PT1919458E - Cisteamina revestida entericamente, cisteamina e seus derivados - Google Patents

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PT1919458E
PT1919458E PT07762690T PT07762690T PT1919458E PT 1919458 E PT1919458 E PT 1919458E PT 07762690 T PT07762690 T PT 07762690T PT 07762690 T PT07762690 T PT 07762690T PT 1919458 E PT1919458 E PT 1919458E
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cystamine
cystinosis
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Ranjan Dohil
Jerry Schneider
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Univ California
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Description

DESCRIÇÃO &quot;CISTEAMINA REVESTIDA ENTERICAMENTE, CISTEAMINA E SEUS DERIVADOS&quot;
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a uma composição para utilização no tratamento da cistinose.
ANTECEDENTES A cistinose é uma doença recessiva autossomal, rara, provocada pela acumulação intra-lisossomal do aminoácido cistina em vários tecidos, incluindo o baço, fígado, nódulos linfáticos, rins, medula óssea e olhos. A cistinose nefropática está associada com insuficiência renal que necessita de transplante de rins. Até agora, o único tratamento específico para a cistinose nefropática é o agente sulfidrílico, cisteamina. Foi demonstrado que a cisteamina diminui os níveis intracelulares de cistina, reduzindo assim a taxa de progressão da insuficiência renal em crianças. A cisteamina, através de um mecanismo de produção aumentada de gastrina e ácido gástrico, é ulcerogénica. Também foi demonstrado que a cisteamina provoca um aumento de 3 vezes na produção de ácido gástrico e um aumento de 50% dos níveis séricos de gastrina, quando administrada oralmente a crianças com cistinose. Como Consequência, os indivíduos que utilizam 1 cisteamina sofrem sintomas frequentemente, são incapazes de ou na dose total.
Levtchenko et ai., divulga estrito de dose de cisteamina nocturna de cistina na cistinose 21:110-113). gastrointestinais (GI) e, tomar cisteamina regularmente que é necessário um regime para prevenir a acumulação (Pediatric Nephrology (2006),
Para conseguir uma redução sustentada de níveis de cistina do leucócito, é normalmente requerido aos doentes que tomem cisteamina oralmente de 6 em 6 horas, o que invariavelmente significa que têm que interromper o sono. Contudo, quando foi administrada intravenosamente uma dose única de cisteamina, o nível de cistina do leucócito permaneceu suprimido durante mais de 24 horas, possivelmente porque as concentrações plasmáticas de cisteamina eram maiores e foram atingidas mais rapidamente do que quando o fármaco é administrado oralmente. A administração intravenosa regular de cisteamina não seria prática. Desta forma, existe uma necessidade para formulações e métodos de distribuição que resultam numa concentração plasmática, e assim intracelular, mais elevada, assim como uma diminuição do número de doses diárias e melhorem assim a qualidade de vida dos doentes.
SUMÁRIO A invenção proporciona uma composição compreendendo cistamina ou cisteamina revestida entericamente, na forma de um sal, éster ou amida farmacologicamente aceitável, para utilização no tratamento de cistinose por dosagem duas vezes ao dia. 2 E ainda proporcionada uma composição compreendendo uma cisteamina revestida entericamente ou um sal, éster ou amida farmacologicamente aceitável de uma cisteamina. E também proporcionada uma composição compreendendo um agente terapêutico revestido da cistinose que tem uma absorção aumentada no intestino delgado, comparativamente a um agente terapêutico não revestido da cistinose quando administrado oralmente. 0 agente terapêutico revestido da cistinose compreende uma um sal, éster ou amida farmacologicamente aceitável de uma cisteamina ou cisteamina. É aqui descrita uma composição para utilização no tratamento de um indivíduo com cistinose, compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição como descrita acima. É também descrita uma composição para utilização no tratamento de um indivíduo com uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, compreendendo a administração ao indivíduo da composição como descrita acima, compreendendo uma cistamina revestida entericamente ou um derivado de cistamina. É ainda proporcionada uma formulação farmacêutica compreendendo a composição como descrita acima, incluindo ainda vários agentes farmaceuticamente aceitáveis (e. g., aromatizantes, aglutinantes e semelhantes) num veículo farmaceuticamente aceitável. É também descrita uma composição para utilização no tratamento de cistinose ou de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, compreendendo a administração da composição como descrita acima e um segundo agente terapêutico. 3
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra um tubo entero-cólico. (A) É um filme de raio X abdominal que mostra a ponta ponderada radiopaca do tubo que entra no cólon ascendente. (B) É uma imagem de infusão de contraste. 0 tubo passou através do intestino delgado e a ponta é confirmada. A Figura 2 mostra os níveis plasmáticos médios de cisteamina obtidos de doentes com cistinose e indivíduos de controlo, após distribuição do fármaco em vários locais intestinais. As barras de erro são o erro padrão da média. Em 2 indivíduos de controlo, o ponto mais distai da distribuição do fármaco foi a região ileal média. A Figura 3 mostra a variação média em níveis de cistina do leucócito, comparativamente a níveis de linha de base, durante um período de 12 horas após distribuição de cisteamina em vários locais intestinais. Os níveis negativos significam depleção aumentada da cistina do leucócito comparativamente à linha de base. A Figura 4 mostra um gráfico de dispersão de Cmax plasmático de cisteamina vs. AOC de variações de Cistina WBC da Linha de Base. Os valores positivos significam diminuição face à linha de base. Os valores negativos significam aumento face à linha de base. A variação da AOC face à linha de base foi afectada pelo Cmax para a cisteamina (P &lt; 0,001). A Figura 5 mostra níveis em série da cistina do leucócito, após o fármaco ter sido administrado como Cystagon normal e cisteamina (EC) revestida entericamente em dias alternados. Estes níveis em série foram obtidos durante a fase com doentes 4 hospitalizados do estudo. Os níveis desejados de cistina estão abaixo de 1 nmol ½ cistina/mg de proteína. Uma dose mais elevada do fármaco revestido entericamente (amarelo) resultou em supressão prolongada da cistina, com níveis a 12 horas ainda dentro da gama desejada. A Figura 6 mostra os níveis sanguíneos de cisteamina após uma dose única de 450 mg de Cystagon (série 1), 450 mg de EC-cisteamina (série 2) e 900 mg de EC-cisteamina (série 3) . O Cmax é maior após fármaco EC. Além disso, o tempo para Cmax é mais longo após o fármaco EC, sugerindo que o fármaco é libertado da cápsula no intestino delgado, em vez de no estômago.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Como aqui e nas reivindicações anexas utilizado, as formas singulares &quot;um/uma&quot;, &quot;e&quot; e &quot;o/a&quot; incluem referências plurais, salvo indicação clara contextuai em contrário. Assim, por exemplo, a referência a &quot;um derivado&quot; inclui uma pluralidade de tais derivados e a referência a &quot;um indivíduo&quot; inclui a referência a um ou mais indivíduos conhecidos dos especialistas na técnica, e assim por diante.
Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como habitualmente entendido por um técnico com conhecimento geral na matéria a que esta divulgação pertence. Embora possam ser utilizados métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles aqui descritos na prática dos métodos e composições divulgados, são aqui descritos métodos, dispositivos e materiais exemplificativos. 5
As publicações discutidas acima e ao longo do texto são proporcionadas unicamente para a sua divulgação antes da data de apresentação do presente pedido. Nada aqui é para ser interpretado como uma admissão de que a requerente não está intitulada para antecipar tal divulgação em virtude de divulgação anterior. A cistinose é uma doença metabólica caracterizada por uma acumulação anómala do aminoácido cistina em vários órgãos do corpo, tais como rim, olho, músculo, pâncreas e cérebro. Os diferentes órgãos são afectados em diferentes idades.
Existem três formas clínicas de cistinose. A cistinose infantil (ou nefropática); a cistinose de início tardio; e a cistinose benigna. A última forma não produz lesão nos rins. A cistinose infantil é diagnosticada geralmente entre os 6 e 18 meses de idade, com sintomas de sede e micção excessivos, dificuldade de desenvolvimento, raquitismo e episódios de desidratação. Estes sintomas são provocados por um distúrbio denominado tubulopatia renal ou síndrome de Fanconi. Como consequência, nutrientes e minerais importantes são perdidos na urina. As crianças com cistinose também têm cristais nos seus olhos (após um ano de idade) que podem conduzir a fotossensibilidade. Também têm um nível aumentado de cistina nas suas células brancas sanguíneas sem efeito adverso, mas permitindo que o diagnóstico seja verificado. Sem tratamento específico, as crianças com cistinose desenvolvem insuficiência renal de fase final, i. e., perdem a sua função renal, geralmente entre os 6 e 12 anos de idade. Sem tratamento de cisteamina, os indivíduos podem desenvolver complicações noutros órgãos devido à acumulação continuada de cistina ao longo do corpo. Estas complicações podem incluir emaciação muscular, dificuldade em engolir, diabetes e hipotiroidismo. 6
Alguns sintomas incluem a incapacidade dos rins para concentrar a urina e permitir que quantidades importantes de sódio, potássio, fósforo, bicarbonato e substâncias como a carnitina sejam excretados na urina. 0 tratamento dos sintomas compensa estas perdas urinárias. Os indivíduos necessitam de beber grandes quantidades de água, uma vez que até 2 a 3 litros de água são perdidos na urina por dia, conduzindo à sensação de sede. Além disso, a perda de electrólitos urinários (sódio, potássio, bicarbonato, fósforo) deve ser compensada no indivíduo. É frequentemente necessário adicionar um suplemento salino na forma de cloreto de sódio. As crianças também perdem bicarbonato e potássio na urina, os quais podem ser compensados através da toma de bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio.
Os tratamentos específicos da cistinose pretendem reduzir a acumulação de cistina dentro das células. A cistinose é • · TM , actualmente tratada com cisteamma (Cystagon ) . A cisteamina também melhora o crescimento de crianças com cistinose. A cisteamina é apenas activa num período de tempo muito curto, não excedendo 5-6 horas, requerendo assim a administração de cápsulas de Cystagon™ 4 vezes por dia, isto é, cerca de 6 em 6 horas. Este tratamento é também eficaz apenas se mantido dia após dia, indefinidamente, de modo a controlar a doença. Cerca de 1000 crianças requerem o tratamento toda a vida, para prolongar as suas vidas e prevenir a deterioração da função renal. Contudo, como acima mencionado, a administração de cisteamina resulta em secreção gástrica aumentada e é ulcerogénica. Além disso, as vias e os tempos de administração apresentam dificuldades para os indivíduos com necessidade de tal terapia. Recentemente, um fármaco semelhante denominado cistamina (a forma bissulfureto de cisteamina) foi estudado para 7 distúrbios neurodegenerativos, incluindo as doenças de Huntington e Parkinson. A cistamina tem efeitos secundários e dificuldades de dosagem semelhantes àqueles da cisteamina. A cisteamina é um potente secretagogo de ácido gástrico que tem sido utilizado em animais de laboratório para induzir ulceração duodenal; estudos em humanos e animais mostraram que a hipersecreção de ácido gástrico induzida por cisteamina é muito provavelmente mediada por hipergastrinemia. Em estudos anteriores realizados em crianças com cistinose que sofriam de sintomas regulares do tracto gastrointestinal superior, foi mostrado que uma única dose oral de cisteamina (11-23 mg/kg) provocava hipergastrinemia e um aumento de 2 a 3 vezes na hipersecreção de ácido gástrico. Os sintomas apresentados por estes indivíduos incluíam dor abdominal, azia, náuseas, vómitos e anorexia. A divulgação demonstra que a hipergastrinemia induzida por cisteamina aumenta, em parte, como um efeito local nas células G gástricas predominantemente antrais em indivíduos susceptíveis. Os dados também sugerem que isto é também um efeito sistémico da libertação de gastrina pela cisteamina. Dependendo da via de administração, os níveis plasmáticos de gastrina geralmente atingem um pico após distribuição intra-gástrica no intervalo de 30 minutos, enquanto os níveis plasmáticos de cisteamina atingem um pico mais tarde. É requerido aos indivíduos com cistinose que ingiram cisteamina oral (Cystagon) de 6 em 6 horas, dia e noite. Quando tomada regularmente, a cisteamina pode diminuir a cistina intracelular até 90% (como medido em células brancas sanguíneas circulantes) e foi demonstrado que isto reduz a taxa de progressão da insuficiência/transplante renal e também obvia a necessidade para terapia de substituição da tiróide. Infelizmente, por causa do regime de tratamento estrito e dos sintomas associados, a não adesão à terapia de cisteamina permanece um problema, particularmente entre doentes adolescentes e jovens adultos. Através da redução da frequência da dosagem requerida de cisteamina, a adesão a um regime terapêutico pode ser melhorada. A divulgação demonstra que a distribuição de cisteamina ao intestino delgado reduz os problemas gástricos e a ulceração e melhora a biodisponibilidade da cisteamina na circulação. A distribuição de cisteamina no intestino delgado é útil devido à taxa melhorada de absorção do ID, maior área superficial do ID e/ou menos cisteamina que sofre de eliminação na primeira passagem hepática quando absorvida através do intestino delgado. Esta divulgação mostra uma diminuição dramática na cistina dos leucócitos no intervalo de uma hora da distribuição de cisteamina.
