L-苯丙氨酸的重量含量可以为0.002-0.8％，例如0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在泛酸时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中泛酸的重量含量可以为0.001％-0.1％，例如0.001％、0.0015％、0.002％、0.0025％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.045％、0.05％、0.055％、0.06％、0.065％、0.07％、0.075％、0.08％、0.085％、0.09％、0.095％、0.10％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在生物素时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中生物素的重量含量可以为0.000001％-0.0001％，例如0.000001％、0.000002％、0.000003％、0.000004％、0.000005％、0.000006％、0.000007％、0.000008％、0.000009％、0.00001％、0.000015％、0.00002％、0.000025％、0.00003％、0.000035％、0.00004％、0.000045％、0.00005％、0.000055％、0.00006％、0.000065％、0.00007％、0.000075％、0.00008％、0.000085％、0.00009％、0.000095％、0.0001％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在柠檬酸钠时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中柠檬酸钠的重量含量可以为0.02-8％，例如0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.00％、1.10％、1.20％、1.30％、1.40％、1.50％、1.60％、1.70％、1.80％、1.90％、2.00％、2.10％、2.20％、2.30％、2.40％、2.50％、2.60％、2.70％、2.80％、2.90％、3.00％、3.10％、3.20％、3.30％、3.40％、3.50％、3.60％、3.70％、3.80％、3.90％、4.00％、4.10％、4.20％、4.30％、4.40％、4.50％、4.60％、4.70％、4.80％、4.90％、5.00％、5.10％、5.20％、5.30％、5.40％、5.50％、5.60％、5.70％、5.80％、5.90％、6.00％、6.10％、6.20％、6.30％、6.40％、6.50％、6.60％、6.70％、6.80％、6.90％、7.00％、7.10％、7.20％、7.30％、7.40％、7.50％、7.60％、7.70％、7.80％、7.90％、8.00％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，当所述营养组合物中存在氯化钾时，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，所述食品中氯化钾的重量含量可以为0.02-8％，例如0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％、0.50％、0.55％、0.60％、0.65％、0.70％、0.75％、0.80％、0.85％、0.90％、0.95％、1.00％、1.10％、1.20％、1.30％、1.40％、1.50％、1.60％、1.70％、1.80％、1.90％、2.00％、2.10％、2.20％、2.30％、2.40％、2.50％、2.60％、2.70％、2.80％、2.90％、3.00％、3.10％、3.20％、3.30％、3.40％、3.50％、3.60％、3.70％、3.80％、3.90％、4.00％、4.10％、4.20％、4.30％、4.40％、4.50％、4.60％、4.70％、4.80％、4.90％、5.00％、5.10％、5.20％、5.30％、5.40％、5.50％、5.60％、5.70％、5.80％、5.90％、6.00％、6.10％、6.20％、6.30％、6.40％、6.50％、6.60％、6.70％、6.80％、6.90％、7.00％、7.10％、7.20％、7.30％、7.40％、7.50％、7.60％、7.70％、7.80％、7.90％、8.00％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
