CN114223722A - 营养组合物、包含其的食品以及该营养组合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及营养组合物、包含其的食品以及该营养组合物的用途。所述营养组合物包含：母乳低聚糖，优选中性盐藻糖基化的母乳低聚糖，其优选地选自2’‑岩藻糖基乳糖、3’‑岩藻糖基乳糖、乳糖‑N‑岩藻五糖I、乳糖‑N‑二岩藻六糖I、乳糖‑N‑二岩藻六糖II中的一种或多种，优选2’‑岩藻糖基乳糖(2’‑FL)；乳磷脂；和牛磺酸。所述营养组合物能够提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育例如神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等。

Description

营养组合物、包含其的食品以及该营养组合物的用途
技术领域
本发明总体上涉及食品领域。具体地，本发明涉及一种用于提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育的营养组合物，包含该营养组合物的食品，以及该营养组合物的用途。更具体地，本发明涉及一种包含母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFPI)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、乳磷脂和牛磺酸的营养组合物，包含该营养组合物的食品，以及所述营养组合物用于提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进婴幼儿神经发育的非治疗目的的用途。
背景技术
Raff、miller等于1993年首次发现少突胶质细胞前体细胞(OPC)，并已经进行了深入的研究。发育中和成熟的中枢神经系统都含有少突胶质前体细胞。中枢神经系统中的髓磷脂组成细胞，来源于少突胶质前体细胞。少突胶质细胞(OL)表达的髓磷脂蛋白类型，如髓磷脂相关糖蛋白(MAG)和髓磷脂结合蛋白(MBP)与它们的成熟期相关。髓鞘化的OL表达MAG，在OL成熟过程中MAG的表达逐渐增加。MAG是一种唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素，虽然它只占髓鞘总蛋白含量的一小部分，但它主要表达于髓鞘的轴突周围区域。它似乎在少突胶质细胞-轴突相互作用中发挥重要作用，并介导轴突和OL之间的双向信号传导，以支持髓鞘的形成。MBP在成熟的髓鞘化OL中强烈表达，是髓鞘的主要成分之一。MBP似乎在髓鞘形成和压实中起着积极作用。事实上，MBP正在聚合并形成一个具有粘性的网状蛋白网络，这对跳跃电流至关重要。
大脑的发育受到遗传和环境因素的影响。在后者中，母体和生命早期营养在神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育过程中发挥着关键作用。其中髓鞘形成是中枢神经系统(CNS)的少突胶质细胞(OL)在轴突周围形成髓鞘的过程，这对正常的大脑连接至关重要。对人类来说，髓鞘形成始于妊娠中期，在生命的最初几年达到顶峰。环境因素可能会影响人脑发育中的髓鞘形成。特别是，不同的营养成分表现出对髓鞘形成不同的影响，这表明早期生命营养可能是调节髓鞘形成重要的因素。
在中枢神经系统的发育过程中，少突胶质细胞前体细胞(OPC)从皮质内迁移，并生成少突胶质细胞(OL)的成年群体。有丝分裂后的OPC分化为髓鞘化的OL，这些OL扩展了许多过程，与不同神经元的轴突建立接触，启动髓鞘化，这一过程增强了神经元的连通性，并支持新生认知功能的成熟。
在中枢神经系统中，髓鞘形成的每一步，包括OPC的增殖、OPC向髓鞘化OL的分化和成熟以及髓鞘形成，都受到外部和内部因素的高度调控。特别是，不同的营养成分对髓鞘形成的影响不同，这表明早期生命营养可能对髓鞘形成的调控具有重要意义。因此，识别支持髓鞘形成的早期生命营养因素对最佳的大脑和认知发育至关重要。
需要提供一种能够提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育例如促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等的组合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种能够提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育例如促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等的组合物。
本发明的另一目的是提供一种含有该营养组合物的食品。
本发明的另一目的是提供所述营养组合物或食品在提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育例如神经元成熟、突触发生和髓鞘形成，特别是促进少突胶状前体细胞的增殖、成熟和分化为少突胶质细胞和/或少突胶质细胞的髓鞘化中的非治疗目的的用途。
本发明人研究发现，通过将母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、乳磷脂、和牛磺酸组合使用，可显著促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，提高大脑发育及智力。特别地，本发明人发现，母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、乳磷脂、和牛磺酸能够协同促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，特别是可以协同促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OL和/或OL的髓鞘化特性；协同促进机体的大脑发育，改善记忆。
特别地，本发明通过如下实现：
1.一种营养组合物，其包括：
-母乳低聚糖(HMO)，优选中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖；
-乳磷脂；和
-牛磺酸。
2.如条目1所述的营养组合物，其由母乳低聚糖、乳磷脂、和牛磺酸组成。
3.如条目1-2任一项所述的营养组合物，其中母乳低聚糖以天然来源，和/或合成来源，和/或细菌发酵来源的形式提供。
4.如条目1-3任一项所述的营养组合物，其中：
乳磷脂为牛和/或羊乳来源磷脂；和/或
乳磷脂以如下形式提供：含有乳磷脂的蛋白粉，优选地所述含有乳磷脂的蛋白粉中乳磷脂含量为6～25重量％；和/或牛乳来源磷脂，优选地所述牛乳来源磷脂中乳磷脂含量为9～60重量％；和/或
乳磷脂至少含有鞘磷脂和磷脂酰胆碱，并且任选地进一步含有丝氨酸磷脂和/或磷脂酰乙醇胺，其中鞘磷脂占总乳磷脂比例为10重量％以上，磷脂酰胆碱占总乳磷脂比例为15重量％以上。
5.如条目1-4任一项所述的营养组合物，其中牛磺酸以单体牛磺酸形式提供。
6.如条目1-5任一项所述营养组合物，其中：
母乳低聚糖对乳磷脂的质量比为1:0.01-500、优选1:0.02-100、优选1:0.05-50、优选1:0.1-10、优选1:0.15-6；和
母乳低聚糖对牛磺酸的质量比为1:0.0005-10、优选1:0.001-5、优选1:0.005-1、优选1:0.01-0.5；
优选地，母乳低聚糖、乳磷脂与牛磺酸的质量比为1:0.01-500:0.0005-10、优选1:0.02-100:0.0005-10、优选1:0.05-50:0.001-5、优选1:0.1-10:0.005-1、优选1:0.15-6:0.01-0.5。
7.食品，其包含如条目1-6任一项所述的营养组合物。
8.如条目7所述的食品，其中所述食品为粉末或者液体形式。
9.如条目7-8任一项所述的食品，其为婴幼儿配方食品例如婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、幼儿配方食品，例如婴幼儿配方奶粉，例如婴儿配方奶粉、幼儿配方奶粉；婴儿辅食；营养或膳食补充剂；或孕妇调制奶粉。
10.如条目7-9任一项所述的食品，其中所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量：