Além disso, os compostos sulfidrílicos (SH), tais como cisteamina, cistamina e glutationo estão entre os antioxidantes intracelulares mais importantes e mais activos. A cisteamina protege os animais contra sindromes de radiação da medula óssea e gastrointestinal. A lógica para a importância dos compostos SH é ainda suportada por observações em células mitóticas. Estas são as mais sensíveis à lesão por radiação em termos de morte celular reprodutiva e foi observado que têm o nível mais baixo de compostos SH. Inversamente, células em fase S, as quais são as mais resistentes à lesão por radiação, utilizando os mesmos critérios, apresentaram os níveis mais elevados de compostos SH inerentes. Além disso, quando células mitóticas foram tratadas com cisteamina, estas tornaram-se muito resistentes à radiação. Foi também observado que a cisteamina pode proteger directamente células contra mutações induzidas. Pensa-se que a protecção seja o resultado da neutralização de radicais livres directamente ou através da libertação de GSH ligado a proteína. Foi descrita uma enzima que liberta a cisteamina da coenzima A em fígado de aves 9 aviárias e rins de porco. Recentemente, surgiram estudos que demonstram um efeito protector da cisteamina contra os agentes hepatotóxicos acetaminofeno, bromobenzeno e faloidina.
Além do seu papel como um radioprotector, verificou-se que a cistamina alivia os tremores e prolonga a vida em murganhos com a mutação génica para a doença de Huntington (HD). 0 fármaco pode funcionar por aumento da actividade de proteínas que protegem da degeneração as células nervosas ou neurónios. A cistamina parece inactivar uma enzima denominada transglutaminase e resulta assim numa redução da proteína huntingtina (Nature Medicine 8, 143-149, 2002). Além disso, verificou-se que a cistamina aumenta os níveis de determinadas proteínas neuroprotectoras. Contudo, devido aos métodos de distribuição e formulações actuais da cistamina, a degradação e a fraca absorção requerem dosagem excessiva. A divulgação não está limitada no que respeita a um sal ou éster ou amida específica de cisteamina ou cistamina; as composições da divulgação podem conter qualquer cisteamina ou cistamina, sal, éster ou amida farmacologicamente aceitável de cisteamina ou cistamina, ou combinação de cisteamina ou cistaminas. Os agentes activos na composição, i. e., cisteamina ou cistamina, podem ser administrados na forma de um sal, éster, ou amida farmacologicamente aceitável, ou como uma sua combinação. Os sais, ésteres ou amidas dos agentes activos podem ser preparados utilizando processos convencionais conhecidos dos especialistas na técnica de química orgânica sintética e descritos, por exemplo, por J. March, &quot;Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure&quot;, 4a Ed. (Nova Iorque: Wiley-Interscience, 1992). Por exemplo, os sais de adição de base são preparados a partir do fármaco neutro utilizando meios convencionais, envolvendo a reacção de um ou 10 mais dos grupos hidroxilo livres do agente activo, com uma base adequada. Geralmente, a forma neutra do fármaco é dissolvida num solvente orgânico polar, tais como metanol ou etanol, e a base é ai adicionada. 0 sal resultante precipita ou pode ser removido da solução através de um solvente menos polar. As bases adequadas para formar sais de adição de base incluem, mas não estão limitadas a, bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, hidróxido de cálcio, trimetilamina ou semelhantes. A preparação de ésteres envolve a funcionalização de grupos hidroxilo que podem estar presentes na estrutura molecular do fármaco. Os ésteres são tipicamente derivados substituídos com acilo de grupos álcoois livres, i. e., unidades que são derivadas a partir de ácidos carboxílicos da fórmula R-COOH, em que R é alquilo e é tipicamente alquilo inferior. Os ésteres podem ser reconvertidos nos ácidos livres, se desejado, por utilização de processos convencionais de hidrogenólise ou hidrólise. A preparação de amidas e profármacos pode ser realizada de um modo análogo. Outros sais, ésteres ou amidas farmacologicamente aceitáveis dos agentes activos podem ser preparados utilizando técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica da química orgânica sintética ou podem ser deduzidos por referência à literatura pertinente. A divulgação proporciona métodos de distribuição e composições que superam os problemas associados com a distribuição de cisteamina e cistamina. Os métodos de composições da divulgação proporcionam composições revestidas entericamente que resultam em dosagens menos frequentes (2x/dia vs. 4x/dia), aumentam a adesão do doente e têm menos efeitos secundários gastrointestinais (e. g., dor, azia, produção de ácido, vómitos) e outros efeitos secundários (e. g., os doentes cheiram a ovos podres - um particular problema de adesão assim 11 que os indivíduos atingem a puberdade). A divulgação proporciona composições de cisteamina revestidas entericamente (sulfidrilo/Cystagon™) e composições de cistamina. A divulgação descreve composições para utilização no tratamento de cistinose, no tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, doença de Huntington e Parkinson e lesão por radicais livres, utilizando cisteamina e cistamina revestidas entericamente, respectivamente. A divulgação proporciona composições compreendendo derivados de cisteamina e cistamina entericamente formulados. Os exemplos de derivados de cisteamina incluem derivados de cloridrato, bitartarato e fosfocisteamina. A cistamina e os derivados de cistamina incluem cistamina sulfatada. Os revestimentos entéricos prolongam a libertação até a cistamina, sal, éster ou amida farmacologicamente aceitável de cistamina ou sal, éster ou amida farmacologicamente aceitável de cisteamina/Cystagon™ alcança o tracto intestinal, tipicamente o intestino delgado. Devido aos revestimentos entéricos, a distribuição ao intestino delgado é melhorada, melhorando assim a absorção do ingrediente activo, enquanto reduz os efeitos secundários gástricos. Isto irá resultar numa redução na necessidade para administração frequente que está actualmente associada com a terapia de Cystagon e com a terapia de cistamina e cisteamina.
