ES2331701T3 - Composicion de oligoelementos para la alimentacion. - Google Patents

Abstract

Composición de oligoelementos para la alimentación en forma de un concentrado de electrolitos, caracterizada porque una dosis diaria de la composición contiene 0,5-2 mg de selenio y 10 mg-100 mg de cinc como oligoelementos y en la que no se incluye hierro como oligoelemento.

Description

Composición de oligoelementos para la alimentación.

La presente invención se refiere a una composición con oligoelementos (composición de oligoelementos) para la alimentación.

Desde el punto de vista comercial, por tales "composiciones de oligoelementos para la alimentación" se entiende concentrados de electrolitos. Se incluyen en el listado oficial de medicamentos de Alemania (Rote Liste), por ejemplo, como aditivos para disoluciones de infusión.

En la presente invención debe aplicarse el concepto como definido de la manera correspondiente, es decir, "composiciones de oligoelementos para la alimentación" que contienen exclusivamente concentrados de electrolitos.

La alimentación por vía parenteral es una forma especial de suministro de sustancias nutritivas y líquidos. Se diferencia de la ingestión de alimentos normal por vía oral en que las sustancias alcanzan el organismo por medio de una infusión a través de un acceso venoso creado artificialmente. De este modo se evita la totalidad del tracto digestivo. Se da una indicación para el abastecimiento de nutrientes por vía intravenosa siempre que la absorción a través del tracto digestivo de la alimentación suministrada por vía oral no sea posible, no se desee o sea demasiado peligrosa. En general, la alimentación por vía parenteral se aplica en caso de trastornos considerables de la digestión y la absorción, así como en el marco de la medicina intensiva. Una alimentación totalmente por vía parenteral debería proporcionar los mismos nutrientes que la alimentación normal por vía enteral: hidratos de carbono, grasas, proteínas, vitaminas, electrolitos, agua y también oligoelementos.

Durante mucho tiempo, una alimentación artificial de personas enfermas solamente pudo realizarse por vía oral. Parece ser que la técnica de alimentación por sonda se empleó por primera vez en el sigo XVI. Los fundamentos para la terapia de infusión proceden de los conocimientos sobre el sistema circulatorio corporal, descritos por el médico británico W. Harvey en 1628. En los siglos siguientes la técnica de infusión avanzó solo lentamente. Los intentos, por ejemplo, de suministrar leche por infusión a pacientes de cólera, fracasaron. El éxito de la alimentación por vía parenteral se inició con el desarrollo de la esterilización y de disoluciones de infusión más adecuadas. Al final del siglo XIX comenzaron a emplearse disoluciones salinas y azucaradas. En 1937 Elman realizó la primera infusión de aminoácidos. Hasta el año 1961 no se consiguió desarrollar una emulsión de grasas segura y aprovechable para uso clínico. La administración de macroelementos y, en particular, de oligoelementos no se tuvo en cuenta durante largo tiempo. Los oligoelementos son importantes para el mantenimiento de la capacidad de rendimiento corporal y mental. Los oligoelementos participan en muchos procesos metabólicos como componentes estructurales o bien funcionales de numerosas metaloproteínas (cobre, cinc), enzimas (selenio), hormonas (yodo) o vitaminas (cobalto).

Antes de la introducción del abastecimiento de sustancias nutritivas por vía intravenosa en la medicina clínica, las deficiencias de oligoelementos afectaban exclusivamente a grupos de población en regiones de escasez geológica. Con excepción de la deficiencia clásica de yodo, en Europa y en America prácticamente nunca aparecieron estados clínicos de deficiencia debido a circunstancias geoquímicas y condicionadas por la alimentación. Con el empleo de la alimentación por vía parenteral empezaron a producirse fenómenos aislados de deficiencia en los países occidentales como consecuencia de un suministro insuficiente de oligoelementos.

Una deficiencia de oligoelementos perjudica el desarrollo óptimo de importantes procesos fisiológicos en el cuerpo. La deficiencia de oligoelementos en la alimentación por vía parenteral se desarrolla en varios estadios. En caso de un suministro insuficiente, el organismo recurre al depósito endógeno de oligoelementos. Al vaciar este depósito, la deficiencia se hace notar primeramente por síntomas inespecíficos que se desarrollan a través de trastornos metabólicos específicos hasta los síntomas de deficiencia característicos para cada oligoelemento. En los estadios tempranos los síntomas clásicos de deficiencia son reversibles. Sin embargo, si no se realiza la reposición, pueden dar lugar a trastornos funcionales irreversibles del metabolismo que, en un estadio posterior, pueden ser incluso
letales.

Por lo tanto, una suplementación óptima de oligoelementos supone un componente importante en el marco de la terapia de alimentación artificial. A este respecto, en primer plano está evitar los trastornos funcionales metabólicos que pueden atribuirse a la misma terapia de infusión. Otro objetivo de un suministro adecuado de oligoelementos es remediar una deficiencia ya existente y contribuir a una mejor calidad de vida para el paciente.

Normalmente, los trastornos funcionales causados por una deficiencia de oligoelementos se determinan por las concentraciones reducidas de oligoelementos en la sangre, a partir de las cuales, sin embargo, solamente puede derivarse con limitaciones el estado de oligoelementos en cuanto a la fisiología alimentaria. Las recomendaciones más recientes se orientan cada vez más hacia las pérdidas de actividad de las enzimas dependientes de oligoelementos o bien a cambios en procesos metabólicos en los que participan oligoelementos. Para ello faltan todavía en su mayor parte los procedimientos de diagnóstico necesarios. Hasta ahora, solamente se dispone de determinaciones de necesidades basadas en parámetros bioquímicos para algunos oligoelementos. Tampoco los procedimientos analíticos para algunos oligoelementos raros están disponibles en todas las clínicas. Por lo tanto, para determinar el estado de oligoelementos sigue utilizándose como orientación el nivel de los elementos individuales en la sangre (Gramm y col., 1992).

Qué oligoelementos se consideran esenciales para el hombre depende del estado de conocimientos científicos actual. Hoy día se consideran esenciales los oligoelementos cromo, hierro, flúor, yodo, cobre, manganeso, molibdeno, selenio y cinc y además también cobalto, como componente de la vitamina B_{12}. En los últimos tiempos se discute si también pueden clasificarse otros oligoelementos como esenciales, estaño, silicio, vanadio, arsenio, plomo, aluminio, litio, cadmio, boro. Sin embargo, las funciones biológicas de estos oligoelementos y, sobre todo, su esencialidad para el hombre no han sido investigadas completamente, de modo que aún no es posible hacer afirmaciones fiables sobre su necesidad. El efecto tóxico de estos elementos ocupa todavía el primer plano.

Un suministro práctico de oligoelementos presupone el conocimiento de las necesidades intravenosas de los oligoelementos esenciales. Mientras que se conocen en su mayor parte las necesidades diarias de la persona sana, teniendo en cuenta sus condiciones de vida individuales (embarazo, período de crecimiento, deportista de resistencia), es difícil dar una recomendación para la persona enferma. Para ello hay varias razones.

1. Las recomendaciones para el suministro de oligoelementos por vía parenteral se basan en las recomendaciones para el suministro por vía oral y se corrigen según la tasa de absorción intestinal correspondiente. Pero incluso los valores para el suministro por vía oral tienen, en parte, un fundamento débil, ya que solamente en casos aislados se dispone de estudios útiles sobre el balance a largo plazo realizados por procedimientos analíticos generalmente reconocidos.

2. La cantidad necesaria de oligoelementos depende siempre del individuo mismo y de la situación biológica (enfermedad, estrés) y, en ello, está siempre en relación con el metabolismo. Dado que la función principal de los oligoelementos consiste en que actúan como cofactores o grupos prostéticos de una serie de enzimas, las necesidades fluctúan en función de los cambios en el patrón de enzimas y proteínas y de la actividad metabólica durante una enfermedad. Con un consumo energético creciente aumenta el consumo de oligoelementos, por ejemplo, las necesidades de cinc al suministrar hidratos de carbono.

3. En algunos pacientes hay que contar también con pérdidas en secreciones, líquidos de drenaje y en caso de diarrea, cuya magnitud tampoco se conoce exactamente.

4. Además, solamente se conocen aproximadamente las cuotas de absorción para cada elemento. Pueden estar entre el 1 y el 90% y dependen de la oferta y del metabolismo. Sin embargo, el conocimiento de estos datos es una condición previa para la aplicación de las recomendaciones de la vía oral al suministro por vía parenteral.

