KR102626825B1 - 베타-카세인 ａ２ 및 혈중 글루코스 수준 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 베타-카세인을 함유하는 조성물의 동물에 의한 소비를 포함하거나, 상기 조성물을 소비를 위해 동물에 제공하는, 동물의 혈중 글루코스 수준을 조절하는 것에 관한 것으로, 베타-카세인은 적어도 75 중량%의 베타-카세인 A2를 포함한다. 본 발명은 고혈당증 및 당뇨병을 포함하는 관련 질환의 증상에 대처하는 용도를 포함한다. 효과는 급성(조성물에 대한 노출후) 및 진행성 둘 모두이다.
Description
기술 분야
본 발명은 밀크 단백질 베타-카세인 A2 및 혈중 글루코스 수준 조절에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 밀크 및 밀크 유래 식품에 관한 것이다. 본 출원인은 높은 수준의 단백질 베타-카세인 A2를 함유하는 밀크 및 유제품의 소비 및 베타-카세인 A1을 함유하는 밀크 및 유제품의 회피가 혈중 글루코스 수준을 조절하거나 유지하는 것을 돕는다는 것을 발견하였다. 혈중 글루코스 수준 조절은 제I 형 및 제II 형 당뇨병의 증상을 포함하여 고혈당증과 관련된 다수의 건강상 문제점에 대처하는데 유익하다. 특히, 이로운 효과는 즉시적(급성)이며, 혈중 글루코스 수준 조절 또는 유지에 대한 진행성(베타-카세인 A1에 대한 노출 후)의 유익한 소인을 추가로 유도한다.
발명의 배경
종종 혈당 수준 또는 농도로서 언급되는 혈중 글루코스 수준은 인간 또는 동물의 혈액 중 존재하는 글루코스의 양을 나타낸다. 혈중 글루코스 수준은 하루 동안 변동하는데, 식사 전 아침에 가장 낮고, 1시간 동안 또는 이후 두끼의 각 식사 동안 상승한다. 글루코스의 주기능은 에너지원이다. 식이로부터의 글루코스는 장(intestine)으로부터 혈류에 유입되고, 인슐린을 통해 세포 흡수에 이용될 수 있게 된다. 글루코스는 또한 충분한 식이 글루코스가 이용가능하면 글루코스신합성(gluconeogenesis)을 통해 탄수화물 또는 아미노산 R-기 측쇄 기질로부터 내생적으로 생성될 수 있다.
혈중 글루코스의 수준은 포유 동물에게서는 대사 과정들에 의해 엄격히 조절된다. 인체는 거의 하루 종일 일정 수준에 가깝게 글루코스 수준을 유지한다. 인슐린 신호전달이 인체 세포가 그 자체 사용을 위해 글루코스를 흡수하도록 유도한다. 세포 내측 글루코스 수준이 높은 경우, 일부 글루코스는 불용성 글루코겐으로 전환되어 가용성 글루코스가 세포 대사를 방해하지 못하게 할 것이다. 이는 혈중 글루코스 수준을 낮추고 고혈당증을 예방하는 것을 돕는다. 인슐린 결핍 또는 인슐린에 대한 손상된 반응 능력은 당뇨병을 유발한다. 글리코겐은 간 및 근 조직에서 에너지 비축분으로서 유지된다. 개인의 글리코겐 저장분이 충만하면, 여분의 글루코스는 지방으로 전환되거나 저장될 것이다.
고혈당증은 혈중 글루코스의 수준이 지속적으로 높은 상태를 나타낸다. 진성 당뇨병(diabetes mellitus)은 혈당 조절 실패에 기인하는 가장 눈에 띄는 질병이다. 고혈당의 전형적인 증상은 잦은 배뇨(다뇨증), 갈증 증가(다갈증) 및 허기 증가(다식증)을 포함한다. 고혈당증과 직접 연관된 장기 합병증은 심혈관 질환(cardiovascular disease), 만성 신부전(chronic renal failure), 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy)을 포함한다.
제I 형 당뇨병은 신체의 인슐린 생성 장애로부터 기인하며, 때로는 인슐린-의존성 당뇨병 또는 소아 당뇨병으로서 지칭된다. 제I 형 당뇨병을 앓고 있는 인간들은 전형적으로 인슐린 수준을 조절하고, 결과적으로 인슐린 주입에 의해 혈중 글루코스 수준을 조절한다. 제II 형 당뇨병은 인슐린에 대한 내성에 기인하며, 이때 세포는 인슐린을 적절하게 사용하지 못하거나 반응하지 못하며, 때로는 성년-개시 당뇨병(adult-onset diabete)으로서 지칭된다. 제I 형 및 제II 형 당뇨병 둘 모두 치유될 수 없는 만성 질환이다. 이에 따라 의학적 개입은 고혈당증의 예방 및 또한 고혈당증이 진단되었다면 증상에 대처하는 것을 목표로 한다.
전세계 집단에서 소비되는 밀크, 주로 우유는 인간 식이에서 단백질의 주요 공급원이다. 우유는 통상적으로 리터 당 약 30 그램의 단백질을 포함한다. 카세인은 단백질의 가장 큰 구성요소를 차지하고(80%), 베타-카세인은 카세인의 약 37%를 차지한다. 지난 20년간, 많은 건강 장애는 카세인 단백질, 특히 베타-카세인과 관련이 있다는 증거의 실체가 점점 커져 왔다.
