ES2310763T3 - Metodos y materiales para tratar afecciones asociadas a trastornos metabolicos. - Google Patents
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Abstract
Suplemento de AANG para tratar mediante administración entérica a un sujeto que padece fenilcetonuria y/o fenilalanemia consistente en uno o más AANG seleccionados de Tyr, Trp, Met, Ile, Thr, Val y Leu, opcionalmente aminoácidos básicos seleccionados de Arg e His, y dicho suplemento comprende adicionalmente Lys, en el que el suplemento de AANG está sustancialmente exento de fenilalanina y en el que la relación en peso de Leu a Ile es mayor que 0,5:1, y la relación en peso de Leu a Val es mayor que 2:1, y opcionalmente aditivos adecuados en forma de vitaminas, minerales, excipientes, diluyentes, portadores, agentes de granulación y disgregación, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes humectantes y/o conservantes.
Description
Métodos y materiales para tratar afecciones
asociadas a trastornos metabólicos.
La invención en cuestión está relacionada, en
general, con métodos y materiales para tratar afecciones asociadas
a trastornos metabólicos y, más particularmente, con métodos y
materiales para tratar afecciones asociadas a trastornos
metabólicos de aminoácidos particulares.
Una serie de afecciones que aquejan a seres
humanos y otros animales son atribuibles a trastornos en la
metabolización de aminoácidos particulares. En muchas de estas
afecciones, el tratamiento implica limitar la ingesta dietética del
aminoácido o aminoácidos particulares asociados a la afección. Sin
embargo, las terapias basadas en la limitación dietética requieren
el cumplimiento del paciente y requieren también que el paciente
sepa si un alimento particular contiene el aminoácido o aminoácidos
particulares asociados a la afección.
Por ejemplo, la fenilcetonuria ("FCN") es
la hiperaminoacidemia de fenilalanina (Phe) asociada a un error
congénito del metabolismo de la fenilalanina, la mutación del gen
que codifica la fenilalanina 4-hidroxilasa
("PAH"), que convierte la fenilalanina en tirosina. En algunos
casos, aparece un defecto metabólico adicional en la ruta sintética
de cualquiera de los cofactores de PAH dihidropteridina o
tetrahidrobiopterina ("BH4") que contribuye adicionalmente a
la hiperfenilalaninemia ("HFA"). Mientras que un nivel
plasmático normal de Phe es de aproximadamente 0,05 mM (Pardridge,
"Blood-Brain Barrier Amino Acid Transport:
Clinical Implications", capítulo 6 en "Inborn Errors of
Metabolism in Humans", Cockburn et al., ed. Lancaster,
Inglaterra: MTP Press Ltd. (1980) ("Pardridge")), los
pacientes con FCN "clásica" no tratada tienen niveles
plasmáticos de Phe superiores a 1 mM (por ejemplo, niveles
plasmáticos de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 2,5 mM o más)
y, aunque el tratamiento con una dieta baja en Phe tiene el objetivo
de reducir la Phe plasmática a menos de 0,3 mM, esto es difícil de
conseguir debido a problemas de cumplimiento con la dieta. En los
EE.UU., 1 de cada 10.000 bebés nace con FCN.
Los niveles excesivos de fenilalanina plasmática
observados en FCN combinados con la afinidad relativamente alta de
la Phe por sitios de unión en la proteína portadora del sistema de
transporte de aminoácidos neutros en la barrera hematoencefálica
("BHE") conduce a (i) la acumulación de Phe y sus metabolitos
neurotóxicos (por ejemplo, fenilpiruvato, fenilacetato,
fenil-lactato) en el cerebro y a (ii) niveles
reducidos de aminoácidos neutros no Phe que entran en el cerebro,
dando como resultado un desarrollo y funcionamiento cerebrales
alterados, puesto que las rutas cerebrales clave del metabolismo
(por ejemplo, la síntesis de neurotransmisores) requiere
aminoácidos precursores tales como la tirosina. Esta reducción es
pronunciada para la tirosina, que es baja en el suministro
plasmático debido al error metabólico de la FCN en la enzima
responsable de convertir la fenilalanina en tirosina. La creencia
actual es que los déficit neurológicos de la FCN son debidos
predominantemente a la reducción de los niveles de aminoácidos
neutros no Phe que entran en el cerebro (Kaufman, "Some Facts
Relevant to a Consideration of a Possible Alternative Treatment for
Classical Phenylketonuria", J. Inher. Metab. Dis. 21
(suplemento 3): 4-19 (1998) ("Kaufman")).
Aunque una dieta baja en fenilalanina puede
reducir los niveles plasmáticos de Phe en FCN "clásica" por
debajo de 0,3 mM y mejorar el retardo mental asociado a la FCN no
tratada, el cumplimiento de la dieta se convierte en problemático a
medida que los pacientes de FCN alcanzan la adolescencia,
conduciendo a una elevación de los niveles plasmáticos de Phe y
tanto a una pérdida de inteligencia como a cambios en la materia
blanca del cerebro. Pueden resultar también deficiencias
nutricionales de dietas de Phe limitada. Se han desarrollado por
tanto tratamientos alternativos. Por ejemplo, para superar el
presunto agotamiento de los neurotransmisores dopamina y
serotonina, se han tratado los pacientes de FCN con los precursores
de neurotransmisores tirosina y triptófano (Lou, "Large Doses of
Tryptophan and Tyrosine as Potential Therapeutic Alternative to
Dietary Phenylalanine Restriction in Phenylketonuria",
Lancet 2: 150-151 (1983)). Para reducir el
flujo de entrada de Phe al cerebro, se administró un suplemento de
aminoácidos neutros de cadena ramificada que contenía valina,
isoleucina y leucina a pacientes con FCN mayores (Berry et
al., "Valine, Isoleucine and Leucine. A New Treatment for
Phenylketonuria", Am. J. Dis. Child. 144:
539-543 (1990) ("Berry")), que reseñó una
mejora significativa de los déficit de comportamiento. En Kaufman,
se propuso que la adición de los precursores de neurotransmisores
tirosina y triptófano al suplemento de Berry debería conducir a una
mejora adicional. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos de
suplemento dietético de aminoácidos ha sido controvertida.