5. Prácticamente no existen estudios especiales sobre las necesidades de oligoelementos durante la alimentación por vía parenteral o en distintos estados de enfermedad.

En la tabla siguiente se indican los nueve oligoelementos esenciales, sus funciones, los posibles síntomas de deficiencia, así como las recomendaciones para el suministro por vía oral de la Sociedad alemana de alimentación (Deutsche Gesellschaft für Ernährung, DGE) para un adulto sano (DGE2000).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1 Oligoelementos esenciales

1

2

\newpage

Según el estado de conocimientos actual, en la alimentación por vía parenteral deberían reponerse los oligoelementos cromo, hierro, flúor, yodo, cobre, manganeso, molibdeno, selenio y cinc. El preparado Tracutil® es una disolución de oligoelementos para la alimentación por vía parenteral de la empresa B. Braun Melsungen AG. Tracutil® contiene los oligoelementos mencionados anteriormente.

Hoy día se consideran esenciales los oligoelementos cromo, hierro, flúor, yodo, cobre, manganeso, molibdeno, selenio y cinc, y además también cobalto como componente de la vitamina B_{12}. Estos oligoelementos deberían suministrarse también durante una alimentación por vía parenteral.

Mediante los preparados Inzolen HK e Inzolen® sine NaCl se administraron, además de los macroelementos cloro, potasio, magnesio y sodio, los oligoelementos cobalto, cobre, manganeso y cinc.

Las necesidades de selenio deberían cubrirse mediante la administración de selenase® y un aumento de las necesidades de cinc mediante la administración de Unizink®.

El suministro combinado de macro- y oligoelementos en una disolución, como en este caso con los preparados Inzolen HK, Inzolen® sine NaCl, y la orientación de la suplementación al índice de potasio, resultaron ser desfavorables. Además, el empleo esporádico de selenase® y Unizink® no pudo garantizar el óptimo abastecimiento de los pacientes con selenio y cinc.

La publicación de FRANKEL, D. A.: "Supplementation of trace elementos in parenteral nutrition: rationale and recommendations" NUTRITION RESEARCH, volumen 13, 1993, páginas 583-596, da a conocer recomendaciones para el abastecimiento de oligoelementos, en que para el Se se indica una dosis máxima de 250 \mug por día.

Otros preparados comerciales de oligoelementos son "Decan®" y "Micro + Pediatric^{TM}" que, sin embargo, presentan distintas desventajas, como se ilustra en las tablas 2 y 3.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

4

5

6

TABLA 3

7

8

9

Por lo tanto puede concluirse que la reposición de oligoelementos de administración rutinaria que existe en la actualidad conduce a un desequilibrio entre macro- y oligoelementos en la sangre. Mediante el empleo de los preparados Inzolen se produjeron sobredosis extremas tanto de macroelementos como de oligoelementos, como por ejemplo, magnesio, cobre y manganeso. En contraste, el hierro, selenio y cinc no se administraron o bien no en la medida suficiente. Por consiguiente, la desventaja decisiva de los preparados de Inzolen es que no pueden dosificarse los macro- y oligoelementos por separado. Por un lado, no es posible en la rutina clínica determinar diariamente cada oligoelemento en la sangre de cada paciente y ajustar en consecuencia la suplementación de oligoelementos. Por otro lado, el suministro de macro- y oligoelementos debería realizarse de la manera más individualizada posible. Por lo tanto, ha tenerse como objetivo el desarrollo de una disolución de oligoelementos de composición óptima, en particular para los pacientes de cuidados intensivos, en ello en particular para los pacientes de sepsis, que garantice un abastecimiento básico de
los elementos esenciales mencionados anteriormente y tenga en cuenta las necesidades elevadas de selenio y/o cinc.

La presente invención se basó en el problema técnico de proporcionar una composición con oligoelementos para la alimentación que cubriera las necesidades reales de los oligoelementos selenio o bien cinc del paciente que se ha de alimentar mejor de lo que es posible con las composiciones del estado de la técnica.

Este problema se resuelve según la invención mediante las formas de realización 1-13, a continuación:

1. Composición de oligoelementos para la alimentación en forma de un concentrado de electrolitos, caracterizada porque una dosis diaria de la composición contiene 0,5-2 mg de selenio y 10 mg-100 mg de cinc como oligoelementos y en la que no se incluye hierro como oligoelemento.

2. Composición según la forma de realización 1, caracterizada porque una dosis diaria de la composición contiene 1-2 mg de selenio y 30 mg-100 mg de cinc como oligoelementos.

3. Composición según las formas de realización 1 ó 2, caracterizada porque la composición se presenta como disolución de infusión.

4. Composición según la forma de realización 3, caracterizada porque la disolución de infusión se presenta en una forma adecuada para la administración por vía parenteral.

5. Composición según una de las formas de realización 1-4, caracterizada porque se presenta como disolución acuosa para inyección.

6. Composición según una de las formas de realización 1-5, caracterizada porque hay otros oligoelementos presentes, elegidos entre cromo, flúor, yodo, cobre, manganeso y molibdeno.

7. Composición según una de las formas de realización 1-6, caracterizada porque la composición está formulada como una de disolución de infusión de 10 ml.

8. Unidad de administración de una composición según una de las formas de realización 1-7, caracterizada porque se presenta como disolución acuosa en una ampolla.

9. Uso de selenio y cinc para la preparación de una composición para la alimentación de pacientes de cuidados intensivos, en particular de pacientes de sepsis, caracterizado porque la dosis diaria de selenio se presenta en el intervalo de 0,5 mg-2 mg y la dosis diaria de cinc en el intervalo de 10 mg-100 mg y porque en la administración se omite el oligoelemento hierro.

10. Uso según la forma de realización 9, caracterizado porque la dosis diaria de selenio es de al menos 1 mg y la dosis diaria de cinc es de al menos 30 mg.

11. Uso según la forma de realización 10, caracterizado porque los oligoelementos se administran por vía parenteral.

12. Uso según una de las formas de realización 9-11, caracterizado porque se administran otros oligoelementos elegidos entre cromo, flúor, yodo, cobre, manganeso y molibdeno.

13. Uso según una de las formas de realización 10-12, caracterizado porque los oligoelementos se administran durante un periodo de al menos tres días, preferentemente de al menos cinco días.

14. Composición de oligoelementos para su uso en la alimentación de un paciente de cuidados intensivos en la forma de un concentrado de electrolitos, caracterizada porque una dosis diaria de la composición contiene 0,5-2 mg de selenio y 10 mg-100 mg de cinc como oligoelementos, en la que no se incluye hierro como oligoelemento y en la que la composición se presenta como disolución de infusión.

\vskip1.000000\baselineskip

La composición según la invención se diferencia del estado de la técnica en que la composición según la invención no contiene hierro como oligoelemento.

La composición según la invención contiene una concentración mucho más alta de cinc o bien de selenio (respecto a los demás oligoelementos) que los preparados del estado de la técnica. Mientras que en el estado de la técnica la relación entre las concentraciones de selenio y cromo es aproximadamente de 2:1, preferentemente en las composiciones según la invención es de 5:1, con preferencia especial de 10:1. Para el cinc, la relación Zn:Cr en el estado de la técnica es de 300:1, aproximadamente, mientras que en la presente invención la relación es, preferentemente, de al menos 1.000:1, con preferencia especial de 3.000:1.

Las deficiencias de hierro son causadas principalmente por elevadas pérdidas de sangre, debidas a traumatismos u operaciones, que deben compensarse fundamentalmente por una transfusión de sangre. Dado que las bacterias requieren hierro libre para el crecimiento, la disminución del hierro del suero durante infecciones y traumatismos representa, a través de un incremento del depósito de hierro (ferritina) mediado por citocinas, un componente del sistema inmunitario inespecífico. Por estas razones, debe renunciarse a la reposición de hierro libre en la fase aguda y en caso de infecciones.

En otra forma de realización preferida la composición según la invención se presenta como disolución de infusión.

El selenio o bien el cinc contenidos en la composición pueden presentarse en formas diferentes. Como sustancias que contienen selenio pueden emplearse compuestos de selenio tanto inorgánicos como orgánicos. Entre los compuestos inorgánicos de selenio se cuentan, por ejemplo, selenitos y selenatos, en lo que se prefiere especialmente selenito de sodio. Entre los compuestos orgánicos de selenio se cuentan selenometionina, selenocisteína, así como compuestos de la fórmula general siguiente: R_{1}-(Se)_{n}-R_{2}, en la que n significa un número entero de 1 a 8; R_{1} y R_{2} pueden ser iguales o distintos y representan hidrógeno o un grupo alquilo con 4-12 átomos de carbono, en que los grupos alquilo pueden estar sustituidos con al menos un grupo carboxilo.

