KR102374024B1 - 베타-카세인 a2 및 항산화 능력 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 베타-카세인을 함유하는 조성물을 소비를 위해 동물에 제공하는 것을 포함하는 동물의 혈액 또는 조직에서 글루타티온의 수준을 증가시킴에 의해 동물의 항산화 능력을 개선시키는 것에 관한 것이고, 이 때 베타-카세인은 효소 분해시 베타-카소모르핀-7을 생산할 수 없는 적어도 75 중량%의 하나 이상의 베타-카세인을 포함한다. 용도는 암, 염증, 단백열량부족증(단백질 결핍), 발작, 자폐증, 다운증후군, 만성 피로 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 겸상 적혈구 빈혈, 간 질환, 낭성 섬유증, HIV, AIDS, 감염, 심장마비, 뇌졸중, 및 당뇨병의 증상을 치료하거나 예방하고, 노화의 영향을 피하거나 감소시키고, 신체 운동 후 조직의 회복을 촉진시키고, 생식능력을 촉진시키기 위한 항산화제로서의 용도를 포함한다.
Description
기술 분야
본 발명은 밀크 단백질 A2 베타-카세인 및 동물의 체내에서 글루타티온의 수준을 증가시킴에 의해 동물의 항산화 능력을 개선시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 밀크 및 밀크 유래 식품에 관한 것이다. 본 출원인은 높은 수준의 단백질 베타-카세인의 A2 변이체를 함유하는 밀크 및 유제품의 소비, 및/또는 베타-카세인의 A1 변이체를 함유하는 밀크 및 유제품의 회피가 체내에서 글루타티온 수준을 증가시키는데 도움이 됨을 발견하였다. 글루타티온 수준의 조절은 낮은 수준의 항산화제 및 증가된 산화 스트레스와 관련된 수많은 건강 문제를 관리하는데 유리하다.
발명의 배경
글루타티온(GSH)은 여러 중요한 생화학적 경로에 관여하는 항산화제이다. GSH는 글루탐산, 시스테인 및 글리신의 3가지 아미노산으로 형성된 티올 펩티드이다. GSH의 시스테인 잔기의 설프하이드릴기(-SH)는 GSH와 다른 생체분자 사이의 다양한 컨쥬게이션 및 환원 반응에 중요한 부위를 제공한다. GSH의 산화된 다이머 형태(GSSG)는 글루타티온 환원효소에 의한 환원을 통해 GSH로 다시 전환될 수 있다. 시스테인 이용 가능성은 GSH 합성에 대한 속도-제한적 요소이다.
용어 레독스 상태는 종종 세포 또는 기관과 같은 생물학적 시스템에서 GSH와 GSSG(및 다른 종)의 균형을 기술하는데 사용된다. 비정상적인 레독스 상태는 저산소증, 쇼크 및 패혈증과 같은 다양한 해로운 상황에 발생할 수 있다. 레독스 메커니즘은 또한 많은 세포 과정을 조절한다. GSH의 주요 역할은 반응성 산소 종(ROS)에 의해 야기된 중요한 세포 구성요소에 대한 손상 예방이다. ROS는 산소를 함유하는 화학적 반응성 분자이다. 예로는 하이드록실 라디칼(-OH), 슈퍼옥사이드(O2 -), 과산화수소(H2O2), 및 퍼옥시니트라이트가(ONOO-)가 있다. 환경적 또는 생리적 스트레스의 시간 동안, ROS 수준은 급격하게 증가할 수 있다. 이는 세포 구조에 상당한 손상을 발생시킬 수 있고 일반적으로 산화 스트레스로 알려져 있다.
세포의 레독스 상태는 ROS의 생산 또는 항산화제의 이용 가능성이 변할 때 변화할 수 있다. GSH는 ROS의 해독과 제거에 중요하다. 세포의 GSH 수준의 감소는 ROS 축적 및 산화 스트레스로 이어질 수 있다. GSH 생산의 조절은 산화 환경에서 세포 생존에 필수적이다.
산화 스트레스의 상태는 ROS의 수준 또는 생산과 ROS를 해독하는 항산화제 방어 능력 사이의 불균형에 의해 확립된다. ROS 수준을 생리학적으로 안전한 범위 내로 유지하고 병리학적 조직-손상 수준을 피할 필요가 있다. 과도한 ROS 수준은 산화 스트레스를 일으키며, 조직-복구 메커니즘에 의해 적절히 치료되지 않으면 세포 손상이나 사망을 초래할 수 있다. 산화 스트레스는 암, 염증, 단백열량부족증(대부분 단백질 결핍), 발작, 자폐증, 다운증후군, 만성 피로 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 겸상 적혈구 빈혈, 간 질환, 낭성 섬유증, HIV-AIDS, 감염, 심장마비, 뇌졸중, 및 당뇨병을 포함하는, 많은 질병의 발병기전에 중요한 역할을 한다. 따라서 GSH는 이러한 질병 및 관련 증상을 줄이거나 예방하는데 중요한 역할을 한다. 또한, GSH는 노화와 관련된 산화 스트레스를 최소화하고, 예를 들어, 신체 운동 및 다양한 스포츠로 인한 생리학적 스트레스 후에 조직 복구를 돕고, 건강한 생식능력에 유리한 것으로 보고된다.