La tirosinemia es otro ejemplo de una afección
que es atribuible a un trastorno en la metabolización de aminoácidos
particulares. Más particularmente, la tirosinemia es un trastorno
causado por un defecto en la enzima terminal de la ruta metabólica
de la tirosina, que conduce a la acumulación de acetoacetato de
fumarilo, que se convierte en succinilacetona, que se acumula y es
tóxica para el hígado. La tirosinemia está asociada a insuficiencia
hepática, enfermedades hepáticas y hepatocarcinoma. El transplante
de hígado puede restaurar la actividad enzimática normal en la ruta
metabólica de la tirosina y se utiliza en casos avanzados. Sin
embargo, ésta es una terapia difícil y costosa. Otra terapia
empleada actualmente para la tirosinemia incluye un enfoque doble:
(i) el uso de un nuevo inhibidor de tirosina hidroxilasa NTBC
((2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona),
que evita la formación de succinilacetona; y (ii) una dieta baja
tanto en tirosina como en fenilalanina para tratar la cantidad de
tirosina que debe metabolizarse. Sin embargo, los riesgos de
toxicidad respecto a la NTBC siguen sin respuesta hasta la fecha, y
la limitación dietética de tirosina y fenilalanina depende del
conocimiento y cumplimiento del paciente que, como se menciona
anteriormente, pueden ser problemáticos, especialmente en
adolescentes y adultos.
La alcaptonuria es otro ejemplo de una afección
que es atribuible a un trastorno en la metabolización de aminoácidos
particulares. Las terapias actuales incluyen una ingesta dietética
limitada de fenilalanina y tirosina para reducir la acumulación del
metabolito, ácido homogentísico. Algunos pacientes toman NTBC y
vitamina C para reducir los agregados de ácido homogentísico. Sin
embargo, los riesgos de toxicidad respecto a la NTBC siguen sin
respuesta hasta la fecha y la limitación dietética de tirosina y
fenilalanina depende del conocimiento y cumplimiento del paciente
que, como se menciona anteriormente, pueden ser problemáticos.
La homocistinuria es otro ejemplo de una
afección que es atribuible a un trastorno en la metabolización de
aminoácidos particulares. Los pacientes con esta afección siguen
frecuentemente una dieta limitada de metionina. Sin embargo, la
limitación dietética de metionina depende del conocimiento y
cumplimiento del paciente que, como se menciona anteriormente,
pueden ser problemáticos.
Una serie de afecciones son atribuibles a
trastornos metabólicos que afectan al metabolismo de los aminoácidos
de cadena ramificada ("AACR") tales como leucina, isoleucina y
valina. La leucina, isoleucina y valina son aminoácidos esenciales
que deben obtenerse de la proteína dietética. Un defecto en una
etapa de una ruta metabólica multietapa que convierte el AACR en
energía da como resultado la acumulación de un metabolito intermedio
del AACR a niveles tóxicos, causando la enfermedad. Ésta es un gran
grupo de enfermedades que incluye, por ejemplo, enfermedad de la
orina con olor a jarabe de arce ("EOJA"), acidemia isovalérica,
acidemia metilmalónica y acidemia propiónica. Estas enfermedades se
tratan con fórmulas dietéticas especiales bajas en los AACR que
tienen el defecto metabólico. Sin embargo, como se discute
anteriormente, el tratamiento exitoso de dichas enfermedades y
afecciones mediante limitación dietética de un aminoácido particular
o un conjunto particular de aminoácidos depende del conocimiento y
cumplimiento del paciente, que pueden ser problemáticos.
Pietz Joachim et al.: "Large neutral
amino acids block phenylalanine transport into brain tissue in
patients with phenylketonuria", Journal of Clinical
Investigation vol. 103, nº 8 (1999), páginas
1169-1178, XP002389747, da a conocer la medida de
la Phe cerebral en pacientes con FCN durante una exposición a Phe
oral con y sin suplemento adicional de otros AANG. Se usó un
protocolo experimental de ingesta de Phe y AANG en el que se
administró a los pacientes una única dosis de L-Phe
purificada y una mezcla de AANG que contenía Val, Met, Ile, Leu,
Tyr, His y Trp.
Austic. R.E. et al.: "Effects of
dietary mixtures of amino acids on fetal growth and material and
fetal amino acids pools in experimental maternal
phenylketonuria", The American Journal of Clinical
Nutrition, vol. 69, nº 4 (1999), páginas
687-696, XP002389748, da a conocer un estudio de si
una mezcla dietética de varios AANG mejoraría el crecimiento
cerebral fetal y normalizaría el perfil de aminoácidos cerebrales
fetales en un modelo de rata de FCN materna inducida por
metilfenilalanina. Se usaron cuatro suplementos de AANG que
comprendían Thr, Val, Ile, Leu, Met, Trp y Tyr.
La patente de EE.UU. nº 3.832.465 da a conocer
una composición de L-aminoácidos que se pretende
para administración intravenosa a recién nacidos, prematuros y
pacientes en el periodo neonatal, dicha composición comprende los
20 aminoácidos de origen natural excepto Asn o Glu. La composición
está adaptada para evitar cambios en el perfil de aminoácidos
libres en la sangre.
