CN117794394A - 食品补充剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乳脂球膜(MFGM)和/或其组分用于改善婴儿或儿童对象的发育结果的用途，特别是用于改善社会情感行为和改善记忆。
Description
技术领域
本发明涉及乳脂球膜(MFGM)或其组分用于改善婴儿或儿童对象的发育结果的用途，特别是用于改善社会情感行为和/或改善记忆。
背景技术
生命的从受孕到产后两年结束的最初1000天是奠定儿童发育基础的关键阶段。如果儿童的身体和大脑发育良好，那么他们的生活机会就会增加。在该生命阶段中，次优营养影响大脑发育，从神经解剖学、神经化学、神经生理学和神经心理学，到对认知事件的长期影响，一直到成年(1)。在最初的6个月中，人乳对于婴儿生长、神经发育以及对感染和慢性疾病的保护是独特地最优的(2；3)。相对于配方喂养，母乳喂养与后续生活中较高的智力相关联(4；5)，这可能部分是由于成分差异。哺乳动物乳汁的乳脂球膜(Milk fat globulemembrane，MFGM)(6；7)包括三个极性脂质层，极性脂质层由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、缩醛磷脂、神经节苷脂、胆固醇、蛋白质和膜特异性糖蛋白组成。神经节苷脂是乳汁中含有唾液酸的鞘糖脂，几乎仅与MFGM相关(8)。在大脑中还发现了高浓度的这些复合脂质，神经节苷脂和磷脂，它们影响膜结构流动性、突触形成、神经发生、信息存储、神经传递和记忆形成(9；10；11)。鞘脂和胆固醇是髓磷脂的必要组分(12)，髓磷脂是一种电绝缘体，在脑神经网络中增强细胞信号传输和细胞通信(13)。这些脂质还有助于婴儿期和幼年期的肠道成熟和对呼吸道和胃肠道感染的保护(6；14)。
人乳是喂养婴儿的金标准。然而，当不可能母乳喂养时，婴儿配方和后续配方是唯一合适的替代方案。母体配方、婴儿配方、后续配方、生长配方、膳食产品和其他含有乳制品的组合物通常使用非人乳生产。然而，人乳的营养组成在某些方面与非人乳不同。例如，非人全脂乳，如牛乳、山羊乳或绵羊乳，含有比人乳更高比例的饱和脂肪酸，和更低水平的正常生长和发育所必需的亚油酸和α-亚麻酸以及多不饱和脂肪酸。此外，在小儿配方的制造过程中，通常用植物油代替乳脂；因此，配方脱去了乳脂球膜(MFGM)及其组分。缺乏MFGM的生物活性脂质成分的植物油已被用作与人乳的脂肪酸谱相匹配的唯一脂质来源(7)。最近的牛MFGM的商业可用性增加了其作为婴儿配方中功能性成分的可用性(15)。动物研究表明，MFGM可能可以通过早期上调参与脑功能的基因来改变脑脂组成以及功能和认知发育(6；16；17；18)。临床研究表明，与喂养瑞典婴儿标准配方的婴儿相比较，2个月至6个月时喂养低能量(处理组中60kcal/100mL vs对照组中66kcal/100mL)和低蛋白质(处理组中1.20g/100mL vs对照组中1.27g/100mL)的牛MFGM补充配方的婴儿在12个月时的使用贝利婴幼儿发育量表III(Bayley-III)测试的认知测试中表现更好(19)。与对照组相比，具有牛MFGM的乳汁乳铁蛋白导致12个月时神经发育特征更高以及18个月时语言子类别得到改善(20)。补充有来自MFGM的磷脂和神经节苷脂以及补充有更高的花生四烯酸的婴儿配方改善了0至6个月健康婴儿的认知发育(21)。然而，先前的研究(19；20；21)中的响应可能不完全归因于MFGM，因为实验配方和对照配方除了其MFGM浓度之外还改变了更多的参数。
减少配方喂养的婴儿和儿童与母乳喂养的婴儿和儿童相比在认知发育中的任何差距是非常可取的。因此，本发明的目的是提供减少配方喂养的婴儿与母乳喂养的婴儿相比在认知发育的特定领域中的任何差距的方法。
发明内容
本发明的第一方面涉及用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆的乳脂球膜(MFGM)和/或一种或多种其组分。
本发明的另一方面提供了用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆的方法，包括向妊娠期和/或产后哺乳期的母亲和/或向婴儿或儿童对象(有需要的)施用适合形式的MFGM和/或一种或多种其组分。
在另一方面，本发明涉及使用MFGM和/或一种或多种其组分来改善社会情感行为和/或改善记忆的方法，该方法包括向怀孕或哺乳的母亲施用适合形式的MFGM和/或一种或多种其组分，并且可选地告知母亲在其孩子出生后的数周、数月和数年中，施用的化合物随后将维持或改善其孩子的社会情感行为和/或维持或改善其记忆。
本发明还提供了用于疗法的MFGM和/或一种或多种其组分。
还提供了用于治疗或预防以下中的任一种的MFGM和/或一种或多种其组分：注意力缺陷多动障碍(ADHD)、关节炎、偏头痛和反复头痛。治疗或预防包括向有需要的婴儿或儿童对象施用有效量的MFGM和/或一种或多种其组分。
本发明还提供了MFGM和/或一种或多种其组分在制造用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆的制剂中的用途。
本发明还提供了MFGM和/或一种或多种其组分在制造用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)、关节炎、偏头痛和反复头痛中的一种或多种的制剂或药物中的用途。
本发明还提供了包含MFGM和/或一种或多种其组分、由MFGM和/或一种或多种其组分组成或基本上由MFGM和/或一种或多种其组分组成的食品配料、食品产品或膳食补充剂，用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆。
具体实施方式
本发明的第一方面涉及用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆的乳脂球膜(MFGM)和/或一种或多种其组分。
MFGM和/或一种或多种其组分用于向或向妊娠期和/或哺乳期的母亲、或向婴儿或儿童对象(有需要的)以合适形式施用。
乳脂球膜(MFGM)
乳脂球膜(MFGM)是众所周知的乳汁的组分。它主要由包围由人类和其他哺乳动物的产乳细胞分泌的乳脂球的脂质和蛋白质组成。
MFGM具有包含其他极性脂质(如神经节苷脂(GA)和脑苷脂)、MFGM蛋白质和胆固醇的磷脂三层结构。人乳和牛乳中主要的MFGM磷脂是磷脂酰胆碱(PC)、鞘磷脂(SM)和磷脂酰乙醇胺(PE)，以及少量的磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)。胆固醇和鞘磷脂形成脂筏。MFGM的最内层来源于内质网，并且MFGM的外部双层来源于乳腺细胞的顶端质膜。糖基化的脂质和蛋白质形成突出的进入水相的糖被。在迄今为止研究的所有哺乳动物物种的乳汁中，该分泌过程和所得膜结构表现相似(参见Gallier et al.,2018,Agro Food IndustryHi Tech,Vol.29(5))。
如上所述，由于MFGM是各种蛋白质、脂质和其他组分的复杂混合物，目前不可能准确地定量MFGM的总数。因此，通过测量一种或多种其主要成分，如磷脂、神经节苷脂和MFGM蛋白质来确定产品中MFGM的存在和量。
可以例如通过HPLC-ELSD/CAD、31P NMR和HPLC-MS测量单个磷脂种类。MFGM蛋白质的定量方法包括蛋白免疫印迹和HPLC-MS，鞘糖脂如GA的定量方法包括薄层色谱和HPLC-MS(参见Gallier et al.,2018,Agro Food Industry Hi Tech,Vol.29(5))。
本文中所指的“MFGM的组分”、“MFGM组分”等是指可以在MFGM中发现的任何一种或多种组分，例如一种或多种磷脂、一种或多种鞘脂、一种或多种鞘磷脂或其衍生物、一种或多种神经酰胺、一种或多种脑苷脂、一种或多种神经节苷脂、一种或多种MFGM蛋白质或其任意组合，这些组分有助于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和改善其记忆。
一种或多种磷脂可以选自：磷脂酰胆碱(PC)、鞘磷脂(SM)和磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)和磷脂酰肌醇(PI)或其任意组合。
一种或多种MFGM蛋白质可以选自：黄嘌呤氧化酶、嗜乳脂蛋白(Butryophilin)、脂肪酸结合蛋白、PAS6/7、脂肪分化相关蛋白(adipophilin)、粘蛋白1、CD36、粘蛋白15等或其任意组合。
一种或多种神经节苷脂可以选自：GM1、GM2、GM3、GM4、GD1、GD2、GD3、GT1、GT2、GT3、GQl和GPl以及它们存在的“a”、“b”或“c”衍生物中的任意一种或多种，及其任意组合。
有利地，向婴儿或儿童对象施用MFGM和/或其组分，例如，通过合适的组合物或制剂，如本文中所描述的，使血清神经节苷脂水平升高至与母乳喂养对象中观察到的水平相似的水平。特别地，MFGM补充的对象显示血清神经节苷脂水平或GM3(单唾液酸二己糖神经节苷脂)、GD3(双唾液酸神经节苷脂3)、GM1(单唾液酸四己糖神经节苷脂)、GD1a(双唾液酸神经节苷脂1a)和GD1b(双唾液酸神经节苷脂1b)的浓度以及这些神经节苷脂的总和都有所增加。
因此，还可以通过向对象施用MFGM的组分，特别是神经节苷脂，例如以下任意一种或多种：GM1：单唾液酸四己糖神经节苷脂；GM2：单唾液酸神经节苷脂2；GM3：单唾液酸二己糖神经节苷脂；GD1a：双唾液酸神经节苷脂1a；GD1b：双唾液酸神经节苷脂1b；GD3：双唾液酸神经节苷脂3，有利地实现本发明的改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆、特别是短期记忆和/或注意力集中的技术效果。根据优选的实施方式，神经节苷脂为以下任意一种或多种：GM3、GD3、GM1、GD1a和GD1b或类似物及其任意组合。