当食品中进一步包含以上含量范围的所述任选物质时，在促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，特别是促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OLs和/或OL的髓鞘化特性方面的协同作用更加显著。
除了以上对于所述营养组合物中所描述的组分之外，所述食品还可以包含其它成分，例如其它蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素、矿物质等在配方食品例如婴幼儿配方食品如奶粉中经常含有的成分。
在另一方面中，本发明涉及上述营养组合物或者上述食品在提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育(例如促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OLs和/或OL)中的非治疗目的的用途。
实施例
原料
在以下实施例部分中，除非另有说明，否则所使用的原料如下。
2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)：GlyCareTM 2FL 9000，2’-岩藻糖基乳糖含量96.0重量％
骨桥蛋白：丹麦Arla Foods Ingredients Group P/S的骨桥蛋白粉LacprodanOPN-10，骨桥蛋白含量95.6重量％
在以下部分中，除非另有说明，否则在提及营养组合物中的成分的质量份和比率时，该质量份指的是作为活性成分的2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和骨桥蛋白的质量份，该比率指的是作为活性成分的2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)和骨桥蛋白之间的质量比。
通过将2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)原料和骨桥蛋白(OPN)原料按照以下实施例中所示比例混合而配制了多种营养组合物，其组成示于表1中。
表1.营养组合物的组成
| 编号 | 2’-FL(质量份) | OPN(质量份) |
| 实施例1 | 10 | 1 |
| 实施例2 | 0.1 | 1 |
| 实施例3 | 100 | 1 |
| 实施例4 | 1000 | 1 |
| 对比例1 | 0 | 1 |
| 对比例2 | 1 | 0 |
细胞实验实施例
目前对大脑发育的研究，局限于利用动物实验进行被动记忆的研究，没有对神经元细胞的发育进行探讨，也没有探索组合物具体剂量对大脑发育早期的影响。本发明使用含有神经元和OPCs的原代细胞培养的体外模型，来评估营养混合物对髓鞘形成和神经元的影响。通过实验研究含有2’-FL及OPN不同比例的组分对大脑神经细胞发育的影响，该方法系统直观的评价了对早期大脑发育的影响，对指导两者的应用具有深远的意义。
1材料与方法
1.1仪器与试剂耗材
细胞培养箱；激光共聚焦荧光显微镜；离心机；电子天平；涡旋仪，水浴锅，组织匀浆器。
神经细胞培养基；A2B5、MAG、MBP等抗体。
1.2实验方法
1.2.1神经原代细胞获取
所有实验经过伦理批准，神经元和OLs原代混合培养按照下述步骤进行。简单地说，将新生大小鼠的前脑在37℃下用胰蛋白酶(Trypsin EDTA 1X,PAN BIOTECH)解离20分钟。加入含有DNAase I级II(0.1mg/ml,PAN BIOTECH)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM,PAN BIOTECH)和10％的胎牛血清(FCS,GIBCO)后，反应停止。将细胞通过10ml移液管机械分离三次，然后在4℃515g离心10分钟。