Um fármaco ou comprimido &quot;revestido entericamente&quot; refere-se a um fármaco ou comprimido que está revestido com uma substância - i. e., com um &quot;revestimento entérico&quot; - que permanece intacto no estômago mas que se dissolve e liberta o fármaco, assim que for alcançado o intestino delgado. 12
Como aqui utilizado, &quot;revestimento entérico&quot; é um material, um material polimérico ou materiais que encerram o núcleo do medicamento (e. g., cistamina, cisteamina, Cystagon) . Tipicamente, uma quantidade substancial ou todo o material de revestimento entérico é dissolvido antes do medicamento, ou do agente terapeuticamente activo, ser libertado da forma de dosagem, de modo a alcançar dissolução retardada do núcleo do medicamento. Um polímero sensível ao pH adequado é um que irá dissolver-se nos sucos intestinais a um nível mais elevado de pH (pH maior que 4,5), tal como no intestino delgado e, deste modo, permite a libertação da substância farmacologicamente activa nas regiões do intestino delgado e não na porção superior do tracto GI, tal como no estômago. 0 material de revestimento é seleccionado de modo que o agente terapeuticamente activo seja libertado quando a forma de dosagem alcança o intestino delgado ou uma região em que o pH é superior a pH 4,5. 0 revestimento pode ser materiais sensíveis ao pH, que permanece intacto nos ambientes de pH mais baixo do estômago, mas que se desintegra ou dissolve ao pH geralmente encontrado no intestino delgado do doente. Por exemplo, o material de revestimento entérico começa a dissolver-se numa solução aquosa a pH entre cerca de 4,5 a cerca de 5,5. Por exemplo, os materiais sensíveis ao pH não irão sofrer dissolução significativa até a forma de dosagem ter saído do estômago. 0 pH do intestino delgado aumenta gradualmente desde cerca de 4,5 até cerca de 6,5 no bulbo duodenal até cerca de 7,2 nas porções distais do intestino delgado (íleo) . De modo a proporcionar uma dissolução previsível correspondente ao tempo de trânsito do intestino delgado de cerca de 3 horas (e. g., 2-3 horas) e permitir aí libertação reprodutível, o revestimento deve começar a dissolver-se dentro da gama de pH do duodeno e continuar a dissolver-se na gama de pH dentro do intestino delgado. Deste 13 modo, a quantidade de revestimento polimérico entérico deve ser suficiente para dissolver substancialmente durante o tempo de trânsito aproximado de três horas dentro do intestino delgado (e. g., intestino delgado proximal e médio).
Os revestimentos entéricos foram utilizados durante muitos anos para suspender a libertação do fármaco a partir de formas de dosagem oralmente ingeriveis. Dependendo da composição e/ou espessura, os revestimentos entéricos são resistentes ao ácido estomacal durante períodos de tempo requeridos, antes de se começarem a desintegrar e permitir a libertação do fármaco no estômago inferior ou na parte superior do intestino delgado. Exemplos de alguns revestimentos entéricos são divulgados na Pat. U.S. N° 5225202. Como apresentado na Pat. U.S. N° 5225202, alguns exemplos de revestimentos previamente utilizados são cera de abelha e monoestearato de glicerilo; cera de abelha, goma-laca e celulose; e álcool cetílico, mástique e goma-laca, assim como goma-laca e ácido esteárico (Pat. U.S. N° 2809918); acetato de polivinilo e etilcelulose (Pat. U.S. N° 3835221); e copolímero neutro de ésteres de ácido polimetacrílico (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart et ai., Pharm. Tech., pp. 64-71, Abril de 1984) ; copolímeros de ácido metacrílico e metiléster de ácido metacrílico (Eudragits) ou um copolímero neutro de ésteres de ácido polimetacrilico contendo estearatos metálicos (Mehta et al., Pat. U.S. N° 4728512 e 4794001). Tais revestimentos compreendem misturas de gorduras e ácidos gordos, goma-laca e derivados de goma-laca e os ftalatos ácidos de celulose, e. g., aqueles que têm um conteúdo de carboxilo livre. Ver, Remington's na página 1590, e Zeitova et al. (Pat. U.S. N° 4432966), para descrições de composições de revestimento entérico adequado. Desta forma, a adsorção aumentada no intestino delgado devido a revestimentos entéricos de cistamina, sal, éster ou amida farmacologicamente aceitável de cisteamina (incluindo Cystagon) 14 pode resultar em melhorias na cistinose, assim como em doenças neurodegenerativas incluindo, por exemplo, a doença de Huntington.
Geralmente, o revestimento entérico compreende um material polimérico que previne a libertação de cisteamina ou cistamina no ambiente de baixo pH do estômago, mas que se ioniza a um pH ligeiramente mais elevado, tipicamente um pH de 4 ou 5, e assim se dissolve suficientemente no intestino delgado para ai libertar gradualmente o agente activo. Desta forma, entre os materiais de revestimento entérico mais eficazes estão os poliácidos que têm um pKa na gama de cerca de 3 a 5. Os materiais de revestimento entérico adequados incluem, mas não estão limitados a, gelatina polimerizada, goma-laca, copolimero de ácido metacrílico de tipo C NF, butiratoftalato de celulose, hidrogenoftalato de celulose, proprionatoftalato de celulose, acetoftalato de polivinilo (PVAP), acetoftalato de celulose (CAP), acetotrimelitato de celulose (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de dioxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose (CMEC), acetossuccinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e polímeros e copolímeros de ácidos acrílicos, tipicamente formados a partir de metilacrilato, etilacrilato, metilmetacrilato e/ou etilmetacrilato com copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS). Por exemplo, o revestimento entérico pode compreender Eudragit L30D, trietilcitrato e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), Cystagon® (ou outros derivados de cisteamina) , em que o revestimento compreende 10 a 13% do produto final. 15
Por &quot;veículo farmaceuticamente aceitável&quot; ou &quot;transportador farmaceuticamente aceitável&quot; entendem-se materiais que são adequados para administração oral e não biologicamente, ou de outra forma, indesejável, i. e., que pode ser administrado a um indivíduo conjuntamente com um ingrediente activo sem provocar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de forma prejudicial com quaisquer dos outros componentes de uma composição farmacêutica em que está contido.