神经节苷脂可以是膳食神经节苷脂。
神经节苷脂是含唾液酸的鞘糖脂的组，可以在动物组织和流体如血液、脑组织和乳汁中发现。神经节苷脂可以从乳汁或从其他动物来源中提取，如牛肉、鸡肉、猪肉、鱼类和海洋物种(如海胆)。神经节苷脂也可以合成或半合成生产。
可以使用已知技术测量神经节苷脂，例如通过测量脂质结合唾液酸(LBSA)或通过薄层色谱(TLC)、采用UV检测的高效液相色谱(HPLC-UV)、或通过与质谱连接的液相色谱(LC-MS)而定量的单个物种。根据本领域技术人员熟知的方法，可以采用多种技术从各种材料中提取神经节苷脂。
MFGM或其组分可以适当地来源于任何哺乳动物乳汁，例如牛乳、水牛乳、山羊乳、绵羊乳或人乳。
优选地，MFGM或其组分源自牛。
优选地，MFGM的组分来源于任何哺乳动物乳汁，例如牛乳、水牛乳、山羊乳、绵羊乳或人乳。
MFGM和/或其组分可以从乳汁或其他乳制品来源中提取，特别是任何高脂乳部分，例如：奶油、黄油、酪乳、黄油乳清、β乳清和富含MFGM的乳清蛋白浓缩物。乳制品加工的进展使得乳制品流的MFGM富集成为可能，这使其具有与配方中的人乳脂球膜的组成和结构相匹配的可能性。优选地，通过乳制品流的富集来生产MFGM和/或其组分，以生产富含MFGM和/或其组分的食品产品或配料。
乳脂球膜材料可以根据Kanno&Dong-Hyun,1990的酸化方法分离，并如Kanno etal.,1975所描述的通过添加甲醇来进一步分成脂质和蛋白质部分。根据Purthi et al.,1970的程序，磷脂提取物可以通过用丙酮提取脂质混合物来分离。还可以通过用戊烷选择性提取非极性脂质，以在乳脂球膜脂质中进一步富集脂质残留物。
MFGM和MFGM组分也可以例如以产品名称SureStartTM(如SureStartTMMFGM Lipid100和SureStartTMMFGM Lipid 70)和LacprodanTM商购。
社会情感行为
贝利婴幼儿发育量表第三版(“Bayley-III”)中有五个发育尺度：认知、语言、运动、社会情感和适应性。认知、语言和运动发育是与儿童一起进行评估的，而社会情感和适应发育则是通过对父母或照料者的问卷调查来评估的。认知发育可以被认为是对婴儿或儿童思维发展方式的评估，而社会情感发育则是个体如何与他人互动并学会理解他人的情感。Bayley’s III认知量表涉及多达91个项目，其评估不同年龄的感觉运动发育、探索和操作、客体关系、概念形成和记忆。记忆包括长期和短期，两种记忆活动都是Bayley’sIII认知量表的子项。社会情感量表评估自我调节和对世界的兴趣、需求沟通、与他人交往和建立关系、以互动、有目的的方式使用情感以及使用情感信号/手势解决问题。
“社会情感”行为的改善可以使用贝利婴幼儿发育量表第三版(“Bayley-III”)来测量，参见第5章“Bayley-III社会情感量表”(“The Bayley-III Social-EmotionalScale”)。如下表所示，社会情感行为的改善可以表现为在阶段1、2、3、4a、4b、5a、5b或6中的任意一个或多个的评分的改善。
本领域技术人员能够容易地使用Bayle-III量表对合适对象进行评价，得到对该对象的评分，并确定该对象是否落入其年龄的正常范围内。
对于42个月以上的儿童，可用其他测试，这对于本领域技术人员来说是众所周知的。示例包括IRC社交和情感学习能力；情绪智力评估的四分支模型；国际社会和情感学习评估(ISELA)；和儿童执行障碍综合症的行为评估。已知测试的更多细节参见Isaacs andOates(Eur J Nutr(2008)47{Suppl 3}:4-24)和Thomson et al.,2018(Journal ofApplied Developmental Psychology 55,pp.107-118)。
社会情感行为的改善可以相对于未补充MFGM的对象。当补充MFGM的对象与母乳喂养的对象之间的评分差异小于未补充MFGM的对象与母乳喂养的对象之间的评分差异时，也可以说明有所改善。本文中所指的母乳喂养的对象是指生命的最初四至六个月中至少90％的时间进行母乳喂养的婴儿。本文中所指的非母乳喂养对象是指生命的最初十二个月中至少90％的时间接受补充或未补充的配方乳的婴儿。
社会情感行为的“改善”还包括维持或减少或防止研究对象的社会情感行为衰退。
记忆
评估记忆的各种方法是本领域已知的。示例包括贝利婴幼儿发育量表第三版(“Bayley-III”)，参见第2章“Bayley-III认知量表”，其分为“注意力(28个子测试)”和“短期记忆(48个子测试)”。其他已知的记忆测试包括儿童记忆量表(CMS),1997,MorrisCohen。其他测试如Isaacs and Oates(Eur J Nutr(2008)47{Suppl 3}:4-24)中所描述的，特别是参见第14-15页。
记忆的改善也可以通过测量海马体、杏仁核或前额叶皮质的变化而不是额叶的变化来确定，额叶负责启动和协调运动、高级认知技能，如问题解决、思考、规划和组织，以及个性和情感构成的许多方面。
记忆的改善优选是短期记忆的改善和/或注意力的改善。记忆的评估，包括短期记忆和/或注意力，以及什么构成了改善，并且什么构成改善将根据对象的发育阶段/年龄而改变。
记忆的改善，包括短期记忆和/或注意力，可以相对于相同年龄的未补充MFGM的对象。当补充MFGM的对象与母乳喂养的对象之间的评分或结果差异小于相同年龄的未补充MFGM的对象与母乳喂养的对象之间的评分或结果差异时，也可以说明有所改善。
本文中所指的母乳喂养的对象是指生命的最初四至六个月中至少90％的时间进行母乳喂养的婴儿。本文中所指的非母乳喂养对象，即接受配方(无论是否补充有MFGM)的对象，是指的是生命的最初十二个月中至少90％的时间接受配方乳的对象。
在一些实施方式中，与未补充MFGM的对象相比，(短期)记忆和/或注意力增加至少约10％，或至少约15％，或至少约20％，或至少约25％，或至少约30％，或至少约35％，或至少约40％，或至少约45％，或至少约50％，或至少约55％，或至少约60％，或至少约65％，或至少约70％，或至少约75％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约99％。
记忆的“改善”(特别是短期记忆和/或注意力)还包括维持或减少或防止研究对象的记忆衰退。
食品产品、配料、膳食补充剂
MFGM和/或一种或多种其组分可以包含在食品产品中，或可用作配料或作为膳食补充剂提供。因此，本发明提供了包含MFGM和/或一种或多种其组分、由MFGM和/或一种或多种其组分组成或基本上由MFGM和/或一种或多种其组分组成的食品产品、配料或膳食补充剂，用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆。MFGM和/或其组分也可以包含在组合物或制剂中。MFGM和/或其组分可以以富含MFGM的产品和配料的形式提供，或者可以作为富化剂提供。
MFGM或其组分可以被配制为食品、饮料、食品添加剂或配料、饮料添加剂或配料、膳食补充剂、营养产品、医疗食品、肠内或肠外喂养产品、代餐或药物。
食品产品可以是婴儿配方、后续配方、生长配方或母体配方。本文中所指的术语“婴儿配方”是指用于0天至6个月的婴儿的组合物，“后续配方”是指用于6个月至1岁的婴儿的组合物。本文中所使用的术语“生长配方”是指针对1岁以上的婴儿和儿童的组合物。生长配方包括生长奶粉或GUMP。本领域技术人员将理解，不同组合物：“婴儿配方”、“后续配方”和“生长配方”的年龄范围可以根据个体的发育而每个儿童有所不同。本文中所使用的术语“母体配方”是指怀孕或哺乳的妇女使用的组合物。食品产品也可以是膳食产品，指的是为满足因特定身体或生理状况和/或特定疾病和失调和如此呈现的而存在的特定膳食要求而特殊加工或配制的产品。上述产品可以是浓缩物的液体形式或即饮液体，或作为粉末浓缩物提供。
含MFGM的食品产品也可以是任何其他乳制品产品，例如酸奶、奶酪、奶油、酪乳、β乳清、黄油乳清、高脂乳清蛋白浓缩物、高脂乳蛋白浓缩物、高脂乳清蛋白分离物、高脂乳蛋白分离物或其部分，或者MFGM或一种或多种其组分可以来源于上述产品中的任何一种。产品本身可以是进一步用于食品和饮料行业其他领域的配料。产品可以是通过富集乳制品流生产的富含MFGM的产品和配料。
“β-乳清”是指从含有大于60％w/w脂肪的乳制品流中分离出的含水乳制品配料，该配料经历了从水包油到油包水的相转化，如下所述。奶油是生产β-乳清的优选起始材料。例如，在从奶油生产无水乳脂(或AMF)的过程中产生β-乳清。黄油乳清是通过融化黄油来生产酥油(butter oil)而产生的水相。优选地，β乳清或黄油乳清是干的；优选地，干的β-乳清或黄油乳清是粉末。
含MFGM的食品产品还可以是非乳制品产品，例如婴儿食品、果汁、(婴儿)大米、面包干、泥或粥。
MFGM和/或其组分可用作配料，例如强化剂，如人乳强化剂。
MFGM和/或其组分可以作为膳食补充剂提供，例如以油滴、软糖、片剂、囊片、丸剂、硬胶囊或软胶囊、或锭剂的形式。补充剂可以是小袋、可分装粉末、颗粒、悬浮液、酏剂、液体或可添加到食品或饮料(包括例如水、牛奶或果汁)中的任何其他形式。
食品产品、配料或膳食补充剂还可以包括益生菌和/或益生元。合适的益生元可以包括人乳寡糖、低聚半乳糖、果寡糖和菊粉。合适的益生菌可以包括双歧杆菌、乳杆菌、动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis subsp.lactis)HN019(HN019)和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)HN001(HN001)。
食品产品、配料或膳食补充剂还可以包括营养素，以帮助学习、行为、社会和情感发育。这种营养素可以包括多不饱和脂肪酸(如二十二碳六烯酸(DHA)、ω3、ω6)、益生元和益生菌，这些产品可通过肠脑轴起作用。