베타-카세인은 베타-카세인 A1 및 베타-카세인 A2로 분류될 수 있다. 이러한 2개의 단백질은 대부분의 인간 집단에서 소비되는 밀크 중의 우세한 베타-카세인이다. 베타-카세인 A1은 단일 아미노산이 베타-카세인 A2와 상이하다. 히스티딘 아미노산이 베타-카세인 A1의 209개 아미노산 서열의 위치 67에 위치하는 반면, 베타-카세인 A2의 동일한 위치에는 프롤린이 위치한다. 그러나, 이러한 단일 아미노산 차이는 장에서 베타-카세인들의 효소적 소화에 매우 중요하다. 위치 67에서의 히스티딘의 존재는 베타-카소모르핀-7(BCM-7)로 공지된, 7개의 아미노산을 포함하는 단백질 단편이 효소적 소화시에 생성되는 것을 허용한다. 따라서, BCM-7은 베타-카세인 A1의 소화 생성물이다. 베타-카세인 A2의 경우에, 위치 67은 그 위치에서 아미노산 결합의 절단을 방해하는 프롤린이 차지하고 있다. 따라서, BCM-7은 베타-카세인 A2의 소화 생성물이 아니다.
베타-카세인 B 및 베타-카세인 C와 같은 다른 베타-카세인 변이체도 위치 67에 히스티딘을 갖고, A3, D 및 E와 같은 다른 변이체는 위치 67에 프롤린을 갖는다. 그러나, 이러한 변이체들은 유럽 원산지의 젖소로부터의 우유에서, 매우 낮은 수준으로만 발견되거나, 전혀 발견되지 않는다. 따라서, 본 발명의 상황에서, 용어 베타-카세인 A1은 위치 67에 히스티딘을 갖는 어떠한 베타-카세인을 나타내고, 용어 베타-카세인 A2는 위치 67에 프롤린을 갖는 어떠한 베타-카세인을 나타낸다.
BCM-7은 아편유사제 펩티드이고, 신체 전체에 걸쳐 아편유사제 수용체를 강력하게 활성화시킬 수 있다. BCM-7은 위장 벽을 건너 순환으로 진입하는 능력을 지녀서 아편유사제 수용체를 통해 전신 및 세포 활성에 영향을 미칠 수 있다. 본 출원인 등은 밀크 및 유제품 중의 베타-카세인 A1의 소비와 타입 I 당뇨병(WO 1996/014577), 관상동맥 심질환(WO 1996/036239) 및 신경 질환(WO 2002/019832)을 포함하는 특정한 건강 질환의 발병률 사이의 연관성을 이전에 확인하였다. WO 1996/014577는 베타-카세인 A1을 함유하는 밀크 및 유제품의 섭취에 의해 인간의 제I 형 당뇨병을 촉발시킨다고 기술하고 있다. 베타-카세인 A1은 당뇨병 활성(diabetogenic activity)을 자극하는 것으로, 즉, 인간이 당뇨병이 되게 유도할 수 있는 것으로 간주된다.
출원인은 이제 베타-카세인 A1의 소비와 혈중 글루코스 수준 간의, 그리고, 또한 베타-카세인 A1의 소비와 인슐린 내성의 발달 간의 직접적인 연관성에 대한 확실한 과학적 근거를 발견하였다. 상승된 혈중 글루코스 수준은 제I 형 및 제II형 당뇨병을 포함하는 다수의 불리한 건강 상태, 및 대사 증후군 (증후군 X) 및 비만과 같은 체중 관리 질환과 연루되어 있으므로, 출원인은 이들 질환을 치료하거나 이들 질환의 증후군에 대처하는 새로운 방법을 발견하였다. 중요하게는, 본 출원인은 베타-카세인 A1의 소비, 및 이에 따른 BCM-7의 생성이 동물에게서 유전자 변경을 유도할 수 있고, 이것이 보다 더 높은 혈중 글루코스 수준을 유도하고, 결과적으로 높은 혈중 글루코스 수준과 관련된 증상을 유발시킬 가능성을 증가시킨다는 점에서 베타-카세인 A1의 소비에 대한 급성이고 바람직하지 않은 반응 뿐만 아니라 진행성 (베타-카세인 A1 또는 BCM-7로의 노출 후) 반응의 증거를 발견하였다.
그러므로, 본 발명의 목적은 혈중 글루코스 수준을 조절하는 방법을 제공하거나, 적어도 기존 방법에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명의 첫번째 양태에서, 동물의 혈중 글루코스 수준을 조절하기 위한 조성물의 용도가 제공되며, 조성물은 베타-카세인을 함유하고, 베타-카세인은 적어도 75 중량%의 베타-카세인 A2를 포함한다.
본 발명의 두번째 양태에서, 동물의 혈중 글루코스 수준을 조절하기 위한 조성물이 제공되며, 조성물은 베타-카세인을 함유하고, 베타-카세인은 적어도 75 중량%의 베타-카세인 A2를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 동물의 혈중 글루코스 수준을 조절하기 위한 조성물의 제조에서 밀크의 용도가 제공되며, 밀크는 베타-카세인을 함유하고, 베타-카세인은 적어도 75 중량%의 베타-카세인 A2를 포함한다.
또 다른 양태에서, 동물의 혈중 글루코스 수준을 조절하기 위한 조성물의 제조에서 베타-카세인 A2의 용도가 제공되며, 조성물은 적어도 75 중량%의 베타-카세인 A2를 포함한다. 베타-카세인 A2는 바람직하게는 밀크의 성분이다. 밀크는 바람직하게는 우유이다.
본 발명의 추가 양태에서, 베타-카세인을 함유하는 조성물의 동물에 의한 소비를 포함하거나, 상기 조성물을 소비를 위해 동물에게 제공하는, 동물의 혈중 글루코스 수준을 조절하는 방법이 제공되며, 베타-카세인은 적어도 75 중량%의 베타-카세인 A2를 포함한다.