De modo semelhante, um sal, éster ou amida &quot;farmaceuticamente aceitável&quot; de um agente activo compreende, por exemplo, sais, ésteres ou amidas que não são biologicamente, ou de outra forma, indesejáveis. &quot;Agentes estabilizantes&quot; referem-se a compostos que diminuem a taxa ao que o produto farmacêutico se degrada, particularmente uma formulação farmacêutica oral sob condições ambientais de armazenamento.
As expressões &quot;quantidade eficaz&quot; ou &quot;quantidade terapeuticamente eficaz&quot; de uma formulação entérica de cisteamina ou cistamina referem-se a uma quantidade não tóxica mas suficiente do agente para proporcionar o efeito terapêutico desejado. Como será indicado abaixo, a quantidade exacta requerida irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da idade, peso e estado geral do indivíduo, da gravidade do estado a ser tratado, e semelhantes. Uma quantidade &quot;eficaz&quot; apropriada em cada caso individual pode ser determinada por um técnico com conhecimento geral na matéria, utilizando apenas experimentação de rotina. 16
Num aspecto da divulgação é proporcionada uma composição farmacêutica estabilizada para administração de uma cisteamina ou cistamina, em que a cisteamina ou cistamina está revestida entericamente. A cisteamina ou a cistamina está presente na composição numa quantidade terapeuticamente eficaz; tipicamente, a composição está numa forma de dosagem unitária. A quantidade de cisteamina ou cistamina administrada estará, naturalmente, dependente da idade, peso e estado geral do indivíduo, da gravidade do estado a ser tratado e da avaliação do médico que prescreve. As quantidades terapeuticamente adequadas serão conhecidas dos especialistas na técnica e/ou são descritas nos textos de referência e literatura pertinentes. Num aspecto, a dose é administrada duas vezes por dia a cerca de 0,5-1,0 g/m2 (e. g., 0,7-0,8 g/m2) da área superficial corporal. As doses actuais não revestidas entericamente são cerca de 1,35 g/m2 da área superficial corporal e são administradas 4-5 vezes por dia. A cisteamina ou cistamina revestida entericamente pode compreender vários excipientes, como são bem conhecidos na técnica farmacêutica, desde que tais excipientes não apresentem um efeito destabilizante em quaisquer componentes na composição. Assim, os excipientes, tais como aglutinantes, agentes de volume, diluentes, agentes de desintegração, lubrificantes, enchimentos, transportadores e semelhantes, podem ser combinados com a cisteamina ou a cistamina. Para composições sólidas, os diluentes são tipicamente necessários para aumentar o volume de um comprimido de modo que seja proporcionado um tamanho prático para a compressão. Os diluentes adequados incluem fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caulino, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Os aglutinantes são utilizados para proporcionar qualidades 17 coesivas a uma formulação de comprimido e assim assegurar que um comprimido permanece intacto após compressão. Os materiais aglutinantes adequados incluem, mas não estão limitados a, amido (incluindo amido de milho e amido pregelatinizado), gelatina, açúcares (incluindo sacarose, glucose, dextrose e lactose), polietilenoglicol, ceras e goma naturais e sintéticas, e. g., acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, polímeros celulósicos (incluindo hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, e semelhantes) e Veegum. Os lubrificantes são utilizados para facilitar o fabrico de comprimidos; os exemplos de lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio e ácido esteárico, e estão tipicamente presentes a não mais de aproximadamente 1 por cento em peso relativamente ao peso do comprimido. Os agentes de desintegração são utilizados para facilitar a desintegração ou a &quot;quebra&quot; do comprimido após administração e são geralmente amidos, argilas, celulose, alginas, goma ou polímeros reticulados. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada pode também conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes molhantes ou emulsionantes, agentes tamponantes de pH e semelhantes, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina e semelhantes. Se desejado, podem ser também adicionados agentes aromatizantes, corantes e/ou edulcorantes. Outros componentes opcionais para incorporação aqui numa formulação oral incluem, mas não estão limitados a, conservantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e semelhantes. Os enchimentos incluem, por exemplo, materiais insolúveis, tais como dióxido de silício, óxido de titânio, alumina, talco, caulino, celulose em pó, celulose microcristalina e semelhantes, assim como materiais solúveis, 18 tais como manitol, ureia, sacarose, lactose, dextrose, cloreto de sódio, sorbitol e semelhantes.
Uma composição farmacêutica pode também compreender um agente estabilizante, tais como hidroxipropilmetilcelulose ou polivinilpirrolidona, como divulgado na Pat. U.S. N° 4301146. Outros agentes estabilizantes incluem polímeros celulósicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, acetato de celulose, acetoftalato de celulose, acetotrimelitato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio; e polímeros e copolimeros de vinilo, tais como acetato de polivinilo, acetoftalato de polivinilo, copolimero de ácido crotónico de acetato de vinilo, e copolimeros de etileno-acetato de vinilo. O agente estabilizante está presente numa quantidade eficaz para proporcionar o efeito estabilizador desejado; de um modo geral, isto significa que a razão cisteamina ou cistamina para agente estabilizante é, pelo menos, cerca de 1:500 p/p, mais habitualmente cerca de 1:99 p/p.