活细胞接种于96孔板(20000个/孔)中，板上预涂有聚L-赖氨酸(BD Falcon)和层粘连蛋白(Sigma)。培养基由添加2％的B27(GIBCO)的Neurobasal(GIBCO)、2mM的L-谷氨酰胺(L Glu,PAN BIOTECH)、2％的P/S溶液(PAN BIOTECH)、1％的FCS和10ng/ml的血小板衍生生长因子(PDGF-AA,PAN BIOTECH)组成。96孔板保存在加湿的培养箱中，温度为37℃，环境为空气(95％)-CO2(5％)。
1.2.2神经细胞培养
将相同数量的细胞放在48孔板上，然后12、18或30DIV之间孵育，一半培养基每隔一天更换一次，在新鲜培养基中添加混合物或单独的营养物质(以上制备的包含2’-FL和/或OPN的营养组合物)。
1.2.3免疫组化实验
12、18和30DIV后，用95％乙醇和乙酸(5％)的冷混合物作用5分钟固定细胞。然后用含0.1％皂素(Sigma)和1％FCS(GIBCO)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液在室温下阻断非特异性位点15分钟。
在12DIV时，神经细胞与小鼠单克隆抗体A2B5(稀释：1/200，Millipore，MAB312RX)在室温下共孵育2h，随后与神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)室温下共孵育2h。最后采用二抗羊抗兔抗体(稀释1/400，SIGMA，SAB4600084)室温下共孵育1h。
在18DIV时，神经细胞与小鼠单克隆抗体MAG(稀释：1/400，Millipore，MAB1567)和神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)共孵育2h。然后用二抗羊抗兔抗体(稀释：1/400，Sigma，SAB4600042)和二抗羊抗兔抗体(稀释：1/400，SIGMA，SAB4600084)在室温孵化1h。
在30DIV时，神经细胞与小鼠单克隆抗体MBP(稀释：1/1000，Novus，NBP1-05204)和神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)在共孵育2h。然后用二抗羊抗鼠抗体(稀释：1/800，Sigma，SAB4600042)和二抗羊抗兔(稀释：1/400，SIGMA，SAB4600084)在室温共孵育1h。
1.2.4显微镜拍照
使用ImageXpress进行20倍放大，并配备LED灯(激发360/480/565和发射460/535/620)。所有的图像都使用相同的设置获取。
在12DIV条件下，通过对A2B5表达细胞数量的定量计算OPCs的数量，结果表示为每孔每张图中A2B5表达细胞的平均数量。
在18DIV时，通过计数细胞培养中MAG阳性细胞的数量来评估OPCs向OLs的分化情况。结果用每张图片和每孔的平均细胞数表示。通过测量18DIV孔中MAG阳性细胞的平均表面积(μm/图/孔)来评估MAG阳性细胞的形态学成熟程度。
在30DIV时，通过计算MBP阳性细胞的数量(每张图片，每孔的平均细胞数量)和MBP阳性细胞在30DIV时的平均表面积(μm，每张图片，每孔)来估算OLs的成熟程度。
1.3细胞实验分组
细胞接种在96孔板上培养一定时间，每隔一天更换一半的培养基，新鲜原代细胞专用培养基中添加不同浓度的混合或单独2FL混合物(12、18、30d分别添加)，每个样品6个重复。以Olesoxime(300nM，被证明在体外和体内中加速OLs成熟和髓鞘形成)为阳性对照，分别将空白对照组、阳性对照组和样品干预组进行比较。免疫组化(MBP、NF、A2B5)测定单独或混合的OPN和2FL对OPCs种群、OL成熟和分化、髓磷脂形成和神经突生长的影响。具体实验剂量见下表2。
表2.细胞实验剂量
1.4统计分析
结果以均值±标准误差(mean±SEM)表示，采用SPSS软件进行T检验与单因素方差分析(T-test and one-way ANOVA)检验，当p<0.05时判断为具有显著性差异。
2实验结果
2.1各样品对神经细胞的影响
为了衡量混合营养或单独营养处理对OPCs的影响，我们评估了12DIV后标记A2B5的阳性细胞数量，以估计OPCs的数量。
图1显示了采用不同营养组合物样品对体外培养12d后神经细胞的影响-A2B5免疫染色图(绿色)。比例尺:50μm。所测得的每张图片和每孔的平均A2B5阳性细胞数表示于表3中。
表3.包含2’-FL和/或OPN的不同营养组合物样品对A2B5阳性细胞数量的影响。