Como compuestos que contienen cinc pueden usarse compuestos orgánicos e inorgánicos: entre los compuestos orgánicos de cinc se cuentan, por ejemplo, sales de aminoácidos de Zn como, por ejemplo, aspartato de Zn. Como compuesto inorgánico se prefiere cloruro de cinc. Además de los oligoelementos, la composición contiene preferentemente agua para inyección, así como, dado el caso, ácido clorhídrico.

En otra forma de realización preferida la composición según la invención se presenta como disolución de infusión que es adecuada para la administración por vía parenteral.

En otra forma de realización preferida, la composición se prepara como concentrado que contiene 0,004 mg/ml-0,2 mg/ml de selenio y/o 1,0 mg/ml-10 mg/ml de cinc. Este concentrado se diluye antes de la administración, por ejemplo, con una disolución de infusión compatible, en que el concentrado se diluye aproximadamente de 1:10 a 1:50 con la disolución de infusión compatible.

En otra forma de realización preferida, la composición contiene otros oligoelementos, que se eligen entre cromo, flúor, yodo, cobre, manganeso y molibdeno. Preferentemente la composición contiene todos estos oligoelementos, correspondiendo las concentraciones de estos oligoelementos a las del estado de la técnica como, por ejemplo, en el preparado disponible comercialmente, Tracutil®.

En otra forma de realización preferida, la composición según la invención se formula como disolución de infusión que, preferentemente, se formula como una unidad de administración de 10 ml. Preferentemente cada unidad de administración se prepara en forma de una ampolla para inyección.

La composición según la invención se usa preferentemente para la alimentación de pacientes de cuidados intensivos. A este respecto se administra una dosis diaria de selenio en el intervalo de 0,5 mg-2,0 mg y una dosis diaria de cinc en el intervalo de 10 mg-100 mg. Estos datos se refieren a la cantidad de selenio o bien cinc, respectivamente, de modo que al emplear los correspondientes compuestos de selenio o bien cinc ha de administrarse una cantidad mayor, como corresponde. Así, 1 mg de seleno corresponde a una cantidad de 3,331 mg de selenito de sodio x 5 H_{2}O. De la manera correspondiente, para administrar 30 mg de cinc debe administrarse una cantidad de 62,542 mg de cloruro de cinc.

Los pacientes de cuidados intensivos se caracterizan, por ejemplo, por los parámetros siguientes: riesgo inminente de parada cardiocirculatoria, insuficiencia respiratoria y/o coma; otros criterios de valoración se encuentran, por ejemplo, en la publicación de Leuwer M. y col.: Checkliste Interdisziplinäre Intensivmedizin, Thieme Verlag Stuttgart, 1999.

En una forma de realización preferida especialmente la dosis diaria de selenio es al menos de 0,5 mg, preferentemente de 1 mg y la dosis diaria de cinc es al menos de 10 mg, preferentemente, al menos de 30 mg.

En otra forma de realización preferida la administración de la composición según la invención tiene lugar al menos durante tres días, con las dosis diarias indicadas anteriormente de cinc y selenio, en que se prefiere especialmente una administración durante al menos cinco días.

Preferentemente, la composición según la invención se diluye antes de la administración con una disolución de infusión compatible. De este modo pueden administrarse, por ejemplo, 10 ml de la composición, que corresponden a una dosis diaria, en al menos 250 ml de una disolución de infusión compatible. Preferentemente, la administración de esta dosis diaria tiene lugar en un espacio de tiempo de 2 a 3 horas, aproximadamente.

La composición según la invención se aplica, preferentemente, en la alimentación de pacientes de cuidados intensivos, en particular de pacientes de sepsis. Se ha demostrado que por medio de la composición según la invención puede reducirse claramente la tasa de mortalidad de los pacientes de sepsis. A este respecto, es especialmente importante que el contenido de selenio de la composición sea mayor que en el estado de la técnica.

Los requisitos para la preparación de disoluciones de infusión se describen, por ejemplo, en la publicación de la Farmacopea Europea, 4^{a} edición, suplemento 4.6, editada por EDQM, 2003; pág. 3933.

\vskip1.000000\baselineskip

Selenio Farmacodinámica Mecanismo de acción y relación dosis-efecto

El selenio es importante para la actividad de una serie de enzimas. Hasta ahora han podido identificarse 20 selenoproteínas, aproximadamente. Entre las enzimas dependientes de selenio de mayor importancia que se han detectado hasta ahora en el hombre se encuentran: cuatro glutationperoxidasas (GSH-Px citosólica, GSH-Px plasmática, GSH-Px gastrointestinal, fosfolipidohidroperóxido-GSH-Px), la tiorredoxinarreductasa (TR), las desyodasas y una proteína que se une a selenio encontrada en el plasma, la selenoproteína P. En todas las selenoproteínas el selenio se presenta en forma del aminoácido selenocisteína.

En el año 1973 se demostró que el selenio era un componente de la glutationperoxidasa, lo que proporcionó una prueba decisiva de la esencialidad de este oligoelemento. Entretanto, la glutationperoxidasa ha podido encontrarse en todos los tejidos de mamíferos en los que se desarrollan procesos oxidativos. A través de la catálisis de H_{2}O_{2} a H_{2}O (a) y de hidroperóxidos a los correspondientes alcoholes (b) la enzima tiene un efecto protector frente a productos derivados de compuestos de oxígeno reactivos y, por lo tanto, participa en la protección del organismo frente a los peróxidos de lípidos.

(a)

H_{2}O_{2} + 2 GSH \rightarrow 2 H_{2}O + GSSG

(b)

ROOH + 2 GSH \rightarrow ROH + H_{2}O + GSSG

\vskip1.000000\baselineskip

En sistemas modelo celulares o subcelulares se ha demostrado que la integridad de las membranas celulares y subcelulares depende decisivamente de que el sistema de la glutationperoxidasa esté intacto. Por lo tanto, el selenio, como componente de la glutationperoxidasa, puede reducir, como se ha descrito, la tasa de peroxidación de lípidos y los daños que así resultan en la membrana y evitar otros daños en los genes, mutaciones y, finalmente, la muerte celular.

La glutationperoxidasa con selenio influye además en el metabolismo de los leucotrienos, tromboxanos y prostaciclinas y, por lo tanto, tiene importancia en los procesos inflamatorios.

El selenito de sodio tiene otra función, además del suministro de selenio: en condiciones de hipoxia y acidosis el selenito de sodio se transforma en ácido selénico y, de este modo, es capaz de oxidar radicales oxilo e hidroxilo a ROOH o bien HOOH. Por lo tanto, pueden fijarse espontáneamente radicales libres con independencia de enzimas. Esto explica la efectividad del selenito de sodio, fundamentalmente en la fase temprana de la sepsis. No es de suponer que la síntesis de la selenoproteína P se desarrolle de manera óptima en pacientes en estado de metabolismo postagresión. Así, un aumento de la glutationperoxidasa tampoco puede observarse hasta el tercer día de la terapia de selenio, a pesar de que la efectividad del selenito se sodio comienza ya en el primer día.

Hasta el 70% del selenio en el plasma está unido a la selenoproteína P, una proteína cuya función aún no se ha aclarado inequívocamente. Sin embargo, existen estudios inequívocos que identifican la selenoproteína P como un antioxidante extracelular con una función fosfolípidohidroperóxido-glutationperoxidasa. Por otro lado, aparentemente la selenoproteína P ejerce una función de transporte. Así, es sabido que la selenoproteína P35 se une a complejos de mercurio y selenio (con 100 moléculas de mercurio y selenio, respectivamente) que pueden eliminarse por la orina.

La transformación de la hormona tiroidea tetrayodotironina (T_{4}) en la biológicamente activa triyodotironina (T_{3}) es la función de las enzimas desyodasas de tipo I y de tipo II. En una serie de estudios ha podido demostrarse que la desyodasa de tipo I, presente en el hígado, el riñón y la glándula tiroidea, es una selenoproteína que contiene un átomo de selenio por molécula en su centro activo. Esta enzima cataliza la monodesyodación tanto en la posición 5', como en la posición 5 y, por lo tanto, forma tanto T_{3}, como rT_{3}. Genera el 80% de la T_{3} que se encuentra en el plasma. La desyodasa de tipo II, asimismo una selenoproteína, se encuentra fundamentalmente en el cerebro, en el tejido graso pardo y en la placenta, donde forma tiroxina T3. La tercera desyodasa (tipo III) cataliza la monodesyodación en la posición 5, es decir, mediante esta enzima solamente se produce rT_{3}. Con este mecanismo es posible reducir el metabolismo mediante un incremento en la formación de rT_{3}, por ejemplo, en caso de hambre o de una grave enfermedad (síndrome de T_{3} baja). También esta proteína se ha descrito como una proteína que contiene selenio.