시장에서 이용 가능한 항산화제 식이 보충제의 수많은 예가 있다. 일부는 글루타티온 보충제로 판매된다. 다른 것들은 GSH 수준을 높이는 것으로 알려져 있다. 유장 단백질은 상승된 GSH 수준을 유발하는 것으로 알려져 있고, 우유가 유장 단백질을 함유하므로, 밀크도 GSH 수준을 높일 수 있다. 그러나 본 출원인은 우유 및 다른 포유류의 밀크에서도 발견되는 베타-카세인 단백질, 및 특히 특정 유형의 베타-카세인이 다른 유형의 베타-카세인에 비해 혈액 및 조직에서 GSH 수준을 최대화하는데 특히 효과적이라는 것을 발견하였다.
전세계적으로 집단이 소비하는 밀크, 주로 우유는 인간 식이에서 단백질의 주요 공급원이다. 우유는 통상적으로 리터 당 약 30-35 그램의 단백질을 포함한다. 카세인은 그 단백질의 가장 큰 구성요소를 차지하고(80%), 베타-카세인은 카세인의 약 37%를 차지한다. 지난 20년간, 많은 건강 장애는 카세인 단백질, 특히 베타-카세인과 관련이 있다는 증거의 실체가 점점 커져 왔다. 베타-카세인은 베타-카세인 아미노산 서열의 위치 67에 프롤린 또는 히스티딘 아미노산이 있는지에 따라 A1 타입 베타-카세인 또는 A2 타입 베타-카세인으로 분류될 수 있다. 이 차이는 베타-카세인이 효소 분해시 BCM-7로 알려진 특이적인 헵타펩티드 단편을 생산하는 능력에 영향을 미친다. A1 베타-카세인과 A2 베타-카세인은 대부분의 인간 집단에서 소비되는 밀크에서 우세한 베타-카세인이다.
본 출원인 등은 밀크 및 유제품 중의 베타-카세인 A1의 소비와 타입 I 당뇨병(WO 1996/014577), 관상동맥 심질환(WO 1996/036239) 및 신경 질환(WO 2002/019832)을 포함하는 특정한 건강 질환의 발병률 사이의 연관성을 이전에 확인하였다. 추가로, 본 출원인은 A1 베타-카세인과 장 염증(WO 2014/193248), 락토스 불내증의 증상(WO 2015/005804), 및 고혈당 수준(WO 2015/026245) 사이의 연관성을 제시하였다.
본 출원인은 이제 A2 베타-카세인 소비와 혈액 및 조직에서 상승된 GSH 수준 사이의 직접적인 연관성에 대한 결정적인 과학적 증거를 발견하였다. 따라서 본 출원인은 상기 언급된 질환을 치료하거나 이러한 질환의 증상을 관리하기 위한 새로운 방법을 찾아 내었다.
따라서, 동물에서 항산화 능력을 개선시키는 방법을 제공하거나, 적어도 현존하는 방법에 유용한 대안을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
발명의 개요
본 발명의 첫 번째 양태에서, 동물에 베타-카세인을 함유하는 조성물을 제공함에 의해 동물에서 항산화 능력을 개선시키는 방법이 제공되고, 이 때 베타-카세인은 효소 분해시 베타-카소모르핀-7을 생산할 수 없는 적어도 75 중량%의 하나 이상의 베타-카세인을 포함한다.
하나 이상의 베타-카세인은 바람직하게는 A2 타입 베타-카세인으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 조성물은 동물의 혈액 또는 조직에서 글루타티온의 수준을 증가시키기 위해 섭취된다.
추가로, 특정 구체예에서, 조성물의 섭취는 산화 스트레스와 관련된 질병 또는 장애의 위험을 피하거나 감소시킨다. 산화 스트레스와 관련된 질병 또는 장애는 암, 염증, 단백열량부족증(단백질 결핍), 발작, 자폐증, 다운증후군, 만성 피로 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 겸상 적혈구 빈혈, 간 질환, 낭성 섬유증, HIV, AIDS, 감염, 심장마비, 뇌졸중, 및 당뇨병을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 조성물의 섭취는 노화의 영향을 피하거나 감소시키거나, 신체 운동 후 조직의 회복을 촉진시키거나, 생식능력을 촉진시킨다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 동물은 인간이다. 동물은 대안적으로, 예를 들어 개 또는 고양이를 포함하는, 산화 스트레스를 받기 쉬운 임의의 다른 동물일 수 있다.