本发明的另一方面提供了用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆的方法，包括向妊娠期或哺乳期的母亲或向婴儿或儿童对象(有需要的)施用包含MFGM和/或一种或多种其组分的制剂。方法或改善可以是非治疗性的。
制剂优选口服施用。术语“口服施用”包括口服、口腔、肠内和胃内施用。
制剂可以包括合适的载体、稀释剂或赋形剂、或其组合，以允许在不降低MFGM和/或一种或多种其组分的活性的情况下向对象有效地施用制剂。
本发明的“对象”是婴儿或儿童对象并且可以是动物，优选为哺乳动物，更优选为哺乳伴侣动物或人类。优选的伴侣动物包括猫、狗和马。
本发明的对象优选为人类。
本发明的对象是胎儿、婴儿或儿童、向对象本身和/或向妊娠期和/或产后哺乳期的其母亲施用MFGM和/或一种或多种其组分后具有改善的社会情感行为和/或改善的记忆的对象。本发明的对象可以是在其他方面“健康”的个体，例如，对于新生儿由Apgar评分系统(The American College of Obstetricians and Gynecologists,No.644,Oct 2015)确定的，或对于更年长的对象通过使用标准生长曲线，例如WHO儿童生长标准(ActaPaediatrica,2006,Suppl 450:76-85)。WHO儿童生长标准可用于将体重、身长和头围转换为年龄别体重、年龄别身长和年龄别头围Z-评分(26；27)。本发明的对象可以适合地为“足月的”，其表示在妊娠37th周结束后出生的婴儿。一般而言，“健康”对象不包括低出生体重婴儿、极低出生体重婴儿和早产婴儿，“早产”是在妊娠37th周结束前出生的婴儿。尽管如此，一旦先前的早产或低出生体重对象进入健康范围，则上述不适用。本文中定义的“婴儿”或“儿童”是指从出生到青春期前(十岁到十四岁之间的任何时间)的任何年龄的儿童。例如，婴儿或儿童对象可以在0-3个月、4-5个月、6-9个月、10-14个月、15-18个月、19-24个月、25-30个月、31-42个月之间。婴儿或儿童对象可以不超过一日龄、二日龄、三日龄、四日龄、五日龄、六日龄、七日龄、八日龄、九日龄、十日龄、十一日龄、十二日龄、十三日龄、十四日龄、十五日龄、十六日龄、十七日龄、十八日龄、十九日龄、二十日龄、二十一日龄、二十二日龄、二十三日龄、二十四日龄、二十五日龄、二十六日龄、二十七日龄、二十八日龄、二十九日龄或三十日龄。婴儿或儿童对象可以不超过一月龄、二月龄、三月龄、四月龄、五月龄、六月龄、七月龄、八月龄、九月龄、十月龄、十一月龄、十二月龄、十三月龄、十四月龄、十五月龄、十六月龄、十七月龄、十八月龄、十九月龄、二十月龄、二十一月龄、二十二月龄、二十三月龄、或不超过二十四月龄。婴儿或儿童对象可以不超过一岁，或不超过两岁，或不超过三岁，或不超过四岁，或不超过五岁，或不超过六岁，或不超过七岁，或不超过八岁，或不超过九岁，或不超过十岁，或不超过十一岁，或不超过十二岁，或不超过十三岁，或不超过十四岁，或青春期开始前的任何年龄。当对象是胎儿时，制剂则施用给待产母亲。待产母亲可以适合地怀孕一、二、三、四、五、六、七、八或九个月。本发明的制剂也可以向哺乳期母亲产后施用，通过母乳喂养和/或补充挤出的乳汁将制剂递送给婴幼儿。如果向待产或产后的母亲施用制剂，则婴儿或儿童在出生后的数周、数月和数年中看到改善。适合地，如果儿童没有喂养补充MFGM的配方，也基本上没有母乳喂养，则儿童从出生直到达到一月龄、二月龄、三月龄、四月龄、五月龄、六月龄、七月龄、八月龄、九月龄、十月龄、十一月龄或一岁、两岁、三岁、四岁、五岁、六岁、七岁、八岁、九岁、十岁、十一岁或十二岁，都可以看到社会情感行为和/或记忆的改善。
在向对象施用MFGM和/或一种或多种其成分后的数天、数周或数月中，可以看到所得的社会情感行为和/或记忆(特别是短期记忆和/或增强的注意力)的改善。
社会情感行为和/或记忆的改善(特别是短期记忆和/或增强的注意力)是相对于相同年龄的未补充MFGM的对象。当补充MFGM的对象与母乳喂养的对象之间的社会情感行为和/或记忆的差异与相同年龄的未补充MFGM的对象与母乳喂养的对象之间的差异(或差距)相比有所减少时，也可以说明有所改善。
社会情感行为和/或记忆(特别是短期记忆和/或注意力)的“改善”也可以在维持或减少或预防研究对象的社会情感行为和/或记忆衰退的情况下实现。
在一些实施方式中，由于例如对象的Apgar评分或生长速度在其年龄的正常健康范围之外，或者对象被确定为社会情感行为低下或衰退或记忆低下或衰退(特别是短期记忆或注意力低下)，可以将对象鉴定为需要治疗。通过合适的医疗专业人员和/或通过适当的测试，可以将对象鉴定为需要治疗。如本文中所使用的，“鉴定”、“识别”等是指从潜在对象群体中检测或选择对象，例如，以确认特定对象具有某些属性或特征。“鉴定”可以包括，例如，自我鉴定、自我诊断和由合适的医疗专业人员诊断。
在一些情况下，缺乏MFGM和/或其组分的对象可能有发展或患有以下任何一种的风险：注意力缺陷多动障碍(ADHD)、关节炎、偏头痛和反复头痛。
因此，本发明的另一方面提供了用于疗法的MFGM和/或一种或多种其组分。
本发明的另一方面还提供了用于治疗或预防以下中的任一种的MFGM和/或一种或多种其组分：注意力缺陷多动障碍(ADHD)、关节炎、偏头痛和反复头痛。治疗或预防包括向有需要的对象施用有效量的MFGM和/或其组分。
本领域技术人员能够根据施用途径、载体使用等，容易地确定任何给定对象的“有效量”。Freireich,et al.(1966)描述了动物和人类的用量之间的相互关系(基于每平方米体表的毫克)。体表面积可由对象的身高和体重近似确定。参见，例如Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardley,New York,1970,537。
如本文中所使用的，“医治”、“治疗”或“处理”是指出于预防和/或治疗目的施用或提供MFGM和/或其组分。
如本文中所使用的，术语“预防性治疗”、“预防”或“防止”是指对尚未表现出疾病或病症、但对特定疾病或病症易感或有风险的对象进行治疗，从而降低该对象罹患疾病或病症的可能性。
MFGM和/或其组分也可以提供给对象，以维持或预防或减少社会情感行为和/或记忆的衰退(特别是短期记忆和/或注意力的任何衰退)。
本发明的另一方面涉及使用MFGM和/或一种或多种其组分来改善社会情感行为和/或改善记忆的方法，该方法包括向怀孕的母亲提供MFGM和/或一种或多种其组分(以制剂或其他适合的形式)，并且可选地告知母亲在她的孩子出生之后，制剂将维持或改善社会情感行为和/或改善记忆(特别是短期记忆和/或注意力)。适合地，如果儿童没有喂养补充MFGM的配方，也基本上没有母乳喂养，则儿童从出生直到达到一月龄、二月龄、三月龄、四月龄、五月龄、六月龄、七月龄、八月龄、九月龄、十月龄、十一月龄或一岁、两岁、三岁、四岁、五岁、六岁、七岁、八岁、九岁、十岁、十一岁或十二岁，都可以看到社会情感行为和/或记忆的改善。
向妊娠期和/或哺乳期的母亲、或向婴儿或儿童对象施用有效量的制剂(或其他适合的形式的MFGM和/或其组分)，有效量是改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或记忆所需的量。Freireich,et al.(1966)描述了动物和人类的用量之间的相互关系(基于每平方米体表的毫克)。体表面积可由对象的身高和体重近似确定。参见，例如ScientificTables,Geigy Pharmaceuticals,Ardley,New York,1970,537。如本领域技术人员所认识到的，有效用量也随施用途径、载体使用等而变化。本领域普通技术人员能够使用常规方法容易地确定任何给定对象的“有效量”。
根据期望效果所需的，MFGM和/或其组分可以按小时向对象施用，例如每一、二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十、二十一、二十二、二十三小时，或中间的任何间隔，或者按天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每八天、每九天、每十天、每两周、每月，或更频繁或更不频繁。
适用于本发明的制剂和组合物可以包括以干重为基础至少约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或至少约1％w/w的神经节苷脂。
可替代地，在本发明中有用的制剂和组合物可以包括每100g干重至少约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg或至少约10000mg或更多的神经节苷脂。根据优选的特征，本发明中有用的婴儿或后续制剂包括在每100g干重约15–65mg(例如，约18-65mg)范围内的神经节苷脂，或者在生长乳或母乳的情况下每100克干重2-25mg(例如，约5-20mg、或4-15mg、或3-17mg)的神经节苷脂。
可替代地，在妊娠期或哺乳期施用的制剂被配制为向母亲提供每天每100g干重至少约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或至少约100mg的神经节苷脂，例如至少约5-50mg、10-50mg，可选地每100g干重至少约7.5-10mg的神经节苷脂，并且可以在任意这些值之间选择有用的范围(例如，向母亲提供每天每100g干重约1mg至约100mg的神经节苷脂，或向母亲提供每天每100g干重约2mg至约60mg的神经节苷脂，或向母亲提供每天每100g干重约5mg至约40mg的神经节苷脂，或向母亲提供每天每100g干重约5mg至约30mg的神经节苷脂)。
在一些实施方式中，本发明的制剂不包括乳铁蛋白。在一些实施方式中，本发明的制剂不包括花生四烯酸。本发明的技术效果似乎完全可归因于单独的MFGM或MFGM的组分。