A la vista de lo anterior, existe la necesidad
de métodos y materiales para tratar afecciones tales como
fenilcetonuria que son atribuibles a un trastorno en la
metabolización de aminoácidos particulares, y la presente invención
está dirigida, en parte, a satisfacer esa necesidad.
La presente invención se refiere a un suplemento
de AANG para tratar mediante administración entérica un sujeto que
padece fenilcetonuria y/o fenilalanemia, consistente en uno o más
AANG seleccionados de Tyr, Trp, Met, Ile, Thr, Val y Leu,
opcionalmente aminoácidos básicos seleccionados de Arg e His, y
dicho suplemento comprende adicionalmente Lys, en el que el
suplemento de AANG está sustancialmente exento de fenilalanina y en
el que la relación en peso de Leu a Ile es mayor de 0,5:1, y la
relación en peso de Leu a Val es mayor de 2:1, y opcionalmente
aditivos adecuados en forma de vitaminas, minerales, excipientes,
diluyentes, portadores, agentes de granulación y disgregación,
agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes humectantes y/o
conservantes.
Como se usa en la presente memoria,
"suplemento de AANG" pretende designar cualquier composición
que incluya, como mínimo, uno o más aminoácidos neutros grandes
tales como Phe, Leu, Tyr, Trp, Met, Ile, Val y Thr. El suplemento
de AANG puede incluir opcionalmente otros componentes tales como
aminoácidos básicos (por ejemplo, Arg, His, Lys, etc.) y/u otros
aminoácidos, vitaminas, minerales, aglutinantes, diluyentes, agentes
de dispersión y otros excipientes. A modo de ilustración, el
suplemento de AANG puede incluir uno, dos, tres, cuatro, cinco,
seis o más de seis aminoácidos neutros grandes. El suplemento de
AANG puede estar sustancialmente exento de uno o más aminoácidos
especificados como en el caso, por ejemplo, en que el suplemento de
AANG está sustancialmente exento del aminoácido Z. Como se usa en
este contexto, un suplemento de AANG ha de considerarse
sustancialmente exento de aminoácido Z cuando el aminoácido Z está
presente en una cantidad menor de un 10% (por ejemplo, menor de
aproximadamente un 9%, menor de aproximadamente un 8%, menor de
aproximadamente un 7%, menor de aproximadamente un 6%, menor de
aproximadamente un 5%, menor de aproximadamente un 4%, menor de
aproximadamente un 3%, menor de aproximadamente un 2% y/o menor de
aproximadamente un 1%) en peso del peso total de todos los
aminoácidos neutros grandes presentes en el suplemento de AANG.
"Tratar", como se usa en la presente
memoria, pretende designar el tratamiento de la causa directa o
indirecta de una afección, el tratamiento de los síntomas de una
afección o ambos.
"Sujeto", como se usa en la presente
memoria, pretende designar cualquier animal tal como cualquier
mamífero, por ejemplo, ratones, ratas, gatos, conejos, perros,
cerdos, caballos, vacas y primates tales como seres humanos. A modo
de ilustración, "sujeto", como se usa en la presente memoria,
pretende incluir lactantes humanos, niños humanos, adolescentes
humanos, adultos humanos, hombres, mujeres, seres humanos de menos
de aproximadamente 2 años de edad, seres humanos de entre
aproximadamente 2 y 5 años de edad, seres humanos de entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 10 años de edad, seres humanos
de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 18 años de edad,
seres humanos de entre aproximadamente 18 y aproximadamente 30 años
de edad, seres humanos de entre aproximadamente 30 y
aproximadamente 40 años de edad, seres humanos de entre
aproximadamente 40 y aproximadamente 50 años de edad, seres humanos
de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 60 años de edad, seres
humanos de más de aproximadamente 60 años de edad, seres humanos
que padecen fenilcetonuria y/o fenilalanemia.
Como se usa en la presente memoria,
"administración entérica" de una sustancia pretende designar
cualquier administración que suministre la sustancia en una o más
porciones al tracto gastrointestinal ("GI"), tal como el
estómago, el intestino delgado y el intestino grueso. Por ejemplo,
la administración entérica puede llevarse a cabo por vía oral, por
ejemplo, tragando un comprimido, cápsula u otra forma de
dosificación sólida, o tragando una disolución o suspensión
líquida. Adicionalmente, o como alternativa, la administración
entérica puede llevarse a cabo mediante un tubo de alimentación,
sonda nasogástrica o mediante otros métodos comunes de
administración entérica.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
tratar un sujeto que padece fenilcetonuria y/o fenilalanemia. Este
aspecto incluye administrar por vía entérica al sujeto un suplemento
de AANG en el que la relación en peso de Leu a Val sea mayor de
2:1, tal como mayor de aproximadamente 2,2:1, mayor de
aproximadamente 2,5:1, mayor de aproximadamente 2,8:1, mayor de
aproximadamente 3:1, mayor de aproximadamente 3,2:1, mayor de
aproximadamente 3,5:1, mayor de aproximadamente 3,8:1, mayor de
aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 4,2:1, mayor de
aproximadamente 4,5:1, mayor de aproximadamente 4,8:1, mayor de
aproximadamente 5:1, mayor de aproximadamente 5,2:1, mayor de
aproximadamente 5,5:1, mayor de aproximadamente 5,8:1, mayor de
aproximadamente 6:1 y/o mayor de aproximadamente 6,2:1. El
suplemento de AANG está sustancialmente exento de fenilalanina. El
suplemento de AANG puede incluir también Arg, pero no His, puede
incluir también His pero no Arg, puede incluir también Lys pero no
His o Arg, puede incluir también Arg y Lys pero no His, puede
incluir también His y Lys pero no Arg, o puede incluir también His,
Arg y Lys.