본 발명의 두 번째 양태에서, 동물에 베타-카세인을 함유하는 조성물을 제공함에 의해 동물에서 항산화 능력을 개선시키는 조성물이 제공되고, 이 때 베타-카세인은 효소 분해시 베타-카소모르핀-7을 생산할 수 없는 적어도 75 중량%의 하나 이상의 베타-카세인을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 동물에 베타-카세인을 함유하는 조성물을 제공함에 의해 동물에서 항산화 능력을 개선시키는 조성물의 용도가 제공되고, 이 때 베타-카세인은 효소 분해시 베타-카소모르핀-7을 생산할 수 없는 적어도 75 중량%의 하나 이상의 베타-카세인을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 동물의 항산화 능력을 개선시키는 조성물의 제조에서의 밀크의 용도가 제공되고, 이 때 밀크는 베타-카세인을 함유하고, 베타-카세인은 효소 분해시 베타-카소모르핀-7을 생산할 수 없는 적어도 75 중량%의 하나 이상의 베타-카세인을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 동물의 항산화 능력을 개선시키는 베타-카세인을 함유하는 조성물의 제조에서의 베타-카세인의 용도가 제공되고, 이 때 베타-카세인은 효소 분해시 베타-카소모르핀-7을 생산할 수 없는 적어도 75 중량%의 하나 이상의 베타-카세인을 포함한다. 베타-카세인은 바람직하게는 밀크의 구성요소이다. 밀크는 바람직하게는 우유이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 베타-카세인을 함유하는 조성물의 항산화제로서 용도가 제공되고, 이 때 베타-카세인은 효소 분해시 베타-카소모르핀-7을 생산할 수 없는 적어도 75 중량%의 하나 이상의 베타-카세인을 포함한다.
효소 분해시 베타-카소모르핀-7을 생산할 수 없는 하나 이상의 베타-카세인의 양은 베타-카세인의 75 중량% 내지 100 중량% 범위의 임의의 양, 예를 들어, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 심지어 100%일 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에서, 조성물은 밀크 또는 유제품이다. 밀크는 분유 또는 액상유일 수 있다. 유제품은 크림, 요구르트, 쿼크(quark), 치즈, 버터, 아이스크림, 또는 밀크로부터 유래되거나 카세인 또는 카세인 유도체를 함유하는 유아용 조제분, 성인 영양 제품, 단백질 보충제, 또는 애완동물사료를 포함하는 임의의 다른 제품일 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 밀크는 소과 암소의 유전자형 시험 또는 표현형 시험에 의해 수득되고, A2 타입의 베타-카세인만을 밀크에서 생산하는 것으로 확인된 암소만을 착유한다. A2 타입의 베타-카세인만을 밀크에서 생산하는 것으로 확인된 암소만을 포함하는 암소 무리가 착유 전에 형성될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 식이가 공급된 토끼의 회장 및 간에서 시스테인의 수준을 도시한다.
도 2는 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 식이가 공급된 토끼의 회장 및 간에서 GSH의 수준을 도시한다.
도 3은 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 식이가 공급된 토끼의 전두엽 피질 및 해마에서 시스테인의 수준을 도시한다.
도 4는 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 식이가 공급된 토끼의 전두엽 피질 및 해마에서 GSH의 수준을 도시한다.
도 5는 A2 베타-카세인만 또는 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 둘 모두를 함유하는 밀크의 소비 전후에 인간에서 중간 GSH 농도를 도시한다.
도 1은 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 식이가 공급된 토끼의 회장 및 간에서 시스테인의 수준을 도시한다.
도 2는 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 식이가 공급된 토끼의 회장 및 간에서 GSH의 수준을 도시한다.
도 3은 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 식이가 공급된 토끼의 전두엽 피질 및 해마에서 시스테인의 수준을 도시한다.
도 4는 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 식이가 공급된 토끼의 전두엽 피질 및 해마에서 GSH의 수준을 도시한다.
도 5는 A2 베타-카세인만 또는 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인 둘 모두를 함유하는 밀크의 소비 전후에 인간에서 중간 GSH 농도를 도시한다.
상세한 설명
본 발명은 단백질 베타-카세인을 함유하는 조성물 및 동물, 특히 인간에서 항산화 능력을 개선시키기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 중요하게는, 베타-카세인은 베타-카세인의 A2 변이체이다. 조성물의 베타-카세인은 100% A2 베타-카세인이거나, 조성물에 존재하는 총 베타-카세인 변이체의 적어도 75 중량%를 차지한다. 조성물에서 A2 변이체의 우위의 중요성은 본 출원인이 토끼와 인간에서 A2 베타-카세인 변이체만을 함유하는 밀크의 소비와 GSH 및 시스테인(GSH 전구체)의 상승된 수준 사이에 직접적인 연관성이 있음을 밝혀 내었다는 사실 때문이다. GSH 및 시스테인 수준은 식이 중의 베타-카세인이 A1 베타-카세인보다는 A2 베타-카세인인 경우에 더 높은 것으로 밝혀졌다.