El selenio desempeña además un papel significativo en la defensa inmunitaria. Algunos ensayos en animales indican que dosis adecuadas de selenio tienen un efecto positivo en el sistema inmunitario. Mediante la administración de selenio es posible conseguir un aumento de la formación de anticuerpos, un incremento en la tasa de proliferación de los linfocitos T y B, así como un incremento de la citotoxicidad de los linfocitos T y de las células asesinas naturales. Una administración de selenio de 200 \mug diarios durante ocho semanas incrementó en humanos la formación del receptor de interleucina 2, la proliferación de linfocitos, así como el efecto de destrucción celular de los linfocitos T y las células asesinas naturales (Kiremidjian-Schumacher y col. 2000, 1994, Roy y col. 1994). En el hombre, una suplementación de 200 \mug diarios de selenio como selenito de sodio en el plazo de tres semanas condujo a un aumento significativo de las células asesinas naturales. Además, mediante el enriquecimiento de la sal de mesa con 15 ppm de selenito de sodio en un grupo de 20.847 personas de prueba durante cinco años se redujo la incidencia del cáncer hepático primario en el 40% (en comparación con un control de 109.624 personas).

El selenio participa también en la destoxificación de metales pesados como cadmio, mercurio, plomo y arsenio. Un mecanismo consiste en que, en ello, se forman seleniuros biológicamente inactivos y se impide la unión de mercurio y cadmio a proteínas de importancia vital.

Toxicología y efectos secundarios

Se determinaron los valores de DL_{50} para selenito de sodio en algunos animales de ensayo. Después de la administración por vía intravenosa, la DL_{50} para ratones fue de 2,2 mg de selenio/kg p.c., para ratas de 5,7 mg/kg p.c. y para conejos de 0,9 mg/kg p.c. Después de la administración por vía oral se determinó como DL_{50}, 2,25 mg/kg p.c. para conejos, 2,3 mg/kg p.c. para cobayas y 3,2-3,5 mg/kg p.c. para ratones.

En experimentos con animales pudieron demostrarse efectos teratogénicos y embriotóxicos del selenio.

La mayoría de los estudios sobre el efecto de los compuestos de selenio sobre tumores generados en experimentos con animales muestran un efecto inhibidor de los compuestos de selenio sobre el crecimiento de tumores.

La toxicidad aguda del selenito de sodio (en distintos animales de ensayo) es de 1-5 mg de selenio por kg p.c., la toxicidad crónica de 3-7 mg de selenio/día. Los primeros síntomas de intoxicación aparecen para 1,05 mg de selenio/l de sangre entera. Los síntomas agudos son aumento de la sudoración, vómitos, espasmos musculares, trastornos del ritmo cardíaco; los síntomas crónicos son caída del cabello, uñas quebradizas, alteraciones de la piel, trastornos del sistema nervioso. Los síntomas son reversibles en la mayoría de los casos y desaparecen en el plazo de una a dos semanas.

En el hombre las intoxicaciones agudas por selenio se han descrito raramente y en la mayoría de los casos pueden atribuirse al efecto de polvo de selenio o seleniuro de hidrógeno.

Una intoxicación aguda por selenio se observó, por ejemplo, en dos niños que habían bebido un agente limpiador de armas que contenía el 1,8%, aproximadamente, de ácido selénico. De esta manera, los niños ingirieron 10-15 ml del agente, correspondientes a 110 mg = 110.000 \mug, aproximadamente, de selenio y fallecieron a causa de ello.

Las intoxicaciones crónicas de selenio en el hombre se observan fundamentalmente en regiones con extremadamente altos contenidos de selenio en el suelo. La ingestión de selenio en estas regiones se estima en 3-7 mg diarios.

En un informe sobre una intoxicación crónica con selenito de sodio se describe el caso de un hombre de 62 años que, durante más de dos años, ingirió diariamente 2 mg de selenito de sodio, correspondientes a 900 \mug de selenio. Se observó un aliento a ajo. Sus uñas estaban engrosadas y quebradizas, pero volvieron a crecer de forma normal al suspender la toma de selenio. Se expone además el caso de una mujer de 57 años que durante dos meses, aproximadamente, había ingerido 27 mg diarios de selenio en forma de selenito de sodio y que padecía de debilidad, nauseas, vómitos, depresiones, mal aliento, caída del cabello y desprendimiento de las uñas. Los síntomas de intoxicación fueron probablemente atenuados por la ingestión simultánea de vitamina C. Cuatro personas ingirieron durante 20-40 días 2 mg de selenio diarios en forma de selenito de sodio, lo que no tuvo como consecuencia la aparición de ningún signo de intoxicación por selenio. Tampoco se observó ningún síntoma de una intoxicación por selenio en pacientes con lipofuscinosis ceroidea neuronal, después de más de un año de administración por vía oral de 50 \mug diarios de selenio por kg de peso corporal como selenito de sodio.

Las intoxicaciones por selenio van acompañadas de elevadas concentraciones de selenio en la sangre y la orina. En el hombre, los síntomas pueden aparecer a partir de un contenido de selenio de 1.000 \mug/l de sangre entera.

Desde el punto de vista de una administración a largo plazo (más de tres meses) se considera inocua una dosis de hasta 500 \mug diarios de selenio, en forma de sales inorgánicas como selenito de sodio de hasta 550 \mug de selenio. Las recomendaciones posteriores indican 50 \mug de selenio/kg p.c. (3.500 \mug/70 kg p.c.), como máximo, en ingestión única por vía oral o bien 5 \mug de selenio/kg p.c. (350 \mug/70 kg p.c.), como máximo, en caso de administración a largo plazo. La recomendación actualmente vigente de la OMS (1996) para una ingestión máxima segura durante un largo período de tiempo es de 400 \mug diarios de selenio. Esto supone un compromiso que incluye las diferencias, pero que solamente tiene validez para la persona sana, sin síntomas de deficiencia de selenio y sin encontrarse en situaciones de mayor esfuerzo. Aquí no se tienen en cuenta las personas con niveles muy bajos de selenio, enfermedades consuntivas, inflamaciones o infecciones o bien enfermedades crónicas que van acompañadas de un exceso de producción de radicales, y deben considerarse por separado. Las concentraciones necesarias, y por lo tanto también tolerables, son aquí mucho mayores.

\vskip1.000000\baselineskip

Farmacocinética Distribución y metabolismo

La absorción de selenio depende de su forma de unión química y de la composición de la alimentación. En la carne, pescado, huevos, vegetales y levaduras el selenio está unido a aminoácidos (selenometionina y selenocisteína) y se absorbe principalmente en el intestino delgado por medio del mecanismo de transporte activo de los aminoácidos. La selenometionina debe transformarse en varias etapas antes de que pueda incorporarse en selenoproteínas. En el metabolismo intermediario compite con la metionina y, por lo tanto, se integra también de manera inespecífica en otras proteínas, en particular, en la albúmina (Waschulewski y Sunde 1988), con lo que en su mayoría ya no está disponible para las selenoproteínas. Por el contrario, el selenito de sodio atraviesa la mucosa intestinal por difusión pasiva. La tasa de absorción está entre el 44% y el 80%. Después de la administración por vía oral de 1 mg de selenito de sodio se absorbió, de forma coincidente en varios estudios, una proporción media del 62 \pm 14%.

El selenito de sodio es absorbido en la sangre fundamentalmente por los eritrocitos. El seleniuro de hidrógeno sirve como depósito central de selenio para la eliminación y para la incorporación de manera dirigida en las selenoproteínas. En esta forma reducida, el selenio se une a proteínas plasmáticas y se transporta al hígado y a otros órganos. El transporte secundario plasmático que parte del hígado a los tejidos objetivo que sintetizan la glutationperoxidasa sucede, probablemente, en forma de una selenoproteína P que contiene selenocisteína. Finalmente, se forma un selenocisteinil-ARNt, de modo que primeramente se fosforila un serinil-ARNt y después se incorpora el selenio en lugar del azufre en sustitución del grupo fosfato. La incorporación de selenocisteína en las selenoproteínas se tiene lugar de manera altamente específica en una posición definida de la secuencia de aminoácidos por medio del selenocisteinil-ARNt en el codón UGA del ARNm. El desarrollo de la biosíntesis de las selenoproteínas está prácticamente esclarecido tanto para procariotas como para eucariotas. El exceso de seleniuro de hidrógeno se metaboliza a través de metilselenol y seleniuro de dimetilo a ión de trimetilselenio, el principal producto de eliminación.