母乳低聚糖的重量含量为至少0.01％、优选至少0.05％、优选至少0.1％且至多10.0％、优选至多5.0％、优选至多1.0％，
乳磷脂的重量含量为至少0.01％、优选至少0.05％、优选至少0.1％且至多5.0％、优选至多1.0％、优选至多0.6％，
牛磺酸的重量含量为至少0.001％、优选至少0.005％、优选至少0.01％且至多1.0％、优选至多0.5％、优选至多0.1％。
11.如条目1-6任一项所述的营养组合物或者如条目7-10任一项所述的食品在提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育例如神经元成熟、突触发生和髓鞘形成，特别是促进少突胶状前体细胞的增殖、成熟和分化为少突胶质细胞和/或少突胶质细胞的髓鞘化中的非治疗目的的用途。
具体实施方式
如无特殊说明，本说明书中的科技术语的含义与本领域技术人员一般理解的含义相同，但如有冲突，则以本说明书中的定义为准。
如本文所用，下列术语具有如下含义。
术语“婴儿”是指0～6月龄的人。
术语“较大婴儿”是指6～12月龄的人。
术语“幼儿”是指12～36月龄的人。
术语“婴幼儿”是指0-36个月龄的人。
本文中使用的术语“婴幼儿配方食品”涵盖婴儿配方食品、较大婴儿配方食品和幼儿配方食品。通常，婴儿配方食品从婴儿出生起作为母乳替代品，较大婴儿配方食品是从婴儿出生后的6-12个月作为母乳替代品，幼儿配方食品指从婴儿出生后的12-36个月作为母乳替代品。
术语“婴儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于正常婴儿食用，其能量和营养成分能够满足0-6个月婴儿的正常营养需要。
术语“较大婴儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于较大婴儿食用，其能量和营养成分能够满足6-12个月正常较大婴儿的部分营养需要。
术语“幼儿配方食品”是指以乳类及乳蛋白制品或大豆及大豆蛋白制品为主要原料，加入适量维生素、矿物质和/或其它成分，仅用物理方法生产加工制成的液态或粉状产品。适用于幼儿食用，其能量和营养成分能够满足12’-36个月正常幼儿的部分营养需要。
术语“母乳”应理解为母亲的母乳或初乳。
术语“完全用母乳喂养的婴儿或幼儿”具有通常的含义，指绝大部分营养物质和/或能量源于人类母乳的婴儿。
术语“主要用婴幼儿配方食品喂养的婴儿/较大婴儿/幼儿”具有通常的含义，指营养物质和/或能量的营养源主要源于物理方法生产加工制成的婴幼儿配方食品、较大婴儿乳或成长乳的婴儿或幼儿。术语“主要”是指至少50％、例如至少75％的那些营养物质和/或能量。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由下列要素组成或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或另外视需求而定的任何其它或任选的成分、组分或限制。
本发明所述个体适用于正常人类，可以是婴儿和/或较大婴儿、和/或幼儿、和/或儿童、和/或青年人、和/或中年人、和/或老年人。更优选的是配方食品喂养的人类婴幼儿。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
现在开始更详细描述本发明。应当注意，本申请描述的各个方面、特征、实施方式、实施例以及其优点可以相容和/或可以组合在一起。
本发明涉及用于提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育的营养组合物，包含该营养组合物的食品，以及所述营养组合物在提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育，例如神经元成熟、突触发生和髓鞘形成，特别是少突胶状前体细胞(OPC)的增殖、分化或成熟成为少突胶质细胞(OL)和少突胶质细胞(OL)中的非治疗目的的用途。
以下将对本发明进行具体说明。
营养组合物
在一个方面中，本发明提供了一种营养组合物，其包括：
-母乳低聚糖(HMO)，优选中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)；
-乳磷脂；和
-牛磺酸。
母乳低聚糖HMO是母乳中天然存在的聚合度≥3的低聚糖的统称。它是在乳糖分子的基础上终端位置由5种单体进行修饰，即葡萄糖(Glc)、半乳糖(Gal)、N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)、岩藻糖(Fuc)和N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)。HMO每个分子包含3至32个单糖，这些单糖通过不同的糖苷键加以连接，构成了HMO的多样性和复杂性。HMO基于其核心结构可分为中性岩藻糖基化HMO(其在末端位置含有岩藻糖)、中性非岩藻糖基化的HMO(末端含有N-乙酰氨基葡萄糖)、和酸性或唾液酸化的HMO(末端含有唾液酸)三种类型，其在母乳低聚糖中的比率通常分别为35-50％、42-55％、和12-14％。
2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)为由L-岩藻糖、D-半乳糖和D-葡萄糖单元组成的中性三糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→2)键与二糖D-乳糖相连。其分子式为C18H31O15，分子量为488.439g/mol，分子结构如下。
Figure BDA0003407625460000071
3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)为由L-岩藻糖、D-半乳糖和D-葡萄糖单元组成的中性三糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→3)键与D-葡萄糖相连。其分子式为C18H32O15，分子量为488.44g/mol，分子结构如下。
Figure BDA0003407625460000072
乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)为由L-岩藻糖、D-葡萄糖、2分子D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖单元组成的中性五糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→3)键与D-葡萄糖相连。其分子式为C32H55NO25，分子量为853.77g/mol，分子结构如下。
Figure BDA0003407625460000073
乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)为由2分子L-岩藻糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖单元组成的中性六糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→2)键、α(1→4)键分别与D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖相连。其分子式为C38H65NO29，分子量为999.91g/mol，分子结构如下。
Figure BDA0003407625460000081
乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)为由2分子L-岩藻糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、N-乙酰氨基葡萄糖单元组成的中性六糖，其中单糖L-岩藻糖通过α(1→3)键、α(1→4)键分别与D-葡萄糖、N-乙酰氨基葡萄糖相连。其分子式为C38H65NO29，分子量为999.91g/mol，分子结构如下。
Figure BDA0003407625460000082
鞘磷脂一种由神经酰胺的C-1羟基上连接了磷酸胆碱(或磷酸乙醇胺)构成的鞘脂，分子结构如下：
Figure BDA0003407625460000083
磷脂酰乙醇胺，1,2-二棕榈酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺，分子结构如下：