A modo de ilustración, la relación en peso de
Leu a Ile en el suplemento de AANG es mayor de aproximadamente
0,5:1, mayor de aproximadamente 1:1, mayor de 1:1, mayor de
aproximadamente 1,5:1, mayor de aproximadamente 2:1, mayor de 2:1,
mayor de aproximadamente 2,5:1, mayor de aproximadamente 3:1, mayor
de 3:1, mayor de aproximadamente 3,2:1, mayor de aproximadamente
3,5:1, mayor de aproximadamente 3,8:1, mayor de aproximadamente 4:1,
mayor de aproximadamente 4,2:1, mayor de aproximadamente 4,5:1,
mayor de aproximadamente 4,8:1, mayor de aproximadamente 5:1, mayor
de aproximadamente 5,2:1, mayor de aproximadamente 5,5:1, mayor de
aproximadamente 5,8:1, mayor de aproximadamente 6:1 y/o mayor de
aproximadamente 6,2:1.
Como ilustración adicional, la relación en peso
de Leu a Val en el suplemento de AANG es mayor de aproximadamente
2:1, mayor de aproximadamente 2,5:1, mayor de aproximadamente 3:1,
mayor de 3:1, mayor de aproximadamente 3,2:1, mayor de
aproximadamente 3,5:1, mayor de aproximadamente 3,8:1, mayor de
aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 4,2:1, mayor de
aproximadamente 4,5:1, mayor de aproximadamente 4,8:1, mayor de
aproximadamente 5:1, mayor de aproximadamente 5,2:1, mayor de
aproximadamente 5,5:1, mayor de aproximadamente 5,8:1, mayor de
aproximadamente 6:1 y/o mayor de aproximadamente 6,2:1.
Como otro ejemplo, la relación en peso de Leu a
Ile en el suplemento de AANG es mayor de aproximadamente 0,5:1, y
la relación en peso de Leu a Val en el suplemento de AANG es mayor
de 2:1. Como aún otro ejemplo, la relación en peso de Leu a Ile en
el suplemento de AANG es mayor de 3:1, y la relación en peso de Leu
a Val en el suplemento de AANG es mayor de 2:1.
En una realización particular de este aspecto de
la presente invención, el suplemento de AANG incluye, por 500 mg de
suplemento de AANG:
de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 290
mg de Tyr;
de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg
de Trp;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg
de Met;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 55 mg
de Ile;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg
de Thr;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 55 mg
de Val;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 200
mg de Leu;
de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg
de His; y
de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg
de Lys.
Como apreciará un experto en la técnica, las
cantidades de cada aminoácido presente en este suplemento de AANG
pueden variar dentro de los límites indicados. Por tanto, por
ejemplo, el suplemento de AANG puede incluir, por 500 mg de
suplemento de AANG, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg
de Lys.
Los diversos aspectos de la presente invención
discutidos anteriormente pueden llevarse a cabo mediante cualquier
forma adecuada de administración entérica del suplemento de AANG al
sujeto. Se apreciará que la cantidad preferida real de suplemento
de AANG a administrar según la presente invención variará según el
aminoácido o aminoácidos neutros grandes particulares que estén
presentes en el suplemento de AANG, la naturaleza de los otros
componentes presentes en el suplemento de AANG y la forma de
administración entérica. Pueden tenerse en cuenta muchos factores
que pueden modificar la acción del suplemento de AANG (por ejemplo,
peso corporal, sexo, dieta, momento de administración, vía de
administración, velocidad de excreción, afección del sujeto,
combinaciones de fármacos y sensibilidades a la reacción y
gravedades) por los expertos en la técnica. La administración puede
llevarse a cabo continua o periódicamente dentro de la dosis máxima
tolerada. Las tasas de administración óptimas para un conjunto dado
de condiciones pueden averiguarse por los expertos en la técnica
usando ensayos de administración de dosificación convencionales,
tales como los descritos en los ejemplos siguientes. Brevemente, la
dosificación puede basarse en el nivel plasmático de fenilalanina.
Por ejemplo, la dosificación puede basarse en el nivel plasmático
de fenilalanina a las 0, 3 y/o 6 horas después de la administración
del suplemento de AANG.
A modo de ilustración, el suplemento de AANG
puede administrarse en una única dosis oral de aproximadamente 0,1
g a aproximadamente 10 g por kg de peso corporal del sujeto
sustancialmente a la hora de la comida. Como se usa en la presente
memoria, "sustancialmente a la hora de la comida" pretende
designar el periodo de tiempo de aproximadamente 4 horas antes de
la hora de la comida a aproximadamente 1 hora después de la hora de
la comida, tal como de aproximadamente 4 horas antes de la hora de
la comida a aproximadamente la hora de la comida, de
aproximadamente 3 horas antes de la hora de la comida a
aproximadamente la hora de la comida, de aproximadamente 2 horas
antes de la hora de la comida a aproximadamente la hora de la
comida, de aproximadamente 1 hora antes de la hora de la comida a
aproximadamente la hora de la comida y/o de aproximadamente 0,5
horas antes de la hora de la comida a aproximadamente la hora de la
comida. Por ejemplo, el suplemento de AANG puede administrarse en
una única dosis oral de aproximadamente 0,2 g a aproximadamente 5 g
por kg, tal como de aproximadamente 0,3 g a aproximadamente 3 g por
kg, de aproximadamente 0,4 g a aproximadamente 2 g por kg, de
aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 1 g por kg del peso
corporal del sujeto sustancialmente a la hora de la comida. Como
alternativa, el suplemento de AANG puede administrarse, por ejemplo,
en dosis orales múltiples espaciadas a lo largo del día (por
ejemplo, administradas cada 2-6 horas).
Opcionalmente, el suplemento de AANG puede formularse para
proporcionar una liberación mantenida de los AANG durante un periodo
de tiempo.