베타-카세인 A2의 양은 75 중량% 내지 100 중량%의 베타-카세인, 예를 들어, 적어도 90 중량% 또는 심지어 100 중량%의 베타-카세인의 범위의 어떠한 양일 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 조성물은 밀크 또는 유제품이다. 밀크는 분유 또는 액상유일 수 있다. 유제품은 크림, 요구르트, 쿼크(quark), 치즈, 버터, 아이스크림, 또는 어떠한 다른 유제품일 수 있다.
혈중 글루코스 수준은 당뇨병의 증상을 피하거나 감소시키고, 심혈관 질환, 만성 신부전, 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 당뇨병과 관련된 질환을 예방하고, 특히 비만을 예방 또는 치료하기 위한 체중 관리를 포함하는 하나 이상의 목적을 위해 조절될 수 있다.
동물에 의한 조성물의 소비에 대한 반응은 급성 반응일 수 있고, 동물에게서 동물의 혈중 글루코스 수준을 상승시키는 소인을 추가로 유도할 수 있다.
본 발명의 대부분의 구체예에서, 동물은 인간이다. 그러나, 다른 구체예에서, 동물은 개, 고양이, 또는 사료에 밀크가 보충되는 어떠한 다른 애완 동물일 수 있다.
도 1은 실시예 1의 식이를 먹인 래트의 급성 및 만성 급식에 대한 공장(jejunum) DPPIV 활성을 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 식이를 먹인 래트의 급성 및 만성 급식에 대한 결장 DPPIV 활성을 나타낸다.
도 3은 베타-카세인 A1 및 베타-카세인 A2를 상이한 비로 먹인 래트의 공장 DPPIV 활성을 나타낸다.
도 4는 글루코스 대사 및 글루코스 항상성을 담당하는 효소에 상응하는 유전자에서의 DNA 메틸화 변화를 나타낸다.
도 5는 인슐린 수용체 (INSR) 및 인슐린 수용체 기질(IRS1, ISR4)을 담당하는 효소에 상응하는 유전자에서의 DNA 메틸화 변화를 나타낸다.
도 6은 후생유전학적 상태(epigenetic status)가 변경된 인슐린 경로 및 이러한 경로로부터의 유전자를 나타낸다.
도 7은 NOD 마우스의 췌장에서 발현된 인슐린 수용체 (INSR) 및 인슐린 수용체 기질(IRS1)에 대한 mRNA의 수준을 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 식이를 먹인 래트의 급성 및 만성 급식에 대한 결장 DPPIV 활성을 나타낸다.
도 3은 베타-카세인 A1 및 베타-카세인 A2를 상이한 비로 먹인 래트의 공장 DPPIV 활성을 나타낸다.
도 4는 글루코스 대사 및 글루코스 항상성을 담당하는 효소에 상응하는 유전자에서의 DNA 메틸화 변화를 나타낸다.
도 5는 인슐린 수용체 (INSR) 및 인슐린 수용체 기질(IRS1, ISR4)을 담당하는 효소에 상응하는 유전자에서의 DNA 메틸화 변화를 나타낸다.
도 6은 후생유전학적 상태(epigenetic status)가 변경된 인슐린 경로 및 이러한 경로로부터의 유전자를 나타낸다.
도 7은 NOD 마우스의 췌장에서 발현된 인슐린 수용체 (INSR) 및 인슐린 수용체 기질(IRS1)에 대한 mRNA의 수준을 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 동물, 특히 인간에게서 혈중 글루코스 수준을 조절하기 위한 단백질 베타-카세인을 함유하는 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 중요하게는, 베타-카세인은 베타-카세인의 A2 변이체이다. 조성물 중 베타-카세인은 100% 베타-카세인 A2이거나 조성물에 존재하는 전체 베타-카세인 변이체의 적어도 75 중량%를 차지한다. 조성물에서의 우세한 A2 변이체의 중요성은 출원인이 A1 변이체와 동물의 공장에서의 높은 수준의 DPPIV 활성 간의 직접적인 연관이 있음을 보여주었다는 사실에 의한다. 높은 수준의 DPPIV 활성은 높은 혈중 글루코스 수준과 직접적으로 연관된다. 그러므로, 베타-카세인 A1의 소비에 대한 인간의 혈중 높은 글루코스 수준에 대한 추론은 과학적 근거가 있다. 본 출원인은 또한 베타-카세인 A2 만을 함유하거나 우세하게 베타-카세인 A2를 함유하는 밀크의 소비가 인슐린 수용체 및 인슐린 수용체 기질 유전자 발현의 수준을 상승시킴을 발견하였다. 이는 글루코스 항상성에 대처하는 능력을 개선시키고, 상승된 혈중 글루코스 수준과 연관된 증상 및 합병증을 감소시키고, 제II 형 당뇨병 발병의 위험을 낮춘다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "급성"은 달리 나타내지 않는 한, 베타-카세인 A1의 소비로부터 장으로부터의 베타-카세인 A1 또는 BCM-7의 배출의 기간(통상적으로, 소비 후 8-20시간)을 의미하는 것으로 의도된다.
대부분의 인간 집단의 식이에서 베타-카세인의 일차적인 공급원은, 유일한 것은 아니지만, 밀크 또는 밀크에서 유래된 제품이고, 소비되는 대부분의 밀크는 베타-카세인의 A1 및 A2 변이체의 혼합물만을 함유하므로, 높은 함량의 A2 변이체를 지닌 밀크(또는 그러한 밀크에서 제조된 제품)의 소비가 반드시 A1 변이체의 소비가 낮음을 의미할 것이다. 이에 따라, 베타-카세인의 유일한 식이 공급원이 A2 변이체를 함유하고 다른 변이체를 함유하지 않는 경우, A1 변이체의 식이 섭취는 제거되는 것으로 이해될 수 있고, 이에 따라 높은 혈중 글루코스 수준의 해로운 증상 또한 제거될 것으로 예상될 수 있다.
