TW201737936A - β-酪蛋白以及認知功能 - Google Patents
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Abstract
藉著提供一種含有β-酪蛋白的組成物來增進動物的認知功能，在該組成物中，至少75重量%的β-酪蛋白是在動物消化道(gut)中消化時不會產生BCM-7的β-酪蛋白變異體。
Description
本發明是關於乳蛋白質(β-酪蛋白，β-casein)及增進動物的認知功能。尤其，本發明有關於乳類及含有主要為A2 β-酪蛋白或相關β-酪蛋白變異體之β-酪蛋白成分的乳類衍生食品。本申請案發現攝取(consumption)含有β-酪蛋白之A1變異體的乳類與降低認知處理速度及準確度有關，然而攝取僅含β-酪蛋白之A2變異體的乳類則與提高處理速度及準確度有關。
全世界人口消耗的乳類主要是牛乳，是人們飲食中的主要蛋白質來源之一。牛乳通常含有約每公升30公克的蛋白質。酪蛋白(casein)在該蛋白質中佔最多的組成(80%)，及β-酪蛋白在該等酪蛋白中則佔約37%。過去二十年中，有越來越多證據指出酪蛋白(特別是β-酪蛋白)涉及諸多不良的生理或生物作用及健康異常狀態。
β-酪蛋白可分類成A1 β-酪蛋白及A2 β-酪蛋白。這兩種蛋白質是大多數人所消耗之牛乳中的主要β-酪蛋白。A1 β-酪蛋白與A2 β-酪蛋白之間只有一個胺基酸不同。在A1 β-酪蛋白209個胺基酸的序列中，在位置67處是組胺酸(histidine)，然而在A2 β-酪蛋白的同樣位置處卻是脯胺酸(proline)。然而，此單一胺基酸的差異對於β-酪蛋白在消化道(gut)中的酵素消化作用卻至關重要。位置67處之組胺酸的存在允許在酵素消化時產生包含7個胺基酸的蛋白質斷片，稱為β-酪啡肽-7 (beta-casomorphin-7，BCM-7)。因此，BCM-7是A1 β-酪蛋白的消化產物。在A2 β-酪蛋白的情況中，佔據位置67的是脯胺酸，該脯胺酸會阻止該位置處之胺基酸鍵的斷裂。因此，BCM-7不是A2 β-酪蛋白的消化產物。
其他的β-酪蛋白變異體，例如B、C、F、G及H1型變異體，亦在位置67處具有組胺酸，然而除了A2變異體以外的變異體(例如，A3、D、E、H2及I型變異體)在位置67處具有脯胺酸。但發現來自歐洲血統牛隻的牛乳中，這些變異體僅有極低含量或是完全沒有，因此在本發明內容中，該術語A1 β-酪蛋白可能意指任何在位置67處具有組胺酸的β-酪蛋白，及該術語A2 β-酪蛋白可能意指任何在位置67處具有脯胺酸的β-酪蛋白。
BCM-7是一種類鴉片胜肽(opioid peptide)且可能與全身的類鴉片受體(opioid receptor)結合並活化類鴉片受體。BCM-7有能力經由類鴉片受體穿過胃腸道壁並進入循環系統中而能影響全身及細胞活動。本案申請人及其他人早先曾確認攝取乳類或乳製品中所找到的A1 β-酪蛋白與第I型糖尿病1
、冠狀動脈心臟病2
、神經失調(neurological disorders)3
、腸炎4
、乳糖不耐症5
及血糖濃度調控6
之間有不良的相關性。越來越多將β-酪蛋白變異體與這些疾病和失調症狀聯繫起來的科學證據令本案申請人開始研究一系列攝取β-酪蛋白對生理及行為的影響。
已有報告指出攝取含有在位置67具有組胺酸而非脯胺酸之β-酪蛋白變異體的牛乳會導致釋出類鴉片胜肽或外啡肽(exorphin)，類鴉片胜肽或外啡肽可能誘發或加劇神經失調症狀，例如自閉症或亞斯伯格症7
。此種類鴉片已被鑑定為BCM-7。數份研究報告指出酪蛋白與自閉症譜系障礙之間的關聯，包括患有自閉症的患者體內尿肽及外啡肽的分泌升高及出現針對酪蛋白和BCM-7的抗體8-13
。亦有報告指出酪蛋白(特別是針對酪蛋白的抗體)與精神分裂症(schizophrenia)之間的關聯14-18
。由於BCM-7會與類鴉片受體及血清素受體(serotonin receptor)交互作用，而類鴉片受體及血清素受體涉及突觸新生(synaptogenesis)及中央訊息處理，因此長時間暴露在BCM-7下可能對腦部發育及腦部功能方面有不良影響而導致表現出神經性的疾病或失調狀況12