与提供相同制剂但未补充MFGM的对象相比，本发明的制剂有利地改善了婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或记忆。根据本发明，看见的婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或记忆上的改善仅仅是由于提供的MFGM或MFGM极性脂质组分超过基线。
例如，本文中有用的制剂(婴儿、后续、生长或母体)可以包括基于固体的：
(a)80-99.9％w/w奶粉，其选自全脂奶粉、脱脂奶粉、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳蛋白分离物(MPI)；
和乳清蛋白，如WPC、WPI或脱盐乳清；
(b)0-30％w/w脂质源，如乳脂或一种或多种植物油；
(c)0-25％w/w糖或碳水化合物成分；
(d)0.1-0.5％w/w维生素和矿物质混合物；
(e)0-5％w/w风味成分，以及
(f)1-20％w/w MFGM或一种或多种其组分。
上述(f)部分也可以是1-50％w/w MFGM或一种或多种其组分，(a)至(e)部分进行相应调整。
例如，当以婴儿配方或后续配方施用时，MFGM可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：每100g干重的以下组分中的每一种，或每100g干重的组分(a)至(g)中的任意一种或多种：
(a)磷脂：400-700mg
(b)磷脂酰胆碱：100-200mg
(c)磷脂酰乙醇胺：100-200mg
(d)磷脂酰肌醇：30-65mg
(e)磷脂酰丝氨酸：35-95mg
(f)鞘磷脂：90-200mg
(g)神经节苷脂：18-65mg
当以生长乳施用时，MFGM可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：每100g干重的以下组分中的每一种，或每100g干重的组分(a)至(g)中的任意一种或多种：
(a)磷脂：300-600mg
(b)磷脂酰胆碱：75-160mg
(c)磷脂酰乙醇胺：70-160mg
(d)磷脂酰肌醇：20-50mg
(e)磷脂酰丝氨酸：30-70mg
(f)鞘磷脂：70-150mg
(g)神经节苷脂：5-20mg
当以母乳施用时，MFGM可以包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：每100g干重的以下组分中的每一种，或每100g干重的组分(a)至(g)中的任意一种或多种：
(a)磷脂：300-600mg
(b)磷脂酰胆碱：75-160mg
(c)磷脂酰乙醇胺：70-160mg
(d)磷脂酰肌醇：20-50mg
(e)磷脂酰丝氨酸：30-70mg
(f)鞘磷脂：70-150mg
(g)神经节苷脂：5-20mg
母乳可以，例如，每天提供两份37.5g，共75g/天，每天递送以下量。当然，元素(a)至(g)的相应数量会因更小或更大的份量或者根据份数而变化。
(a)磷脂：225-450mg
(b)磷脂酰胆碱：55-120mg
(c)磷脂酰乙醇胺：50-120mg
(d)磷脂酰肌醇：15-40mg
(e)磷脂酰丝氨酸：20-40mg
(f)鞘磷脂：50-115mg
(g)神经节苷脂：4-15mg
生长乳可以，例如，每天提供两份28g，每天总为56g/天，或每天提供三份28g，每天总量84g/天，递送以下量。当然，元素(a)至(g)的相应数量会因更小或更大的份量或者根据份数而变化。
(a)磷脂：165-500mg
(b)磷脂酰胆碱：40-135mg
(c)磷脂酰乙醇胺：40-135mg
(d)磷脂酰肌醇：10-40mg
(e)磷脂酰丝氨酸：15-60mg
(f)鞘磷脂：40-126mg
(g)神经节苷脂：3-17mg
婴儿的喂养需求随其生长而变化很大。下表显示了根据年龄和MFGM组分的相应数量而每天推荐的典型喂养量。
这些制剂还可以包括以干重为基础0.1％至4％w/w、优选2％至4％w/w的一种或多种维生素预混合物、矿物预混合物、卵磷脂、一种或多种抗氧化剂、一种或多种稳定剂、或一种或多种核苷酸，或其任意两种或多种的组合。制剂还可以包括调味料。
除非另有具体说明，否则本文中表示的量是以干重为基础的组合物的重量。技术人员将理解，术语“以干重为基础”是指组合物中成分的浓度或百分比是在去除组合物中的任何游离水分后测量或确定的。
在一些实施方式中，可以对这些制剂进行配制以提供约2700kJ/L至约3000kJ/L。
制剂可以是液体(浓缩或即饮)或粉末状母体配方、婴儿配方、后续配方、生长配方或膳食产品。
制剂可以包括，以干重为基础，至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％的总脂质，并且可以在任意这些值之间选择有用的范围(例如，按干重计约5％至约95％、约10％至约95％、约15％至约95％、约20％至约95％、约25％至约95％、约30％至约95％、约35％至约95％、约40至约95％、约45％至约95％、约50％至约95％、约5％至约99％、约10％至约99％、约15％至约99％、约20％至约99％、约25％至约99％、约30％至约99％、约35％至约99％、约40％至约99％、约45％至约99％、约50％至约99％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、和约50％至约70％的总脂质)。
另外或可替代地，制剂可以包括，以干重为基础，按重量计至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或99.5％的磷脂，并且可以在任意这些值之间选择有用的范围(例如，按干重计约5％至约95％、约10％至约95％、约15％至约95％、约20％至约95％、约25％至约95％、约30％至约95％、约35％至约95％、约40至约95％、约45％至约95％、约50％至约95％、约5％至约99％、约10％至约99％、约15％至约99％、约20％至约99％、约25％至约99％、约30％至约99％、约35％至约99％、约40％至约99％、约45％至约99％、约50％至约99％、约5％至约70％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、和约50％至约70％的磷脂)。
另外或可替代地，制剂可以包括，以干重为基础，按干重计至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％的独立地选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇的一种或多种磷脂，并且可以在任意这些值之间选择有用的范围(例如，按重量计约0.1％至约30％、约0.5％至约30％、约1％至约30％、约2％至约30％、约3％至约30％、约4％至约30％、约5％至约30％、约10％至约30％、约15％至约30％、约20％至约30％、约0.1％至约5％、约0.5％至约5％、约1％至约5％、约2％至约5％、约3％至约5％、约0.1％至约10％、约0.5％至约10％、约1％至约10％、约2％至约10％、约3％至约10％、约4％至约10％、约5％至约10％、约6％至约10％、约0.1％至约20％、约0.5％至约20％、约1％至约20％、约2％至约20％、约3％至约20％、约4％至约20％、约5％至约20％、约10％至约20％、约15至约20％的独立地选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇的一种或多种磷脂)。
另外或可替代地，制剂可以包括，以干重为基础，按干重计至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99.5％的神经节苷脂，并且可以在任意这些值之间选择有用的范围(例如，按干重计约5％至约95％、约10％至约95％、约15％至约95％、约20％至约95％、约25％至约95％、约30％至约95％、约35％至约95％、约40％至约95％、约45％至约95％、约50％至约95％、约10％至约70％、约15％至约70％、约20％至约70％、约25％至约70％、约30％至约70％、约35％至约70％、约40％至约70％、约45％至约70％、以及约50至约70％的磷脂)。制剂还可以包括选自以下的一种或多种神经节苷脂：GM1、GM2、GM3、GM4、GDI、GD2、GD3、GT1、GT2、GT3、GQl和GPl、以及它们存在的“a”、“b”或“c”衍生物中的任意一种或多种、及其任意组合。优选地，制剂中的神经节苷脂包括以下、由以下组成或基本上由以下组成：GM3、GD3、GM1、GD1a、GD1b或其任意组合。
另外或可替代地，制剂可以包括，以干重为基础，按干重计至少约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％的可选地独立地选自以下的一种或多种神经节苷脂：GM3、GD3、GM1、GD1a和GD1b，并且可以在任意这些值之间选择有用的范围(例如，按干重计约0.1％至约50％、约0.5％至约50％、约1％至约50％、约2％至约50％、约3％至约50％、约4％至约50％、约5％至约50％、约10％至约50％、约15％至约50％、约20％至约50％、约0.1％至约5％、约0.5％至约5％、约1％至约5％、约2％至约5％、约3％至约5％、约0.1％至约10％、约0.5％至约10％、约1％至约10％、约2％至约10％、约3％至约10％、约4％至约10％、约5％至约10％、约6％至约10％、约0.1％至约20％、约0.5％至约20％、约1％至约20％、约2％至约20％、约3％至约20％、约4％至约20％、约5％至约20％、约10％至约20％、约15％至约20％的独立地选自GM3、GD3、GM1、GD1a和GD1b的一种或多种神经节苷脂)。