Figure BDA0003407625460000084
牛磺酸，即2-氨基乙磺酸，分子式为C2H7NO3S，分子量为125.15。
本发明人惊讶地发现，当将母乳低聚糖(HMO)(其优选为选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖，优选2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、乳磷脂和牛磺酸组合使用时，它们能够协同地促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，特别是可以协同促进OPC的增殖、成熟和分化为成熟的OL和/或OL的髓鞘化特性。
在一种实施方式中，所述营养组合物由如下组成：母乳低聚糖(HMO)，优选中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、和乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)；乳磷脂；和牛磺酸。
在一种实施方式，所述母乳低聚糖为中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，优选为选自如下中的一种或多种的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)：2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFHI)、和乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)。
在一种实施方式中，所述母乳低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)。
在一种实施方式中，所述母乳低聚糖(HMO)(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))可以如下来源形式提供：天然来源，和/或合成来源，和/或细菌发酵来源。例如，对于2’-岩藻糖基乳糖，各来源中2’-岩藻糖基乳糖含量通常可以为60-99.9％。
在一种实施方式中，乳磷脂可以为牛和/或羊乳来源磷脂。
在一种实施方式中，乳磷脂可以如下形式提供或者可以来源于如下：含有乳磷脂的蛋白粉，和/或牛乳来源磷脂。含有乳磷脂的蛋白粉中乳磷脂含量通常可以为6～25重量％、例如7～15重量％。牛乳来源磷脂中乳磷脂的含量通常可以为9～60重量％。乳磷脂至少含有鞘磷脂和磷脂酰胆碱，并且任选地进一步含有丝氨酸磷脂和/或磷脂酰乙醇胺，其中鞘磷脂占总乳磷脂比例为10重量％以上，磷脂酰胆碱胺占总乳磷脂比例为15重量％以上。在一种实施方式中，乳磷脂中各磷脂成分占总磷脂比例为：鞘磷脂(SM)15-36％，磷脂酰胆碱(PC)20-40％，磷脂酰乙醇胺(PE)20-38％，丝氨酸磷脂(PS)5-18％，磷脂酰肌醇(PI)3-11％。
在一种实施方式中，牛磺酸可以单体牛磺酸形式提供或者可以来源于单体牛磺酸。单体牛磺酸中牛磺酸量通常可以为98.9-100重量％。
在一种实施方式中，所述营养组合物中母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))对乳磷脂的质量比可以为1:0.01-500、优选1:0.02-100、优选1:0.05-50、优选1:0.1-10、优选1:0.15-6，例如可以为1:0.01、1:0.015、1:0.02、1:0.025、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.4、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:5.5、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:9.0、1:10.0、1:11.0、1:12.0、1:13.0、1:14.0、1:15.0、1:16.0、1:17.0、1:18.0、1:19.0、1:20.0、1:21.0、1:22.0、1:23.0、1:24.0、1:25.0、1:26.0、1:27.0、1:28.0、1:29.0、1:30.0、1:31.0、1:32.0、1:33.0、1:34.0、1:35.0、1:36.0、1:37.0、1:38.0、1:39.0、1:40.0、1:41.0、1:42.0、1:43.0、1:44.0、1:45.0、1:46.0、1:47.0、1:48.0、1:49.0、1:50.0、1:51.0、1:52.0、1:53.0、1:54.0、1:55.0、1:56.0、1:57.0、1:58.0、1:59.0、1:60.0、1:61.0、1:62.0、1:63.0、1:64.0、1:65.0、1:66.0、1:67.0、1:68.0、1:69.0、1:70.0、1:71.0、1:72.0、1:73.0、1:74.0、1:75.0、1:76.0、1:77.0、1:78.0、1:79.0、1:80.0、1:81.0、1:82.0、1:83.0、1:84.0、1:85.0、1:86.0、1:87.0、1:88.0、1:89.0、1:90.0、1:91.0、1:92.0、1:93.0、1:94.0、1:95.0、1:96.0、1:97.0、1:98.0、1:99.0、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200、1:210、1:220、1:230、1:240、1:250、1:260、1:270、1:280、1:290、1:300、1:310、1:320、1:330、1:340、1:350、1:360、1:370、1:380、1:390、1:400、1:410、1:420、1:430、1:440、1:450、1:460、1:470、1:480、1:490、1:500、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物中母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))对牛磺酸的质量比可以为1:0.0005-10、优选1:0.001-5、优选1:0.005-1、优选1:0.01-0.5，例如可以为1:0.0005、1:0.0006、1:0.0007、1:0.0008、1:0.0009、1:0.001、1:0.0015、1:0.002、1:0.0025、1:0.003、1:0.0035、1:0.004、1:0.0045、1:0.005、1:0.0055、1:0.006、1:0.0065、1:0.007、1:0.0075、1:0.008、1:0.0085、1:0.009、1:0.0095、1:0.01、1:0.015、1:0.02、1:0.025、1:0.03、1:0.035、1:0.04、1:0.045、1:0.05、1:0.055、1:0.06、1:0.065、1:0.07、1:0.075、1:0.08、1:0.085、1:0.09、1:0.095、1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25、1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9、1:0.95、1:1.0、1:1.5、1:2.0、1:2.5、1:3.0、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:9.0、1:10.0、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物中母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、乳磷脂与牛磺酸的质量比可以为1:0.01-500:0.0005-10、优选1:0.02-100:0.0005-10、优选1:0.05-50:0.001-5、优选1:0.1-10:0.005-1、优选1:0.15-6:0.01-0.5、或者通过将以上对于母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))与乳磷脂的质量比以及母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))与牛磺酸的质量比所描述的比率进行任意组合而得到的质量比。