이것은 생리학적으로 높은 수준의 ROS와 관련된 질병 또는 장애의 예방, 치료 또는 관리에 중요한 영향을 미친다. 항산화제 GSH는 ROS 수준을 조절하는 것을 돕는다. 따라서 혈액 및 조직에서 GSH의 수준을 최대화하는 것은 암, 염증, 단백열량부족증(단백질 결핍), 발작, 자폐증, 다운증후군, 만성 피로 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 겸상 적혈구 빈혈, 간 질환, 낭성 섬유증, HIV, AIDS, 감염, 심장마비, 뇌졸중, 및 당뇨병을 포함하는 광범하게 다양한 질병의 증상을 피하거나 감소시키고, 생리학적 스트레스 후 조직 복구를 돕고, 노화 과정의 영향을 늦추거나 최소화하고, 생식능력을 개선시키는데 유리하다.
대부분의 인간 집단의 식이에서 베타-카세인의 주요 공급원은, 유일한 것은 아니지만, 밀크이거나 밀크에서 유래된 제품이고, 소비되는 대부분의 밀크는 단지 베타-카세인의 A1 및 A2 변이체의 혼합물을 함유하므로(하기에 설명됨), 높은 함량의 A2 변이체를 갖는 밀크(또는 그러한 밀크로 제조된 제품)의 소비는 반드시 A1 변이체의 소비가 낮다는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본 발명은 식이 중 A1 베타-카세인의 감소 또는 제거, 및 A2 베타-카세인의 촉진에 기반하고, 이것은 베타-카세인 함유 식품 조성물, 특히 밀크 및 유제품 중 베타-카세인이 주로 A2 베타-카세인이거나 바람직하게는 오로지 A2 베타-카세인임을 보장함에 의해 달성된다.
이상적으로, 조성물의 베타-카세인은 100% A2 베타-카세인이다. 따라서 A1 베타-카세인의 완전 제거는 혈액 및 조직에서 높은 수준의 GSH를 유지할 가능성, 및 결과적으로 레독스 불균형 및 과도한 수준의 ROS와 관련된 부작용 및 결과의 회피를 최대화한다. 그러나, 조성물의 베타-카세인이 100% A2 베타-카세인일 필요는 없다. 높은 GSH 수준의 유리한 효과는 베타-카세인이 주로 A2 베타-카세인이고, 예를 들어, 비제한적으로 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량% 및 99 중량%를 포함하는 75 중량% 내지 100 중량%의 임의의 양인 임의의 조성물에서 관찰될 수 있다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 밀크이지만, 또한 크림, 요구르트, 쿼크, 치즈, 버터, 아이스크림, 또는 카세인 또는 소듐 카세이네이트와 같은 카세인 유도체를 함유하는 임의의 제품과 같은 임의의 유제품일 수 있다. 그러한 제품의 예는 유아용 조제분, 성인 영양 제품, 단백질 보충제, 또는 애완동물사료를 포함한다. 조성물은 또한 밀크로부터 수득된 베타-카세인을 함유하는 비-유제품일 수 있다. 조성물은 베타-카세인 자체일 수 있거나, 베타-카세인으로부터 제조될 수 있고, 베타-카세인은 분말 또는 과립과 같은 고체 형태이거나 고체 케익의 형태일 수 있다.
밀크는 생유, 분유, 분말로부터 재구성된 액상유, 탈지유, 균질 밀크, 연유, 무당 연유, 저온살균 밀크 또는 비-저온살균 밀크의 형태, 또는 임의의 다른 형태의 밀크일 수 있다.
밀크는 인간, 염소, 돼지 및 버팔로를 포함하는 임의의 포유동물로부터 수득될 수 있으나, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 밀크는 우유이다.
본 발명의 조성물은 주로 인간에 의해 소비되는 것으로 의도되지만, 건강상의 이익은 고양이, 개 및 다른 가축과 같은 일부 다른 동물에도 적절하다는 것을 이해하여야 한다.
베타-카세인은 일반적으로 A1 타입 및 A2 타입의 베타-카세인으로서 분류될 수 있다. A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인은 대부분의 인간 집단에서 소비되는 밀크에서 우세한 베타-카세인이다. A1 베타-카세인은 단일 아미노산만큼 A2 베타-카세인과 상이하다. 히스티딘 아미노산은 A1 베타-카세인의 209개 아미노산 서열 중 위치 67에 위치한 반면, A2 베타-카세인의 동일한 위치에는 프롤린이 존재한다. 그러나, 이러한 단일 아미노산 차이는 장에서 베타-카세인의 효소 분해에 결정적으로 중요하다. 위치 67의 히스티딘의 존재는 효소 분해시 베타-카소모르핀-7(BCM-7)로 알려진, 7개 아미노산을 포함하는 단백질 단편이 생산되도록 한다. 따라서, BCM-7은 A1 베타-카세인의 분해 생성물이다. A2 베타-카세인의 경우, 위치 67은 그 위치에서의 아미노산 결합의 절단을 방해하는 프롤린이 차지하고 있다. 따라서, BCM-7은 A2 베타-카세인의 분해 생성물이 아니다.