。
有報告指出BCM-7明顯減少大鼠的正常行為表現(例如，養育、步行與梳理動作)及增加異常活動(例如，爆發式運動行為、轉圈及降低社交互動)19
。已確定這些BCM-7的行為影響是因BCM-7與類鴉片受體交互作用所造成，因為可利用專一性的類鴉片受體拮抗劑那洛松(音譯naloxone)來消除該等影響。BCM-7亦會誘發精神分裂症相關腦部區域中，尤其是前額葉皮質、依核(nucleus accumbens)、端紋床核及尾殼核中的fos樣免疫反應(fos-like immunoreactivity)。20
BCM-7亦可能影響其他神經活動，包括心理動作發展21
。分別偵測出生後最初三個月內以母乳哺育及以配方奶哺育之嬰兒的人類免疫反應與牛BCM-722
。注意到牛BCM-7免疫反應升高與心理動作發展延遲及異常高的肌肉張力有關。
這些已報導的發現皆與BCM-7或當消化時產生BCM-7的β-酪蛋白變異體會對患有臨床診斷疾病或失調症狀之個體的行為特徵造成影響有關。該等發現不適用於健康個體。此外，由於許多變數涉及到BCM-7的產生、運送及代謝，此等變數會影響組織暴露情況(tissue exposure)且從而影響生物反應，故皆知基於細胞培養實驗所得的研究結果無法可靠地推斷出活體內或臨床效果。例如，皆知類鴉片的濃度及類鴉片對類鴉片受體的親和性對於細胞反應來說是很重要的。
在對β-酪蛋白變異體與人類生物反應之間的關聯性持續進行調查中，本案申請人現發現A1 β-酪蛋白(及其他會產生BCM-7的β-酪蛋白)對於健康人體之認知功能在兩特定方面或測定上有著不好的關聯性。熟悉心理學及相關學科領域者皆知行為不同於認知。行為表現(behaviour)被認為是一種環境刺激的結果，而認知(cognition)則與影響人們如何感知、記憶及瞭解其周遭世界的資訊處理能力有關。影響行為表現的因子一般而言不會影響認知功能，也不預期該些因子會影響認知功能。本案申請人的研究提出第一個確定攝取β-酪蛋白與認知功能之間有直接關聯的有力科學證據。
因此，本發明的目標是提供一種增進人類及其他動物之認知功能的方法，或是至少提供一種可替代現行方法的有用替代方法。
在本發明第一態樣中，提供一種藉由攝取含β-酪蛋白之組成物或藉由提供動物一種含β-酪蛋白之組成物來增進動物之認知功能的方法，在該組成物中，至少75重量%的該β-酪蛋白是在該動物之消化道中消化時不會產生BCM-7的β-酪蛋白變異體。
在本發明的某些實施例中，該β-酪蛋白變異體是A2 β-酪蛋白、A3 β-酪蛋白、D β-酪蛋白、E β-酪蛋白、H2 β-酪蛋白或I β-酪蛋白。在較佳實施例中，該β-酪蛋白變異體是A2 β-酪蛋白。該A2 β-酪蛋白的含量可以是在該β-酪蛋白中佔75重量%至100重量%之範圍(例如至少90%或甚至100%)間的任意量。
在本發明的某些實施例中，使用以下任一試驗或更多個試驗來評估增進的認知功能，該等試驗為：輕微認知障礙試驗(SCIT)；自動化認知試驗(ACT)；自動化神經心理評估指標(ANAM)；失智症之認知藥物研究電腦化評估系統(COGDRAS-D)；社區失智篩檢量表(CSI-D)；用於輕度認知障礙之電腦執行神經心理篩檢(CANS-MCI)；輕度認知障礙之電腦評估法(CAMCI)；電腦化自我測試法(CST)；佛羅里達簡易記憶量表(FBMS)；輕度認知障礙(MCI)；神經心理測驗組合(NTB)；精神分裂症之簡易認知評估(BACS)；劍橋年長者心智障礙檢測—修訂版(CAMDEX-R)；劍橋神經心理測驗自動化套組(CANTAB)；電腦化多相交互神經認知雙重顯示系統(Computerised Multiphasic Interactive Neurocognitive Dual Display System ，CMINDS)；電腦化神經心理測驗組合(CNTB)；記憶容量測驗(MCT)；神經心理評估組合(NAB)；阿茲海默症合作研究計畫(ADCS)；執行、語言、空間與記憶能力測驗套組(ELSMEM)；迷你型精神狀態測驗(MMSE)；及漢米頓 D認知測驗(HAM-D)。