따라서, 본 출원의 발명은 식이에서의 베타-카세인 A1의 감소 또는 제거, 및 베타-카세인 A2의 촉진을 기초로 하며, 이는 베타-카세인 함유 식품 조성물, 특히 밀크 및 유제품에서의 베타-카세인이 주로 베타-카세인 A2이거나 심지어 오로지 베타-카세인 A2인 것을 보장함으로써 달성된다.
이상적으로는, 조성물 내의 베타-카세인은 100% 베타-카세인 A2이다. 따라서, 베타-카세인 A1의 완전한 제거는 정상 혈중 글루코스 수준을 유지시킬 가능성, 및 이에 따라 특히 당뇨병의 경우에 높은 수준과 관련된 해로운 증상들의 회피를 최대화시킨다. 그러나, 증상은 베타-카세인이 주로 베타-카세인 A2이고, 예를 들어, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량% 및 99 중량%를 포함하나 이에 제한되지는 않는 75 중량% 내지 100 중량% 사이의 어떠한 양의 베타-카세인 A2인 어떠한 조성물에서 감소될 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 밀크이지만, 크림, 요구르트, 쿼크, 치즈, 버터, 또는 아이스크림과 같은 어떠한 밀크-유래 제품일 수도 있다. 조성물은 또한 밀크로부터 수득된 베타-카세인을 함유하는 밀크가 아닌 제품일 수 있다. 조성물은 베타-카세인 자체일 수 있거나, 베타-카세인으로부터 제조될 수 있으며, 베타-카세인은 분말 또는 과립과 같은 고체 형태 또는 고체 케이크의 형태일 수 있다.
밀크는 인간, 염소, 돼지 및 버팔로를 포함하는 어떠한 포유동물로부터 수득될 수 있고, 본 발명의 바람직한 구체예에서 밀크는 우유이다.
밀크는 신선한 밀크, 분유, 분말에서 재구성된 액상유, 탈지유, 균질화 밀크, 연유, 무가당 밀크, 저온살균 밀크 또는 비-저온살균 밀크의 형태, 또는 어떠한 다른 형태의 밀크일 수 있다.
본 발명의 조성물은 주로 인간에 의한 소비에 이용가능하지만, 건강상의 이점은 고양이, 개 및 다른 애완 동물과 같은 일부 다른 동물에도 적절함이 인지되어야 한다.
본 발명에 대한 지지는 실시예에 기재된 실험에서 발견된다.
실시예 1은 실시예 2의 래트 연구를 위한 급식 방법을 설명한다. 식이는 표 1에 제시되어 있다. A1 밀크 식이는 식이 내의 베타-카세인 모두가 베타-카세인 A1인 제형을 기초로 한다. A2 밀크 식이는 식이 내의 베타-카세인 모두가 베타-카세인 A2인 제형을 기초로 한다. 대조군 식이는 단백질 함유물이 달걀 흰자인 제형을 기초로 한다.
실시예 2는 래트의 공장 및 결장에서 디펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 활성에 대한 베타-카세인 A1 및 베타-카세인 A2 식이의 효과에 대한 것이다. DPPIV는 글루코스 대사의 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있는 프로테아제이다. DPPIV는 분비된 인슐린의 증가 및 상응하는 글루카곤(glucagon)의 감소를 야기하고, 또한 위 배출(gastric emptying)을 감소시킴으로써 영양소(글루코스 및 이의 전구체인 다당류 포함)의 혈류로의 흡수 속도를 늦추는 호르몬인 인크레틴(incretin)을 불활성화시킨다. 주요 인크레틴은 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 가스트린 억제 펩티드(gastric inhibitory peptide)(GIP)이다. DPPIV 활성에서의 증가는 인크레틴의 수준이 낮아질 것임을 의미한다. 인크레틴은 인슐린이 방출되게 하기 때문에 인슐린의 수준이 감소될 것이고, 결과적으로 혈중 글루코스 수준은 증가할 것이다. 또한, 인크레틴의 보다 낮은 수준은 위배출을 증가되게 유도하고, 이에 따라 혈중 글루코스 수준을 증가되게 한다. 다시 말해, DPPIV 활성을 낮추는 것은 보다 낮은 혈중 글루코스 수준을 유도한다.
실시예 2의 결과는 베타-카세인 A1을 함유하는 식이가 공장에서 DPPIV 활성의 증가를 야기함을 나타낸다. 결장에서는 그러한 효과가 관찰되지 않았는데, 그 이유는 글루코스 흡수가 아마도 결장이 아닌 소장에서 주로 일어나기 때문일 것이다. 표 2 및 도 1은 A2 밀크 식이를 먹인 동물과 비교하여 A1 밀크 식이를 먹인 동물들이 공장 조직에서 DPPIV 활성이 증가함을 입증하고 있으며, 이러한 활성은 베타-카세인 A1 (또는 이의 펩티드 대사물)에 대한 급성에서 만성 노출까지 일관적임을 나타낸다. 이 효과는 날록손의 투여시 반전되거나 다르게 영향 받지 않았다. 표 3 및 도 2는 급성 급식 조건이든지 또는 만성 급식 조건이든지 간에 A1 밀크 식이를 먹인 동물들과 A2 밀크 식이를 먹인 동물들 간에 결장 조직에서의 DPPIV 활성의 차이가 없음을 나타낸다. 식이 중 상이한 비의 베타-카세인 A1 및 베타-카세인 A2를 조사하면, 표 4 및 도 3에 보여지는 바와 같이, 100% 베타-카세인 A1인 베타-카세인을 함유하는 식이를 먹인 동물들이 공장 DPPIV 활성이 현저히 증가함을 나타냈다. 이러한 증가는 또한 75%A1:25%A2 식이를 먹인 동물들에게서 관찰되었다. 식이 중 베타-카세인 A2의 비율이 증가함에 따라, 즉 50%A1:50%A2에서 25%A1:75%A2로, 100%A2로 증가함에 따라, DPPIV 활성 수준이 감소하였다.