制剂可以包括按干重计约15％至约99％的总脂质、按干重计约1％至约80％的磷脂、按干重计约1％至约25％的磷脂酰胆碱、按干重计约0.1％至约15％的磷脂酰肌醇、按干重计约0.1％至约15％的磷脂酰丝氨酸、按干重计约1％至约30％的磷脂酰乙醇胺、按干重计约0.5％至约25％鞘磷脂、和按干重计约0.1％至约10％的神经节苷脂。在一些实施方式中，制剂包括一种或多种神经节苷脂，包括按干重计约1％至约60％的乳糖、按干重计约1％至约15％的乳糖、或按干重计约50％至约65％的乳糖。
本发明的另一方面提供了MFGM和/或一种或多种其组分在制造用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆的制剂中的用途。
本发明的另一方面还提供了MFGM和/或一种或多种其组分在制造用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)、关节炎、偏头痛和反复头痛中的一种或多种的制剂或药物中的用途。
制剂可以包括以下、基本上由以下组成或由以下组成：按干重计约0.1％、0.5％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99或100％的新鲜、复合或粉末状全脂乳或乳衍生物，并且可以在任意这些前述值之间选择有用的范围(例如，约0.1至约50％、约0.2至约50％、约0.5至约50％、约1至约50％、约5至约50％、约10至约50％、约15至约50％、约20至约50％、约25至约50％、约30至约50％、约35至约50％、约40至约50％以及约45至约50％)。乳衍生物优选地选自复合、粉末状或新鲜的脱脂乳、复原全脂或脱脂奶粉、脱脂乳浓缩物、脱脂乳渗余物、浓缩乳、超滤乳渗余物、乳蛋白浓缩物(MPC)、乳蛋白分离物(MPI)、脱钙乳蛋白浓缩物(MPC)、低脂乳、低脂乳蛋白浓缩物(MPC)、酪蛋白、酪朊酸盐、乳脂、奶油、黄油、酥油(ghee)、无水乳脂(AMF)、酪乳、黄油乳清、β乳清、硬乳脂部分、软乳脂部分、鞘脂部分、乳脂球膜部分、磷脂部分、复合脂质部分、初乳、初乳部分、初乳蛋白浓缩物(CPC)、初乳清、来自初乳的免疫球蛋白部分、乳清、乳清蛋白分离物(WPI)、乳清蛋白浓缩物(WPC)、甜乳清、乳酸乳清、无机酸乳清、复原乳清粉、衍生自任何乳汁或初乳处理流的组合物、衍生自任何乳汁或初乳处理流超滤或微滤得到的渗余物或渗透物的组合物、衍生自任何乳汁或初乳处理流色谱(包括但不限于离子和凝胶渗透色谱)分离得到突破或吸附部分的组合物、这些乳衍生物中任意一种的提取物(包括通过多级分馏、微分结晶、溶剂分馏、压缩气体萃取(例如超临界分馏、近超临界分馏)、蒸馏、离心分馏、或用改性剂(例如皂或乳化剂)分馏而制备的提取物)、这些衍生物中任一种的水解产物、水解产物的部分、和这些衍生物的组合(包括水解和/或非水解部分的组合)。应当理解，这些衍生物的来源可以是乳汁或初乳或其组合。还应理解，乳脂可以作为新鲜、复合或粉末状的全脂乳、如上所述的一种或多种乳衍生物或其组合提供。
制剂还可以包括合适的载体。制剂可以配制为食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、医疗食品、肠内或肠外喂养产品、代餐、保健品、药品或药物。制剂可以是油滴、片剂、囊片、丸剂、硬胶囊或软胶囊、软糖或锭剂的形式。制剂可以是小袋、可分装粉末、颗粒、悬浮液、酏剂、液体或可添加到食品或饮料(包括例如水、牛奶或果汁)中的任何其他形式。制剂还可以包括防止或减少制剂在储存期间或施用后降解的一种或多种成分(例如抗氧化剂)。这些制剂可以包括能够携带脂质的任何可食用消费品。合适的可食用消费品的示例包括水性产品、烘焙产品、糖果产品(包括巧克力、凝胶、冰激凌)、复原水果产品、零食棒、食品棒、麦片棒、涂抹酱、调味酱、蘸酱、乳制品产品(包括酸奶和奶酪)、饮料(包括乳制品和非乳制品饮料)、牛奶、奶粉、运动补充剂(包括乳制品和非乳制品运动补充剂)、果汁、食品添加剂(如散装蛋白质(protein sprinkles))以及膳食补充剂产品(包括日常补充剂片)。本文中有用的合适的保健品组合物可以以类似的形式提供。
本发明的另一方面提供了包含MFGM和/或一种或多种其组分、由MFGM和/或一种或多种其组分组成或基本上由MFGM和/或一种或多种其组分组成的食品配料、食品产品或膳食补充剂，或如本文中所描述的制剂，用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或改善其记忆。
本文中有用的制剂可以配制为食品、饮料、食品添加剂、饮料添加剂、膳食补充剂、营养产品、医疗食品、肠内或肠外喂养产品或代餐。本领域技术人员可以根据技术和本说明书的教导制备适宜的制剂。
如将理解的，施用制剂的用量、施用周期和一般施用方案可以因所选择的施用方式、和对象的年龄、性别和/或对象的一般健康等而在对象间有所不同。
在一个实施方式中，本文中有用的制剂包括以液体(浓缩或即饮)或粉末形式的母体配方、婴儿配方、后续配方和生长配方。这种产品是针对胎儿、婴儿和儿童的营养素而配制的。第一个生命阶段(胎儿、婴儿和生长中的儿童)涉及显著的生长和发育。任何增强发育的支持都可以对个体的发育产生显著影响。
在另一实施方式中，本文中有用的制剂包括膳食产品。
在可替代的实施方式中，本文中有用的制剂可以配制为允许通过任意选择的途径向对象进行施用，包括但不限于口服施用。
除非另有具体说明，否则本文中表示的所有百分比是以干物质为基础的组合物的重量。技术人员将理解，术语“以干物质为基础”是指组合物中组分的浓度或百分比是在去除组合物中的任何游离水分后测量或确定的。
在本说明书的整个描述和权利要求书中，词语“包括”和“含有”以及这些词语的变体，例如“包含”和“包含有”，意思是“包括但不限于”，并且不排除其他组件、整数或步骤。
此外，除非上下文另有要求，否则单数包含复数：特别地，在使用不定冠词时，除非上下文另有要求，否则本说明书应理解为考虑复数和单数。
本发明各个方面的优选特征可以与任意其他方面相结合进行描述。在本申请的范围内，明确意指前述段落、权利要求书和/或以下描述及附图中呈现的各种方面、实施方式、实施例和替代方案，特别是其单一特征，可以独立使用或任意组合。也就是说，所有实施方式和/或任意实施方式的特征可以以任何方式进行组合和/或组合，除非这些特征不相容。
意在本文中所指的公开的数字范围(例如，1至10)还包含了指代该范围内所有有理数(例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)以及该范围内的任何有理数范围(例如，2至8、1.5至5.5、以及3.1至4.7)，并且，因此，本文中明确公开的所有范围的所有子范围均明确公开。这些只是具体意图的示例，在本申请中，将枚举的最低值和最高值之间的所有可能的数值组合视为以类似的方式明确说明。
在本说明书中，对专利说明书、其他外部文件或其他信息来源进行了引用，这通常是出于提供用于讨论本发明特征的背景的目的。除非另有具体说明，否则对这种外部文件的引用不应被理解为在任何管辖权中承认这种文件或这种信息来源是现有技术或构成本领域公知常识的一部分。
对于本发明相关领域的技术人员来说，在不脱离所附权利要求书中限定的本发明范围的情况下，本发明的许多结构变化和大不相同的实施方式和应用是不言而喻的。本文中的公开和描述仅仅是说明性的，并且不意在任何意义上的限制。
附图说明
现结合附图，仅通过示例的方式描述本发明的一个或多个实施方式，其中：
图1示出了研究期间MF(富含MFGM配方)、SF(标准配方)和BFR(母乳喂养参照)组中婴儿数量变化的流程图以及退出研究的原因。
图2示出了6月龄和12月龄时MF组(白柱)、SF组(灰柱)和BFR组(黑柱)的综合注意力和短期记忆评分，呈现为平均值±SE。A.三组之间的综合注意力评分。B.三组：MF、SF和BFR之间的综合短期记忆评分。使用一般线性模型并根据社会经济因素(母亲年龄、父母教育和家庭收入)调整的单变量分析，以组和性别作为固定效应，以组与性别相互作用、组与时间相互作用以及地点作为随机因素，对数据进行分析。
图3示出了MF(蓝线，n＝108)、SF(红线，n＝104)和BFR(黑线，n＝206)组的0至12个月婴儿的Z-评分(平均值±SD，95％ CI)的动态变化。男性(A)和女性(B)的年龄别体重Z-评分；男性(C)和女性(D)的年龄别身长Z-评分；男性(E)和女性(F)的年龄别头围Z-评分；男性(G)和女性(H)年龄别BMI(体重指数)Z-评分。使用六个时间点的一般线性混合模型重复测量，以组和性别作为固定效应，以组与性别相互作用以及地点作为随机效应进行校正，对数据进行分析，当总体比较显著时，进行事后(post hoc)Bonferroni调整比较。为了研究各组内潜在的不同时间趋势，模型中包含了时间与组之间的相互作用。*P<0.05(总体比较)。
图4示出了4月龄时MF(白柱，n＝26)、SF(灰柱，n＝24)和BFR(黑柱，n＝41)组的血清神经节苷脂浓度(μg/mL；呈现为平均值±SE)的比较。使用单变量一般线性模型对数据进行分析。组与性别为固定效应，组与性别的相互作用以及地点用作随机因素。星号*P<0.05、**P<0.01表示显著性差异。各柱顶部的数字表示各神经节苷脂物种的平均浓度。
图5示出了12月龄时MF(白柱，n＝66)、SF(灰柱，n＝60)和BFR(黑柱，n＝122)组血液中锌、铁、钙和镁的浓度(呈现为平均值±SE)的比较。使用单变量一般线性模型对数据进行分析。组与性别为固定效应，组与性别的相互作用以及地点用作随机因素。MF：富含MFGM的配方；SF：标准配方；BFR：母乳喂养参照。各柱顶部的数字表示各血液微量元素的平均浓度。
实施例
提供以下非限制性实施例以说明本发明。
研究
在中国福州开展了前瞻性、双盲、四中心随机对照试验，以评价在健康足月儿前12月龄，将牛MFGM作为神经节苷脂和磷脂来源的效果。不同研究中心的纯母乳喂养率约为49-60％。使用Bayley-III发育测试测量了12月龄时的神经发育结果。还评价了6月龄时的生长、神经发育结果(Bayley III)、6月龄和12月龄时的注意力和短期记忆、以及4月龄时的血清神经节苷脂水平。