En contenido de selenio en la sangre varía mucho y se correlaciona directamente con la ingestión de selenio a partir de la alimentación, en lo que los mayores valores se miden en los trombocitos. Pero también en los eritrocitos las cantidades de selenio y de la enzima que contiene selenio, glutationperoxidasa, están incrementadas en comparación con el suero. Debido a la fuerte variación de las concentraciones de selenio en la sangre es problemático fijar valores normalizados. Algunos autores indican niveles plasmáticos de 40-190 \mug/l. Según los conocimientos más recientes, las concentraciones de selenio medidas con frecuencia en el hombre son de 90-130 \mug/l en sangre entera o bien de 75-120 \mug/l en suero. Hasta una concentración de 160 mg/l, aproximadamente, en sangre entera existe una estrecha correlación entre el valor del selenio y la actividad de la glutationperoxidasa en los eritrocitos. En interés de una máxima actividad de la glutationperoxidasa y, con ello, de una protección suficiente contra daños oxidativos, es de desear un contenido de selenio en la sangre suficientemente alto. En caso de que no se garantice una ingestión suficiente de selenio a través de la alimentación puede suplementarse, por ejemplo, con selenito de sodio. Esto se aplica especialmente en caso de deficiencias de selenio demostradas clínicamente.

La cantidad total de selenio en el cuerpo humano está entre 4 mg y 20 mg. La glándula tiroidea, el hígado y los riñones contienen las mayores concentraciones de selenio en el cuerpo humano.

\vskip1.000000\baselineskip

Eliminación

La eliminación de selenio en el hombre tiene lugar, según la dosis administrada, por las heces, la orina o por los pulmones. La vía de eliminación depende de la ingestión de selenio y del estado del selenio. El selenio ingerido con la alimentación abandona el organismo en el 50-70% por vía renal. Las concentraciones en orina analizadas en Europa son inferiores a 30-40 \mug de selenio/l. Para ingestiones crecientes de selenio, la eliminación de selenio se desplaza claramente de las heces a la orina, un hecho que subraya el papel del riñón en la regulación homeostática del contenido de selenio. Tras una ingestión de cantidades de selenio que sobrepasan las necesidades, el metabolito dominante en la orina pasa a ser trimetilselenonio.

Otro metabolito de destoxificación del selenio es el seleniuro de dimetilo eliminado en el aliento. Sin embargo, la eliminación por el aliento y la piel puede despreciarse en condiciones fisiológicas. Únicamente al administrar dosis muy altas o bien tóxicas se expira adicionalmente seleniuro de dimetilo, de olor a ajo.

La eliminación de selenio después de la administración por vía intravenosa u oral se desarrolla en tres fases. En el caso de la administración por vía oral de 10 \mug en forma de selenito de sodio marcado con [^{75}Se], en las primeras dos semanas se eliminó por la orina el 14-20% de la dosis de selenio absorbida, mientras que prácticamente no pudo demostrarse ninguna eliminación por los pulmones o la piel. La retención total de selenio del cuerpo disminuyó de manera trifásica, con una semivida de 0,7-1,2 días en la primera fase, 7-11 días en la segunda fase y 96-144 días en la tercera fase. La concentración de selenio se redujo en el hígado, el corazón y en el plasma con mayor rapidez que en el músculo esquelético o en los huesos.

De una dosis administrada por vía intravenosa de selenito de sodio marcado con [^{75}Se] se eliminó el 12% dentro de las primeras 24 horas. Otro 40% se eliminó con una semivida biológica de 20 días. La semivida de la tercera fase se determinó como 115 días.

En una comparación directa entre la administración por vía oral y por vía intravenosa de una dosis fisiológica de selenito de sodio marcado con [^{74}Se], después de la administración por vía intravenosa de 82 \mug de selenio en forma de selenito de sodio, en las primeras 24 horas se eliminó por la orina el 18% de la dosis, después de la administración por vía oral, el 12% de la dosis absorbida junto con el selenio del cuerpo sustituido metabólicamente. Después, la eliminación se desarrolló igual para los dos tipos de administración. El selenito de sodio administrado por vía oral y por vía parenteral es comparable en personas de prueba sanas.

\vskip1.000000\baselineskip

Cinc Farmacodinámica Mecanismo de acción y relación dosis-efecto

El cinc, que es el oligoelemento de mayor importancia en cuanto a cantidad, es esencial para la función catalítica y reguladora de más de 200 enzimas. Las metaloenzimas con cinc se encuentran en seis clases de enzimas (oxidoreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas, ligasas) y, por lo tanto, intervienen en todos los procesos metabólicos (proteínas, hidratos de carbono, grasas, ácidos nucleicos, etc.).

Por ejemplo, el cinc desempeña numerosas funciones en el metabolismo de proteínas y ácidos nucleicos como, por ejemplo la estabilización de la estructura del ADN, el ARN, los ribosomas o como componente de enzimas clave para la síntesis de los ácidos nucleicos (por ejemplo, ADN-polimerasas). Además existen numerosas interacciones fisiológicamente relevantes entre el cinc y distintas hormonas (por ejemplo, testosterona, adrenocorticoides, insulina, hormona de crecimiento), que pueden afectar tanto a la producción, el almacenamiento y la secreción como también a interacciones entre hormona y receptor.

El cinc desempeña también un papel en el mantenimiento de la estructura y función de las membranas biológicas. Es indispensable para el metabolismo de las grasas, la función de los órganos de los sentidos (apreciación de sabores), el mantenimiento de las funciones inmunitarias. En concentraciones farmacológicas, el cinc tiene un efecto antioxidante en sistemas celulares aislados (superoxidodismutasa).

El cinc asume un papel fundamental en la cicatrización de heridas, en el crecimiento y en el marco de la reproducción. Esto es debido a su efecto, mencionado anteriormente, en el metabolismo de los ácidos nucleicos. Además, un nivel de cinc suficiente es importante para el almacenamiento de insulina y la promoción de un balance positivo
de N.

Se producen pérdidas intensas de cinc, en particular, en operaciones en la región intestinal y en caso de enfermedades gastroenterológicas con fístulas intestinales. La deficiencia de cinc se ha observado, por ejemplo, en la alimentación por vía parenteral, el tratamiento con quelantes y las quemaduras extensas.

Como corresponde a las funciones que desempeña el cinc en el metabolismo, los síndromes de deficiencia de cinc son diversos:

- Síntomas generales: parada del crecimiento (niños, por una reducción en el crecimiento de los huesos y una disminución de la incorporación de aminoácidos en la musculatura); pérdida de peso (adultos y niños) hasta la caquexia, a pesar del suministro suficiente de aminoácidos y energía, trastornos en la cicatrización de las heridas, pérdida del apetito con alteración del sentido del gusto, retraso en el desarrollo de las gónadas, disminución de la tolerancia a la glucosa, así como un aumento de los ácidos grasos libres en la sangre.

- Tracto intestinal: diarreas resistentes a la terapia (a menudo como primer síntoma), atonía intestinal postoperativa persistente.

- Piel y mucosas: dermatitis que afecta a los alrededores de todas las aberturas corporales, alopecia areata, parada del crecimiento de las uñas (surcos transversales de Beau), paraqueratosis y alteraciones inflamatorias de todas las mucosas.

- Sistema nervioso central: estado de confusión, apatía, ánimo depresivo, intranquilidad, irritabilidad, agitación y fotofobia.

- Reproducción: partos prematuros, malformaciones (mutagénico, teratogénico).

- Plasma: hipocinquemia (2-4 \mumol/l, disminuciones de la concentración como no se observan en condiciones de estrés), hipoproteinemia, reducción de la actividad de la fosfatasa alcalina, disminución de proteínas plasmáticas de vida corta como albúmina, transferrina y prealbúmina.

- Sistema inmunitario: depresión de la inmunidad celular (linfocitos T) que facilita la invasión de gérmenes a través de la piel y las mucosas y conduce con frecuencia a septicemias.

- Orina: a pesar de la hipocinquemia, aumento de la eliminación de cinc en la orina, en particular, en estados sépticos y catabólicos.