그러므로, 실시예 2는 베타-카세인 A1 대신에 베타-카세인 A2의 섭취가 공장에서 보다 낮은 수준의 DPPIV 활성을 유도하고, 결과적으로 보다 낮은 혈중 글루코스 수준을 유도함을 분명하게 보여준다.
실시예 3은 BCM-7으로 4시간 동안 처리된 인간 세포에서의 글루코스 합성 및 글루코스 대사 (도 4)를 담당하는 유전자에서의 DNA 메틸화 변화를 나타낸다. 나아가, 이 실시예는 또한 글루코스 항상성을 담당하는 유전자에서의 DNA 메틸화 변화를 나타낸다(표 5). 마지막으로, 실시예 3은 인슐린 신호전달 경로 및 인슐린 감수성(insulin sensitivity)에 중요한 유전자가 변경된 후생유전학적 상태를 지님을 나타낸다.
이들 유전자에 의해 암호화된 효소/단백질은 인슐린 및 인슐린 수용체 활성의 영향 하에서 글루코스 감수성 및 글루코스 항상성을 중재한다. 도 5에 나타난 바와 같이, 인슐린 수용체 (INSR) 및 인슐린 수용체 기질(IRS1, IRS4)를 암호화하는 유전자가 후생유전학적 수준으로 변경된다. 이는 제II형 진성 당뇨병으로 관찰되는 바와 같이 감소된 인슐린 수용체 형성 및 감소된 임슐린 감수성과 직접적으로 상관된다.
글루코스로부터의 피드백 조절은 인슐린 합성을 촉진시킨다. 그러나, 인슐린 수용체 유전자 발현의 하향 조절로 인해, 인슐린 감수성이 감소하고, 글루코스 대사를 방해하여 글루코스 항상성을 변경되게 한다. 이러한 변화는 후생유전학적 수준에 있기 때문에, 이들 변화는 잠재적으로 평생 효과를 지니고, 일부 경우에서는 심지어 다음 세대에 전달될 수 있다. 따라서, 베타-카세인 A1 (및 BCM-7)은 글루코스 항상성 및 인슐린 신호전달을 담당하는 유전자의 변경된 후생유전학적 상태로 인해 세포 수준에서 인슐린 감수성에 영향을 미친다.
인슐린 신호전달 경로에서 변경된 유전자의 상호작용을 알아내기 위해 Kyoto Encyclopaedia of Genes and Genomes (KEGG)와 함께 소프트웨어 애플리케이션(software application) DAVID™을 사용하여 각 유전자의 전사물 및 기능적 존재론을 분석하였다. 4시간 후 BCM-7의 영향 하에 후생유전학적으로 변형된 유전자가 도 6에 도시된다(별모양으로 표시됨). 도 6은 개략적인 대표도이고, 후생유전학적으로 변경된 것으로 나타난 유전자 전부를 포함하는 것은 아니지만, BCM-7이 수용체 수준에서 글루코스를 대사시키는 효소에까지 인슐린 감수성에 영향을 미침을 입증하고 있다.
실시예 4는 인슐린 신호전달 경로에 관련된 주요 수용체의 유전자 발현에서의 변화를 나타낸다. 구체적으로, 이 실시예는 인슐린 수용체 자체에 초점을 맞추고 있다. NOD (non-obese diabetic) 마우스에게 A1 식이 또는 A2 식이를 10주 동안 먹인 후 이들의 췌장을 분리시켰다. 인슐린 수용체 (INSR) 및 인슐린 수용체 기질 제1 형 (IRS1)의 mRNA 수준의 정량화를 실시하였다. 도 7에 나타내어진 바와 같이, INSR 및 IRS1의 mRNA 수준은 둘 모두 A2 식이를 먹인 NOD 마우스와 비교하여 A1 식이를 먹인 NOD 마우스(N=5)로부터의 췌장에서 더 낮았다. 이는 A1 식이가 인슐린 수용체의 mRAN 수준의 감소를 유도한다는 것을 나타낸다. 이는 세포에서 BCM-7에 의해 유도된 INSR 및 IRS1의 변경된 후생유전학적 상태와 일치한다. 따라서, 베타-카세인 A1은 인슐린 감수성을 감소시키고, 이는 글루코스 대사 및 항상성을 변경되게 한다.
이들 연구는 베타-카세인 A1 소비와 높은 혈중 글루코스 수준 간에 관련이 있다는 첫번째의 명백한 과학적 증거를 제시한다. 출원인의 발견을 통해, 당뇨병을 앓는, 즉, 식이 중 베타-카세인 A1가 회피되는 문제점에 대한 유망한 대안이 되는 해법이 제시된다. 혈중 글루코스 수준의 조절은 매일, 심지어 매시 당뇨병 환자에 의해 경계되어야 한다. 인슐린 주입 및 엄격한 음식 섭취 조절에 의해 수준이 조절된다. 본 발명은 일반적으로 혈중 글루코스 수준을 낮추도록 유도하기 때문에, 즉, 특히 베타-카세인 A1을 함유하는 식품을 베타-카세인 A2를 함유하는 식품으로 대체시킴으로써 혈중 글루코스 수준을 낮추도록 유도하기 때문에, 이는 혈중 글루코스 항상성에 대처하고, 인슐린 내성을 감소시키고, 당뇨병 환자에 의해 요구되는 인슐린 주입의 빈도 및 투여되어야 하는 인슐린의 양을 감소시킬 가능성이 있는 수단을 제시한다.