本研究是根据赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)(22)、国际协调会议良好临床管理规范(the International Conference on Harmonization Guidelines onGood Clinical Practice)、和所有其他相关规定的指导进行的。
a.参与者
研究人群由2016年1月至2016年10月在福建省福州地区四家医院的产科和儿童保健科出生的年龄<14天的健康足月婴儿。纳入标准为：(I)健康的男性和女性新生儿，不论分娩方式(剖腹产或阴道分娩)；(II)胎龄为37周至41周；(III)出生体重为2500g至4000g；(IV)在出生后的前6个月，意图主要以母乳喂养(母乳喂养>90％)或配方喂养(配方喂养>60％)；(V)意图在福州停留约15-18个月。排除标准为：(I)5-min Apgar评分<7；(II)出生时明显的大脑和/或其他重大出生缺陷或者遗传疾病迹象；(III)不希望遵守纯母乳喂养或配方喂养的母亲。意图母乳喂养或正在母乳喂养的母亲被邀请参加母乳喂养参照(BFR)组的研究。
样本量的计算是基于Timby et al.(19)，其报道了在Bayley-III中，喂养富含MFGM的婴儿配方的瑞典婴儿与喂养标准婴儿配方的那些(每组n＝80，P＝0.008)之间的四分的效应量(增加)和九分的标准差。假设效应量和标准差相似，每组88名婴儿需要90％的效力和5％的显著性(基于双侧t-检验)。为了允许25％的退出，每个配方喂养组招募了120名婴儿。为了允许更大的退出率，纳入了200名母乳喂养的婴儿。
b.随机化和盲法
使用按地点(福清、福州、长乐)和按性别分层的随机排列区组设计来生成分配方案。将2个研究配方罐标记为粉红色或蓝色。父母/照料者、研究人员和研究护士都知道母乳喂养与配方喂养的分组。然而，他们对富含MFGM的配方(MF)保持盲态，直至所有婴儿完成干预和并对进行主要结果分析。
c.配方组成和膳食摄入量
婴儿配方0-6个月和后续配方6-12个月(Fonterra Co-operative GroupLimited，新西兰)用于MF和对照配方(SF)。补充配方包含17.9mg/100g(婴儿配方)和16.9mg/100g(后续配方)的最小神经节苷脂浓度，并使用富含MFGM的配料(SureStartTMMFGMLipid 100；NZMP,Fonterra Co-operative Group Limited，新西兰)作为包括神经节苷脂和磷脂在内的复合乳脂的来源进行制造。采用相同的宏量营养素和微量营养素组成制造对照配方，但没有使用富含MFGM的配料进行强化(表1)。两种婴儿配方均满足0-6个月和6-12个月婴儿的标准营养要求(23)。
每次访视时，要求父母/照料者完成24-h母乳喂养、配方喂养和补充食物摄入量的回忆。我们提醒每位家长/照料者在每次访视前1-2天通过电话或短信记录24小时的喂养。还要求他们报告整个试验期间开始的任何药物或治疗。为了产品问责，要求配方喂养组的父母/照料者在每次临床访视时归还空的配方罐。
d.认知功能评估
在整个试验过程中，由一名训练有素的儿科心理学家对所有参与者进行Bayley-III测试，以评估婴儿在6个月和12个月时的整体认知能力。还使用随后验证的测试方法对来自Bayley-III认知评估的中国注意力和短期记忆测试结果进行了分析，并针对中国幼儿进行了标准化(24；25)(测试如下所示)。这些测试基于Bayley III认知域的91个子测试，其被中国儿科精神病学和心理学专家分为“注意力(28个子测试)”和“短期记忆(48个子测试)”。
对1-42个月的中国儿童进行“注意力和短期记忆测试”验证。该测试方法由Bayle-III认知域子测试修改并生成。
1参考Bayley-III认知域子集。
在上表中，“编号”是指Bayley认知子集内的子测试，确切的子测试与年龄相关。
e.生长评估
在年龄为基线、42±5天和4、6、8和12个月±5天时进行体格检查和生长测量(图1)。每次访视时体重(HW-B70，Xiamen Zhonghenkang Technology Co.Ltd，中国)、躺卧身长(HW-B70，Xiamen Zhonghenkang Technology Co.Ltd，中国)和头围分别记录到最接近的10g、0.1cm和0.1cm。WHO儿童生长标准可用于将体重、身长和头围转换为年龄别体重、年龄别身长和年龄别头围Z-评分(26；27)。
f.血清神经节苷脂分析
在父母/照料者的书面同意下，从BFR组(n＝41)、MF组(n＝26)和SF组(n＝24)中的4月龄婴儿随机采集1mL静脉血。采用我们已发表的方法(28)进行血清神经节苷脂的提取、分离和鉴定。简言之，在配备有APS-2Hypersil柱(150mm x 2.1mm，粒度3μm；Thermo ElectronCorporation，Waltham，MA，USA)的Dionex UltiMate 3000高效液相色谱(HPLC)系统(Thermo Scientific，MA，USA)(28)上分离神经节苷脂物种。样品进样体积为10μL。将来自HPLC系统的洗脱液引入使用加热的电喷雾离子源的Q-Exactive混合四极杆轨道质谱仪(Thermo Electron Corporation，Waltham，MA，USA)中。
使用HPLC保留时间和来自6种神经节苷脂标准品的裂解过程的前体离子或子离子的质谱来确认神经节苷脂物种。前体离子和子离子列表是通过分析神经节苷脂标准品的色谱图并参考文献(29)建立的。将总神经节苷脂估计为测量的主要分子物种的总和，即GD1a、GD1b、GD3、GM1、GM2和GM3。每种神经节苷脂的峰面积由Thermo XCalibur软件使用精确质量提取生成。通过由外标生成的特定线性方程得到各类神经节苷脂的定量。使用GD1a(m/z917和931)、GD1b(m/z 917和931)、GD3(m/z 720和775)、GM1(m/z 1544)、GM2(m/z 1382)和GM3(m/z 1151和1235)的峰来定量各类神经节苷脂。用于定量的分子种类覆盖所有血清样品中发现的所有神经节苷脂。
g.血液微量元素分析
根据“0-6岁儿童健康管理服务标准”，血铁、锌、镁和钙测试是中国12月龄婴儿的常规检查。这些微量元素对于大脑的生长和功能至关重要(30)。生命早期阶段缺铁不仅导致急性脑功能障碍，而且即使补充铁后也导致长时间的异常(31)。锌可能通过其与神经递质受体、转运体和离子通道的相互作用而影响突触间隙中神经递质的浓度(30)。镁在神经传递和神经肌肉传导中起着重要的作用，并且防止神经元细胞死亡(32)。钙调节多种神经元功能，包括神经递质合成和释放、神经元兴奋性和磷酸化。钙还参与包括记忆在内的长期过程(33)。因此，这些血液微量元素被纳入作为Bayley III 12个月和组比较的协变量。从婴儿的手指采集毛细血管血液(40μL)。使用自动多元素分析仪(火焰原子吸收光谱法；BOHUI，H5300S，中国)在30min内分析样品。使用标准曲线计算各微量元素的浓度。
h.统计分析
根据已发布的方法(19)，使用一般线性模型和根据社会经济因素(母亲年龄、父母教育和家庭收入)调整的单变量分析，以组和性别作为固定效应、以组与性别相互作用以及地点作为随机因素，对MF组和SF组之间的个体Bayley III结果(认知、运动和语言评分等)、注意力和短期记忆评分比较以及3组之间的二次成对比较进行分析。
使用六个时间点的一般线性混合模型重复测量方差分析(ANOVA)，以组、性别作为固定因素，以组与性别相互作用以及地点作为随机因素(协变量)进行校正，对0-12个月乳摄入量的主要影响进行纵向分析，用于表示从入组日期(0)到12月龄的婴儿生长。为了研究各组内潜在的不同时间趋势，我们在模型中纳入了时间与组之间的相互作用。显著的相互作用项表明，随着时间推移，组以显著不同的方式变化。使用一般线性模型ANOVA(对事后成对比较使用Bonferroni校准)，对6个单独的时间点(14和42天，然后4、6、8和12个月)的组间的生长结果的平均值(性别和地点协变量)和血液神经节苷脂分析的平均值进行了比较。所有分析均是在意向治疗的基础上进行的，无论是否接受干预，都将病例纳入分析。
结果
a.背景特性、依从性、耐受性和退出
三组之间的分娩方式、出生体重、出生身长、头围和出生时的家庭收入没有显著差异(表2)，SF组和MF组在入组时也没有任何差异，除了SF组分娩前的平均母亲体重分别比MF组和BFR组的重3kg和2kg(P＝0.045)。然而，值得注意的是，MF和BFR之间的分娩方式几乎相差10％。与配方喂养组相比，BFR母亲明显更年轻，第一次生育率更高，父母受教育程度更高(P≤0.001，表2)。
BFR组招募婴儿(103名女孩和103名男孩)，MF组招募108名婴儿(55名女孩和53名男孩)，以及SF组招募104名婴儿(55名女孩和49名男孩)(图1)。从开始时，退出率为14.8％(MF)、20.2％(SF)和12.1％(BFR)。配方喂养组之间的退出率无显著差异。中止的最常见原因与配方不耐受有关，表现为便秘(MF，n＝3；SF，n＝5)、呕吐(SF，n＝1)和过敏反应(SF，n＝1)。退出BFR组的最常见的原因是认为产乳量不足。其他原因为失去联络、自愿退出和无法遵循协议。
0-12个月的胃肠道事件发生率在各组间无显著差异(MF，n＝11；SF，n＝14；BFR，n＝12；P＝0.055)；总不良事件的百分比分别为MF中55％(60/108)，SF中47％(49/104)和BFR中47％(97/208)。前0-6个月期间，皮疹(MF，n＝4；SF，n＝0；BFR，n＝12；P＝0.002)和上呼吸道感染(MF，n＝7；SF，n＝1；BFR，n＝15；P＝0.003)是最频繁的不良事件，便秘(MF，n＝3；SF，n＝2；BFR，n＝0；P＝0.15)和腹泻(MF，n＝2；SF，n＝3；BFR，n＝5；P＝0.35)是最频繁的胃肠道问题。42天、4个月和6个月时的反流和呕吐发生率各组间没有变化(P>0.05)。