当营养组合物中母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、乳磷脂与牛磺酸的质量比在上述范围内时，能够更显著地促进神经元成熟、突触发生和髓鞘形成等神经发育，特别是促进OPC的增殖、成熟和分化为OL和/或OL的髓鞘化特性方面，并且各组分之间在此方面的协同作用更加显著。
食品
在另一方面中，本发明还涉及包含所述营养组合物的食品。
本发明的食品可以是粉末形式，也可以是液体形式。
本发明的食品可以是婴幼儿配方食品(例如婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、幼儿配方食品)例如婴幼儿配方奶粉(例如婴儿配方奶粉、幼儿配方奶粉)、婴儿辅食、营养或膳食补充剂、或孕妇调制奶粉。
在一种实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，母乳低聚糖(例如选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)的中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，例如2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))的重量含量为至少0.01％、优选至少0.05％、优选至少0.1％且至多10.0％、优选至多5.0％、优选至多1.0％。例如，相对于所述食品的总重量，2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)的重量含量可以为0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，乳磷脂的重量含量为至少0.01％、优选至少0.05％、优选至少0.1％且至多5.0％、优选至多1.0％、优选至多0.6％。例如，相对于所述食品的总重量，乳磷脂的重量含量可以为0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5.0％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
在一种实施方式中，所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量，牛磺酸的重量含量为至少0.001％、优选至少0.005％、优选至少0.01％且至多1.0％、优选至多0.5％、优选至多0.1％。例如，相对于所述食品的总重量，牛磺酸的重量含量可以为0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.015％、0.02％、0.025％、0.03％、0.035％、0.04％、0.045％、0.05％、0.055％、0.06％、0.065％、0.07％、0.075％、0.08％、0.085％、0.09％、0.095％、0.10％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.20％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.30％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％、0.36％、0.37％、0.38％、0.39％、0.40％、0.41％、0.42％、0.43％、0.44％、0.45％、0.46％、0.47％、0.48％、0.49％、0.50％、0.51％、0.52％、0.53％、0.54％、0.55％、0.56％、0.57％、0.58％、0.59％、0.60％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.70％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.80％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％、0.90％、0.91％、0.92％、0.93％、0.94％、0.95％、0.96％、0.97％、0.98％、0.99％、1.0％、或者由其任意两者限定的范围以及囊括在该范围内的任意值和子范围。
除了以上对于所述营养组合物中所描述的组分之外，所述食品还可以包含其它成分，例如其它蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素、矿物质等在配方食品例如婴幼儿配方食品如奶粉中经常含有的成分。
用途
在另一方面中，本发明涉及上述营养组合物或者上述食品在提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育(例如神经元成熟、突触发生和髓鞘形成，例如促进OPC的增殖、成熟和分化为OL和/或OL的髓鞘化)中的非治疗目的的用途。
实施例
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规的试剂、方法和设备。
原料
在以下实施例部分中，除非另有说明，否则所使用的原料如下。
2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)：GlyCareTM2’-FL 9000，2’-岩藻糖基乳糖含量96.0质量％
乳磷脂：新西兰大拓公司Tatua of New Zealand PLC1，磷脂含量12.3质量％，蛋白质49.6质量％；
牛磺酸：北京金康普食品科技有限公司的牛磺酸，牛磺酸含量99％。
在以下部分中，除非另有说明，否则在提及营养组合物中的成分的质量份和比率时，该质量份指的是作为活性成分的2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、乳磷脂和牛磺酸的质量份，该比率指的是作为活性成分的2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、乳磷脂和牛磺酸之间的质量比。
通过将2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、乳磷脂和牛磺酸原料按照以下实施例中所示比例混合而配制了多种营养组合物，其组成示于表1中。
表1.营养组合物的组成
编号 2’-FL质量份 乳磷脂质量份 牛磺酸质量份
实施例1 1 2.75 0.05
实施例2 1 0.275 0.5
实施例3 1 0.275 0.01
实施例4 1 2.75 0.5
对比例1 0 0 1
对比例2 1 0 0
对比例3 0 1 0
对比例4 1 0 0.5
对比例5 1 0.275 0
对比例6 0 0.55 1
细胞实验实施例
目前对大脑发育的研究，局限于利用动物实验进行被动记忆的研究，没有对神经元细胞的发育进行探讨，也没有探索组合物具体剂量对大脑发育早期的影响。本发明使用含有神经元和OPC的原代细胞培养的体外模型，来评估的营养混合物对髓鞘形成和神经元的影响。通过实验研究含有2’-FL、乳磷脂及牛磺酸不同比例的组分对大脑神经细胞发育的影响，该方法系统直观的评价了对早期大脑发育的影响，对指导组合物的应用具有深远的意义。
1材料与方法
1.1仪器与试剂耗材
细胞培养箱；激光共聚焦荧光显微镜；离心机；电子天平；涡旋仪，水浴锅，组织匀浆器。
神经细胞培养基；A2B5、MAG、MBP等抗体。
1.2实验方法
1.2.1神经原代细胞获取
所有实验经过伦理批准，神经元和OL原代混合培养按照下述步骤进行。简单地说，将新生大小鼠的前脑在37℃下用胰蛋白酶(Trypsin EDTA 1X,PAN BIOTECH)解离20分钟。加入含有DNAase I级II(0.1mg/ml,PAN BIOTECH)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM,PANBIOTECH)和10％的胎牛血清(FCS,GIBCO)后，反应停止。将细胞通过10ml移液管机械分离三次，然后在4℃515g离心10分钟。