B 베타-카세인 및 C 베타-카세인과 같은 다른 베타-카세인 변이체도 위치 67에 히스티딘을 가지며, A3, D, E 및 I와 같은 다른 변이체는 위치 67에 프롤린을 갖는다. 그러나 이러한 변이체는 유럽 기원의 암소로부터의 밀크에서는 단지 매우 낮은 수준으로 발견되거나, 전혀 발견되지 않는다. 따라서, 본 발명의 문맥에서, 용어 A1 베타-카세인은 위치 67에 히스티딘을 갖고 이에 따라 효소 분해시 BCM-7을 생산하는 능력을 갖는 임의의 베타-카세인을 나타내고, 용어 A2 베타-카세인은 위치 67에 프롤린을 갖고 이에 따라 효소 분해시 BCM-7을 생산할 능력이 없는 임의의 베타-카세인을 나타낸다.
암소의 밀크는 A1 타입 베타-카세인 및 A2 타입 베타-카세인의 상대적 비율에 대해 시험될 수 있다. 대안적으로, 암소는 A1 타입 베타-카세인 또는 A2 타입 베타-카세인 또는 둘 모두의 조합을 함유하는 밀크를 생산하는 능력에 대해 유전적으로 시험될 수 있다. 이러한 방법 및 기술은 널리 공지되어 있다.
대부분의 세포에서 GSH의 세포내 농도는 평균 1-2 mM이고, 간세포에서 약 10 mM 내지 뉴런에서 0.2 mM로 다양할 수 있다. 간세포는 혈장에서 발견되는 GSH의 많은 부분을 제공한다. 뉴런에서 비교적 낮은 GSH의 함량 때문에, GSSG의 감소에 의한 GSH의 보충은 뉴런에서 특히 중요한 과정이 된다. GSH는 담체-의존성 촉진 메커니즘을 이용하여 세포 밖으로 및 혈액에서 운반될 수 있다. 일부 식이 및 장에 의해 유래된 GSH도 문맥 정맥 혈장에 들어갈 수 있다. 간은 혈장 GSH의 주요 공급원이고, 여기서 GSH는 시스테인으로부터 합성된다. 뇌, 신장, 폐 및 장은 간-유래된 GSH의 주요 소비자이다. GSH의 기관-간(inter-organ) 대사는 시스테인과 시스틴을 조직들 사이에서 비독성 형태로 운반할 수 있게 하며, 또한 세포내 GSH 농도 및 최적의 레독스 상태를 유지하는 것을 돕는다. GSH의 보다 낮은-생리학적 수준은 ROS의 축적 및 결과적으로 산화 스트레스로 이어질 수 있다. 반대로, 증가된 GSH 합성은 항산화제 잠재력을 증가시키고 대사 활성을 촉진시킨다.
세포는 일반적으로 1) 산화제 발생의 증가, 2) 항산화제 보호의 감소, 및 3) 산화 손상을 복구하는데 실패하는 세 가지 요인 중 하나 때문에 산화 스트레스를 받는다. 산화 손상은 DNA, 단백질 및 지질에서 발생할 수 있다. GSH는 직접 및 간접 경로를 통해 거의 모든 ROS 반응을 중화시키는 데 중추적인 역할을 한다. ROS에 의해 야기되는 주요 세포 손상은 막 지질, 필수 단백질, 및 DNA에서 다중불포화 지방산과 같은 거대분자의 산화이다.
본 발명에 대한 보충설명은 실시예에 기재된 실험에서 찾아볼 수 있다.
실시예 1은 탈지 분유 식이가 공급된 토끼의 연구이다. 사용된 탈지 분유는 베타-카세인의 A1 변이체만을 함유하는 밀크(A1) 또는 베타-카세인의 A2 변이체만을 함유하는 밀크(A2)로부터 유래되었다. 그 결과는 도 1 내지 4에 묘사된다. 도 1 및 2는 A2-공급된 토끼에 대해 회장 및 간에서 시스테인 및 GSH 둘 모두의 증가 된 흡수를 보여준다. 간은 GSH 항상성을 위한 주요 저장 기관이기 때문에, 간 GSH의 증가는 신체의 GSH 수준의 전반적인 증가를 나타낸다. A2 식이가 공급된 토끼로부터 분리된 뇌로부터의 전두엽 피질 및 해마 영역도 A1 식이에 대한 토끼로부터 분리된 동일한 뇌 영역에 비해 증가된 GSH 수준을 가졌다. 전두엽 피질에서 낮은 수준의 GSH는 자폐증, ADHD, 다운증후군 및 정신분열증과 같은 장애와 관련이 있었다. 해마에서의 낮은 수준은 기억 회복력에 영향을 줄 수 있다. 해마에서 낮은 수준의 시스테인은 자폐증 및 알츠하이머병으로 고통받는 환자에서 발견되었다. 이러한 발견에 따르면 A2-공급된 토끼는 A1-공급된 토끼와 비교하여 다양한 신체 기관을 통해, 및 특히 뇌에서 상대적으로 높은 항산화 능력을 나타내었다.