样品处理结果显示，与空白对照组相比，2’-FL高剂量、OPN高剂量组可显著增加A2B5阳性细胞的数量，这说明这两种成分均有助于少突胶状前体细胞的增殖。
另外，细胞实验实施例9(对应实施例1)中采用的2’-FL和OPN剂量分别与细胞实验实施例3和4(对应对比例1和2)相同。从上表可以看出，细胞实验实施例3和细胞实验实施例4相对于细胞实验实施例1(对应于空白对照组)使得A2B5阳性细胞数量分别增加了23.334和19.834，而细胞实验实施例9相对于细胞实验实施例1使得A2B5阳性细胞数量增加了47.834，其大于前两者之和(23.334+19.834＝43.168)，表明2’-FL和OPN之间存在协同效应，能够协同地增加A2B5阳性细胞的数量。
2.2各样品对OPC细胞成熟的影响
为了衡量混合营养或单独营养处理对OPCs细胞成熟的影响，我们评估了30DIV后标记MBP的阳性细胞数量。
图2显示了不同营养组合物样品对体外培养30d后神经细胞的影响-MBP免疫染色图(绿色)。比例尺:50μm。所测得的每张图片和每孔的平均MBP阳性细胞数表示于表5中。
表4.包含2’-FL和/或OPN的不同营养组合物样品对MBP阳性细胞数量的影响。
根据图2和表4可以看出，与空白对照组相比，阳性对照Olesoxime显示MBP阳性细胞的数量增加；2’-FL高剂量、OPN高剂量组可显著增加MBP阳性细胞的数量，这说明这两种成分均有助于少突胶质前体细胞的成熟。
另外，从上表可以看出，细胞实验实施例3和细胞实验实施例4(分别对应于对比例1和2)相对于细胞实验实施例1(对应于空白对照组)使得MBP阳性细胞数量分别增加了34.667和28.834，而细胞实验实施例9(对应于实施例1)相对于细胞实验实施例1使得MBP阳性细胞数量增加了84.167，其大于前两者之和(34.667+28.834＝63.501)，表明2’-FL和OPN之间存在协同效应，能够协同地增加MBP阳性细胞的数量。
本发明提供了骨桥蛋白(OPN)、2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)组合物在大脑发育方面的研究，为未来功能性食品的的开发提供了新思路。骨桥蛋白和2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)在早期大脑发育阶段能够促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OLs和/或OL的髓鞘化特性。在神经元发育和大脑发育方面的前景广阔。
应用实施例
以下应用例中的“份”均为重量份数，成分的％含量均为重量％含量。
另外，在以下各应用例中，除非另有说明，否则所使用的以下原料来源如下。
全脂奶粉：黑龙江飞鹤乳业有限公司
富含骨桥蛋白浓缩乳清蛋白粉(骨桥蛋白5.2％)：丹麦Arla Foods IngredientsGroup P/S
2’-岩藻糖基乳糖(2’-岩藻糖基乳糖96.0％)：GlyCareTM 2FL 9000
脱盐乳清粉：法国Euroserum(红鸟)
低聚半乳糖：保龄宝生物股份有限公司
混合植物油：嘉吉粮油(南通)有限公司
复配维生素：帝斯曼维生素(上海)有限公司
复配矿物质：帝斯曼维生素(上海)有限公司
全脂奶粉：黑龙江飞鹤乳业有限公司
骨桥蛋白粉(骨桥蛋白95.6％)：丹麦Arla Foods Ingredients Group P/S，Lacprodan OPN-10
固体玉米糖浆:保龄宝生物股份有限公司
低聚果糖：保龄宝生物股份有限公司
脱脂奶粉：爱尔兰Kerry
低聚异麦芽糖：保龄宝生物股份有限公司
生牛乳：黑龙江飞鹤乳业有限公司
单双甘油脂肪酸酯：丹尼斯克(中国)有限公司
应用例1
含有2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的婴儿配方奶粉，每1000份婴儿配方奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：全脂奶粉195份、富含骨桥蛋白浓缩乳清蛋白粉38.5份(每份中骨桥蛋白5.2％)、2’-岩藻糖基乳糖20.8份(每份中2’-岩藻糖基乳糖96.0％)、脱盐乳清粉350份、乳糖117份、低聚半乳糖83.7份，混合植物油180份、柠檬酸钠2份、氯化钾2份、柠檬酸钙6份、复配维生素3份、复配矿物质2份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。产品中含量2’-岩藻糖基乳糖2％，骨桥蛋白0.2％。