A modo de ilustración, la presente invención
puede incluir adicionalmente limitar la ingesta dietética de
fenilalanina del sujeto. Con los fines de la presente invención, la
ingesta dietética de fenilalanina de un sujeto ha de considerarse
limitada si la dieta del sujeto (i) se elige, total o parcialmente,
basándose en el contenido de fenilalanina o (ii) si la dieta del
sujeto contiene una ingesta de fenilalanina diaria total
sustancialmente menor (por ejemplo, más de un 50% menor) que la
ingesta de fenilalanina diaria total de la población general. Como
alternativa, el método de la presente invención puede incluir
adicionalmente no limitar la ingesta dietética de fenilalanina del
sujeto. Con los fines de la presente invención, la ingesta dietética
de fenilalanina de un sujeto ha de considerarse no limitada si la
dieta del sujeto contiene una ingesta de fenilalanina diaria total
que es sustancialmente la misma (por ejemplo, más o menos menor de
50%) que la ingesta de fenilalanina diaria total de la población
general.
Los suplementos de AANG pueden prepararse usando
aminoácidos derivados de fuentes naturales, o los aminoácidos
pueden prepararse sintéticamente mediante métodos bien conocidos por
los expertos en la técnica. Pueden estar en cualquier forma de
dosificación adecuada, tales como las discutidas anteriormente,
adecuadas para administración entérica, y pueden contener, además
de aminoácidos neutros grandes y otros aminoácidos, vitaminas,
minerales, excipientes y similares. Por ejemplo, las formas de
dosificación adecuadas para administración oral incluyen
comprimidos, polvos dispersables, gránulos, cápsulas, suspensiones,
jarabes y elixires. Los diluyentes inertes y portadores para
comprimidos incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de
sodio, lactosa y talco. Los comprimidos pueden contener también
agentes de granulación y disgregación tales como almidón y ácido
algínico; agentes aglutinantes tales como almidón, gelatina y goma
arábiga y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio,
ácido esteárico y talco. Los comprimidos pueden estar no recubiertos
o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para
retardar la disgregación y absorción. Los diluyentes inertes y
portadores que pueden usarse en cápsulas incluyen, por ejemplo,
carbonato de calcio, fosfato de calcio y caolín. Las cápsulas o
comprimidos anteriormente mencionados pueden formularse,
opcionalmente, para proporcionar una liberación mantenida de los
AANG durante un periodo de tiempo. Las suspensiones, jarabes y
elixires pueden contener excipientes convencionales, por ejemplo,
metilcelulosa, tragacanto, alginato de sodio; agentes humectantes
tales como lecitina y poli(estearato de oxietileno) y
conservantes tales como p-hidroxibenzoato de
etilo.
A modo de ilustración, el suplemento puede
administrarse en una dosis oral única de aproximadamente 0,1 g a
aproximadamente 10 g por kg del peso corporal del sujeto
sustancialmente a la hora de la comida. Por ejemplo, la composición
puede administrarse en una dosis oral única de aproximadamente 0,2 g
a aproximadamente 5 g por kg, tal como de aproximadamente 0,3 g a
aproximadamente 3 g por kg, de aproximadamente 0,4 g a
aproximadamente 2 g por kg, de aproximadamente 0,5 g a
aproximadamente 1 g por kg del peso corporal del sujeto
sustancialmente a la hora de la comida. Como alternativa, la
composición puede administrarse, por ejemplo, en dosis orales
múltiples espaciadas a lo largo del día (por ejemplo, administrada
cada 2-6 horas).
La disponibilidad de aminoácidos en el cerebro
está determinada por (i) el suministro plasmático del aminoácido y
(ii) la competición de los aminoácidos suministrados por el plasma
por un(os) sitio(s) de unión de aminoácido
común(es) en la proteína portadora del transportador de
aminoácidos neutros de la BHE. Se ha teorizado que la competición
de aminoácidos neutros en un sitio de unión a portador común en
condiciones fisiológicas es única en el sistema nervioso central
(Pardridge, que se incorpora a la presente memoria como referencia),
y que dicha competición es la base de la correlación del transporte
de la BHE y los trastornos clínicos que afectan al cerebro (por
ejemplo, FCN). Aunque estudios anteriores relacionados con la FCN se
han centrado en el transporte competitivo de AANG no Phe a través
de la barrera hematoencefálica para suprimir la entrada de Phe en
el cerebro, se ha ignorado el transporte de AANG fuera del tracto
gastrointestinal y a la sangre, que puede ser un determinante
importante del suministro de aminoácido plasmático.
Se han identificado nueve sistemas de transporte
separados en la BHE (Oldendorf, "Measurement of Brain Uptake of
Radiolabelled Substances Using a Tritiated Water Internal
Standard", Brain Res. 24(2):
372-376 (1970), que se incorpora a la presente
memoria como referencia). El transporte de un sustrato dado a través
de la BHE se caracteriza por su constante de afinidad K_{m}. Un
valor menor de K_{m} corresponde a una mayor afinidad por el
sitio de unión de la proteína portadora. Cada sistema de transporte
de la BHE media el flujo transcapilar de un grupo de sustratos. Por
ejemplo, un sistema de transporte media el transporte de AANG, otro
media la transferencia de hexosas, etc.
Tres de los sistemas de transporte de la BHE
median el transporte de los aminoácidos comunes, con proteínas
portadoras separadas para AANG, para aminoácidos básicos y para
aminoácidos ácidos. Los valores de la constante de Michaelis,
K_{m}, para las tres clases de aminoácidos comunes se presentan a
continuación en la Tabla 1 (Pardridge, que se incorpora a la
presente memoria como referencia).