실시예 2는 건강한 참가자가 2 x 250 ml의 A1 및 A2 베타-카세인 변이체 둘 모두를 함유하는 통상적인 밀크, 또는 A2 베타-카세인 변이체만을 함유하는 밀크를 매일 소비한 이중-맹검, 무작위화, 제어된, 2×2 교차 연구를 기술한다. 혈장 글루타티온 농도를 측정하였다. A2 베타-카세인만을 함유하는 밀크의 소비는 둘 모두의 베타-카세인 변이체를 함유하는 밀크와 비교하여 혈장 글루타티온 농도의 더 큰 증가와 관련되는 것으로 나타났다.
이전 연구는 단백질분해 동안 BCM-7을 생성하지 않는 유장 단백질이 시스테인 흡수 및 GSH의 합성을 촉진하는 반면, 베타-카세인 및 밀에서 유래된 아편유사 펩티드는 시스테인 흡수를 억제하고, GSH 농도를 감소시키고, 항산화제 잠재력을 감소시킴을 나타내었다(즉, GSH/GSSG 비율 감소). 실시예 2의 결과는 이러한 이전 연구의 결과와 일치하며, A1 베타-카세인이 밀크로부터 흡수되는 시스테인의 양, 및 이에 따라 GSH를 합성하는 능력을 제한한다는 것을 나타낸다. 밀크 식이로부터 A1 베타-카세인의 제거는, 아마도 시스테인 흡수에 대한 BCM-7의 억제 효과를 제거함에 의해, GSH 합성의 더 큰 증가를 가능하게 하였다. 따라서, 통상적으로 상업적으로 이용 가능한 밀크의 매일 소비는 GSH 수준의 증가와 연관되며, 이는 아마도 유장 단백질 중 시스테인의 증가된 공급의 결과이다. 그러나, 베타-카세인의 A2 변이체만을 함유하는 밀크를 소비할 때, A1 및 A2 베타 카세인 둘 모두를 함께 함유하는 밀크와 비교하여 상승된 항산화제의 크기는 더 크다. 이러한 결과는 밀크에서 A1 베타-카세인을 제거하는 것이 GSH 수준의 더 큰 증가, 및 이에 따라 더 큰 항산화 능력을 가능하게 할 수 있음을 암시한다.
상기에서 설명한 실험은 모두 A1 베타-카세인의 소비와 비교하여 A2 베타-카세인의 소비와 혈액 뿐만 아니라 간 및 뇌 조직에서 높은 수준의 GSH(및 이의 전구체 시스테인) 사이의 명확한 연관성을 보여준다. GSH가 ROS에 대한 신체의 주요 방어이고, ROS가 광범하게 다양한 질병에 강하게 연루되어 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 식이 A1 베타-카세인을 A2 베타-카세인으로 대체하는 것의 치료적 및 예방적 이익은 분명하다.
본 발명은 관리하기가 비교적 용이한 해법을 제공하는데, 즉, A1 베타-카세인을 함유하는 밀크 또는 유제품을 피하고, 식이의 밀크 및 유제품이 주로 A2 베타-카세인, 바람직하게는 100% A2 베타-카세인인 베타-카세인을 함유하도록 보장하는 것이다.
본 명세서에서 종래 기술 문헌에 대한 임의의 언급은 그러한 종래 기술이 널리 알려져 있거나 현장에서 보통 일반적인 지식의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단어 "포함하다", "포함하는" 및 유사한 단어는 배타적이거나 포괄적인 의미로 해석되어서는 안된다. 다시 말해, "포함하지만 이로 한정되지 않음"을 의미하고자 한다.