Os comprimidos são fabricados primeiramente através de revestimento entérico da cisteamina ou cistamina. Um método aqui para formar comprimidos é por compressão directa dos pós contendo a cisteamina ou cistamina revestida entericamente, opcionalmente em combinação com diluentes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegração, corantes, estabilizadores ou semelhantes. Como uma alternativa à compressão directa, o comprimido pode ser preparado utilizando processos de granulação húmida ou granulação seca. Os comprimidos podem também ser moldados em vez de prensados, começando com um material húmido contendo um lubrificante hidrossolúvel adequado. 19
Numa forma de realização alternativa, a cisteamina ou a cistamina revestida entericamente é granulada e o produto granulado é prensado num comprimido ou inserido numa cápsula. Os materiais da cápsula podem ser duros ou moles, e são tipicamente selados, tal como com tiras de gelatina ou semelhantes. Os comprimidos e as cápsulas para utilização oral irão geralmente incluir um ou mais excipientes habitualmente utilizados, como aqui discutido.
Para a administração da forma de dosagem, i. e., o comprimido ou a cápsula compreendendo a cisteamina ou cistamina revestida entericamente, é utilizado um peso total na gama de aproximadamente 100 mg a 1000 mg. A forma de dosagem é administrada oralmente a um doente que sofre de um estado para o qual uma cisteamina ou cistamina seria tipicamente indicada, incluindo a cistinose.
As composições da divulgação podem ser utilizadas em combinação com outras terapias úteis para tratar a cistinose e doenças e distúrbios neurodegenerativos. Por exemplo, a terapia de indometacina (Indocid® ou Endol®) é um anti-inflamatório utilizado para tratar a artrite reumatóide e lumbago, mas que pode ser utilizada para reduzir a perda de água e electrólito da urina. Em crianças com cistinose, a indometacina reduz o volume de urina e, consequentemente, o consumo de líquidos em cerca de 30%, por vezes, em metade. Na maioria dos casos, isto está associado com uma melhoria do apetite. O tratamento com indometacina é geralmente seguido durante vários anos.
Outras terapias podem ser combinadas com os métodos e composições da divulgação para tratar doenças e distúrbios que são atribuídos ou resultam da cistinose. A perda urinária de fósforo, por exemplo, tem como consequência raquitismo e pode 20 ser necessário administrar um suplemento de fósforo. A carnitina é perdida na urina e os níveis sanguíneos são baixos. A carnitina permite que a gordura seja utilizada pelos músculos para proporcionar energia. A suplementação hormonal é, por vezes, necessária. Por vezes a glândula tiróide não irá produzir suficiente hormona tiroideia. Isto é administrado como tiroxina (gotas ou comprimidos). 0 tratamento de insulina é por vezes necessário se surgir a diabetes, quando o pâncreas não produz insulina suficiente. Estes tratamentos tornaram-se raramente necessários em crianças que são tratadas com cisteamina, uma vez que o tratamento protege a tiróide e o pâncreas. Alguns rapazes adolescentes requerem um tratamento de testosterona, se a puberdade for tardia. A terapia com hormona do crescimento pode ser indicada se o crescimento não for suficiente, apesar de um bom balanço hidro-eletrolítico. Desta forma, tais terapias podem ser combinadas com as composições de cisteamina e cistamina entericamente revestidas e os métodos da divulgação. A eficácia de um método ou composição da divulgação pode ser avaliada por medição das concentrações de cistina do leucócito. 0 ajuste da dosagem e a terapia podem ser feitos por um médico especialista, dependendo, por exemplo, da gravidade da cistenose e/ou da concentração de cistina. As terapias adicionais, incluindo a utilização de omeprazole (Prilosec®) , reduzem estes sintomas.
Além disso, vários profármacos podem ser &quot;activados&quot; por utilização de cisteamina revestida entericamente. Os profármacos são farmacologicamente inertes, eles próprios não funcionam no corpo, mas uma vez absorvidos, o profármaco decompõe-se. A abordagem de profármaco foi utilizada com sucesso numa variedade de áreas terapêuticas, incluindo antibióticos, anti-histamínicos e tratamentos de úlceras. A vantagem de utilizar profármacos é 21 que o agente activo está camuflado quimicamente e nenhum agente activo é libertado até que o fármaco passe os intestinos para as células do corpo. Por exemplo, uma variedade de profármacos utiliza ligações S-S. Agentes redutores fracos, tal como a cisteamina, reduzem estas ligações e libertam o fármaco. Desta forma, as composições da divulgação são úteis em combinação com profármacos para libertação temporizada do fármaco. Neste aspecto, um profármaco pode ser administrado após a administração de uma composição de cisteamina entericamente revestida da divulgação (num instante desejado) para activar o profármaco.
Os seguintes exemplos são pretendidos para ilustrar a invenção.
EXEMPLOS
Indivíduos. Foram recrutadas para o estudo crianças com cistinose, &gt;12 anos de idade, e que tomam regularmente bitartarato de cisteamina (Cystagon; Mylan, Morgantown, WV) (Tabela I) . Os doentes de controlo adultos foram recrutados localmente. Os doentes com cistinose tinham um nível médio de cistina do leucócito de menos de 2,0 nmol de meia-cistina/mg de proteína ao longo do ano anterior. A terapia de cisteamina foi interrompida 2 dias antes da admissão e os supressores ácidos, antibióticos, fármacos anti-inflamatórios não esteróides, agentes pro-cinéticos e anti-histamínicos foram interrompidos 2 semanas antes da admissão. Nenhum dos doentes se tinha submetido a transplante de rins. Foram realizados estudos de linha de base relativamente à química, serologia de Helicobacter pylori, contagem sanguínea completa e análise à urina. 22
Tabela I. Dados de doentes de cistinose Doente Idade (anos) Sexo Peso (Kg) Dose de cisteamina (mg) * Creatinina sérica (mg/dL) 1 16 Masculino 61,5 500 1,0 2 14 Masculino 39,4 406 1,2 3 13 Feminino 39, 1 406 1,5 4 19 Feminino 38, 1 406 1,4 5 13 Feminino 50,1 500 1,0 6 16 Masculino 58, 7 500 3,1 * Dose de base de cisteamina distribuída em vários locais de distribuição
Distribuição de bitartarato de Cisteamina. A cisteamina foi submetida a infusão através de um tubo nasoentérico de borracha de silicone (Dentsleeve Pty Ltd, Austrália), de 3 mm de diâmetro e 4,5 metros de comprimento. 0 tubo, feito especificamente para este estudo, tinha uma ponta ponderada de tungsténio, e em posição imediatamente proximal estava um balão insuflável (capacidade de 5 mL). Em posição imediatamente proximal ao balão estava uma porta de infusão (diâmetro de 1 mm) através da qual o fármaco foi distribuído. Após jejum, de um dia para o outro, (excepto para a água), a dose de bitartarato de cisteamina (10 mg/kg/dose de base, no máximo 500 mg) foi dissolvida em 10 mL de água e submetida a infusão durante 1 a 2 minutos. No dia 1 do estudo, o tubo nasoentérico foi introduzido no estômago. Ao dia 3 do estudo, o tubo tinha passado no intestino delgado proximal (ID) apenas na posição distai ao ligamento de Treitz (confirmado fluoroscopicamente). O balão foi depois insuflado e a peristalse impeliu o tubo distalmente. A posição do tubo no cécum foi confirmada fluoroscopicamente no dia 5 23 (dia 7 em 4 doentes devido a trânsito lento). Se o tubo migrasse em demasia, este era retraído para a posição desejada.