在本發明的某些實施例中，該組成物為乳類(milk)或乳製品。該乳類為新鮮乳汁、奶粉、粉末沖調而成之液狀乳、脫脂乳、均質化乳、煉乳、蒸發乳(evaporated milk)、殺菌乳或未殺菌乳。該乳製品可為嬰兒配方奶粉、鮮奶油、優酪乳、奶渣(quark)、乾酪(cheese)、奶油、冰淇淋或任何其他乳製品。
在本發明第二態樣中，提供一種用於增進動物之認知功能的組成物，該組成物包含β-酪蛋白，其中至少75重量%的該β-酪蛋白是一種在該動物消化道中消化時不會產生BCM-7的β-酪蛋白變異體。
在本發明另一態樣中，提供一種乳類在製造用來增進動物認知功能之組成物上的用途，其中該乳類包含β-酪蛋白且其中至少75重量%的該β-酪蛋白是在該動物消化道中消化時不會產生BCM-7的β-酪蛋白變異體。
在本發明進一步態樣中，提供一種預防或治療動物之認知障礙的方法，該方法包括使該動物攝取一種包含β-酪蛋白的組成物或提供該動物一種包含β-酪蛋白的組成物，在該組成物中，至少75重量%的該β-酪蛋白是在該動物消化道中消化時不會產生BCM-7的β-酪蛋白變異體。
本發明關於一種含有蛋白質β-酪蛋白的組成物及該組成物於增進動物認知功能(特別是人)的用途。重要的是，該β-酪蛋白是β-酪蛋白的A2變異體或使A2變異體在該組成物中所出現的總β-酪蛋白變異體中佔高達至少75重量%。A2變異體在該組成物中佔優勢的重要性是因為本案申請人證明攝取A1變異體與人類認知功能降低(特別是與輕微認知障礙試驗中的應答時間及錯誤率)之間有直接關聯。此外，本案申請人證明攝取A2變異體與認知功能提高之間有直接關聯，且此提高效果與避免攝取A1變異體的效果無關。
術語「認知功能(cognitive function)」或「認知(cognition)」意指一組心理歷程，包括注意力、記憶力、語言的產生及理解能力、學習能力、推理能力、問題解決能力及決策能力。
術語「β-酪啡肽-7(beta-casomorphin-7)」或「BCM-7」是指蛋白斷片Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile，在胺基酸序列之位置67處具有組胺酸而非脯胺酸的牛β-酪蛋白變異體經酵素消化後所產生的七肽。
主要由於不僅多數人口的飲食中β-酪蛋白來源是乳類或乳類製品且因為所攝取的多數乳類僅含β-酪蛋白之A1及A2變異體的混合物，攝取具有高A2變異體含量的乳類(或由此種乳類所製成的製品)必定意味著攝取低量的A1變異體。因此，若唯一的β-酪蛋白飲食來源含有A2變異體且不含其他變異體，則可排除A1變異體的飲食攝入量，並從而預期亦可消除BCM-7對認知功能的不利影響。
因此，本申請案之發明是基於減少或消除飲食中的A1 β-酪蛋白及提高A2 β-酪蛋白所作成。這可藉著確保含β-酪蛋白之食品組成物(尤其是乳類及乳製品)中的β-酪蛋白主要為A2 β-酪蛋白或甚至全部為A2 β-酪蛋白來達成。
理想上，該組成物中的β-酪蛋白是100% A2β-酪蛋白。因此，完全去除A1 β-酪蛋白可降低發生認知障礙的可能性。然而，任何β-酪蛋白主要為A2 β-酪蛋白(例如，介於75重量%至100重量%之間，包括但不限於80重量%、90重量%、95重量%、98重量%及99重量%之任何含量)的組成物可能改進認知障礙。
本發明之組成物通常為乳類，但亦可能為任何乳類衍生製品，例如鮮奶油、優酪乳、奶渣、乾酪、奶油或冰淇淋。該組成物亦可能是含有從乳中取得之β-酪蛋白的非乳製品。該組成物可為β-酪蛋白本身或可從β-酪蛋白製備而得，且β-酪蛋白可為固體形式(例如粉末或顆粒)或呈固體塊狀形式。
雖然該乳類可取自任何哺乳動物，包括人、羊、豬或水牛，但在本發明較佳實施例中，該乳類為牛奶。
該乳類可呈新鮮乳汁、奶粉、粉末沖調而成之液狀乳、脫脂乳、均質化乳、煉乳、蒸發乳、殺菌乳或未殺菌乳或任何其他形式的乳類。