Aunque se ha obtenido mucha información
cuantitativa sobre los sistemas de transporte de la BHE, se sabe
relativamente poco respecto a la modulación de las proteínas
portadoras. Se esperaría que la inducción por desarrollo o
patológica o la represión de la actividad transportadora influyera
profundamente en las rutas del metabolismo cerebral, que están
limitadas por la disponibilidad de precursores.
Los valores de K_{m} absoluta y aparente de
los aminoácidos neutros en la BHE se han determinando
experimentalmente (Pardridge, que se incorpora a la presente
memoria como referencia). El valor absoluto de K_{m} es el valor
de K_{m} en ausencia de competición de otros aminoácidos neutros
por el sitio de unión en la proteína portadora de AANG. La
"K_{m} aparente" es el valor de K_{m} en presencia de otros
AANG que compiten por el sitio de unión en la proteína portadora de
AANG. Se calcula el valor de K_{m} aparente
("K_{m}(ap)") de un aminoácido dado a partir del
valor de K_{m} absoluta y la suma de las relaciones de nivel
plasmático de cada AANG dividida entre su valor de K_{m}, como se
muestra en la ecuación 1 siguiente:
(ecuación
1)K_{m}(ap) = K_{m}(1 +
\Sigma[aa]/K_{m})
Se presentan a continuación en la Tabla 2 los
valores experimentales de K_{m}(ap) para el sistema de
transporte de AANG en la BHE (Pardridge, que se incorpora a la
presente memoria como referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La ecuación 1 predice que, si el nivel
plasmático de un AANG es mucho menor que su valor de K_{m},
entonces ese aminoácido no competirá eficazmente por el sitio de
unión de la proteína portadora. La K_{m} para unión de AANG a
proteínas portadoras en órganos distintos del cerebro es de
5-10 mM (véase la Tabla 3), que es
50-100 veces mayor que la concentración plasmática
fisiológica de AANG. La ecuación 1 predice que no ocurrirán efectos
competitivos significativos en condiciones fisiológicas normales
in vivo para AANG en tejidos distintos del cerebro. Sin
embargo, se ha demostrado competición en tejido periférico in
vitro a concentraciones plasmáticas de aminoácido de
5-50 mM. A partir de estas observaciones, los
solicitantes teorizaron que los altos niveles de suplemento de
aminoácido no Phe podrían competir concebiblemente con la Phe en el
transportador del tracto GI.
\newpage
Se presentan a continuación en la Tabla 3 los
valores experimentales de K_{m} para el transporte en epitelio
intestinal (Pardridge, que se incorpora a la presente memoria como
referencia).
Puesto que los AANG están asociados a varios
trastornos clínicos, y puesto que los AANG entran en el cerebro
mediante el transportador de AANG de la BHE, la eliminación de estos
aminoácidos del cerebro está sujeta a los efectos de la competición
anteriormente mencionada. Puesto que la Phe tiene una afinidad
relativamente alta por el transportador de AANG (Tabla 1), y puesto
que los niveles plasmáticos de Phe son notablemente elevados en la
fenilcetonuria, la FCN da como resultado la saturación de los sitios
de unión de proteína portadora de la BHE por la Phe y, por tanto,
niveles excesivos de Phe en el cerebro y niveles reducidos de los
otros AANG en el cerebro (Pardridge, "Blood-Brain
Barrier Carrier-Mediated Transport and Brain
Metabolism of Amino Acids", Neurochem. Res. 23:
635-644 (1998), que se incorpora a la presente
memoria como referencia).
Se teorizó por tanto que el suplemento de AANG
no Phe podría competir eficazmente con la Phe en el sistema de
transporte de la BHE, reduciendo el transporte de Phe en el cerebro
y aumentando el transporte de los otros AANG, y moderando por tanto
los síntomas de FCN (Andersen et al., "Lowering Brain Phe
Levels by Giving other LNAAs", Arch. Neurol.
33(10): 684-686 (1976) y Kaufman,
"Phenylketonuria: Biochemical Mechanisms", pág.
1-132 en Agranoff et al., ed. Advances in
Neurochemistry, Nueva York, Plenum Press (1977), que se incorpora a
la presente memoria como referencia). Para reducir el flujo de
entrada de Phe en el cerebro, se administró un suplemento de
aminoácidos neutros de cadena ramificada que comprendía valina,
isoleucina y leucina a pacientes con FCN mayores (Berry, que se
incorpora a la presente memoria como referencia), que reseñó una
mejora significativa en los déficit de comportamiento. Kaufman
teorizó que la adición de los precursores de neurotransmisores
tirosina y triptófano al suplemento de Berry debería conducir a una
mejora adicional (Kaufman, que se incorpora a la presente memoria
como referencia).
Esta hipótesis se ensayó experimentalmente
mediante medida de RMN cuantitativa de los niveles cerebrales de
Phe en pacientes de FCN durante exposición oral a Phe (0,1 g/kg) con
y sin suplemento de AANG no Phe 0,15 g/kg (Pietz et al.
"Large Neutral Amino Acids Block Phenylalanine Transport into
Brain Tissue in Patients with Phenylketonuria", J. Clin.
Invest. 103(8): 1169-1178 (1999)
("Pietz"), que se incorpora a la presente memoria como
referencia). El suplemento de AANG contenía valina, metionina,
isoleucina, leucina, tirosina, histidina y triptófano. El nivel
plasmático de línea base de Phe era de 1 mM y el nivel cerebral de
Phe era de 0,25 mM. Sin suplemento de AANG, Pietz, que se incorpora
a la presente memoria como referencia, observó que la Phe cerebral
aumentaba a 0,4 mM después de la exposición a Phe, acompañado por
una actividad cerebral alterada en un EEG. Sin embargo, con el
suplemento concurrente de AANG, se bloqueó completamente el flujo
de entrada de Phe en el cerebro, y no hubo retardo de la actividad
del EEG. Estos estudios de investigación condujeron a Nilab a
desarrollar el Prekunil, un suplemento de AANG comercial para el
tratamiento de FCN.