Medidas séricas de gastrina, cisteamina e cistina do leucócito. Depois de um jejum de um dia para o outro (excepto para a água), foram recolhidas amostras de sangue na linha de base e em intervalos variáveis após a distribuição intraluminal de cisteamina. Os níveis séricos de gastrina foram depois medidos aos 30, 60, 90 e 120 minutos e às 3 e 4 horas; os níveis de cisteamina foram medidos aos 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 e 150 minutos e às 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 16 horas; os níveis de cistina do leucócito foram medidos às 1, 2, 3, 4, 6 e 12 horas em doentes apenas com cistinose. A gastrina foi medida em picogramas/mL com o kit de radioimunoensaio da gastrina da Diagnostic Products Corporation (Los Angeles, Calif) kit. Os níveis de cistina do leucócito foram medidos em nmol de meia-cistina por mg de proteína pelo Cystine Determination Lab (La Jolla, Calif).
Para medir a cisteamina plasmática, foram recolhidas amostras de plasma de 100 pL em tubos vacutainer heparinizados e centrifugadas numa centrifugadora no intervalo de 1 hora e o plasma foi armazenado a -18 °C. A concentração de cisteamina foi medida através da utilização de espectroscopia de massa tandem (API 2000 LC/MS/MS; Applied Biosystems, Foster City, Calif). As concentrações de Cisteamina foram calculadas com uma curva de calibração gue foi preparada adicionando plasma a soluções tamponadas de cisteamina e foram analisadas amostras de controlo de qualidade com cada lote.
Análise estatística. Foi realizada análise de medidas repetidas de máxima verossimilhança restrita (REML) de modelo misto de variância com indivíduos como um efeito aleatório, nos niveis absolutos de cistina do leucócito, nas variações do nível de cistina do leucócito à linha de base e na &quot;área sobre a curva&quot; (AOC) para as variações do nível de cistina do leucócito à linha de base, após administração de cisteamina para os indivíduos com cistinose. A AOC é computacionalmente análoga à área sob a curva, mas é aplicada quando os valores diminuem predominantemente abaixo dos valores da linha de base. Os valores grandes da AOC reflectem diminuições grandes e uma AOC negativa reflecte um aumento global no valor. Foram testados os principais efeitos para o local de distribuição, tempo após distribuição e a interacção entre o local e o tempo, excepto que foi testado apenas o efeito do local para as AOC. Na ausência de interacção significativa quando foi detectado um principal efeito, foi aplicado o teste da diferença significativa honesta de Tukey (HSD) para identificar onde ocorreram diferenças dentro de uma taxa de erro global de 5%. 0 procedimento de HSD de Tukey controla o nível global de significância ao realizar todas as comparações par a par. Foi realizada uma análise adicional com Cmax de cisteamina plasmática adicionada ao modelo de AOC.
Foi também realizada análise de medidas repetidas de REML da variância com indivíduos como um efeito aleatório, como descrita acima em AUC e Cmax ao longo do tempo para níveis de cisteamina plasmática, separadamente para os indivíduos com cistinose e para indivíduos controlo e com ambos os grupos de indivíduos combinados. Foram testadas as diferenças entre médias para os 3 locais, mais grupo e efeitos de interacção grupo x local para os grupos combinados. Se fosse detectado um efeito de local, o HSD de Tukey foi aplicado para determinar que locais diferiram uns dos outros. 25
Foi também realizada análise de medidas repetidas de REML da variância, como descrita acima, nos níveis de gastrina. As análises foram realizadas em 2 versões das séries de dados: a série de dados completa e todos dados após omitir as observações recolhidas aos 30 minutos (faltava uma amostra de sangue de 1 indivíduo, recolhida 30 minutos após distribuição de cisteamina ao intestino delgado). Foi utilizado um nível de significância de 5% sem ajuste para todo o teste estatístico.
Seis doentes com cistinose (3 homens, 3 mulheres) com uma idade média de 15,2 anos (gama de 13-19 anos) foram recrutados para o estudo (Tabela I) . Oito doentes adultos saudáveis de controlo (6 homens, 2 mulheres) com uma idade média de 23,2 anos (gama de 19-28 anos) foram registados. Nenhuma criança com cistinose se tinha submetido a transplante de rins. Todos os indivíduos de controlo receberam 500 mg de base de cisteamina, enquanto a dose média para indivíduos com cistinose foi de 453 mg (gama de 406-500 mg). Todos os indivíduos tiveram resultados normais no teste da função hepática. Em todos os indivíduos, o tubo nasoentérico passou com sucesso do estômago para o ID superior; contudo, não progrediu mais em 2 indivíduos com cistinose. Em 2 dos indivíduos de controlo, o tubo apenas alcançou o íleo médio mas, contudo, progrediu até ao cécum em 8 indivíduos (4 indivíduos de controlo, 4 com cistinose) . Não foram reportados efeitos adversos com a inserção ou remoção do tubo nasoentérico (Figura 1).
Sintomas. Apenas 2 doentes (1 homem, 1 mulher) com cistinose reportaram sintomas GI regulares antes do estudo e estes responderem a terapia de supressão de ácido. O indivíduo masculino teve indução de vómito e emése grave, cerca de 15 minutos após ter recebido a cisteamina intragástrica, mas não teve quaisquer sintomas quando o fármaco foi infundido no 26 intestino delgado proximal. A criança feminina com cistinose teve náusea transiente suave, apenas após distribuição do fármaco no ID. Nenhum outro sintoma foi descrito após qualquer outra distribuição de cisteamina nas crianças com cistinose. Não se verificaram eventos adversos associados com a colocação ou remoção do tubo.