- Acrodermatitis enteropática: trastorno de la absorción autosómico y recesivo.

La recomendación de suministro de cinc por vía enteral para hombres es de 10 mg/d y para mujeres de 7 mg/d. Las necesidades son mayores durante el crecimiento y en la fase de reproducción, así como durante el embarazo y la lactancia. En caso de grandes pérdidas de líquido a través del tracto gastrointestinal, de enfermedades intestinales de larga duración o de un tratamiento con D-penicilamina, así como después de estados catabólicos duraderos deberían suministrarse 3 \mumol/kg (10-15 mg).

El suministro de cinc en la alimentación por vía parenteral es de 5 mg, aproximadamente, para grandes pérdidas intestinales se considera un aumento de las necesidades de 2 mg/d, aproximadamente. El suministro por vía intravenosa puede calcularse también como 1 \mumol/kg p.c./d. El aumento de las necesidades en caso de grandes pérdidas de líquido a través del tracto intestinal o durante el tratamiento con formadores de complejos debería compensarse con un suministro de 3 \mumol/kg p.c./d. El Grupo de trabajo alemán para la alimentación artificial (Deutsche Arbeitsgemeinschaft für künstliche Ernährung, DAKE) o bien la Sociedad alemana de medicina nutricional (Deutsche Gesellschaft für Ernährungsmedizin, DEGM) recomiendan 1,4-4,9 mg/d para la alimentación por vía parenteral.

\vskip1.000000\baselineskip

Toxicología y efectos secundarios

En cinc es poco tóxico. El intervalo de toxicidad no comienza hasta cantidades de gramos.

Los efectos tóxicos agudos del cinc conducen principalmente a síntomas gastrointestinales. En su mayoría se producen por el consumo de comidas/bebidas ácidas almacenadas en recipientes cincados.

El cinc ingerido por vía oral tiene efectos tóxicos locales y sistémicos. En la influencia de las concentraciones altas el primer plano lo ocupan los efectos secundarios locales. Los síntomas gastrointestinales se basan en un efecto abrasivo local (cloruro > sulfato > acetato).

Una cantidad de 1 a 2 g de ZnSO_{4} (225 a 450 mg de cinc) por vía oral provoca vómitos, lo que ofrece una cierta protección frente a una intoxicación por absorción. Una cantidad de 5 g de ZnSO_{4}, o bien de 3 a 5 g de ZnCl_{2} (agente fuertemente corrosivo) se consideran letales para un adulto.

Una infusión por error de un total de 7,4 g de cinc (como sulfato) por vía intravenosa en un plazo de 60 horas finalizó con la muerte de un hombre de 72 años después de 47 días con síntomas inespecíficos y necrosis tubular renal y lesiones tóxicas del hígado detectadas por autopsia.

Un efecto fatal en una mujer tuvo la infusión por error de 1,5 g de cinc por vía intravenosa en 60 horas. Presentó hipertonía, edema pulmonar, vómitos, ictericia y oliguria con daño renal, que se manifestó como necrosis.

Un joven de 16 años que ingirió durante dos días 12 g/d de cinc elemental presentó insensatez, aletargamiento y dificultades de escritura, acompañadas de un nivel elevado de cinc en la sangre, actividades elevadas de la amilasa y la lipasa séricas, probablemente como consecuencia del efecto del cinc sobre la función pancreática.

La toxicidad del cinc en caso de administración repetida se caracteriza fundamentalmente por una deficiencia de cobre y conduce a una anemia hipocrómica.

En otro caso,150 mg de cinc por día durante dos años condujeron a una deficiencia de cobre, que se manifestó por una anemia microcítica, neutropenia y una disminución del nivel de cobre y ceruloplasmina en el plasma.

Una niña de 13 meses que desde el sexto mes de edad había recibido de manera profiláctica 16 mg diarios de cinc (como gluconato) y, a partir de un año, 24 mg diarios de cinc, presentó una intoxicación crónica por cinc con síntomas manifiestos de deficiencia de cobre.

Veinte hombres jóvenes sanos que recibieron 160 mg/d de cinc durante cinco semanas presentaron valores normales de colesterol total, triglicéridos y colesterol LDL. Sin embargo, el colesterol HDL se redujo significativamente, pero volvió a normalizarse siete semanas después del tratamiento. Sin embargo, en mujeres jóvenes sanas, una suplementación de cinc con 100 mg diarios durante ocho semanas no tuvo ningún efecto sobre los niveles de grasas en la sangre.

En una niña de 15 años, después de la toma de 220 mg de sulfato de cinc, dos veces al día durante dos semanas, para el tratamiento del acné se produjo una gastritis con erosiones hemorrágicas, las cuales cicatrizaron espontáneamente al suspender la toma del preparado de cinc.

Visto en conjunto, por vía oral se toleran dosis relativamente altas de cinc, incluso durante largos períodos. Sin embargo, debido a las interacciones metabólicas del cinc con el cobre, hierro, calcio y cadmio no puede indicarse una dosis máxima inocua de cinc. Y un suministro moderadamente elevado, como es normal en el tratamiento de reposición y posible en la automedicación, puede provocar también una deficiencia (latente) de cobre, alterar la función inmunitaria y, quizás, influir desfavorablemente en el perfil de lipoproteínas.

\vskip1.000000\baselineskip

Farmacocinética Distribución y metabolismo

La absorción de cinc tiene lugar casi exclusivamente a partir del intestino delgado, tanto por difusión pasiva como por transporte activo (proteína intestinal rica en cisteína).

La regulación homeostática de la absorción de cinc solamente funciona con una mucosa intacta. La absorción se controla probablemente por una interacción entre dos proteínas que se unen a cinc de la mucosa del intestino delgado, 1. la "proteína intestinal rica en cisteína" (CRIP), el portador de cinc para el transporte por la célula de la mucosa y 2. metalotioneína, cuya síntesis (al contrario que la síntesis de CRIP) se induce por un exceso de cinc. De este modo puede excluirse el exceso de cinc de la absorción, en ciertos límites.

A partir de un alimentación pobre en cinc se absorbe relativamente más que a partir de una alimentación rica en cinc. No parece existir un depósito específico para el cinc. Por lo tanto, una reducción drástica del suministro alimentario conduce rápidamente a una deficiencia.

La cuota de absorción depende de las necesidades y de la disponibilidad. En experimentos con animales y con personas sanas dicha cuota estuvo entre menos del 10 y más del 90%. En condiciones fisiológicas se absorbe de la alimentación el 20-30% aproximadamente.

La absorción de cinc es inhibida fundamentalmente por fitato (hexafosfato de inositol) que se encuentra contenido en cereales en alta concentración (fitato de Zn o complejos de fitato de Zn y Ca muy insolubles). Además, un bajo contenido de proteínas, así como, en menor medida, también un alto contenido en fibra de la alimentación tienen un efecto negativo en la absorción de cinc. El hierro, cobre y calcio inhiben asimismo la absorción de cinc y viceversa: esto se aplica para dosis farmacológicas (preparados de sustancias minerales), pero probablemente no para las cantidades contenidas de manera natural en los alimentos.

La absorción de cinc se favorece por quelantes como EDTA y determinados aminoácidos que forman complejos con cinc (histidina, triptófano, prolina, lisina, glicina, cisteína), ácido ascórbico y prostaglandina E2. La absorción aumenta por medio de ácido picolínico, que se produce a partir de triptófano y se excreta con el jugo pancreático, así como por citrato, cisteína y glutamato.

El cinc absorbido se transporta al hígado con la sangre de la vena porta. En caso de inyección por vía intravenosa desaparece de la sangre en el hígado con una semivida de 5 minutos. La absorción de cinc en la célula tiene lugar en competencia con hierro y calcio.

La concentración fisiológica en el suero es de 15,2 \pm 1,5 \mumol/l, en que esta disminuye con la edad. En pacientes de más de 60 años lo normal son 11 \mumol/l.

Como corresponde a su función, el cinc se distribuye en todos los tejidos. Después de su administración por vía parenteral, el cinc alcanza también temporalmente concentraciones considerables en el cerebro. La concentración en el líquido cefalorraquídeo en el hombre es la décima parte de la concentración plasmática. En caso de deficiencia de cinc, la concentración de cinc en el cerebro no disminuye, incluso puede aumentar. Dentro del sistema nervioso, el cinc se concentra específicamente, en particular en las terminaciones nerviosas del hipocampo, el córtex y la glándula pineal.