本發明之組成物主要適合人攝取，但應瞭解，其健康益處亦適用於某些其他動物，例如貓、狗及其他家畜。
在實施例1中可找到本發明的支持，實施例1描述一項試驗，在該試驗中指定成人受試者攝取兼含A1 β-酪蛋白與A2 β-酪蛋白的乳汁(稱為習知乳)及含有A2 β-酪蛋白但不含其他β-酪蛋白變異體的乳汁(稱為全A2 β-酪蛋白乳，A2 beta-casein only milk)。使用輕微認知障礙試驗(SCIT)來評估認知功能，該輕微認知障礙試驗(SCIT)是一種量測資訊處理速度及有效性的電腦測驗。SCIT分析顯示習知乳的攝取與應答時間(response time)及錯誤極顯著增加有關聯。應答時間增加主要是發現在較長刺激時間(尾段)內，而錯誤率的增加則大多侷限於較短刺激時間(頭段)內。此結果暗示攝取習知乳與前意識自動處理的效率降低有關，但較長刺激時間控制處理(longer stimulus duration-controlled processes)有助於降低處理效率上的欠缺但需以減緩處理速度為代價。此種認知功能的輕度障礙對於在需要作出快速刺激偵測及/或快速做決定的情況中可能有相當大的影響。此發現證明攝取含A1 β-酪蛋白的乳類會影響認知功能。
雖然使用SCIT進行實驗，但所屬技術領域中熟悉該項技藝者將明白可使用任何其他適用於評估認知功能的試驗。實例包括：自動化認知試驗(ACT)；自動化神經心理評估指標(ANAM)；失智症之認知藥物研究電腦化評估系統(COGDRAS-D)；社區失智篩檢量表(CSI-D)；用於輕度認知障礙之電腦執行神經心理篩檢(CANS-MCI)；輕度認知障礙之電腦評估法(CAMCI)；電腦化自我測試法(CST)；佛羅里達簡易記憶量表(FBMS)；輕度認知障礙(MCI)；神經心理測驗組合(NTB)；精神分裂症之簡易認知評估(BACS)；劍橋年長者心智障礙檢測—修訂版(CAMDEX-R)；劍橋神經心理測驗自動化套組(CANTAB)；電腦化多相交互神經認知雙重顯示系統(CMINDS)；電腦化神經心理測驗組合(CNTB)；記憶容量測驗(MCT)；神經心理評估組合(NAB)；阿茲海默症合作研究計畫(ADCS)；執行、語言、空間與記憶能力測驗套組(ELSMEM)；迷你型精神狀態測驗(MMSE)；及漢米頓 D認知測驗(HAM-D)。
如上述，有數項研究顯示A1 β-酪蛋白/BCM-7與臨床確診神經性疾病(例如，自閉症及精神分裂症)之間的關聯性。亦有報導指出，嬰兒體內的BCM-7免疫反應升高與心理動作發展延遲有關。實施例1的數據暗示A1 β-酪蛋白及其胜肽衍生物亦會影響健康個體腦中的資訊處理能力(information processing)。健康個體腦中的資訊處理能力與經確診為神經性疾病的作用無關。因此，不認為可從蛋白質(或其他物質)與神經性疾病之間關聯性來預測出相同蛋白質(或任何其他物質)與健康個體腦中資訊處理能力之間的關聯性。
表2中依研究階段及製品示出每個暴露時間的SCIT應答時間匯總統計結果。第1圖及第2圖分別按干預階段1及干預階段2中的製品來圖示每個暴露時間(16、32、48、64、80、96、112及128毫秒)的應答時間。
混合效應變數分析(mixed effect ANOVA)的結果(表3)顯示在每個暴露時間之應答時間((p=0.0013)及錯誤率(p=0.0004)上的製品作用效果是顯著的。在應答時間之尾段平均值(tail mean，p=0.027)及在錯誤率的頭段平均值(head mean，p=0.020)中亦發現顯著的製品作用效果。所有SCIT變數的基線水平是經製品干預後之水平的顯著共變項(significant covariates)。
表4示出該兩種研究製品之間的對照試驗結果。相較於在全A2 β-酪蛋白乳干預下的受試者而言，在習知乳干預下的受試者具有平均8.6毫秒的較長應答時間(p=0.0013)及多出1.76%的錯誤率(p=0.0004)。相較於攝取全A2 β-酪蛋白乳而言，攝取習知乳在應答時間的尾段平均值(在80-128毫秒的暴露時間處)上多出14.7毫秒(p=0.020)及在誤差率的頭段平均值(在16-64毫秒的暴露時間處)要高出2.76%(p=0.027)，然而，在比較該兩種製品的應答時間頭段平均值及錯誤率尾段平均值時，未觀察到顯著差異。