본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 설명한다. 청구된 본 발명은 이러한 실시예에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지 않음이 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 토끼에서 시스테인 및 GSH 수준에 대한 베타-카세인 A1 대 베타-카세인 A2 소비의 효과
총 10마리의 수컷 토끼(NZW, 연령- 및/또는 체중-일치함)를 무작위로 두 그룹으로 나누고 총 12주 동안 주요 단백질 공급원으로서 탈지 분유(SMP)로 제조된 토끼 사료 위에 두었다. 총 단백질 함량은 SMP로부터 유래된 60%의 단백질을 지니며 16.8%였고, 즉, 식이의 10%는 밀크 단백질로 구성되었다. 사용된 SMP는 베타-카세인의 A1 변이체만을 함유하는 밀크(A1) 또는 베타-카세인의 A2 변이체만을 함유하는 밀크(A2)로부터 유래되었다. SMP 식이는 토끼가 사료 소비를 거부하는 것과 관련된 임의의 문제를 방지하기 위해 기호성 검사를 받았다. 12주 기간의 끝에, 토끼를 안락사시켰다. 조직 샘플을 조달하고, 추가 사용시까지 -80℃에 저장하였다. 조직을 용해 완충제 1X를 이용하여 용해시키고, 조직 용해물을 얼음 위에서 15초 동안 초음파 처리하였다. 100 μL의 초음파 처리물을 이용하여 단백질 함량을 결정하였다. 나머지 용해물을 미세원심분리 튜브에 첨가하고, 동등한 부피의 0.4N 과염소산을 첨가한 다음, 얼음 위에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 13,000 RPM에서 원심분리하고, 상청액을 새로운 미세원심분리 튜브로 옮겼다. 100 μL의 샘플을 원추형 마이크로-오토샘플러 바이알에 첨가하고, 오토샘플러 냉각 트레이에 4℃로 보관하였다. 10 μL의 이 샘플을 HPLC 시스템에 주입하였다. 레독스 및 메틸화 경로 대사산물의 분리는 Agilent Eclipse XDB-C8 분석 컬럼(3 x 150mm; 3.5μm) 및 Agilent Eclipse XDB-C8(4.6 x 12.5mm; 5μm) 가드 컬럼을 이용하여 수행되었다. 2개의 이동상이 사용되었다. 이동상 A는 인산으로 pH 2.65로 조정된 0% 아세토니트릴, 25mM 소듐 포스페이트, 1.4mM 1-옥탄설폰산이었다. 이동상 B는 50% 아세토니트릴이었다. 유속은 초기에 0.6 mL/분으로 설정하고 단계 구배를 활용하였다: 0-9분 0% B, 9-19분 50% B, 19-30분 50% B. 이어서 다음 실행 전에 컬럼을 12분 동안 5% B로 평형화시켰다. 온도는 27℃로 유지되었다. 전기화학 검출기는 BDD Analytical cell Model 5040을 구비한 ESA CoulArray였고, 작업 전위는 1500mV로 설정되었다. 샘플 농도는 표준 보정 곡선 및 ESA-제공 HPLC 소프트웨어를 사용하여 대사산물의 피크 면적으로부터 결정되었다. 샘플 농도는 단백질 함량에 대해 표준화되었다. 일부 경우에, 샘플은 필요에 따라 이동상으로 희석되거나 티올 수준이 표준 곡선의 범위 내에 있도록 보장하기 위해 50 μL 이하의 샘플이 주입되었다.
GI 관, 간, 및 뇌의 두 상이한 부분(해마 및 전두엽 피질)을 포함하는 표적 조직을 수집하고, 시스테인 수준 및 GSH 수준에 대해 분석하였다. 그 결과는 도 1 내지 도 4에 도시된다.
실시예 2: 인간의 혈장 샘플에서 GSH 농도에 대한 베타-카세인 A1 대 베타-카세인 A2의 효과
자격이 있는 중국 남성 또는 여성은 불규칙하게 밀크를 소비하고 상용 밀크에 대해 스스로-보고한 불내증, 밀크 소비 후 스스로-보고한 경도 내지 중등도의 소화 불편이 있고, 차분한 호흡 동안 정상적인 심전도 및 혈압을 갖는 25-68세의 사람들을 포함하였다. 평균 ± 표준 편차(SD) 연령이 46.6 ± 14.0세인 총 21명의 남성 및 24명의 여성이 등록되었다. 23명은 뇨 갈락토스 시험 결과에 기반하여 락토스 결핍이 확인되었다.
참가자는 단계 1에서 베타-카세인의 A1 및 A2 변이체를 함유하는 시판되는 통상적인 밀크(A1/A2) 또는 단계 2에서 베타-카세인의 A2 변이체만을 함유하는 시판되는 밀크(A2)를 소비하거나(A1/A2→A2; 순서 1), 그 반대로 하였다(A2→A1/A2; 순서 2). 베타-카세인의 둘 모두의 변이체를 함유하는 밀크 중 A1 대 A2 베타-카세인의 비는 UPLC-DAD 및 탠돔(tandom) 질량 분광법에 의해 42:58로 결정되었다. 각 연구 단계는 단계 1에 들어가기 전 그리고 단계 1과 2 사이에 2주간의 워시아웃 기간을 2주 지속하였다. 참가자는 하루 당 2번의 식사 후 250 ml의 밀크를 매일 소비하도록 지시받았다. 이들이 다른 유제품을 소비하는 것은 금지되었지만, 연구 동안 유제품이 아닌 밀크 제품은 소비할 수 있었다. 연구는 2008년 서울에서 개정된 헬싱키 선언에 따라 수행되었고, Shanghai Nutrition Society의 윤리 위원회에 의해 승인되었다(승인 번호: SNSIRB#2014[002]). 연구는 ClinicalTrials.gov에 등록되었다(식별자: NCT02406469).