인간의 식이 중 과잉량의 탄수화물, 특히 단순당은 인슐린 내성을 발달시킬 위험성을 증가시키고, 이것이 이후 제II 형 당뇨병 및 대사 증후군과 같은 질환의 다운스트림 증상(downstream symptom)을 유도하는 것으로 널리 알려져 있다. 식이 중 베타-카세인 A1은 DPPIV 활성을 증가시키고, 베타-카세인 A2에 비해 INSR 및 IRS1 및 IRS4 유전자 발현을 하향 조절하고, 이에 따라 높은 혈중 글루코스 수준을 유도하기 때문에, 베타-카세인 A1을 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않는 식이가 건강에 유익하다.
실용적인 관점에서, 본 발명의 이점은 주로 베타-카세인 A2인 베타-카세인 함량을 지닌 밀크를 얻고, 혈중 글루코스 수준을 조절하고, 당뇨병 증상 및 과혈당증이 나타나는 그 밖의 질환에 대처할 목적에 이용할 수 있는 그러한 밀크 및 유제품을 제조함으로써 큰 집단에 대해 달성될 수 있다.
우유는 베타-카세인 A1 및 베타-카세인 A2의 상대 비율에 대해 시험될 수 있다. 대안적으로, 소는 베타-카세인 A1 또는 베타-카세인 A2 또는 둘 모두의 조합을 함유하는 우유를 생산하는 이의 능력에 대해 유전학적으로 시험될 수 있다. 이들 기술은 널리 공지되어 있다.
본 발명은 비교적 다루기 쉬운 해법, 즉, 베타-카세인 A1을 함유하는 밀크 또는 유제품의 회피 및 식이 내의 밀크 및 유제품이 주로 베타-카세인 A2, 바람직하게는 100% 베타-카세인 A2인 베타-카세인을 함유하는 것의 보장을 제공한다.
본 명세서에서 종래 문서에 대한 어떠한 언급은 그러한 종래 기술이 널리 알려져 있거나 당 분야에서 평범한 일반적인 지식의 부분을 형성함을 인정하는 것으로 간주되어선 안 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하다", "포함하는" 및 유사한 용어는 배타적 또는 철저한 의미로 해석되어선 안 된다. 다시 말해, 이들은 "비제한적으로 포함하는" 것을 의미하기 위한 것이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 기재된다. 청구된 발명은 어떤 방식으로든 이러한 실시예에 의해 제한되지 않음이 인지될 것이다.
실시예
실시예 1: 급식 방법
72마리의 이유된(4주령) 수컷 Wistar 래트를 이용하였다. 대조군 식이에 대한 7일의 순응 기간 후에, 다음 3개의 식이 중 하나를 12 또는 60시간 동안 래트에 공급하였다: 100% A1 식이, 100% A2 식이, 대조군 식이 (처리 당 n=6). 식이의 단백질 구성요소는 탈지유(A1 및 A2 식이의 경우) 및 달걀 흰자(비-유단백질 대조군 식이의 경우)로부터 유래되었고, 에너지 및 다량영양소 조성에 대해 균형을 맞추었다(표 1 참조). 상기 기간이 끝나기 15분 전에, 래트는 복강내 주입을 통해 날록손 또는 염수(대조군)를 수용하였고, 그 후, 소화 가능하지 않은 추적자, 티타늄 디옥사이드를 경구로 강제 급식시켰다. 대변 및 소변 샘플을 다음 24시간 동안 7개 시점에 수집하고, 이들을 분석될 때까지 -20℃(대변) 또는 -80℃(소변)에서 저장하였다.
표 1: 식이의 조성
실시예 2: DPPIV 활성
실시예 1에 따라 먹인 래트의 공장 및 결장으로부터의 조직을 상업용 키트 (Kit BML-AK498, ENZO Life Sciences, USA)를 사용하여 디펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 활성에 대해 정량화하였다. 조직 샘플(50 mg)을 Tris (100 mM, pH 8) 중에 균질화시키고, 15분 동안 37℃에서 Tris (100 mM, pH 8) 중에서 인큐베이션된 Gly-Pro-4-니트로아닐리드(Sigma) > 디펩티딜 펩티다제 > Gly-Pro + p-니트로아닐린을 첨가함으로써 정량화하였다. 아세테이트 완충액 (1M, pH 4.2)으로 반응을 중지시키고, 405 nm에서 플레이트 리더(plate reader)로 흡광도를 판독하고 참조 표준 곡선(Sigma)에 대해 비교하여 활성을 산출하였다. 1 유닛은 37℃, pH 8.0에서 0.1 M Tris/HCl 중에서 Gly-Pro-4-니트로아닐린으로부터 4-니트로아닐린을 분당 1.0 mM 생성한다. 표 2 내지 4 및 도 1 내지 3에 제시된 결과는 베타-카세인 A1이 공장 내 DPPIV 활성을 증가시킴을 명백히 나타낸다. DPPIV 활성은 nmol/min/μg 단백질의 단위로 표현된다. 상이한 비의 베타-카세인 A1 및 베타-카세인 A2 (표 4)에 대한 연구를 위해 이용된 래트는 상이하게 컨디셔닝되었음에 유의한다(정제된 래트 식이 AIN-76A).