Como se indica anteriormente, el presente
inventor teorizó que un suplemento dietético de AANG diseñado tanto
para competir con y suprimir el transporte de Phe desde el tracto GI
a la sangre, como para competir con y suprimir el transporte de Phe
desde la sangre a través de la BHE al cerebro, podría usarse como
tratamiento de FCN. Más particularmente, se teorizó que la
administración oral del suplemento de AANG en cada comida debería
suprimir el transporte de Phe desde el tracto GI a la sangre, de
modo que el sistema transportador de la BHE no se sobrecargara por
los altos niveles de Phe presentes típicamente en la sangre de un
paciente con FCN.
Como se muestra en la ecuación 1, el término
[(aa)/K_{m}] de cada aminoácido representa la capacidad del
aminoácido de competir con la Phe en un sitio de unión de proteína
portadora. Como se observa en la Tabla 1, Leu, Tyr, Trp y Met son
AANG que deberían competir eficazmente con la Phe en la proteína
portadora de la BHE.
Aunque se ha trabajado poco en la
caracterización de la afinidad de los AANG por el sitio de unión de
proteína portadora en el tracto GI, la medida in vitro de la
inhibición por AANG del transporte de Phe en células epiteliales
intestinales humanas (Hidalgo et al., "Transport of a Large
Neutral Amino Acid (Phenylalanine) in a Human Intestinal Epithelial
Cell Line: Caco-2", Biochim. Biophys. Acta
1028: 25-30 (1990) ("Hidalgo"), que se
incorpora a la presente memoria como referencia) indicaba que la Leu
era un inhibidor fuerte y, de forma interesante, que los AANG y
aminoácidos básicos parecen compartir un sitio de unión de proteína
portadora en las células intestinales, exhibiendo la Lys una fuerte
inhibición del transporte de Phe. La Tabla 4 expone los resultados
de experimentos para determinar la inhibición por aminoácidos del
transporte de Phe en células Caco-2 en las que se
aplicó Phe 10 \muM en tampón a monocapas en presencia de una
concentración 1 mM de cada aminoácido, y se relacionó el transporte
de Phe a través de la monocapa con aquel en ausencia del aminoácido
competitivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observa que el valor de K_{m} para la Phe
en el sistema de transporte celular intestinal se midió por
Hidalgo, que se incorpora a la presente memoria como referencia, en
0,56 mM, cercano al valor de 1 mM reseñado en Pardridge, que se
incorpora a la presente memoria como referencia. Se observa también
que la variación en K_{m} entre los diferentes AANG en epitelio
intestinal (Tabla 3) es mayor que en la BHE. Por ejemplo, la
relación de valores de K_{m} para Phe/Leu/Met en epitelio
intestinal es de 1/2/5, mientras que en la BHE es de
1/1,25/1,58.
El suplemento de AANG usado actualmente para el
tratamiento de FCN es Prekunil, cuya composición basada en la
composición aminoacídica de la leche humana, se muestra en la Tabla
5. Basándose en la observación de la inhibición del transporte de
Phe en células Caco-2 (Hidalgo, que se incorpora a
la presente memoria como referencia), el inventor de la invención
en cuestión diseñó suplementos alternativos (también expuestos en la
Tabla 5 como Sup M1 y Sup M2) en los que aumentaban
significativamente los niveles de Leu y Lys del Prekunil. El aumento
de Leu se cree que suprime adicionalmente el transporte de Phe
desde el tracto GI a la sangre, y desde la sangre al cerebro. El
aumento de Lys se cree que suprime adicionalmente el transporte de
Phe desde el tracto GI a la
sangre.
sangre.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Puesto que el término
[\Sigma(aa)/K_{m} de cada aa] de la ecuación 1 expresa el
grado en el que cada aminoácido de un suplemento compite con la Phe
en un sistema de transporte dado, y puesto que la K_{m} de la Phe
se ha medido en el sistema de transporte de la BHE, puede
expresarse un factor de calidad para la K_{m} aparente de la Phe
en presencia de cada uno de los suplementos aminoacídicos de la
Tabla 5 sumando las relaciones del número de mmoles de cada
aminoácido en el suplemento dividido entre su K_{m}. Este
"factor de calidad" (también designado en la presente memoria
como "FOM") es una aproximación de primer orden al grado en
que el suplemento puede suprimir la transferencia de Phe desde el
plasma al cerebro, e indica que los suplementos de la invención en
cuestión deberían ser un 28% (Sup M1) y un 9% (Sup M2) más eficaces
en la supresión del transporte de Phe desde el plasma al cerebro que
el Prekunil. Sin embargo, se observa que el suplemento Sup M2 se
diseña para optimizar la competición con Phe en el transportador
del tracto GI, con sólo una pequeña mejora en la
FOM-K_{m}(ap) para la competición con Phe
en el transportador de la BHE.
Los valores de K_{m} de AANG no Phe en el
sistema transportador del tracto GI no son conocidos para todos los
AANG no Phe (Tabla 3) y, por tanto, no pueden calcularse términos de
competición similares para los suplementos de la invención en
cuestión. Sin embargo, con las hipótesis actuales, los datos de
células Caco-2 de Hidalgo, que se incorpora a la
presente memoria como referencia, expuestos en la Tabla 4, sugieren
que Leu y Lys deberían ser eficaces en la supresión del transporte
de Phe fuera del tracto GI a la sangre. Por tanto, el
enriquecimiento de un suplemento tal como Prekunil con leucina y
lisina adicionales, como en el suplemento Sup M2, debería aumentar
la competición con la Phe en el transportador del tracto GI,
reduciendo el suministro plasmático de Phe a la BHE.