活细胞接种于96孔板(20000个/孔)中，板上预涂有聚L-赖氨酸(BD Falcon)和层粘连蛋白(Sigma)。培养基由添加2％的B27(GIBCO)的Neurobasal(GIBCO)、2mM的L-谷氨酰胺(L Glu,PAN BIOTECH)、2％的P/S溶液(PAN BIOTECH)、1％的FCS和10ng/ml的血小板衍生生长因子(PDGF-AA,PAN BIOTECH)组成。96孔板保存在加湿的培养箱中，温度为37℃，环境为空气(95％)-CO2(5％)。
1.2.2神经细胞培养
将相同数量的细胞放在48孔板上，然后12、18或30DIV之间孵育，一半培养基每隔一天更换一次，在新鲜培养基中添加混合物或单独的营养物质(以上制备的包含2’-FL、牛磺酸和/或乳磷脂的营养组合物)。
1.2.3免疫组化实验
12、18和30DIV后，用95％乙醇和乙酸(5％)的冷混合物作用5分钟固定细胞。然后用含0.1％皂素(Sigma)和1％FCS(GIBCO)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液在室温下阻断非特异性位点15分钟。
在12DIV时，神经细胞与小鼠单克隆抗体A2B5(稀释：1/200，Millipore，MAB312RX)在室温下共孵育2h，随后与神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)室温下共孵育2h。最后采用二抗羊抗兔抗体(稀释1/400，SIGMA，SAB4600084)室温下共孵育1h。
在18DIV时，神经细胞与小鼠单克隆抗体MAG(稀释：1/400，Millipore，MAB1567)和神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)共孵育2h。然后用二抗羊抗兔抗体(稀释：1/400，Sigma，SAB4600042)和二抗羊抗兔抗体(稀释：1/400，SIGMA，SAB4600084)在室温孵化1h。
在30DIV时，神经细胞与小鼠单克隆抗体MBP(稀释：1/1000，Novus，NBP1-05204)和神经微丝蛋白抗体(稀释：1/500，Sigma，N4142)在共孵育2h。然后用二抗羊抗鼠抗体(稀释：1/800，Sigma，SAB4600042)和二抗羊抗兔(稀释：1/400，SIGMA，SAB4600084)在室温共孵育1h。
1.2.4显微镜拍照
使用ImageXpress进行20倍放大，并配备LED灯(激发360/480/565和发射460/535/620)。所有的图像都使用相同的设置获取。
在12DIV条件下，通过对A2B5表达细胞数量的定量计算OPC的数量，结果表示为每孔每张图中A2B5表达细胞的平均数量。
通过计数细胞培养中MAG阳性细胞的数量来评估OPC向OL的分化情况。结果用每张图片和每孔的平均细胞数表示。通过测量18DIV孔中MAG阳性细胞的平均表面积(μm/图/孔)来评估MAG阳性细胞的形态学成熟程度。
在30DIV时，通过计算MBP阳性细胞的数量(每张图片，每孔的平均细胞数量)和MBP阳性细胞在30DIV时的平均表面积(μm，每张图片，每孔)来估算OL的成熟程度。
1.3细胞实验分组
细胞接种在96孔板上培养一定时间，每隔一天更换一半的培养基，新鲜原代细胞专用培养基中添加不同浓度的混合或单独2’-FL混合物(12、18、30d分别添加)，每个样品6个重复。以Olesoxime(300nM，被证明在体外和体内中加速OL成熟和髓鞘形成)为阳性对照，分别将空白对照组、阳性对照组和样品干预组进行比较。免疫组化(MBP、NF、A2B5)测定单独或混合的乳磷脂及2’-FL、牛磺酸对OPC种群、OL成熟和分化、髓磷脂形成和神经突生长的影响。具体实验剂量见下表2。
表2.细胞实验剂量
Figure BDA0003407625460000171
Figure BDA0003407625460000181
1.4统计分析
结果以均值±标准误差表示，采用SPSS软件进行T检验与单因素方差分析(T-testand one-way ANOVA)检验，当p<0.05时判断为具有显著性差异。
2实验结果
2.1各样品对神经细胞的影响
为了衡量混合营养或单独营养处理对OPC的影响，我们评估了12DIV后标记A2B5的阳性细胞数量，以估计OPC的数量。所测得的每孔的平均A2B5阳性细胞数表示于表3中。
表3.包含2’-FL、乳磷脂和/或牛磺酸的不同营养组合物样品对A2B5阳性细胞数量的影响
Figure BDA0003407625460000182
Figure BDA0003407625460000191
样品处理结果显示，与空白对照组(细胞实验实施例1)相比，2’-FL、乳磷脂、牛磺酸在单独使用时均可增加A2B5阳性细胞数量，这说明这三种成分单独使用时均有助于少突胶状前体细胞的增殖。
然而，本发明人发现，当将三种组分中的任意两种组合使用时，存在强烈的拮抗作用。
特别地，根据细胞实验实施例13-15可以看出：
就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例13相当于细胞实验实施例4和12的组合。相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4和12使得A2B5阳性细胞数量分别增加了39.33和59，而细胞实验实施例13使得A2B5阳性细胞数量增加了28.83，其不仅远小于前两者之和(98.33)(与前两者之和的差值Δ1＝69.5)，也小于前两者的每一个。
细胞实验实施例14相当于细胞实验实施例4和6的组合。然而，相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4和6使得A2B5阳性细胞数量分别增加了39.33和51.33，而细胞实验实施例14使得A2B5阳性细胞数量增加了24，其不仅远小于前两者之和(90.66)(与前两者之和的差值Δ2＝66.66)，也小于前两者的每一个。
细胞实验实施例15相当于细胞实验实施例6和12的组合。然而，相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例6和12使得A2B5阳性细胞数量分别增加了51.33和59，而细胞实验实施例15使得A2B5阳性细胞数量增加了26.83，其不仅远小于前两者之和(110.33)(与前两者之和的差值Δ3＝83.5)，也小于前两者的每一个。
这表明，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸中的任意两种组合使用时，就A2B5阳性细胞数量并且因此少突胶状前体细胞的增殖而言，存在强烈的拮抗作用，其组合使用效果小于其中任一组分单独使用时的效果。
本发明人进一步发现，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸三者组合使用时，能够显著地降低组分间的拮抗作用，协同地增加A2B5阳性细胞数量并且因此少突胶状前体细胞的增殖。
特别地，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例18相当于细胞实验实施例5、8和12的组合。相对于细胞实验实施例1而言，细胞实验实施例5、8、12和18分别使得A2B5阳性细胞数量增加了18.33、-10.34、59和141.33，细胞实验实施例18中实现的增量(141.33)大于前三者之和(66.99)。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例21相当于细胞实验实施例6和13的组合，或者细胞实验实施例12和14的组合，或者细胞实验实施例4和15的组合，或者细胞实验实施例4、6、12的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，
-细胞实验实施例21使得A2B5阳性细胞数量增加了146.47，
-细胞实验实施例6和13使得A2B5阳性细胞数量分别增加了51.33和28.33，其和为80.16，小于细胞实验实施例21中实现的增量(146.47)，
-细胞实验实施例12和14使得A2B5阳性细胞数量分别增加了59和24，其和为83，小于细胞实验实施例21中实现的增量(146.47)，
-细胞实验实施例4和15使得A2B5阳性细胞数量分别增加了39.33和26.83，其和为66.16，小于细胞实验实施例21中实现的增量(146.47)，