표 2: 공장 DPPIV 활성
표 3: 결장 DPPIV 활성
표 4: 상이한 A1:A2 비에 대한 공장 DPPIV 활성
실시예 3: DNA 메틸화 수준에 대한 BCM-7의 효과
BCM-7에 의해 유도된 전체적 DNA 메틸화 패턴 변화를 앞서 기재된 대로 메틸-CpG 결합 도메인(MBD) 단백질-풍부화된 유전체 서열화(MBD-seq)를 이용하여 조사된 반면(Trivedi M., et al., Mol. Pharm. 2014), mRNA 번역 마이크로어레이 데이터는 비처리된 대조군 SH-SY5Y 세포 및 1μM BCM-7로 4시간 동안 처리된 세포로부터, Agilent V3 마이크로어레이 칩을 이용하여 수득되었다.
유전체 DNA를 세포주에 적절한 프로토콜을 이용하여 Easy DNA 키트 (Invitrogen K1800-01)에 의해 샘플로부터 추출하였다. 다음 설정을 이용하여 Covaris S2 초음파 분쇄기(ultrasonicator)로 단편화를 수행하였다: 동작 비율 10%, 강도 5, 200초 동안 버스트 당 200회 사이클. 평균 길이가 200 bp인 단편이 수득되었다. 파워 모드는 주파수 스위핑, 온도 6-8℃, 수위 12였다. 최대 5 μg을 AFA 증강제를 갖는 미세튜브에서 130 μl의 Tris- EDTA에 부하시켰다. DNA가 덜 투입된 샘플의 경우(500 ng 아래), DNA를 TrisEDTA에서 1:5로 희석하였다. 5-3 μg으로 투입된 DNA를 DNA 1000 칩을 이용하여 Agilent 2100에서 분석하였다. 3 μg 미만으로 투입된 DNA를 회전 증발기에서 25 μl로 농축시키고, 단편 분포를 고 민감도 DNA 칩 상에서 조사하였다. 메틸화된 DNA를 MethylCap 키트(Diagenode, Belgium)를 이용하여 포획하였다. 수율은 전형적으로 총 포획된 DNA의 0.5 내지 8 ng였다. 이후, Illumina Genome Analyzer II를 이용하여 단편을 서열 분석하였다. 단편화되고 포획된 DNA의 농도를 480/520nm에서 Fluostar Optima 플레이트 판독기 상에서 Quant-iT PicoGreen dsDNA 검정 키트(Invitrogen P7589)에 의해 결정하였다.
DNA 라이브러리를 제조하기 위해, DNA 샘플 Prep Master Mix 세트 1(NEB E6040)을 Multiplexing Sample Preparation Oligo 키트(96개 샘플, Illumina PE-400-1001)와 함께 이용하였다. 전체 단편화된 DNA를 활용하였고, Multiplexing Sample Preparation Oligo 키트에 제공된 멀티플렉싱 서열화 어댑터를 이용하여, NEB 프로토콜에 따랐다. 라이브러리의 크기 선택을 2% 아가로스 겔(Low Range Ultra Agarose Biorad 161-3107) 상에서 수행하였다. 1Kb Plus 래더(Invitrogen 10787-018)를 이용하였고, 겔을 120 V에서 2시간 동안 진행시켰다. 300 bps +/- 50bps의 단편을 잘라내어, Qiagen Gel Extraction Kit 컬럼(Qiagen 28704) 상에 용리시키고, 23 μl의 EB에서 용리시켰다.
일루미나 라이브러리 증폭 인덱스 프로토콜을 다음과 같이 변경하여 이용하였다: 22 μl의 DNA를 이용하여 21회 사이클 진행을 수행하였다. 샘플을 Qiaquick PCR 정제 컬럼(Qiagen 28101) 상에서 정제시키고, 50 μl의 EB에서 용리시키고, 1:5 희석하고, 회전 증발기에서 10 μl로 농축시켰다. 1 μl를 Agilent 2100 HS DNA 칩에 적용하고, 농도를 Agilent 2100 상에서 도말표본 분석에 의해 측정하였다. 샘플을 10 nM로 희석시켰다. NaOH로 변성시킨 후, 샘플을 16 pM으로 희석시켰다. 페어드-엔드(Paired-End) 유세포를 Cluster Station User 가이드에 따라 제조하였다. 페어드 엔드 진행 동안 2 x 51 사이클에 의해, 서열분석을 HiSeq user 가이드(Multiplexed PE Run을 수행함)에 따라 수행하였다.
표 5: 글루코스 항상성과 관련된 BCM-7 치료에 의해 조절되는 유전자(P<0.01, FDR<0.1)
전체 유전체 DNA MBD-seq는 오류발견율(false discovery rate)(FDR) <0.1 및 ANOVA 후 사후 스튜던츠 t-검정(post-hoc student's t-test)(p<0.05)에 의해 규정된 바에 따라 차별적으로 메틸화된 전사물(DMT)을 나타내었다. 전사물은 유전자 및 차별적으로 메틸화/전사된 비-코딩 RNA 둘 모두를 포함하였다. 특정한 생물학적 또는 기능적으로 관련된 경로에서 BCM-7에 의해 유도된 후생유전학적 변화뿐만 아니라 전사 변화를 인제뉴이티 경로 분석(Ingenuity Pathway Analysis)(IPA) 도구를 이용하여 평가하고, 가장 높은 영향을 나타내는 경로를 확인하였다. 결과는 표 5에 제시된다. 글루코스 대사, 합성 및 글루코스 항상성을 담당하는 유전자의 후생유전학적 상태에서의 변화가 또한 도 5 및 6에 제시된 바와 같이 BCM-7 하에서 변경되는 것으로 보고되어 있다.