El contenido de cinc en el cuerpo es de 20-30 mmol (1,5-2,5 g).

\vskip1.000000\baselineskip

Eliminación

La excreción de cinc tiene lugar en el 90% por las heces, el resto se elimina por vía renal. Las tres cuartas partes del cinc absorbido o administrado por vía parenteral en el hombre se elimina con una semivida de 250 a 500 días en el intestino (fundamentalmente en el intestino delgado), sobre todo con el jugo pancreático y con la bilis, además de con la saliva, los jugos gástricos y por el epitelio intestinal. En la bilis también se presenta en parte como metalotioneína. Este cinc eliminado puede reabsorberse y entrar en una circulación enteropancreática o bien enterohepática.

Las pérdidas fisiológicas de cinc por las heces, orina y piel son de 1,4 mg/d en los hombres y 1 mg/d en las mujeres. En caso de enfermedades del hígado o de lesiones o quemaduras graves se eliminan de 1 a 4 mg/d por la orina. Se producen pérdidas patológicas de cinc por hemorragias crónicas (por ejemplo, esquistosomiasis, infecciones por ancilostomas), fístulas (por ejemplo, la enfermedad de Crohn) o diarrea. Un aumento de la eliminación de cinc en la orina tiene lugar también en caso de quemaduras extensas, lesiones, hiperalimentación, cirrosis hepática, pancreatitis aguda, infecciones, enfermedades renales crónicas, anemia falciforme, aminoaciduria en caso de alimentación totalmente por vía parenteral, tratamiento de la hipertonía con diuréticos tiazídicos, tratamiento del cáncer con cisplatino.

Los ejemplos siguientes explican la invención Formas de administración del estado de la técnica y de la presente invención en comparación

Medicación: preparado según la invención o Tracutil® (preparado de comparación).

Forma de administración: disolución de infusión.

Composición: 1 ampolla con 10 ml de disolución de infusión contiene los siguientes componentes de efecto farmacéutico.

Comparación de la composición según la invención con la composición Tracutil®, conocida del estado de la técnica:

\vskip1.000000\baselineskip

Tabla de composición de la medicación

\vskip1.000000\baselineskip

10

Además del aumento de la concentración de selenio y cinc, como cambio adicional con vistas al grupo de pacientes de medicina intensiva, en la presente invención plus, se omitió el hierro divalente con el siguiente razonamiento. Las deficiencias de hierro son causadas principalmente por elevadas pérdidas de sangre, debidas a traumatismos u operaciones, que deben compensarse fundamentalmente por una transfusión de sangre. Dado que las bacterias requieren hierro libre para el crecimiento, la disminución del hierro del suero durante infecciones y traumatismos representa, a través de un incremento del depósito de hierro (ferritina) mediado por citocinas, un componente del sistema inmunitario inespecífico. Por estas razones, debe renunciarse a la reposición de hierro libre en la fase aguda y en caso de infecciones. Además, del punto sobre efectos secundarios en la información técnica sobre Tracutil® puede deducirse que en casos aislados se describieron reacciones anafilácticas a la administración de hierro por vía parenteral.

El esquema siguiente muestra la estructura de este ensayo de comparación.

11

Dosificación y tipo de aplicación

Se administra una ampolla de 10 ml diariamente durante cinco días. La infusión de la primera ampolla debe comenzar dentro de la primera hora después de la inclusión del paciente en el ensayo clínico. En los días siguientes las demás infusiones deben tener lugar siempre antes de las 12 horas y siempre a la misma hora (\pm 1 hora) para cada paciente.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo

domingo - 21:00 horas, ingreso en la unidad de cuidados intensivos

lunes - 17:30 horas, primera administración de la medicación (día 1)

martes - 8:00 horas, administración de la medicación (día 2)

miércoles - 8:30 horas, administración de la medicación (día 3)

jueves - 7:30 horas, administración de la medicación (día 4)

viernes - 8:00 horas, administración de la medicación (día 5)

\vskip1.000000\baselineskip

En caso de que los pacientes de cuidados intensivos se alimenten por vía parenteral durante más de cinco días, la medicación se administra según el esquema hasta un máximo de catorce días.

La medicación se administró diluida. Se añadieron 10 ml de la medicación de prueba (1 ampolla) a al menos 250 ml de una disolución de infusión compatible y se administraron por infusión en 2 a 3 horas. La mezcla con la disolución de infusión no debe tener lugar hasta inmediatamente antes de la administración y en condiciones asépticas.

Como disolución básica han de usarse disoluciones puras de glucosa (5% a 70% de glucosa) o disoluciones salinas puras. La medicación puede añadirse también a una disolución de Ringer, en lo que ha de tenerse en cuenta que esta no puede ser una disolución de Ringer lactato.

En principio, la medicación puede administrarse por un acceso venoso periférico o central. Según Elmadfa y Leitzmann 1990, así como Semsroth 1994, el acceso depende decisivamente de la duración indicada de la alimentación por vía parenteral, del pH, de la osmolaridad, así como de la composición química de la disolución de infusión. Para terapias de infusión a corto plazo, el catéter se coloca en un acceso venoso periférico. En caso de que la alimentación por vía parenteral deba tener lugar durante más de tres días, la infusión tiene lugar a través de un acceso venoso central. Si se incluyen pacientes que se alimentan por vía parenteral durante al menos cinco días y en los que además debe realizarse una mezcla de la medicación con otra disolución de infusión, se recomienda que la administración de la medicación tenga lugar a través de un acceso venoso central. Sin embargo, la decisión sobre el tipo de acceso corresponde al médico.

No obstante, la reposición de la medicación deberá tener lugar solamente a través de un catéter, por el que no deberá administrarse catecolamina. Antes de la infusión ha de evitarse una mezcla adicional de la medicación con otras sustancias para administrar por infusión. De ningún modo debe mezclarse la medicación con agentes reductores como, por ejemplo, vitamina C, ya que en este caso pueden producirse interacciones, por ejemplo, con selenito de sodio y no es posible excluir una precipitación del selenio elemental. El selenio elemental no es soluble en medio acuoso y tampoco biodisponible. Si es necesaria la administración de sustancias reductoras, en general, esta debe realizarse de manera separada espacialmente y, si es posible, también temporalmente, de la administración de la medicación.

\vskip1.000000\baselineskip

Resultados del estudio de 52 pacientes alimentados por vía parenteral

En un estudio en 52 pacientes con hemorragias, politraumatismo/traumatismo y tumores alimentados por vía parenteral en la clínica Vogtland Plauen GmbH se determinó, basado en la medicación y suplementación rutinarias, el estado de oligoelementos de los pacientes en el curso de la terapia. No se consideraron otros criterios de inclusión o bien exclusión en la elección de los pacientes.

El objetivo fue determinar si la restitución de oligoelementos administrada rutinariamente conduce a un abastecimiento de oligoelementos satisfactorio. Para ello se determinó diariamente el nivel en el suero y en la sangre entera de los oligoelementos cromo, hierro, flúor, yodo, cobre, manganeso, molibdeno, selenio, cinc al menos durante tres días y como máximo durante 18 días.

La determinación del contenido de manganeso, cromo, selenio y molibdeno en las muestras de suero y de sangre entera se realizó mediante espectrometría de absorción atómica con tubo de grafito (AAS con tubo de grafito) según el procedimiento de adición estándar (modelo de aparato: Perkin Elmer Analyst 600).

La determinación de yodo y flúor se llevó a cabo según el procedimiento de adición estándar con electrodos sensibles a iones.

Durante la duración de la observación mencionada, los pacientes recibieron en distintos momentos y a distintas dosis la suplementación rutinaria normal con los preparados Inzolen HK, Inzolen® sine NaCl, selenase® y Unizink®. Por medio de estos preparados se administraron, además de los macroelementos cloro, potasio, magnesio y sodio, los oligoelementos cobalto, cobre, manganeso, selenio y cinc.

Según la rutina anterior, las administraciones de Inzolen® se hicieron depender del índice de potasio en el suero determinado diariamente, para el que se pretendió lograr el intervalo normal. Las administraciones de cinc y selenio se realizaron basadas en valores experimentales en determinadas situaciones de enfermedad. La determinación mencionada anteriormente de los demás niveles de macroelementos y oligoelementos tuvo como objetivo únicamente la consideración retrospectiva del estado de oligoelementos y no se incluyeron en el proceso de decisión diario para una suplementación eventual.