-细胞实验实施例4、6、12使得A2B5阳性细胞数量分别增加了39.33、51.33和59，其和为149.66，略大于细胞实验实施例21中实现的增量(146.47)，其差值Δ4＝3.19，远小于差值Δ1＝69.5、Δ2＝66.66和Δ3＝83.5。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例22相当于细胞实验实施例9和14的组合，或者细胞实验实施例4、6和9的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4、6、9、14和22使得A2B5阳性细胞数量分别增加了39.33、51.33、7.39、24、129.54，细胞实验实施例22中实现的增量(129.54)大于细胞实验实施例9和14各自的增量之和(31.39)，也大于细胞实验实施例4、6和9各自的增量之和(98.05)。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例23相当于细胞实验实施例7和13的组合，或者细胞实验实施例4、7和12的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4、7、12、13和23使得A2B5阳性细胞数量分别增加了39.33、14.66、59、28.83、138.55，细胞实验实施例23中实现的增量(138.55)大于细胞实验实施例7和13各自的增量之和(43.49)，也大于细胞实验实施例4、7和12各自的增量之和(112.99)。
由此可见，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸三者组合使用时，能够显著地降低组分之间的拮抗作用，三种组分之间存在协同效应，能够协同地增加A2B5阳性细胞的数量并且因此少突胶状前体细胞的增殖。
2.2各样品对OPC细胞髓鞘化的影响
为了衡量混合营养或单独营养处理对OPC细胞髓鞘化的影响，我们评估了18DIV后标记MAG的阳性细胞数量。所测得的每孔的平均MAG阳性细胞数表示于表4中。
表4.包含2’-FL、乳磷脂和/或牛磺酸的不同营养组合物样品对MAG阳性细胞数量的影响
Figure BDA0003407625460000211
Figure BDA0003407625460000221
样品处理结果显示，与空白对照组(细胞实验实施例1)相比，2’-FL、乳磷脂、牛磺酸在单独使用时均可增加MAG阳性细胞数量，这说明这三种成分单独使用时均有助于少突胶状前体细胞的髓鞘化。
然而，本发明人发现，当将三种组分中的任意两种组合使用时，存在强烈的拮抗作用。
特别地，根据细胞实验实施例13-15可以看出：
就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例13相当于细胞实验实施例4和12的组合。相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4和12使得MAG阳性细胞数量分别增加了35.66和44.66，而细胞实验实施例13使得MAG阳性细胞数量增加了29.83，其不仅远小于前两者之和(80.32)(与前两者之和的差值Δ1＝50.49)，也小于前两者的每一个。
细胞实验实施例14相当于细胞实验实施例4和6的组合。然而，相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4和6使得MAG阳性细胞数量分别增加了35.66和29.66，而细胞实验实施例14使得MAG阳性细胞数量增加了25.83，其不仅远小于前两者之和(65.32)(与前两者之和的差值Δ2＝39.49)，也小于前两者的每一个。
细胞实验实施例15相当于细胞实验实施例6和12的组合。然而，相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例6和12使得MAG阳性细胞数量分别增加了29.66和44.66，而细胞实验实施例15使得MAG阳性细胞数量增加了25.66，其不仅远小于前两者之和(74.32)(与前两者之和的差值Δ3＝48.66)，也小于前两者的每一个。
这表明，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸中的任意两种组合使用时，就MAG阳性细胞数量并且因此少突胶状前体细胞的髓鞘化(分化为少突胶质细胞OL)而言，存在强烈的拮抗作用，其组合使用效果小于其中任一组分单独使用时的效果。
本发明人进一步发现，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸三者组合使用时，能够显著地降低组分间的拮抗作用，协同地增加MAG阳性细胞数量并且因此少突胶状前体细胞的髓鞘化。
特别地，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例18相当于细胞实验实施例5、8和12的组合。相对于细胞实验实施例1而言，细胞实验实施例5、8、12和18分别使得MAG阳性细胞数量增加了21.33、1.66、44.66和70，细胞实验实施例18情况下的MAG阳性细胞数量增量(70)大于前三者之和(67.65)。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例21相当于细胞实验实施例6和13的组合，或者细胞实验实施例12和14的组合，或者细胞实验实施例4和15的组合，或者细胞实验实施例4、6、12的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，
-细胞实验实施例21使得MAG阳性细胞数量增加了87.87，
-细胞实验实施例6和13使得MAG阳性细胞数量分别增加了29.66和29.83，其和为59.49，小于细胞实验实施例21中实现的增量(87.87)，
-细胞实验实施例12和14使得MAG阳性细胞数量分别增加了44.66和25.83，其和为70.49，小于细胞实验实施例21中实现的增量(87.87)，
-细胞实验实施例4和15使得MAG阳性细胞数量分别增加了35.66和25.66，其和为61.32，小于细胞实验实施例21中实现的增量(87.87)，
-细胞实验实施例4、6、12使得MAG阳性细胞数量分别增加了35.66、29.66和44.66，其和为109.98，略大于细胞实验实施例21中实现的增量87.87，其差值Δ4＝22.11，远小于差值Δ1＝50.49、Δ2＝39.49和Δ3＝48.66。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例22相当于细胞实验实施例9和14的组合，或者细胞实验实施例4、6和9的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4、6、9、14和22使得MAG阳性细胞数量分别增加了35.66、29.66、17.34、25.83、80.63，细胞实验实施例22中MAG阳性细胞数量增量(80.63)大于细胞实验实施例9和14各自的增量之和(43.17)，略小于细胞实验实施例4、6和9各自的增量之和(82.66)(其差值Δ5＝2.03，远小于差值Δ2＝39.49)。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例23相当于细胞实验实施例7和13的组合，或者细胞实验实施例4、7和12的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4、7、12、13和23使得MAG阳性细胞数量分别增加了35.66、18、44.66、29.83、83.69，细胞实验实施例23中MAG阳性细胞数量增量(83.69)大于细胞实验实施例7和13各自的增量之和(47.83)，略小于细胞实验实施例4、7和12各自的增量之和(98.32)(其差值Δ6＝14.46，远小于差值Δ1＝50.49)。
由此可见，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸三者组合使用时，显著地降低组分之间的拮抗作用，三种组分之间存在协同效应，能够协同地增加MAG阳性细胞数量并且因此少突胶状前体细胞的髓鞘化。
2.3各样品对OPC细胞成熟的影响