實施例2是涉及學齡前兒童的研究。第3圖至第5圖中示出結果。對於頭段錯誤率及尾段錯誤率兩者的顯著結果都觀察到以下所有三種重要結果： 1. 條件主效應 – 指出乳類攝取對SCIT表現是否有任何影響，但不區分乳類類型。 2. 乳類型與條件之間的交互作用 – 依據攝取乳類之前及攝取乳類之後的SCIT表現來指出乳類型之間是否有差異。 3. 階段、乳類型及條件之間的交互作用 – 指出參與者接受乳類型的順序是否作為乳類型的函數對於攝取乳類之前及攝取乳類之後的SCIT表現上有任何作用效果。
在基線量測值與攝取乳類後量測值之間的表現上有顯著的整體改善。然而，在攝取習知乳之後錯誤率明顯提高的情況下，此整體改善主要是由於在攝取全A2 β-酪蛋白乳之後在錯誤率上有大幅改善所驅使。乳類型與條件之間顯著的交互作用可支持此觀察結果。在階段(phase)、乳類型與條件之間亦有明顯交互作用。第3圖中最佳地圖示說明在第1期中攝取習知乳及在第2期中攝取全A2 β-酪蛋白乳之參與者群組(第1組)相對於在第1期中攝取全A2 β-酪蛋白乳及在第2期中攝取習知乳之參與者群組(第2組)的頭段及尾段誤差率數據。就第1組而言，攝取習知乳對於錯誤率無影響，但攝取全A2 β-酪蛋白乳得到大幅且顯著降低錯誤率的結果。就第2組而言，在第1期中攝取全A2 β-酪蛋白乳會得到在攝取全A2 β-酪蛋白乳之後大幅且顯著降低錯誤率的結果。然而，對於此組而言，於第2期中接著攝取習知乳之後亦大幅且顯著增加錯誤。此結果引起階段×乳類型×條件之交互作用，但不代表是習知乳的實際作用效果(effect)。確切言之，對於第2組的參與者則觀察到於第1期中攝取全A2 β-酪蛋白乳的延續效應。在攝取全A2 β-酪蛋白乳之後，錯誤率的改善會延續至整個缺乏全A2 β-酪蛋白乳的廓清期。當引進習知乳時，參與者的表現回到與不攝取乳類時之基線的表現情況相等。因此，第1組之頭段及尾段錯誤率曲線圖中所示的表現模式較佳地說明了攝取習知乳與攝取全A2 β-酪蛋白乳的作用結果，相對於基線表現(baseline performance)情形而言，攝取習知乳在表現上沒有作用，然而攝取全A2 β-酪蛋白乳會增進SCIT上的表現準確度。再者，於攝取全A2 β-酪蛋白乳之後所增進的表現準確度在缺乏全A2 β-酪蛋白乳以進行至少10天或可能更長天數的廓清期時，該增進的表現準確度仍持續著。
此等研究提出第一個證明攝取A1 β-酪蛋白與認知功能降低之間有所關聯的明確科學證據。藉由本案申請人的發現，顯然應避免攝取在消化時會產生BCM-7的β-酪蛋白。此外，此等研究提出第一個證明攝取A2 β-酪蛋白與增進認知功能之間有所關聯的明確科學證據，且此發現與避免攝取A1 β-酪蛋白且隨後產生BCM-7的作用效果無關。再者，於攝取全A2 β-酪蛋白乳之後，持續增進的表現準確度則清楚證明攝取A2 β-酪蛋白的有益作用可在攝取後持續作用至少兩週。因此，攝取在消化時不會產生BCM-7之β-酪蛋白的好處會延續至遠超過攝取及消化所花費的時間。
在實務上，可藉著為大量人口提供β-酪蛋白含量主要為A2 β-酪蛋白的乳類並製造此乳類的衍生製品，及使該乳類及該等製品可用來增進、提升或維持認知功能而達到本發明之益處。
可檢測牛乳中之A1 β-酪蛋白及A2 β-酪蛋白的相對比例。或者，可為牛隻做基因檢測以檢測牛隻製造含有A1 β-酪蛋白(或能產生BCM-7之其他變異體)之乳汁的能力或檢測牛隻製造含有A2 β-酪蛋白(或不能產生BCM-7之其他變異體)之乳汁的能力。此等技術皆為人所熟知。
本發明提供一種相對易於管理的解決方案，即避免含有A1 β-酪蛋白的乳類或乳製品並確保在飲食中之乳類及乳製品含有的β-酪蛋白主要是A2 β-酪蛋白，且較佳為100%的A2 β-酪蛋白。