실시예 4: 인슐린 수용체에 대한 베타-카세인의 효과
NOD 마우스(수컷 및 암컷)에 이유로부터 A1 또는 A2 베타-카세인 밀크 단백질이 풍부한 식이를 급식시켰다. 이들 식이는 적절한 조성 및 영양을 보장하도록 Specialty Feeds (Australia)사에 의해 제조되었다. 각각의 성별 및 식이로부터의 마우스의 코호트(n=10)를 10W, 20W에 안락사시키고, 해부시, 다양한 샘플을 수거하고, -80℃에서 저장하였다. 40마리의 NOD 마우스로 본 연구를 수행하였다: 그룹 당 10마리(수컷/암컷: A1/A2); 10 마리를 10W, 20W에 안락사시켰다. 췌장을 수집하고, RNAlater™에서 수집하고, 동결시켰다.
RNA 전사의 분석을 위한 조직으로부터의 RNA를 Ambion(Austin, TX)사의 RNAqueous®-4PCR 키트를 이용하여 분리시켰다. 수행된 절차는 제조업체의 프로토콜을 따랐다. 분리된 RNA에 DNase를 처리하여 RNA을 정제한 후, ND-1000 NanoDrop 분광광도계를 이용하여 RNA 정량하였다. 또한, Roche(Indianapolis, IN)사로부터의 퍼스트-스트랜드 cDNA 합성(first-strand cDNA synthesis)을 이용하여 이전에 기재된 바와 같이 cDNA를 합성하였다. 1 mg의 RNA, 1 mM의 dNTP 믹스, 60 mM의 무작위 헥사머 프라이머를 충분한 분자생물학 등급의 H20와 함께 첨가하여, 13 ml의 최종 샘플 부피를 달성하였다. 이후, 샘플을 5분 동안 65℃에서 변성시킨 후, 얼음 상에 두었다. 트랜스크립터(Transcriptor) RT(20 단위/ml)(Roche), 프로텍터(Protector) RNase 억제제(40 U/ml)(Roche), 5 트랜스크립터 역전사효소 반응 완충액(Roche), 및 분자생물학 등급의 H20를 제2 반응부에서 7 ml의 최종 부피에 첨가하고, 최종 부피를 20 ml로 조정하였다. 이후, 10분 동안 25℃, 및 30분 동안 55℃에서 종결되는 PTC써모사이클러(Thermocycler)(MJ Research, St. Bruno, QC, Canada)에서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 역전사효소 효소를 5분 동안 85℃에서의 인큐베이션에 의해 억제하였다.
표 6: qRTPCR에 대한 프라이머 서열
이후, qRT-PCR 검정을 Roche(Trivedi et al., Mol. Pharmcol., 2014)사로부터의 LightCycler 480 qRT-PCR 기계를 이용하여 삼중 샘플에서 수행하였다. qRT-PCR을 5 ml의 cDNA 주형, 10 mM 센스 및 안티센스 프라이머, Roche사로부터의 10 ml SYBR Green I Master, 뿐만 아니라 20 ml의 최종 부피의 dH20를 이용하여 수행하였다. 상기 목적에 사용된 프라이머의 리스트가 표 6에 기재된다. 샘플을 하기 프로토콜로 처리하였다: 95℃에서 5분 동안의 인큐베이션, 및 이후 10초 동안 95℃, 20초 동안 60℃, 및 30초 동안 72℃의 45 사이클 후, 5초 동안 95℃, 65℃에서 1분, 및 융해 곡선에 대해 97℃의 1회 사이클, 후 90초 동안 40℃에서의 냉각. 플레이트 상에서 주형이 없는 대조군(NTC)를 수행하였고, 해리 곡선을 생성시켜 비특이적 생성물을 결정하였고, 이를 어떠한 비-특이적 증폭을 피하기 위해 표준화시켰다. 데이터를 Roche 정량 방법을 이용하여 분석하고, 베타-액틴 수준에 대해 표준화시켰다.
비록 본 발명이 실시예에 의해 기재되었으나, 청구항에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 인지되어야 한다. 더욱이, 공지된 등가물이 특정 기능에 존재하는 경우, 그러한 등가물은 본 명세서에서 구체적으로 언급된 바와 같이 포함된다.
Claims (20)
- 당뇨병이 아닌 인간에서 글루코스 항상성 및 인슐린 신호전달을 담당하는 INSR 및 IRS1에 대한 후생유전학적(epigenetic) 변화를 예방 또는 최소화하여 만성 고혈당증을 피하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 베타-카세인을 함유하고, 상기 베타-카세인은 베타-카세인 A2를 적어도 75 중량%로 포함하며, INSR 및 IRS1에 대한 후생유전학적 변화의 예방 또는 최소화가 고혈당증의 증상을 발병시킬 위험성을 감소시키는 조성물.
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- 제1항에 있어서, 증상이 다뇨증(polyuria), 다갈증(polydipsia), 및 다식증(polyphagia) 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
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- 제1항에 있어서, 베타-카세인이 적어도 90 중량%의 베타-카세인 A2를 포함하는 조성물.
- 제8항에 있어서, 베타-카세인이 적어도 99 중량%의 베타-카세인 A2를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 베타-카세인이 25 중량% 미만의 베타-카세인 A1을 포함하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 베타-카세인이 10 중량% 미만의 베타-카세인 A1을 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 베타-카세인이 1 중량% 미만의 베타-카세인 A1을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 조성물이 밀크 또는 유제품인 조성물.
- 제13항에 있어서, 밀크가 생우유, 분유, 분말에서 재구성된 액상유, 탈지유, 균질화 밀크, 연유, 무가당 밀크, 저온살균 밀크, 또는 비-저온살균 밀크인 조성물.
- 제13항에 있어서, 유제품이 크림, 요구르트, 쿼크(quark), 치즈, 버터, 또는 아이스크림인 조성물.
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