应用例2
含有2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的婴儿配方奶粉，每1000份婴儿配方奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：全脂奶粉183份、富含骨桥蛋白浓缩乳清蛋白粉7.7份(每份中骨桥蛋白5.2％)、2’-岩藻糖基乳糖4.2份(每份中2’-岩藻糖基乳糖96.0％)、脱盐乳清粉350份、乳糖175份、低聚半乳糖85.1份，混合植物油180份、柠檬酸钠2份、氯化钾2份、柠檬酸钙6份、复配维生素3份、复配矿物质2份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。产品中2’-岩藻糖基乳糖0.4％，骨桥蛋白0.04％。
应用例3
含有2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的幼儿配方奶粉，每1000份幼儿配方奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：全脂奶粉433份、2’-岩藻糖基乳糖10.42份(每份中2’-岩藻糖基乳糖96.0％)、富含骨桥蛋白浓缩乳清蛋白粉1.05份(每份中骨桥蛋白95.6％)、脱盐乳清粉350份、乳糖48份、低聚半乳糖73.53份，混合植物油75份、柠檬酸钙5份、复配维生素3份、复配矿物质1份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。产品中2’-岩藻糖基乳糖含量1％，骨桥蛋白0.1％。
应用例4
含有2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的幼儿配方奶粉，每1000份幼儿配方奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：全脂奶粉433份、富含骨桥蛋白浓缩乳清蛋白粉3.85份(每份中骨桥蛋白5.2％)、2’-岩藻糖基乳糖2.08份(每份中2’-岩藻糖基乳糖96.0％)、脱盐乳清粉350份、乳糖48份、低聚半乳糖79.07份，混合植物油75份、柠檬酸钙5份、复配维生素3份、复配矿物质1份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。产品中2’-岩藻糖基乳糖含量0.2％，骨桥蛋白0.02％。
应用例5
含有2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的调制奶粉，适用于中老年食用，每1000份调制奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：全脂奶粉750份、骨桥蛋白粉4.18份(每份中骨桥蛋白95.6％)、固体玉米糖浆195份、低聚果糖46.4份，2’-岩藻糖基乳糖0.42份(每份中2’-岩藻糖基乳糖96.0％)、复配维生素3份、复配矿物质1份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。产品中2’-岩藻糖基乳糖0.04％，骨桥蛋白0.4％。
应用例6
含有2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的调制奶粉，适用于孕妇食用，每1000份调制奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：全脂奶粉336份、骨桥蛋白粉0.78份(每份中骨桥蛋白5.2％)、2’-岩藻糖基乳糖0.42份(每份中2’-岩藻糖基乳糖96.0％)、脱脂奶粉350份、乳糖74.8份、固体玉米糖浆195份、低聚异麦芽糖40份、复配维生素2份、复配矿物质1份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。产品中2’-岩藻糖基乳糖含量0.04％，骨桥蛋白0.004％。
应用例7
含有2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的调制乳，每1000份调制乳由如下重量份的组分制得：
本发明的调制乳，生牛乳944.35份、2’-岩藻糖基乳糖41.67份(每份中2’-岩藻糖基乳糖96.0％)、骨桥蛋白粉4.18份(每份中骨桥蛋白95.6％)、低聚果糖9.3份、单双甘油脂肪酸酯0.5份；将上述原料混合、均质、UHT杀菌、均质，无菌灌装即得终产品。产品中2’-岩藻糖基乳糖含量4％，骨桥蛋白0.4％。