在本案說明書中所引用的任何先前技術文獻不應視為是承認此等先前技術已廣為人知或形成所屬領域中之公知常識的一部分。
當用於本案說明書中，該等用語「包括」、「包含」及類似用語不應以排他或窮舉的方式來進行解讀。換言之，該等用語意欲表達「包括，但不限於」之意。
進一步參照以下實施例來說明本發明。應明白本案所請求之發明不欲在任何方面受限於此實施例。
實施例
實施例
1
：成人的乳類試驗及
SCIT
分析
研究設計
本研究是依據2008年於首爾修訂的赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)所進行且經上海營養學會之倫理委員會批准(批准文號：SNSIRB#2014[002])。此研究已在ClinicalTrials.gov網站登錄(識別號：NCT02406469)。所有受試者在參與該研究之前皆提供書面同意書。此為一項單一地點、雙盲、隨機、受控、2×2交叉試驗研究，該研究是設計用來評估僅含A2 β-酪蛋白之乳類及含有A1與A2 β-酪蛋白之乳類對於不耐症相關免疫反應標記之血清濃度的影響。該等受試者於篩選訪視(screening visit)時接受完整的臨床評估及尿半乳糖定性試驗，於篩選訪視後，適格的受試者進入為期2週的廓清期(washout period)。隨後，受試者進入第1干預期(intervention period 1)，在第1干預期間，根據隨機化方案使該等受試者持續2週接受僅含A2 β-酪蛋白變異體之乳類(全A2 β-酪蛋白乳)或含有A1與A2兩種β-酪蛋白變異體之乳類(習知乳)。在第二次為期2周的廓清期之後，該等受試者進入第2干預期，在第2干預期中，該等受試者接受相反的乳製品。訪視安排在每個干預期的開始時及在每個干預期的第7天及第14天。在每次廓清期期間以電話聯絡該等受試者。該研究由上海交通大學醫學院附屬新華醫院的消化內科所進行(中國，上海)。
干預
全A2 β-酪蛋白乳及習知乳是由A2嬰兒營養有限公司(A2 Infant Nutrition Limited，紐西蘭，奧克蘭政區)所提供，且由中國SPRIM配送至研究地點。中國SPRIM員工將所有製品重新包裝及貼標籤以確保研究人員及受試者無法得知在每次干預期間所接收的製品為何。在每個干預期間內，該等受試者接受指示每日在2餐之後攝取250毫升(ml)的乳類持續14天。受試者使用日誌紀錄攝取乳量及遵守每次的干預。於每次訪視時收集用過及未用過的紙盒包裝以評估對干預的順服性並確認盲性完整。依照封入密封信封中的分配編號將受試者按性別分層隨機分派為順序1(習知乳→全A2 β-酪蛋白乳)或順序2(全A2 β-酪蛋白乳→習知乳)。該分配是依據中國SPRIM所準備的電腦產生名單而定。
全A2 β-酪蛋白乳(每100毫升)含有271 kJ的熱量、3.1公克的蛋白質、3.6公克的脂肪、5.0公克的碳水化合物、48毫克的鈉、150毫克的鉀及117毫克的鈣。利用超效液相層析法及質譜法確認該A1/A2製品中之A1 β-酪蛋白與A2 β-酪蛋白的比例約為40：60。兩種製品是相同的且含有相同量的蛋白質。
在研究期間禁止攝取除了所提供之乳製品以外的乳製品。在每個廓清期期間，受試者允許攝取非牛乳的乳製品(non-dairy milk product)，但不能攝取牛乳。
受試者
入選標準如下：男性或女性；年齡25-68歲；不規律攝取乳類(使用食物頻率問卷做記錄)；自述對於市售乳類的不耐受性；自述在攝取乳類之後有輕度至中度的消化不良情形；及在平靜呼吸下有正常的心電圖(ECG)及血壓。若受試者同意以下事項則錄取該等受試者：同意在研究期間不服用任何藥物、營養補充品或其他乳製品(包括嗜酸菌乳)；願意服從所有的要求及程序；提供已簽署的知情同意書；同意於本研究期間不參與另一項干預臨床研究；不符合任何排除標準；及完全瞭解本研究的性質、目的、益處及潛在風險與副作用。受試者是透過張貼在社區醫院佈告欄上的廣告所招募而得。表1中示出匯總統計結果。 表1、基線特徵平均值(SD)或頻率(%)的評估
輕微認知障礙試驗
(SCIT)