각 연구 단계의 기준선과 끝에 GSH를 포함하는 실험실 변수의 측정을 위해 혈액 샘플을 수집하였다. 혈장은 검정에 필요할 때까지 -80℃에 저장하였다. 혈장 샘플을 얼음에서 해동시키고, 5 μL의 0.4 N 과염소산 용액을 200 μL의 혈장에 첨가하여 남아있는 모든 단백질을 침전시켰다.
총 GSH 수준은 과도한 GSH 환원효소의 존재 하에서 GSH와 디티오니트로벤조에이트의 재순환 반응을 이용하여 412 nm에서 측정되었다. 결과는 형성된 5-티오-2-니트로벤조산의 nmol로 표현되었다(min-1 mg-1 단백질로 표현됨). GSH 농도는 각 샘플에 대해 독립적인 검정으로 2회 측정되었다.
GSH 농도는 Kolmogorov-Smirnov 시험에 기반하여 매우 왜곡되었다. 따라서 고정 효과로 위상 및 교차를 지닌 윌콕슨(Wilcoxon) 2-샘플 시험을 이용하여 데이터를 분석하였고, P<0.05는 통계적으로 유의한 위상 또는 교차 효과를 나타내는 것으로 간주된다.
두 순서 모두에서 각 연구 단계의 시작과 끝에 측정된 중간 GSH 농도 데이터세트는 도 5에 묘사되어 있다. 윌콕슨 2-샘플 시험의 결과는 표 1에 제시된다.
표 1. 혈장 글루타티온 농도에 대한 윌콕슨 2-샘플 시험
A2 베타-카세인 변이체만을 함유하는 밀크의 소비는 둘 모두의 베타-카세인 변이체를 함유하는 밀크의 소비와 비교하여 연구 단계의 기준선부터 끝까지 혈장 GSH 농도에서의 현저하게 큰 증가와 관련이 있었다. 이 증가는 어떤 유제품이 먼저 소비된 것과 관계없이 두 순서 모두에서 발생하였다. 기준선으로부터 GSH 농도의 평균 ± SEM 변화는 둘 모두의 A1 베타-카세인 및 A2 베타-카세인을 함유하는 밀크의 경우 1.99 ± 0.50 nmol/mL인 것과 비교하여 A2 베타-카세인을 함유하는 밀크의 경우 4.01 ± 0.61 nmol/mL였다. A2 베타-카세인의 경우 기준선 GSH 수준으로부터의 변화는 단계 2(순서 A1/A2→A2)보다 단계 1(순서 A2→A1/A2)에서 더 큰 경향이 있었다(4.07 대 2.70 nmol/mL).
비록 본 발명이 예시로서 기술되었지만, 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 변형 및 수정이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 공지된 등가물이 특정 기능에 존재하는 경우, 그러한 등가물은 본 명세서에서 구체적으로 언급된 것처럼 통합된다.
Claims (15)
- 인간의 혈액 또는 조직에서 글루타티온의 수준을 증가시키기 위한 식품 조성물로서, 인간의 혈액 또는 조직에서 글루타티온의 수준을 증가시키는데 효과적인 양으로 소의 베타-카세인을 함유하고, 이때 베타-카세인이 A2형 베타-카세인으로부터 선택되는 하나 이상의 베타-카세인을 적어도 75 중량%로 포함하는 식품 조성물.
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- 제 1항에 있어서, 상기 베타-카세인이 적어도 90 중량%의 A2 베타-카세인을 포함하는 식품 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 베타-카세인이 100% A2 베타-카세인을 포함하는 식품 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 밀크 또는 유제품인 식품 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 밀크가 생유, 분유, 분말로부터 재구성된 액상유, 탈지유, 균질 밀크, 연유, 무당 연유, 저온살균 밀크, 또는 비-저온살균 밀크인 식품 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 유제품이 크림, 요구르트, 쿼크, 치즈, 버터, 아이스크림, 유아용 조제분, 성인 영양 제품, 단백질 보충제, 또는 애완동물사료인 식품 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 밀크가 소과 암소를 유전자형 시험 또는 표현형 시험하고, A2형의 베타-카세인만을 밀크에서 생산하는 것으로 확인된 암소만을 착유하는 것에 의해 수득되는 식품 조성물.
- 제 10항에 있어서, A2형의 베타-카세인 A2만을 밀크에서 생산하는 것으로 확인된 암소만을 포함하는 암소 무리를 형성한 다음 상기 무리 중 한 마리 이상의 암소를 착유하는 식품 조성물.
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- 제 6항에 있어서, 상기 조성물이 밀크 또는 유제품인 식품 조성물.
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