应用例8
含有2’-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的调制乳，每1000份调制乳由如下重量份的组分制得：
本发明的调制乳，生牛乳941.49份、2’-岩藻糖基乳糖41.67份(每份中2’-岩藻糖基乳糖96.0％)、骨桥蛋白粉0.78份(每份中骨桥蛋白5.2％)、低聚果糖15.56份、单双甘油脂肪酸酯0.5份；将上述原料混合、均质、UHT杀菌、均质，无菌灌装即得终产品。产品中2’-岩藻糖基乳糖含量4％，骨桥蛋白0.004％。
在优先权申请所记载内容的基础上，发明人作出进一步实验如下。
以下实验部分与记载于优先权申请的实验部分为两个独立的部分，其实验分组和结果展示图表均分别独立编码。
本发明使用一个含有神经元和OL的原代细胞培养的体外模型，来评估由母乳低聚糖组合物对髓鞘形成的影响。在混合细胞培养中添加混合营养物质，以促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OL和/或OL的髓鞘化特性。首先评估体外培养12d后OPC的密度。然后，分别在18天和30天通过量化MAG阳性细胞和MBP阳性细胞来评估OPC分化为OL和OL成熟的水平。最后，进一步评估细胞培养18和30d后的髓鞘化水平。
在以下部分中，除非另有说明，否则在提及营养组合物中的成分的质量份和比率时，该质量份指的是作为活性成分的2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、骨桥蛋白(OPN)和酪蛋白磷酸肽(CPP)的质量份，该比率指的是作为活性成分的2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、骨桥蛋白(OPN)和酪蛋白磷酸肽(CPP)之间的质量比。
A2B5是一种少突胶质细胞的标识物。
MAG是一种唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素，虽然它只占髓鞘总蛋白含量的一小部分，但它主要表达于髓鞘的轴突周围区域。它似乎在少突胶质细胞-轴突相互作用中发挥重要作用，并介导轴突和OL之间的双向信号传导，以支持髓鞘的形成。
本发明实施例中，2'-岩藻糖基乳糖以GlyCareTM 2FL 9000(2'-FL含量为96.0％)的形式加入。
本发明实施例中，骨桥蛋白以丹麦Arla Foods Ingredients Group P/S，Lacprodan OPN-10(OPN含量为95.6％)的形式加入。
本发明实施例中，酪蛋白磷酸肽以杭州康源食品科技有限公司的酪蛋白磷酸肽(CPP含量为29.6％)的形式加入。
在酪蛋白磷酸肽以杭州康源食品科技有限公司的酪蛋白磷酸肽(CPP含量为29.6％)加入取得实验结果后，发明人又将酪蛋白磷酸肽以新西兰大拓公司Tatua of NewZealand HCP102(CPP含量为22％)的形式加入，取得了基本相同的实验结果。
目前对大脑发育的研究，局限于利用动物实验进行被动记忆的研究，没有对神经元细胞的发育进行探讨，也没有探索组合物具体剂量对大脑发育早期的影响。本发明使用含有神经元和OPC的原代细胞培养的体外模型，来评估的营养混合物对髓鞘形成和神经元的影响。通过实验研究含有2’-FL、骨桥蛋白及酪蛋白磷酸肽不同比例的组分对大脑神经细胞发育的影响，该方法系统直观的评价了对早期大脑发育的影响，对指导组合物的应用具有深远的意义。
1材料与方法
1.1仪器与试剂耗材
细胞培养箱，激光共聚焦荧光显微镜，离心机，电子天平，涡旋仪，水浴锅，组织匀浆器。
神经细胞培养基，A2B5、MAG等抗体。
1.2实验方法
1.2.1神经原代细胞获取
所有实验经过伦理批准，神经元和OL原代混合培养按照下述步骤进行。简单地说，将新生大小鼠的前脑在37℃下用胰蛋白酶(Trypsin EDTA 1X,PAN BIOTECH)解离20分钟。随后加入含有DNA酶(0.1mg/ml,PAN BIOTECH)和10％的胎牛血清(GIBCO)的细胞培养基DMEM(PAN BIOTECH)，终止胰蛋白酶作用。将细胞通过10ml移液管机械分离三次，然后在4℃条件下515g离心10分钟。