Se administraron los suplementos Sup M1 y Sup M2
a ratones con FCN, genotipo ENU 2/2 con rasgos de FCN clásica, en
dosis orales únicas a 0,5 g/kg, y se monitorizaron los niveles
plasmáticos de fenilalanina a las 0, 3, 6 y 24 horas después de la
dosis. Debe observarse que 0,5 g/kg es una dosis relativamente baja
de suplemento, ya que el Prekunil se administra típicamente a 1
g/kg. Es conocido que los suplementos de AANG suprimen típicamente
los niveles plasmáticos de fenilalanina durante varias horas después
de la ingestión reduciéndose después el efecto, de tal modo que
puede ser necesaria dosificación con cada comida. Por tanto, el
valor de 6 horas de fenilalanina se tomó como indicador del grado
en que se había suprimido la acumulación de fenilalanina.
Se muestran en la Tabla 6 siguiente los datos de
un único ratón (P448) que no recibió ningún suplemento, un único
ratón (P455) dosificado con el suplemento comercial Prekunil, un
único ratón (P430) dosificado con Prekunil reforzado con 35 mg de
Leu, dos ratones (P456 y P259) dosificados con Prekunil más 100 mg
de Leu (concretamente, Sup M1) y dos ratones (P433 y P482)
dosificados con el suplemento Sup M2. Más particularmente, la Tabla
6 muestra los niveles plasmáticos de Phe (mg/dl) en ratones
administrados con suplementos de AANG (0,5 g/kg, dosis única) a las
0, 3, 6 y 24 horas después de la dosis.
Reforzar el suplemento de Prekunil con 100 mg de
Leu (Sup M1), un aminoácido que debería competir eficazmente con la
Phe en los sitios de unión de proteínas portadoras tanto de epitelio
intestinal como de BHE, efectuó por tanto una supresión
significativa del nivel plasmático de Phe. Mientras que el Prekunil
mismo efectuó una reducción de un 20% de Phe, el suplemento Sup M1
efectuó una reducción de un 30% en la Phe plasmática a las 6 horas
después de la dosis para ambos ratones ensayados. Reforzar el
suplemento tanto con leucina como con lisina para dirigirse al
transportador GI, como en el Sup M2, efectuó un 70% de reducción de
Phe plasmática a las 6 horas después de la dosis, para ambos
ratones ensayados. La excelente supresión de Phe del suplemento Sup
M2 es indicativa de su capacidad de competir más eficazmente con el
transporte de Phe en el transportador GI que los otros suplementos,
mientras que mantiene la capacidad de competir similarmente en el
transportador de la BHE.
Los análisis de tirosina plasmática para ratones
administrados con Sup M2 indicaron niveles estables de
0,58-0,50 mg/dl y 0,44-0,40 mg/dl
de tirosina durante el experimento de 24 horas para los ratones P433
y P482, respectivamente.
Se apreciará que Sup M1 y Sup M2 pueden no
representar composiciones de suplemento de AANG óptimas para el
tratamiento de FCN. Por ejemplo, los suplementos de AANG pueden
modificarse para mantener los niveles cerebrales necesarios de
aminoácidos precursores de neurotransmisores tales como tirosina y
triptófano, mejorando la competición del suplemento con la Phe en
el transportador del tracto GI, y manteniendo la competición del
suplemento con la Phe en el transportador de la BHE.
Se expone en la Tabla 7 una formulación de
suplemento adicional, llamada Sup M3. Esta formulación de suplemento
ilustra adicionalmente las composiciones y métodos de la presente
invención.
Claims (8)
1. Suplemento de AANG para tratar mediante
administración entérica a un sujeto que padece fenilcetonuria y/o
fenilalanemia consistente en uno o más AANG seleccionados de Tyr,
Trp, Met, Ile, Thr, Val y Leu, opcionalmente aminoácidos básicos
seleccionados de Arg e His, y dicho suplemento comprende
adicionalmente Lys, en el que el suplemento de AANG está
sustancialmente exento de fenilalanina y en el que la relación en
peso de Leu a Ile es mayor que 0,5:1, y la relación en peso de Leu
a Val es mayor que 2:1, y opcionalmente aditivos adecuados en forma
de vitaminas, minerales, excipientes, diluyentes, portadores,
agentes de granulación y disgregación, agentes aglutinantes,
agentes lubricantes, agentes humectantes y/o conservantes.
2. Suplemento de AANG según la reivindicación 1,
que comprende adicionalmente vitaminas, minerales y excipientes.
3. Suplemento de AANG según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 en una forma de dosificación adecuada para
administración oral.
4. Suplemento de AANG según la reivindicación 3,
en el que la forma de dosificación es un comprimido, un polvo
dispersable, gránulos, una cápsula, una suspensión, un jarabe o un
elixir.
5. Suplemento de AANG según cualquiera de las
reivindicaciones 3 y 4, en el que la forma de dosificación es una
cápsula o comprimido formulado para proporcionar liberación
mantenida.
6. Suplemento de AANG según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en el que la forma de dosificación es un
comprimido recubierto o no recubierto.
7. Un suplemento de AANG según la reivindicación
1, que comprende, por 500 mg de suplemento de AANG:
de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 290
mg de Tyr;
de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg
de Trp;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg
de Met;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 55 mg
de Ile;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 50 mg
de Thr;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 55 mg
de Val;
de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 200
mg de Leu;
de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg
de His; y
de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg
de Lys.
8. Un suplemento de AANG según la reivindicación
7, en el que el suplemento de AANG comprende, por 500 mg de
suplemento de AANG, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg
de Lys.
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