b.膳食摄入
在整个研究期间，MF组和SF组之间配方乳体积、能量、蛋白质、脂肪和碳水化合物的日摄入无显著差异(P＝0.60-0.77，表3)。MF组和SF组在0-4个月的时间消耗其研究配方>90％，并且在4-6个月消耗其研究配方>85％。BFR的乳汁消耗量在0-4个月为～100％母乳，并且在4-6个月为>85％。BFR的配方奶摄入量从6个月的15％逐渐增加到12个月的约60％(表3)。
c.Bayley-III综合评分和量化评分
12个月时，MF组的Bayle-III社会情感和适应性行为综合评分比SF组高3.50分(95％ CI 0.03至6.79，P＝0.048)和5.62分(95％ CI 1.78至9.38，P＝0.004)(表4)。尽管MF组的认知评分比SF组高2.86分，但即使对男性和女性分别进行分析，差异也不是统计学显著的(P＝0.08)。没有发现MF组和SF组之间的运动或语言领域的显著差异，无论是将所有婴儿纳入分析，还是对男性和女性分别进行分析(P＝0.25-0.87，表4)。12个月时，BFR组的所有综合评分都高于MF组和SF组(P＝0.15-1.00，表4)。
在12月龄时，173名BFR婴儿(95％)、83名MF婴儿(90％)和77名SF婴儿(93％)具有在正常范围内的综合认知评分，即≥85。7名BFR组、7名MF组和5名SF组的婴儿表现为轻度迟缓表现，综合认知评分在70到85之间。2名BFR组、2名MF组和1名SF组婴儿被分类为表达严重迟缓发育(<70)。当排除两名医学诊断为严重神经发育迟缓的婴儿的综合评分(评分＝60)时，12个月时MF组的社会情感(+3.50)和适应性行为(+5.62)评分显著高于SF组(P＝0.048和0.004)。
6个月时，MF组和SF组的所有Bayley-III综合评分无差异(P＝0.16-0.95，表5)。6个月时，BFR婴儿的精细运动评分显著高于SF(95％ CI 0.36至2.21，P＝0.003，表5)，但不显著高于MF(P＝0.08，表5)。此外，单独分析时，BFR组男性婴儿的认知(+5.24)、运动领域(+7.99)和社会情感(+9.65)评分和女性的精细运动(+1.52)评分显著高于SF组(P＝0.001-0.040)，但不显著高于MF组(P＝0.18-0.62)。与配方喂养组相比，BFR组男性和女性的表达语言、男性的粗大运动和女性的整体运动领域的表现显著更好(P＝0.001-0.041)。
根据两个时间点的一般线性混合模型重复测量方差分析(ANOVA)，以组和性别作为固定效应，组与时间相互作用以及地点作为随机效应进行校正，所有三组之间的综合认知(95％ CI 3.33至6.95；P<0.001)、语言(95％ CI 3.71至5.90；P<0.001)和运动(95％ CI0.13至3.66；P＝0.036)评分在6月至12月龄期间均显著增加。三组之间6个月至12个月的社会情感评分差异不显著(P＝0.18)。三组之间的一般适应性评分从6月龄至12月龄均没有提高。成对比较结果显示，6月龄至12月龄时MF和SF之间的所有评分均无显著差异(P＝0.60-1.00)，但BFR组和两个配方喂养组之间的综合认知和运动评分有显著差异(P＝0.001-0.018，数据未示出)。
d.注意力和短期记忆
在6月龄和12月龄时，MF和SF之间的综合注意力评分没有差异(P>0.05)，尽管在6个月时其得分低于BFR(P＝0.020)，但在12个月时则不然(P＝0.24，图2)。对于短期记忆，在12个月时MF的平均评分(102.15±1.87)显著高于SF(95.29±1.86)(95％ CI 1.40至12.33，P＝0.002)，但在6个月时不然(P＝0.35，图2)。对原始评分单独分析时，发现趋势相同。
e.生长评估
无论是当所有婴儿均被纳入分析时，或是当男性和女性婴儿单独分析时，所有研究参数都在各组的正常范围内(图3A-H)。MF和SF的生长参数的时间趋势比较显示，男性婴儿和女性婴儿的年龄别体重(P＝0.60和0.57)、年龄别身长(P＝0.90和0.98)、年龄别头围(P＝0.30和0.82)和年龄别BMI(P＝0.53和0.34)Z-评分无显著差异。尽管BFR男性婴儿和女性婴儿在42天时年龄别体重、年龄别头围和年龄别BMI Z-评分倾向于高于MF和SF，但总体差异不显著(P＝0.056-0.538，图3A-H)。然而，4月龄时女性婴儿的年龄别体重在BFR中最高，SF和MF次之，总体差异显著(P＝0.024，图3B)。BFR男性婴儿的年龄别头围略小于6月龄时的MF(P＝0.013，图3E)和8月龄时的SF(P＝0.025，图3E)。在6个月(P＝0.016)和8个月(P＝0.027)时，男性的年龄别头围的总体差异在三组之间是统计学显著的，但在女性中没有观察到这种差异(图3F)。12月龄时，研究组之间所有人体测量结果均无显著差异(图3A-H)。
f.血清神经节苷脂
MF组表达显著高于SF组的血清GM3、GD3、GM1、GD1a、GD1b浓度及这些神经节苷脂的总和(P＝0.001-0.045，图4)。BFR组的所有神经节苷脂浓度显著高于SF(P＝0.001-0.024，图4)。然而，除了GM1和GM3(P＝0.021和0.019，图4)之外，在4个月时，BFR与MF组的总血清神经节苷脂和单独的神经节苷脂之间均未观察到显著差异(P＝0.06-0.47，图4)。
g.血液微量元素
12个月时MF组和SF组的血液微量元素浓度相似(P＝0.33-0.79，图5)。BFR的血液中铁浓度倾向于比MF组和SF组分别高55.6％和53.6％，钙51.6％和49.2％，镁28.9％和31.5％。然而，组间的总体差异不显著(P＝0.45-0.81，图5)。
结论
人乳是物种特异性的，并且对发育中婴儿的需求是独特地最优的。基于动物乳汁的婴儿配方不能模拟人母乳的复杂营养组成，尽管一些补充有牛MFGM的婴儿配方已经在多个市场上推出(15)。然而，没有富含牛MFGM的婴儿配方对人类生命早期的神经发育和生长具有健康益处的充分证据。当前研究评估了补充MFGM的婴儿配方的影响，其支持正常生长，耐受良好，并且未显示不良反应。用于中国婴儿的经验证Bayley-III测试(34；35；36)为本研究中的认知发育测量提供了基础。12个月时，MF组的社会情感和一般适应行为评分显著高于SF组。尽管MF组的认知评分分别比SF组高2.86分和2.96分(纳入和排除2个严重发育迟缓的儿童)，但MF组和SF组之间的差异不显著(P>0.05，表4)。12个月时，组间的语言和运动技能无差异，并且6个月时，两个配方喂养组的综合评分无差异。我们的发现与使用相同Bayley-III版本的Timby等人(19)和使用改编的中国Bayle-III版本的Li等人(20)的近期报道略有不同，其报道补充MFGM的婴儿配方使12月龄时的平均认知评分分别提高了4.0分(95％ CI1.1至7.0)和8.7分。然而，Timby等人(19)报道，与对照配方相比，MFGM配方包含更低的能量和更低的蛋白质。Li等人(20)的研究中使用的配方补充有牛MFGM和乳铁蛋白。在我们的研究中，这两种配方的不同仅在于添加MFGM配料。因此，当前研究中婴儿的营养素摄入量与先前发表的试验中的不同。
在进一步的研究中，在6月龄时补充有浓缩MFGM复合脂质的配方改善了认知发育(使用格里菲斯量表(Griffith Scales))(21)。当使用相同技术分析时(Rowan A.，个人通讯)，本研究使用的婴儿配方包含与Gurnida等人(21)使用的配方相似的神经节苷脂水平。Gurnida等人使用的两种配方在花生四烯酸含量上也不同(21)。因此，在当前和先前的研究中，婴儿配方的营养组成和认知功能的测试方法均不相同。在当前研究中，两种配方中肠和脑发育的其他关键营养素(包括DHA、益生元和益生菌)是相同的。他们的存在可能改善了两组的认知结果，使得观察由于补充MFGM而产生大差异变得更加具有挑战性。
我们的结果显示，在6个月和12个月时，BFR婴儿在Bayle-III测试中的表现通常比两个配方喂养组更好(表4和5)。6个月时，BFR组的认知评分显著高于SF组，但不显著高于MF组(表5)。与SF组相比，补充MFGM的配方喂养的婴儿的认知评分与BFR组更相似。这些发现与先前的研究一致，证实了母乳喂养的婴儿平均Bayle-III认知评分显著高于标准配方喂养的婴儿(19；20；37)。使用MFGM与FOS、菊粉、益生菌和LCPUFA一起作为补充剂的近期的研究并未刺激2、3或4个月龄时以全身运动测量的神经发育，但报道了12月龄时视觉功能的一些差异(38)。在本研究中，从6个月到12个月，两个配方喂养组的神经发育有所进展，接近BFR的评分。据我们所知，这是第一项随机、对照且双盲的试验，以通过中国婴儿的Bayley-III测量来评估健康足月婴儿单独补充牛MFGM 12个月对神经发育的影响。
为了进一步评估婴儿喂养对认知能力的影响，我们分析了由Bayle-III认知评分形成的中国注意力和短期记忆测试的评分。我们的主要发现是，12个月时具有MFGM补充的短期记忆比SF高6.86分(P＝0.008)，但6个月时不然(P＝0.94)。重要的是，婴儿配方中补充MFGM使注意力和短期记忆接近母乳喂养婴儿显示的水平。
神经节苷脂对神经元的生长、突触连接和记忆形成是重要的(11；39)。在哺乳的不同阶段，脑(40)和人母乳(29)中均检测到高浓度的神经节苷脂。人乳中最丰富的神经节苷脂类型是GM3和GD3，在哺乳早期和晚期表达(29)。我们发现，4月龄时婴儿最丰富的血清神经节苷脂是GM3，其次是GD3、GD1b、GM1、GM2和GD1a，与先前的报道(21；41)相似。我们观察到，BFR组血清神经节苷脂浓度最高，其次是MF组，然后是SF组。这表明，婴儿配方的MFGM富集可以增加血清神经节苷脂浓度，使其与母乳喂养的婴儿更加相似，潜在地支持改善认知发育(10；21)。