La cantidad administrada de Inzolen HK, Inzolen® sine NaCl, selenase® y Unizink®, así como las cantidades resultantes de cobre, manganeso, selenio y cinc pueden observarse en la tabla 3, tabla 4 y tabla 5.

TABLA 3 Administración de Unizink®, Inzolen HK, Inzolen® sine Na y selenase®

12

TABLA 4 Cantidad total repuesta de cinc, cobre, manganeso y selenio por los preparados Unizink®, Inzolen HK, Inzolen® sine Na y selenase®

13

TABLA 5 Administración por día de cinc, cobre, manganeso y selenio mediante los preparados Unizink®, Inzolen HK, Inzolen® sine Na y selenase®

14

\vskip1.000000\baselineskip

La evaluación se basó en los siguientes intervalos de referencia:

15

16

En la evaluación estadística primeramente se calculó para cuántos pacientes (en porcentaje) los niveles de oligoelementos en el día correspondiente se presentaron por debajo, dentro o por encima del intervalo de referencia. En una segunda etapa se determinó qué porcentaje de los niveles de oligoelementos de los pacientes se halló por debajo, dentro o por encima del intervalo de referencia durante la totalidad del período de observación (3 a 18 días).

Además, se evaluaron las curvas de desarrollo de los niveles de oligoelementos en el suero y en la sangre entera de cada paciente, teniéndose en cuenta la realización de otros tratamientos/terapias (operaciones, TC, medicación acompañante, etc.).

Selenio

Desarrollo del nivel de selenio de todos los pacientes calculado en % respecto al intervalo de referencia:

17

Observaciones a partir de las curvas de desarrollo

La mayoría de los pacientes presentó una deficiencia de selenio durante la totalidad del período de observación, que se manifestó por concentraciones reducidas de selenio tanto en el suero como en la sangre entera.

Unas concentraciones reducidas de selenio en la sangre pudieron medirse, en particular, en pacientes con operaciones múltiples, sepsis, peritonitis e infecciones. En estos casos, al reponer el selenio en altas dosis (1.000 \mug/d), los valores de selenio en el suero aumentaron inmediatamente, pero volvieron a disminuir al finalizar el suministro de selenio.

Además se observó que los valores de selenio en suero incrementaron hasta el intervalo de referencia, pero los valores en la sangre entera apenas alcanzaron el intervalo de referencia. De estos resultados se concluye que en estos pacientes es necesaria una alta y continuada reposición de selenio a largo plazo con 1.000 \mug/d.

Los pocos pacientes en los que las más altas concentraciones de selenio en el suero indicaban una sobredosis de selenio presentaron siempre en la sangre entera un nivel de selenio en el intervalo de referencia.

Para un nivel de selenio más alto pudo observarse una menor propensión a infecciones que para un valor reducido.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

\newpage

Cinc

Desarrollo del nivel de cinc en todos los pacientes, calculado en % respecto al intervalo de referencia:

18

Observaciones a partir de las curvas de desarrollo

La determinación de los niveles de cinc en el suero, así como en la sangre entera dieron como resultado que, en su mayor parte, estos niveles se presentaron durante todo el ensayo, como promedio, en el intervalo de referencia y, por lo tanto, pueden considerarse como normales.

Sin embargo, llamó la atención que un valor bajo de cinc en el suero no significara una deficiencia intracelular de cinc, pero un alto valor en el suero tampoco tiene por qué indicar un exceso intracelular.

En pacientes que presentaron un nivel normal de cinc en la sangre entera y a los que se suministró cinc pudo observarse que, incluso para un alto suministro de cinc, el valor de cinc en el suero apenas fue afectado. La influencia de las administraciones de cinc sobre el nivel de cinc en la sangre entera fue aún menos reconocible. Por consiguiente, los valores normales en la sangre entera suponen aparentemente un estado estable.

No obstante, en los pacientes con un reducido valor de cinc en la sangre entera, se necesitó al menos un suministro de 30 a 35 mg de cinc/d, aproximadamente, para normalizar el valor de cinc en la sangre entera de manera duradera. Llamó la atención que los pacientes con operaciones múltiples o bien heridas extensas como, por ejemplo, después de accidentes de tráfico necesitaran cantidades de cinc muy altas. Por lo tanto, para prevenir una situación de deficiencia, es imprescindible una reposición de cinc debidamente alta.

\vskip1.000000\baselineskip

Bibliografía

Elmadfa y Leitzmann C: Ernährung des Menschen, 2^{a} edición revisada, Stuttgart: Eugen Ulmer Verlag, 1990: 385-392

Gramm H J, Kopf A, Eyrich K: Spurenelementsupplementierung im Rahmen langzeitiger parenteralen Ernährungstherapien. Blätter P, Gramm H J (eds.): Mineralstorfe und Spurenelemente in der Ernährung der Menschen. Blackwell Wissenschaft, Berlín, 1992: 34-44 ISBN 3-89412-115-7

Semsroth M: Parenterale Ernährung. Benzer H, Burchardi H, Larsen R y col. (eds.): Intensivmedizin, 2^{a} edición corregida, Springer, Berlín, 1994: 120-150

Deutsche Gesellschaft für Ernährung: Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr/Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) (Konzeption und Entwicklung: Arbeitsgruppe: "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr"), 1^{a} edición, Fráncfort del Meno: Umschau/Braus: 2000

AMA American Medical Association, Department of Foods and Nutrition. Guidelines for essential trace element preparations for parenteral use. JAMA 214 (1979) 2051-2054.

National Advisory Group On Standards And Practice Guidelines For Parenteral Nutrition: Safe practices for parenteral nutrition formulations. Journal of Enteral and Parenteral Nutrition 22, 2 (1998) 49-66.

Hackl JM: Leitfaden der parenteralen Ernährung. Zuckschwerdt Verlag Munich (1992).

Shenkin A: Micronutrients and antioxidants in home parenteral nutrition. Clinical Nutrition 20 (suplemento 2) (2001) 47-50.

Rükgauer M, Kruse-Jarres JD: Verteilung der Spurenelemente in den Fraktionen des Vollbluts. 20. Mengen- und Spurenelemente, (2000) 137-145.

Heseker H: Fluorid - Funktionen, Physiologie, Stoffwechsel, Empfehlungen und Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland. Ernährungs-Umschau 46 (1999) 8, 305-308.

Versieck J, Cornelis R: Normal levels of trace elements in human blood plasma or serum. Anal. Chim. Acta 116 (1980) 217-254.

Claims (14)

1. Composición de oligoelementos para la alimentación en forma de un concentrado de electrolitos, caracterizada porque una dosis diaria de la composición contiene 0,5-2 mg de selenio y 10 mg-100 mg de cinc como oligoelementos y en la que no se incluye hierro como oligoelemento.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque una dosis diaria de la composición contiene 1-2 mg de selenio y 30 mg-100 mg de cinc como oligoelementos.

3. Composición según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la composición se presenta como disolución de infusión.

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque la disolución de infusión se presenta en una forma adecuada para la administración por vía parenteral.

5. Composición según una de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque se presenta como disolución acuosa para inyección.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque hay otros oligoelementos presentes, elegidos entre cromo, flúor, yodo, cobre, manganeso y molibdeno.

7. Composición según una de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque la composición está formulada como una de disolución de infusión de 10 ml.

8. Unidad de administración de una composición según una de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque se presenta como disolución acuosa en una ampolla.

9. Uso de selenio y cinc para la preparación de una composición para la alimentación de pacientes de cuidados intensivos, en particular de pacientes de sepsis, caracterizado porque la dosis diaria de selenio se presenta en el intervalo de 0,5 mg-2 mg y la dosis diaria de cinc en el intervalo de 10 mg-100 mg y porque en la administración se omite el oligoelemento hierro.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque la dosis diaria de selenio es de al menos 1 mg y la dosis diaria de cinc es de al menos 30 mg.

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque los oligoelementos se administran por vía parenteral.

12. Uso según una de las reivindicaciones 9-11, caracterizado porque se administran otros oligoelementos elegidos entre cromo, flúor, yodo, cobre, manganeso y molibdeno.

13. Uso según una de las reivindicaciones 10-12, caracterizado porque los oligoelementos se administran durante un periodo de al menos tres días, preferentemente de al menos cinco días.

14. Composición de oligoelementos para su uso en la alimentación de un paciente de cuidados intensivos en la forma de un concentrado de electrolitos, caracterizada porque una dosis diaria de la composición contiene 0,5-2 mg de selenio y 10 mg-100 mg de cinc como oligoelementos, en la que no se incluye hierro como oligoelemento y en la que la composición se presenta como disolución de infusión.