活细胞接种于48孔板(20000个/孔)中，板上预涂有聚L-赖氨酸(BD Falcon)和层粘连蛋白(Sigma)。生长培养基由添加2％的B27(GIBCO)的Neurobasal(GIBCO)、2mM的L-谷氨酰胺(L Glu,PAN BIOTECH)、2％的P/S溶液(PAN BIOTECH)、1％的FCS和10ng/ml的血小板衍生生长因子(PDGF-AA,PAN BIOTECH)组成。48孔板保存在加湿的培养箱中，温度为37℃，环境为空气(95％)-CO2(5％)。
1.2.2神经细胞培养
起始细胞数量相同，在48孔板上，体外实验孵育12、18或30d，一半培养基每隔一天更换一次，在新鲜培养基中添加本发明实施例制备的包含2’-FL、OPN和/或CPP的营养组合物。
1.2.3免疫组化实验
12、18和30d体外培养后，用95％乙醇和乙酸(5％)的冷混合物作用5分钟固定细胞。然后用含0.1％皂素(Sigma)和1％FCS(GIBCO)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液在室温下阻断非特异性位点15分钟。
在12d体外培养时，神经细胞与小鼠单克隆抗体A2B5(稀释：1/200，Millipore，MAB312RX)在室温下共孵育2h，随后与神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)室温下共孵育2h。最后采用二抗羊抗兔抗体(稀释1/400，SIGMA，SAB4600084)室温下共孵育1h。
在18d体外培养时，神经细胞与小鼠单克隆抗体MAG(稀释：1/400，Millipore，MAB1567)和神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)共孵育2h。然后用二抗羊抗兔抗体(稀释：1/400，Sigma，SAB4600042)和二抗羊抗兔抗体(稀释：1/400，SIGMA，SAB4600084)在室温孵化1h。
在30d体外培养时，神经细胞与小鼠单克隆抗体MBP(稀释：1/1000，Novus，NBP1-05204)和神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)在共孵育2h。然后用二抗羊抗鼠抗体(稀释：1/800，Sigma，SAB4600042)和二抗羊抗兔(稀释：1/400，SIGMA，SAB4600084)在室温共孵育1h。
1.2.4显微镜拍照
使用ImageXpress进行20倍放大，并配备LED灯(激发360/480/565和发射460/535/620)。所有的图像都使用相同的设置获取。
在体外培养12d的条件下，通过对A2B5表达细胞数量的定量计算OPCs的数量，结果表示为每孔每张图中A2B5表达细胞的平均数量。
通过计数细胞培养中MAG阳性细胞的数量来评估OPCs向OLs的分化情况。结果用每孔的平均细胞数表示。
1.3细胞实验分组
将前述制备细胞接种在48孔板上培养一定时间，每隔一天更换一半的培养基，新鲜原代细胞培养基中添加不同浓度的实验试剂(12、18分别添加)，每个样品6个重复。以被证明在体外和体内中加速OLs成熟和髓鞘形成的Olesoxime(300nM)为阳性对照，分别将空白对照组、阳性对照组和实验组(对比例和实施例)进行比较。免疫组化测定单独或混合的OPN及2FL、CPP对OPC种群、OL成熟和分化、髓磷脂形成和神经突生长的影响。具体实验剂量见下表1(浓度为终浓度)。
表1：细胞实验剂量
1.4统计分析
结果以均值±标准误差(mean±SEM)表示，采用SPSS软件进行T-test and one-way ANOVA检验，当p<0.05时判断为具有显著性差异。
2实验结果
为了衡量添加试剂对OPC的影响，评估了12d体外培养后标记A2B5的阳性细胞数量，以估计OPC的数量。所测得的每孔的平均A2B5阳性细胞数表示于表2中。
表2：添加试剂对A2B5阳性细胞数量的影响