为了衡量混合营养或单独营养处理对OPC细胞成熟的影响，我们评估了30DIV后标记MBP的阳性细胞数量。所测得的每孔的平均MBP阳性细胞数表示于表5中。
表5.包含2’-FL、乳磷脂和/或牛磺酸的不同营养组合物样品对MBP阳性细胞数量的影响
Figure BDA0003407625460000241
Figure BDA0003407625460000251
样品处理结果显示，与空白对照组(细胞实验实施例1)相比，2’-FL、乳磷脂、牛磺酸在单独使用时均可增加MBP阳性细胞数量，这说明这三种成分单独使用时均有助于少突胶状前体细胞的成熟。
然而，本发明人发现，当将三种组分中的任意两种组合使用时，存在强烈的拮抗作用。
特别地，根据细胞实验实施例13-15可以看出：
就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例13相当于细胞实验实施例4和12的组合。相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4和12使得MBP阳性细胞数量分别增加了42.34和47，而细胞实验实施例13使得MBP阳性细胞数量增加了23，其不仅远小于前两者之和(89.34)(与前两者之和的差值Δ1＝66.34)，也小于前两者的每一个。
细胞实验实施例14相当于细胞实验实施例4和6的组合。然而，相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4和6使得MBP阳性细胞数量分别增加了42.34和44.34，而细胞实验实施例14使得MBP阳性细胞数量增加了20.17，其不仅远小于前两者之和(86.68)(与前两者之和的差值Δ2＝66.51)，也小于前两者的每一个。
细胞实验实施例15相当于细胞实验实施例6和12的组合。然而，相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例6和12使得MBP阳性细胞数量分别增加了44.34和47，而细胞实验实施例15使得MBP阳性细胞数量增加了21.67，其不仅远小于前两者之和(91.34)(与前两者之和的差值Δ3＝69.67)，也小于前两者的每一个。
这表明，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸中的任意两种组合使用时，就MBP阳性细胞数量并且因此少突胶状前体细胞的成熟而言，存在强烈的拮抗作用，其组合使用效果小于其中任一组分单独使用时的效果。
本发明人进一步发现，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸三者组合使用时，能够显著地降低组分间的拮抗作用，协同地增加MBP阳性细胞数量并且因此少突胶状前体细胞的成熟。
特别地，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例18相当于细胞实验实施例5、8和12的组合。相对于细胞实验实施例1而言，细胞实验实施例5、8、12和18分别使得MBP阳性细胞数量增加了20.67、-10、47和79.67，细胞实验实施例18情况下的MBP阳性细胞数量增量了(79.67)大于前三者之和(57.67)。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例21相当于细胞实验实施例6和13的组合，或者细胞实验实施例12和14的组合，或者细胞实验实施例4和15的组合，或者细胞实验实施例4、6、12的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，
-细胞实验实施例21使得MBP阳性细胞数量增加了105.65，
-细胞实验实施例6和13使得MBP阳性细胞数量分别增加了44.34和23，其和为67.34，小于细胞实验实施例21中实现的增量(105.65)，
-细胞实验实施例12和14使得MBP阳性细胞数量分别增加了47和20.17，其和为67.17，小于细胞实验实施例21中实现的增量(105.65)，
-细胞实验实施例4和15使得MBP阳性细胞数量分别增加了42.34和21.67，其和为64.01，小于细胞实验实施例21中实现的增量(105.65)，
-细胞实验实施例4、6、12使得MBP阳性细胞数量分别增加了42.34、44.34和47，其和为133.68，略大于细胞实验实施例21中实现的增量(105.65)，其差值Δ4＝28.03，远小于差值Δ1＝66.34、Δ2＝66.51和Δ3＝69.67。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例22相当于细胞实验实施例9和14的组合，或者细胞实验实施例4、6和9的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4、6、9、14和22使MBP阳性细胞数量分别增加了42.34、44.34、7.34、20.17、92.37，细胞实验实施例22中MBP阳性细胞数量增量(92.37)大于细胞实验实施例9和14各自的增量之和(27.51)，略小于细胞实验实施例4、6和9各自的增量之和(94.02)(其差值Δ5＝1.65，远小于差值Δ2＝66.51)。
另外，就使用的组分以及用量而言，细胞实验实施例23相当于细胞实验实施例7和13的组合，或者细胞实验实施例4、7和12的组合。其中相对于空白对照组(细胞实验实施例1)，细胞实验实施例4、7、12、13和23使得MBP阳性细胞数量分别增加了42.34、29.67、47、23、94.44，细胞实验实施例23中MBP阳性细胞数量增量(94.44)大于细胞实验实施例7和13各自的增量之和(52.67)，略小于细胞实验实施例4、7和12各自的增量之和(119.01)(其差值Δ6＝24.57，远小于差值Δ1＝66.34)。
由此可见，当将2’-FL、乳磷脂、牛磺酸三者组合使用时，能够显著地降低组分之间的拮抗作用，三种组分之间存在协同效应，能够协同地增加MBP阳性细胞的数量并且因此少突胶状前体细胞的成熟。
本发明提供了母乳低聚糖(优选中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、乳磷脂、牛磺酸的组合物在大脑发育，尤其是在神经发育，特别是少突胶状前体细胞(OPC)的增殖、分化或成熟成为少突胶质细胞(OL)和少突胶质细胞(OL)的髓鞘特性方面的研究，为未来功能性食品的开发提供了新思路。母乳低聚糖(优选中性盐藻糖基化的母乳低聚糖(HMO)，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、3’-岩藻糖基乳糖(3’-FL)、乳糖-N-岩藻五糖I(LNFP I)、乳糖-N-二岩藻六糖I(LNDFH I)、乳糖-N-二岩藻六糖II(LNDFH II)中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL))、乳磷脂、牛磺酸在机体改善记忆和大脑发育方面的前景广阔，研究发现在中枢神经系统发育过程中，细胞外环境在调节大脑稳态和控制髓鞘形成等多种细胞机制中起着重要作用。关键营养素的缺乏会显著影响大脑发育。我们的研究表明，在体外模型中，使用2’-FL、乳磷脂、牛磺酸的组合处理的脑细胞培养物增加了OPC的数量、分化或成熟成为OL和OL的髓鞘特性，组分之间具有较好的协同效应。
应用实施例
以下应用例中的“份”均为重量份数，成分的％含量均为重量％含量。
另外，在以下各应用例中，除非另有说明，否则所使用的以下原料来源如下。
生牛乳：黑龙江飞鹤乳业有限公司
全脂乳粉：黑龙江飞鹤乳业有限公司
脱脂乳粉：爱尔兰Kerry
2'-岩藻糖基乳糖(2'-岩藻糖基乳糖96.0％)：GlyCareTM2’-FL 9000
富含乳磷脂的浓缩乳清蛋白粉(乳磷脂7％)：丹麦阿拉
Figure BDA0003407625460000281
MFGM-10
乳磷脂粉(磷脂12.3％)：新西兰大拓公司Tatua of New Zealand PLC1
牛磺酸(牛磺酸99％)：北京金康普食品科技有限公司
脱盐乳清粉：法国Euroserum(红鸟)
低聚半乳糖：保龄宝生物股份有限公司
混合植物油：嘉吉粮油(南通)有限公司
混合植物油(含1,3-二油酸2-棕榈酸甘油三酯)：邦吉洛德斯(厦门)油脂科技有限公司