SCIT是一種用來量測資訊處理之速度及有效性的電腦化試驗。受試者藉由按下滑鼠的左鍵或右鍵來指出在目標刺激物(target stimulus)中的兩條平行垂直線中哪一條比較短。在16、32、48、64、80、96、112及128毫秒(ms)的暴露時間處隨機出現視覺掩蓋目標刺激物(visually masked target stimulus)，每個暴露時間進行12次試驗，總共96次試驗。針對刺激物暴露時間來記錄受試者的應答時間及錯誤率。將四個最短暴露時間(16毫秒至64毫秒)的數據合併以提供來自該等數據各自之應答曲線之頭段(前意識自動處理)的兩個評分：應答時間(SCIT-RTH
)及錯誤率(SCIT-EH
)。將四個較長暴露時間(83毫秒至133毫秒)的數據合併以提供該等數據各自之應答曲線之尾段(意識處理)的兩個評分：應答時間(SCIT-RTT
)及錯誤率(SCIT-ET
)。該SCIT具有高度的再測信度(test-retest reliability)與內部一致性及中高度的內容效度(content validity)20
。
統計分析
使用科摩哥洛夫-史密諾夫檢定法(Kolmogorov–Smirnov Test)來評估連續變數的常態性。將非常態分佈的變數開根方(square-root)或做對數轉換(log transformation)來逼近常態分佈。基線特性以敘述方式呈現為平均值±標準偏差(SD)或受試者的數目(百分比)。使用方差混合效應分析來分析SCIT變數，在方差混合效應分析中，將分配干預(allocated intervention )及干預期(intervention period)納入作為固定效應，及將受試者納入作為嵌套在研究順序中的隨機效應(即，順序1：習知乳→全A2 β-酪蛋白乳；順序2：全A2β-酪蛋白乳→習知乳)。為研究該兩次干預對於各個端點的平均值是否有所差異及在研究期間該等平均值是否有所變化，使用第III型的固定效應試驗來測試該等干涉及研究期間的影響。此外，進行對照試驗以比較各製品的平均值。使用干預×期間(Intervention×Period)的交互作用來評估延續效應(carry-over effect)的存在。若此交互作用不顯著，則對來自兩干預期的數據進行評估。若此交互作用顯著，則僅使用來自第1干預期的數據。表3、SCIT第III型固定效應試驗的混合效應ANOVA結果
*:p＜0.05；**:p＜0.01； ***：p＜0.001；無符號：p≥0.05 表4、SCIT最小平方均值之差的混合效應ANOVA結果
*：p＜0.05；**：p＜0.01； ***：p＜0.001；無符號：p≥0.05
實施例
2
：學齡前兒童的乳類試驗及
SCIT
分析
依據與上述實施例1相同的方法來進行此試驗，除了受試者改為學齡前兒童。該試驗開始時為80位受試者，但因5位兒童在試驗期間退出試驗，故縮減為75位受試者。
使用針對交叉設計的線性混合模式分析法來進行所有分析。在主要分析中有以下三個因子： 1. 階段(交叉設計的第1期及第2期) 2. 乳類型(混合或僅含A2 β-酪蛋白) 3. 條件(condition，基線及治療)，即，在攝取乳類之前及之後的表現。
使用四次SCIT量測作為頭段與尾段應答時間及頭段與尾段錯誤率。頭段及尾段分別是指對出現在16毫秒至64毫秒間(頭段)及80毫秒至128毫秒間(尾段)之暴露時間處的刺激所做的應答。此劃分是對應於對刺激處理僅能做出自動處理(automatic process)的暴露時間(頭段)及亦可做出控制性(注意力驅使)處理的暴露時間(尾段)。針對該四次SCIT量測的每次量測分別進行分析。該等結果出示於第3圖至第5圖中。
儘管已以舉例方式來說明本發明，但應明白，在不偏離申請專利範圍中所界定的發明範圍下，當可做出諸多變化及修飾。此外，若特定特徵存在有已知的等效物，則可如本案說明書中具體提到般地納入此等等效物。 【參考文獻】
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無