样品处理结果显示，与空白对照组相比，2’-FL和OPN均可显著增加A2B5阳性细胞的数量，似乎这两种成分均有助于少突胶状前体细胞的增殖。CPP不能显著增加A2B5阳性细胞数量，但是在和2-FL、OPN混合后，却能显著增加A2B5阳性细胞数量。实施例1、2、3组是在对比例10组固定2’-FL、OPN剂量的基础上，增加CPP中高低剂量。从实验结果可知，与对比例10相比，随着CPP含量增加，A2B5阳性细胞的数量不断增加。说明A2B5阳性细胞的数量增加呈现剂量梯度效应，也可说明2’-FL、OPN、CPP之间存在协同效应。从上表可以看出，对比例1、2、5相对于空白对照组，使得A2B5阳性细胞数量分别增加了23.334、19.834、9.997，如果2’-FL、OPN、CPP是分别起作用的，则认为“相对于对照组的增量”中的数值应当不超过53.165(23.334+19.834+9.997)。然而，令人惊讶的是，实施例3相对于空白对照组，使得A2B5阳性细胞数量增加了61.117，其远大于之前三者数值的直接叠加，表明2’-FL、OPN、CPP之间存在明显的协同效应，能够显著增加A2B5阳性细胞的数量。
添加试剂对OPC细胞髓鞘化的影响
为了衡量添加试剂对OPC细胞髓鞘化的影响，评估了18d体外培养后标记MAG的阳性细胞数量。所测得的每孔的平均MAG阳性细胞数表示于表3中。
表3：添加试剂对MAG阳性细胞数量的影响
根据表3可以看出，与空白对照组相比，2’-FL和OPN均可显著增加MAG阳性细胞的数量，似乎这两种成分均有助于少突胶状前体细胞的髓鞘化。CPP中高低剂量与空白对照组相比，不能显著增加MAG阳性细胞数量，但是在和2-FL、OPN混合后，却能显著增加MAG阳性细胞数量。实施例2、3组是在对比例10组固定2’-FL、OPN剂量的基础上，增加CPP中高剂量。从实验结果可知，与对比例10相比，随着CPP含量增加，MAG阳性细胞的数量不断增加。说明MAG阳性细胞的数量增加呈现剂量梯度效应。实施例1与对比例10相比数值差别不大，结合表2所体现的实验结果综合分析，可能是由于CPP剂量过低，或者实验误差导致的结果偏差。实施例2、3与对比例10相比增加了MAG阳性细胞数量，综上说明CPP能促进2-FL和OPN组合物对OPCs细胞的髓鞘化，说明该组合有协同效应。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (19)
1.一种促神经发育营养组合物，其特征在于，所述组合物包括2'-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白。
2.权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物中，2'-岩藻糖基乳糖和骨桥蛋白的质量比为0.05-2000:1，优选0.1-1000:1，进一步优选1-100:1，更进一步优选5-50:1，最优选10-20:1。
3.权利要求1-2任一所述组合物，其特征在于，所述组合物还含有酪蛋白。
4.权利要求3所述组合物，其特征在于，所述酪蛋白为酪蛋白磷酸肽、L-胱氨酸、L-苯丙氨酸或其任意组合。
5.权利要求3所述组合物，其特征在于，所述组合物中，酪蛋白在组合物中的质量占比为不低于0.01％，优选不低于0.1％，进一步优选不低于1％。
6.权利要求3所述组合物，其特征在于，所述组合物中，2'-岩藻糖基乳糖、酪蛋白和骨桥蛋白的含量比例为0.1-2000:0.015-150:1，优选为0.1-1000:0.15-150:1，进一步优选1-100:1.5-150:1，更进一步优选5-50:1.5-50：1，最优选10-20:1.5-15:1。
7.制备权利要求1-6任一项所述组合物的方法，其特征在于，将所述2'-岩藻糖基乳糖、骨桥蛋白和酪蛋白混合。
8.权利要求1-6任一项所述组合物在制备食用品中的应用。
9.权利要求8所述应用，其特征在于，所述食用品是指婴幼儿食用品。
10.权利要求9所述应用，其特征在于，所述婴幼儿食用品是指婴幼儿配方奶粉。
11.权利要求8所述应用，其特征在于，所述食用品是指孕妇食用品。
12.一种食用品，其特征在于，包含权利要求1-6任一项所述组合物。
13.权利要求12所述食用品，其特征在于，所述食用品是指婴幼儿食用品。
14.权利要求13所述食用品，其特征在于，所述婴幼儿食用品是指婴幼儿配方奶粉。
15.权利要求12所述食用品，其特征在于，所述食用品是指孕妇食用品。
16.权利要求12-15任一项所述食用品，其特征在于，2’-岩藻糖基乳糖在所述食用品中的重量含量为0.04-4％。
17.权利要求16所述食用品，其特征在于，骨桥蛋白在所述食用品中的重量含量为0.004-0.4％。
18.权利要求1-6任一项所述组合物在制备促进认知功能发育药品中的应用。
19.权利要求1-6任一项所述组合物或权利要求12-17任一项所述食用品在促进认知功能发育中的非治疗目的的用途。
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