复配维生素：帝斯曼维生素(上海)有限公司
复配矿物质：帝斯曼维生素(上海)有限公司
固体玉米糖浆:保龄宝生物股份有限公司
低聚果糖：保龄宝生物股份有限公司
低聚异麦芽糖：保龄宝生物股份有限公司
应用例1
含有2'-岩藻糖基乳糖和乳磷脂、牛磺酸的婴儿配方奶粉，每1000份婴儿配方奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：生牛乳(以干基计)195份(每份中含乳磷脂0.2％)、富含乳磷脂的浓缩乳清蛋白粉28.5份(每份中乳磷脂7％)、2'-岩藻糖基乳糖10.42份(每份中2'-岩藻糖基乳糖96.0％)、牛磺酸0.38份(每份中牛磺酸99％)、脱盐乳清粉400份、乳糖83.7份、低聚半乳糖37份，混合植物油200份、花生四烯酸油脂粉(10％)16份、二十二碳六烯酸油脂粉(7％)14份、柠檬酸钠2份、氯化钾2份、柠檬酸钙6份、复配维生素3份、复配矿物质2份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。
应用例2
含有2'-岩藻糖基乳糖和乳磷脂、牛磺酸的婴儿配方奶粉，每1000份婴儿配方奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：生牛乳(以干基计)220份(每份中含乳磷脂0.2％)、富含乳磷脂的浓缩乳清蛋白粉15份(每份中乳磷脂7％)、2'-岩藻糖基乳糖1.04份(每份中2'-岩藻糖基乳糖96.0％)、牛磺酸0.51份(每份中牛磺酸99％)、脱盐乳清粉400份、乳糖86.45份、低聚半乳糖37份、混合植物油195份、花生四烯酸油脂粉(10％)16份、二十二碳六烯酸油脂粉(7％)14份、柠檬酸钠2份、氯化钾2份、柠檬酸钙6份、复配维生素3份、复配矿物质2份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。
应用例3
含有2'-岩藻糖基乳糖和乳磷脂、牛磺酸的幼儿配方奶粉，每1000份幼儿配方奶粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：生牛乳(以干基计)220份(每份中含乳磷脂0.2％)、富含乳磷脂的浓缩乳清蛋白粉15份(每份中乳磷脂7％)、2'-岩藻糖基乳糖10.42份(每份中2'-岩藻糖基乳糖96.0％)、牛磺酸0.51份(每份中牛磺酸99％)、脱盐乳清粉350份、脱脂乳粉120份、乳糖92.42份、低聚半乳糖40份，混合植物油(含1,3-二油酸2-棕榈酸甘油三酯)130份、花生四烯酸油脂粉(10％)5份、二十二碳六烯酸油脂粉(7％)7份、柠檬酸钙5份、复配维生素3份、复配矿物质1份、复配核苷酸0.65份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。
应用例4
含有2'-岩藻糖基乳糖和乳磷脂、牛磺酸的调制乳粉，适用于孕妇食用，每1000份调制乳粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：全脂乳粉436份(每份中含乳磷脂0.2％)、牛乳磷脂粉40.65份(每份中乳磷脂12.3％)、2'-岩藻糖基乳糖10.42份(每份中2'-岩藻糖基乳糖96.0％)、牛磺酸0.3份(每份中牛磺酸99％)、脱脂乳粉200份、乳糖73.13份、麦芽糊精168份、低聚异麦芽糖60份、DHA粉(以7％计)7份、复配维生素3.5份、复配矿物质1份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。
应用例5
含有2'-岩藻糖基乳糖和乳磷脂、牛磺酸的调制乳粉，适用于孕妇食用，每1000份调制乳粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：生牛乳(以干基计)436份(每份中含乳磷脂0.2％)、牛乳磷脂粉8.13份(每份中乳磷脂12.3％)、2'-岩藻糖基乳糖10.42份(每份中2'-岩藻糖基乳糖96.0％)、牛磺酸0.51份(每份中牛磺酸99％)、脱脂乳粉250份、乳糖76.44份、麦芽糊精137份、低聚异麦芽糖70份、DHA粉(以7％计)7份、复配维生素3.5份、复配矿物质1份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。
应用例6
含有2'-岩藻糖基乳糖和乳磷脂、牛磺酸的调制乳粉，适用于中老年食用，每1000份调制乳粉由如下重量份的组分制得：
本发明的奶粉所用的原料有：全脂乳粉436份(每份中含乳磷脂0.2％)、牛乳磷脂粉40.65份(每份中乳磷脂12.3％)、2'-岩藻糖基乳糖1.04份(每份中2'-岩藻糖基乳糖96.0％)、牛磺酸0.51份(每份中牛磺酸99％)、脱脂乳粉210份、乳糖72.3份、麦芽糊精168份、低聚异麦芽糖60份、DHA粉(以7％计)7份、复配维生素3.5份、复配矿物质1份；将上述原料混合均匀后，经巴氏杀菌、均质、蒸发浓缩和喷雾干燥成粉状半成品，将混合均匀后的奶粉充氮包装即得终产品。
以上所述的仅是本发明的示例性实施方式。在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种营养组合物，其包括：
-母乳低聚糖，优选中性盐藻糖基化的母乳低聚糖，其优选地选自2’-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-二岩藻六糖I、乳糖-N-二岩藻六糖II中的一种或多种，优选2’-岩藻糖基乳糖；
-乳磷脂；和
-牛磺酸。
2.如权利要求1所述的营养组合物，其由母乳低聚糖、乳磷脂、和牛磺酸组成。
3.如权利要求1-2任一项所述的营养组合物，其中母乳低聚糖以天然来源，和/或合成来源，和/或细菌发酵来源的形式提供。
4.如权利要求1-3任一项所述的营养组合物，其中：
乳磷脂为牛和/或羊乳来源磷脂；和/或
乳磷脂以如下形式提供：含有乳磷脂的蛋白粉，优选地所述含有乳磷脂的蛋白粉中乳磷脂含量为6～25重量％；和/或牛乳来源磷脂，优选地所述牛乳来源磷脂中乳磷脂含量为9～60重量％；和/或
乳磷脂至少含有鞘磷脂和磷脂酰胆碱，并且任选地进一步含有丝氨酸磷脂和/或磷脂酰乙醇胺，其中鞘磷脂占总乳磷脂比例为10重量％以上，磷脂酰胆碱占总乳磷脂比例为15重量％以上。
5.如权利要求1-4任一项所述的营养组合物，其中牛磺酸以单体牛磺酸形式提供。
6.如权利要求1-5任一项所述营养组合物，其中：
母乳低聚糖对乳磷脂的质量比为1:0.01-500、优选1:0.02-100、优选1:0.05-50、优选1:0.1-10、优选1:0.15-6；和
母乳低聚糖对牛磺酸的质量比为1:0.0005-10、优选1:0.001-5、优选1:0.005-1、优选1:0.01-0.5；
优选地，母乳低聚糖、乳磷脂与牛磺酸的质量比为1:0.01-500:0.0005-10、优选1:0.02-100:0.0005-10、优选1:0.05-50:0.001-5、优选1:0.1-10:0.005-1、优选1:0.15-6:0.01-0.5。
7.食品，其包含如权利要求1-6任一项所述的营养组合物，优选地所述食品为粉末或者液体形式。
8.如权利要求7所述的食品，其为婴幼儿配方食品例如婴儿配方食品、较大婴儿配方食品、幼儿配方食品，例如婴幼儿配方奶粉，例如婴儿配方奶粉、幼儿配方奶粉；婴儿辅食；营养或膳食补充剂；或孕妇调制奶粉。
9.如权利要求7-8任一项所述的食品，其中所述营养组合物的添加量使得，相对于所述食品的总重量：
母乳低聚糖的重量含量为至少0.01％、优选至少0.05％、优选至少0.1％且至多10.0％、优选至多5.0％、优选至多1.0％，
乳磷脂的重量含量为至少0.01％、优选至少0.05％、优选至少0.1％且至多5.0％、优选至多1.0％、优选至多0.6％，
牛磺酸的重量含量为至少0.001％、优选至少0.005％、优选至少0.01％且至多1.0％、优选至多0.5％、优选至多0.1％。
10.如权利要求1-6任一项所述的营养组合物或者如权利要求7-9任一项所述的食品在提高婴幼儿大脑发育及智力，尤其是促进神经发育例如神经元成熟、突触发生和髓鞘形成，特别是促进少突胶状前体细胞的增殖、成熟和分化为少突胶质细胞和/或少突胶质细胞的髓鞘化中的非治疗目的的用途。
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