第1圖圖示第1期成人餵食干預試驗的SCIT應答時間。
第2圖圖示第2期成人餵食干預試驗的SCIT應答時間。
第3圖圖示第1期學齡前兒童餵食干預試驗的SCIT錯誤率。
第4圖圖示第2期學齡前兒童餵食干預試驗的SCIT錯誤率。
第5圖圖示頭段與尾段暴露時間的SCIT錯誤率。
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無
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Claims (13)
- 一種藉由攝取一含β-酪蛋白之組成物或藉由提供一動物一含β-酪蛋白之組成物來增進一動物之認知功能的方法，其中至少75重量%的該β-酪蛋白是在該動物之消化道(gut)中消化時不會產生BCM-7的一β-酪蛋白變異體。
- 如請求項1所述之方法，其中該β-酪蛋白變異體是A2 β-酪蛋白、A3 β-酪蛋白、D β-酪蛋白、E β-酪蛋白、H2 β-酪蛋白或I β-酪蛋白。
- 如請求項1或2所述之方法，其中該β-酪蛋白變異體是A2 β-酪蛋白。
- 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該β-酪蛋白包括至少90重量%的A2 β-酪蛋白。
- 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該β-酪蛋白包括100%的A2 β-酪蛋白。
- 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中認知功能是使用以下任一或多個試驗所評估而得：輕微認知障礙試驗(SCIT)；自動化認知試驗(ACT)；自動化神經心理評估指標(ANAM)；失智症之認知藥物研究電腦化評估系統(COGDRAS-D)；社區失智篩檢量表(CSI-D)；用於輕度認知障礙之電腦執行神經心理篩檢(CANS-MCI)；輕度認知障礙之電腦評估法(CAMCI)；電腦化自我測試法(CST)；佛羅里達簡易記憶量表(FBMS)；輕度認知障礙(MCI)；神經心理測驗組合(NTB)；精神分裂症之簡易認知評估(BACS)；劍橋年長者心智障礙檢測—修訂版(CAMDEX-R)；劍橋神經心理測驗自動化套組(CANTAB)；電腦化多相交互神經認知雙重顯示系統(CMINDS)；電腦化神經心理測驗組合(CNTB)；記憶容量測驗(MCT)；神經心理評估組合(NAB)；阿茲海默症合作研究計畫(ADCS)；執行、語言、空間與記憶能力測驗套組(ELSMEM)；迷你型精神狀態測驗(MMSE)；及漢米頓 D認知測驗(HAM-D)。
- 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該組成物為乳類或一乳製品。
- 如請求項7所述之方法，其中該乳類為新鮮乳汁、奶粉、粉末沖調而成之液狀乳、脫脂乳、均質化乳、煉乳、蒸發乳、殺菌乳或未殺菌乳。
- 如請求項7所述之方法，其中該乳製品為鮮奶油、優酪乳、奶渣、乾酪、奶油或冰淇淋。
- 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該動物為人。
- 一種用於增進一動物之認知功能的組成物，該組成物包含β-酪蛋白，其中至少75重量%的該β-酪蛋白是在該動物之消化道中消化時不會產生BCM-7的一β-酪蛋白變異體。
- 一種乳類於製造用來增進動物認知功能之組成物上的用途，其中該乳類包含β-酪蛋白且其中至少75重量%的該β-酪蛋白是在該動物之消化道中消化時不會產生BCM-7的一β-酪蛋白變異體。
- 一種預防或治療一動物之認知障礙的方法，該方法包括使該動物攝取包含β-酪蛋白的一組成物或提供該動物包含β-酪蛋白的一組成物，其中至少75重量%的該β-酪蛋白是在該動物之消化道中消化時不會產生BCM-7的一β-酪蛋白變異體。
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