人母乳是人类生命早期阶段最佳的营养来源，因为其为正常的生长和发育提供了所有的必要营养素。本研究在42天时BFR测量的所有生长结果倾向于高于MF和SF的发现表明，人母乳是物种特异性食物，并且由在此阶段满足婴儿所需的确切营养组成。我们在本研究中研究了婴儿配方在组成和功能方面设计为与母乳尽可能相似的必要性。三个组中，当前研究的生长结果均在WHO标准内。因此，MF或SF配方提供的营养素足以满足婴儿的需求，且耐受良好。
生命早期富含MFGM的配方支持充分的生长并增加血清神经节苷脂水平，使用经验证的Bayley-III评估，这可以改善婴儿期认知发育的社会情感、一般适应性和短期记忆量度。对于Bayley-III测试的所有子评分，MFGM减少了母乳喂养和配方喂养婴儿之间认知发育的差距，表明MF组可能与BFR组更为相似。然而，对于人类婴儿的全面和最优发育，人乳的独特特性无法被基于动物乳汁或基于植物的婴儿配方所替代。
表1.富含MFGM的婴儿配方和后续配方(MF)与对照婴儿配方和后续配方(SF)的宏量营养素和微量营养素组成
N.D.，未测定；IF，0-6个月的婴儿配方；FO，6-12个月的后续配方。
1由于批次间的偏差和在研究期间生产两个批次的必要性，35％的婴儿在6-12个月干预期接受含7.7mg DHA/100mL的MF或SF FO，以及24％、18％和23％的婴儿在干预期的最后一个月、最后2个月和最后3个月分别接受含9.6mg DHA/100mL的MF或SF FO。所有其他营养素在各批次中表现出相同的水平。
2如Fong等人(42)描述的以GD3进行测量。
3cfu：菌落形成单位。
表2.母乳喂养参照组(BFR)、富含MFGM的配方组(MF)和标准配方组(SF)的人口统计信息
1分娩时的母亲教育程度。
2家庭月收入。
3RMB：人民币，中国官方货币。
4M：男性
5F：女性
6括号中的数据显示组内百分比的结果。
7平均值±SE(所有此类值相同)。
8一般线性模型，组和性别作为固定效应，以及地点作为随机因素。
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Claims (31)
1.乳脂球膜(MFGM)和/或一种或多种其组分(一起或单独称为“产品”)，其用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或记忆。
2.根据权利要求1所述的产品，其中，所述产品用于向妊娠期或哺乳期的母亲、或向婴儿或儿童施用；可选地，其中所述产品是口服施用的。
3.根据权利要求1或2所述的产品，其中，所述MFGM和/或一种或多种其组分包含在食品产品或补充剂中，或者其中所述MFGM和/或一种或多种其组分构成进一步用于制造食品或饮料产品的配料。
4.根据前述权利要求中任一项所述的产品，还包括益生菌和/或益生元，所述益生菌和/或益生元可选地选自人乳寡糖、双歧杆菌、乳杆菌、动物双歧杆菌乳亚种HN019(HN019)和鼠李糖乳杆菌HN001(HN001)，和/或还包括多不饱和脂肪酸(如二十二碳六烯酸(DHA)、ω3、ω6)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中，所述MFGM和/或一种或多种其组分从以下中得到或包含在以下中：酪乳、β乳清、黄油乳清、高脂乳蛋白浓缩物、高脂乳蛋白分离物或其部分、以及乳清产品例如高脂乳清蛋白浓缩物、高脂乳清蛋白分离物，可选地其中酪乳、β乳清、黄油乳清、高脂乳蛋白浓缩物、高脂乳蛋白分离物或其部分、以及乳清产品，例如高脂乳清蛋白浓缩物、高脂乳清蛋白分离物中的任一种构成富含MFGM的源或构成MFGM产品。
6.根据权利要求5所述的产品，其中，所述产品是粉末或液体形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中，所述改善记忆是改善短期记忆和/或注意力。
8.根据权利要求7所述的产品，其中，所述改善是非治疗性的。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的产品，其中，所述改善是治疗性的。
10.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中，MFGM脂质包括一种或多种磷脂、一种或多种鞘脂、一种或多种鞘磷脂或其衍生物、一种或多种神经酰胺、一种或多种脑苷脂、一种或多种MFGM蛋白质、一种或多种神经节苷脂、胆固醇或其任意组合。
11.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中，施用所述产品增加了胎儿、婴儿或儿童的血清神经节苷脂水平，可选地其中GM3、GD3、GM1、GD1a和GD1b中的任意一种或多种的水平增加。
12.根据前述权利要求中任一项所述的产品，其中，所述MFGM组分包括GM3、GD3、GM1、GD1a和GD1b中的任意一种或多种，可选地在制剂中包括以干重为基础至少约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或至少约1％w/w的神经节苷脂，或每100g干重至少约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg、2000mg、3000mg、4000mg、5000mg、6000mg、7000mg、8000mg、9000mg或至少约10000mg或更多的神经节苷脂。
13.乳脂球膜(MFGM)和/或一种或多种其组分在改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或记忆中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，产品如权利要求2至12中任一项所定义。
15.MFGM和/或一种或多种其组分在制造用于改善婴儿或儿童对象的社会情感行为和/或记忆的制剂中的用途；可选地，其中所述制剂用于向妊娠期或哺乳期的母亲或向所述婴儿或儿童对象施用。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述制剂是婴儿配方、后续配方、生长配方乳、母乳或食品产品、配料或补充剂。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的用途，其中，所述用途是非治疗性的。
18.一种用于改善婴儿或儿童的社会情感行为和/或记忆的方法，包括向婴儿或儿童对象施用包含MFGM和/或一种或多种其组分的组合物。
19.一种用于改善婴儿或儿童的社会情感行为和/或记忆的方法，包括向妊娠期或哺乳期的母亲、或向婴儿或儿童对象施用包含MFGM和/或一种或多种其组分的组合物。
20.一种使用MFGM和/或一种或多种其组分来改善社会情感行为和/或改善记忆的方法，所述方法包括向怀孕或哺乳的母亲施用包含MFGM和/或一种或多种其组分的组合物，并且可选地告知所述母亲在出生后的数周、数月和数年中，所述组合物将维持或改善其孩子的社会情感行为和/或改善其孩子的记忆。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中，所述婴儿或儿童对象有改善社会情感行为和/或改善记忆的需要。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述需要通过测试鉴定。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中，所述方法包括向有需要的所述婴儿或儿童对象施用有效量的包含MFGM和/或一种或多种其组分的组合物。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中，所述改善不是治疗性的。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中，所述MFGM和/或其组分如权利要求1至12中任一项所定义。
26.用于疗法的MFGM和/或一种或多种其组分。
27.MFGM和/或一种或多种其组分，用于治疗或预防以下中的任意一种或多种：注意力缺陷多动障碍(ADHD)、关节炎、偏头痛和反复头痛。
28.一种治疗或预防注意力缺陷多动障碍(ADHD)、关节炎、偏头痛和反复头痛中的任意一种或多种的方法，包括向有需要的婴儿或儿童对象施用MFGM和/或一种或多种其组分、或包含MFGM和/或一种或多种其组分的药物组合物的步骤。
29.根据权利要求1至12中任一项所述的产品、或根据权利要求13至17、26或27中任一项所述的用途、或根据权利要求18至25或28中任一项所述的方法，其中，所述婴儿或儿童对象是从出生到青春期前的任意年龄的儿童，并且当所述对象是胎儿时，所述产品用于向待产母亲施用或所述产品向待产母亲施用；可选地，其中所述婴儿或儿童对象为0-3个月、4-5个月、6-9个月、10-14个月、15-18个月、19-24个月、25-30个月或31-42个月。
30.根据权利要求1至12中任一项所述的产品、或根据权利要求13至17中任一项所述的用途、或根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其中，所述改善社会情感行为是使用贝利婴幼儿发育量表第三版(Bayley-III)第5章“Bayley-III社会情感量表”测量的，并且其中所述改善记忆是使用贝利婴幼儿发育量表第三版(“Bayley-III”)第2章“Bayley-III认知量表”测量的。
31.MFGM和/或一种或多种其组分在制造用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)、关节炎、偏头痛和反复头痛中的一种或多种的制剂或药物中的用途。
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