Cisteamina plasmática. Entre os indivíduos com cistinose como medida por análise de variância, a Cmax de cisteamina plasmática e as AUC médias (do gradiente de concentração em função do tempo) diferiram pelo local de distribuição de cisteamina (ambas P &lt;0,03). Local (+) refere-se a doentes com cistinose ou indivíduos de controlo. Para as AUC de cisteamina plasmática, as médias diferiram entre os locais de distribuição duodenal e locais gástrico e cecal (HSD de Tukey global P &lt;0,05). Entre indivíduos de controlo, a AUC média não diferiu entre locais de distribuição (P &gt;0,4), mas a Cmax média diferiu (P &lt;0,05) . Para grupos de cistinose e de controlo, os valores médios da Cmax diferiram apenas entre o duodeno e cécum; os valores médios da Cmax, após distribuição duodenal versus gástrica ou gástrica versus cecal não foram estatisticamente diferentes (Tabelas II e III). 27
Tabela II. Medições de níveis médios de Cmax de cisteamina plasmática (ymol/L) e área sob a curva (AUC) em indivíduos com cistinose , controlos e indivíduos combinados de cistinose e de controlo, após distribuição de cisteamina no estômago, intestino delgado e cécum r ^max AUC c ^max AUC c ^max AUC Cistinose Cistinose Controlo Controlo Combinado Combinado Estômago 35,5 3006 39,5 3613 37,8 3353 (20,5) (1112) (16,4) (1384) (17,6) (1267) Intestino 55,8 4299 51, 1 3988 53,2 4047 Delgado (13,0) (1056) (20,7) (1659) (17,4) (1376) Cécum 21,9 3002 23, 1 2804 22,5 2903 (13,1) (909) (15,3) (1323) (13,2) (1056)
Os desvios padrão estão entre parênteses
Tabela III. Comparações das medições da Cmax média de cisteamina plasmática (Ymol/L) e AUC para indivíduos combinados de cistinose e indivíduos de controlo entre os locais de distribuição AUC Cmax Valor de P* &lt; 0,01 &lt; 0,01 Estômago vs ID + + Estômago vs cécum - - ID vs cécum + + + Diferença significativa utilizando o teste de HSD de Tukey (a = 0,05) - Sem diferença significativa * Teste ANOVA para a igualdade dos três locais de distribuição 28
Quando os dados de indivíduos de controlo foram combinados com os dados de indivíduos com cistinose, verificou-se um efeito de grupo (P &lt;0,05) e um efeito do local (P &lt;0,01) para as AUC, com uma diferença significativa entre os níveis médios de AUC para o duodeno versus ambos o estômago e o cécum. Os valores de Cmax diferiram entre os locais (P &lt;0,01) mas não entre os grupos(P &gt;0,4). Grupo (*) refere-se ao local de distribuição intestinal. Cmax diferiu entre o duodeno versus ambos o estômago e o cécum (Figura 2).
Cistina do leucócito. Verificaram-se diferenças significativas entre os 3 locais de distribuição para os níveis de cistina (P &lt;0,04), variações aos valores de linha de base (P &lt;0, 0001) e AOC para variações à linha de base (P &lt;0,02). Um teste HSD de Tukey, o qual controla as comparações múltiplas, mostrou que os níveis médios de cistina do leucócito diferiram entre os locais cécum e estômago, mas que cécum versus duodeno e estômago versus duodeno produziram valores médios semelhantes. Quando foram avaliados os níveis absolutos de cistina ou AOC para variações à linha de base, as diferenças significativas em locais foram encontradas entre o duodeno e ambos o estômago e o cécum, mas não entre o estômago e o cécum (HSD de Tukey global P &lt;0,05) (Figura 3). A Cmax de cisteamina plasmática e a AUC contribuíram para um efeito estatístico na AOC (P &lt;0,001 e &lt;0,02, respectivamente), mesmo após controlo do local de distribuição (Figura 4) .
Gastrina do sangue. Para a série de dados completa da gastrina, não se verificou uma diferença significativa entre as médias para os diferentes locais de distribuição (P &lt;0, D , resultando o cécum numa média mais baixa do que o estômago e intestino delgado. Foram detectados efeitos significativos de grupo * e local +, após ter-se omitido as observações de 29 30 minutos após a distribuição (P &lt;0,05 e P &lt;0,01, respectivamente). As observações de 30 minutos foram omitidas por causa de uma série de dados faltosa. Para estas observações, os niveis médios da gastrina após distribuição no cécum foram diferentes daqueles do duodeno e estômago, embora os últimos não diferissem um do outro. Um rapaz (14 anos) que teve sintomas GI graves após distribuição de cisteamina intragástrica, mas não entérica ou cecal, teve um aumento na gastrina de linha de base de 70 pg/mL para 121 pg/mL, aos 30 minutos após a cisteamina gástrica. Dentro do grupo de controlo, mais de metade dos niveis de gastrina de linha de base e após-cisteamina permaneceram indetectáveis (&lt; 25 pg/mL) e nenhum dos indivíduos de controlo tiveram um aumento significativo na gastrina após distribuição de cisteamina em qualquer local. É pedido aos doentes com cistinose que ingiram cisteamina oral (Cystagon) de 6 em 6 horas, dia e noite. Quando tomada regularmente, a cisteamina pode empobrecer a cistina intracelular até 90% (como medido em células brancas sanguíneas circulantes) e foi demonstrado que isto reduz a taxa de progressão para insuficiência/transplante renal e também obvia a necessidade para terapia de substituição da tiróide. Infelizmente, devido ao regime estrito de tratamento e aos sintomas associados, a não adesão à terapia de cisteamina permanece um problema, particularmente entre doentes adolescentes e adultos jovens. Certamente, ao reduzir a frequência da dosagem requerida de cisteamina, a adesão pode ser melhorada. A divulgação mostra uma forte associação estatística entre as medições da concentração máxima plasmática (Cmax) de cisteamina e AOC para a cistina do leucócito (P &lt;0,001). É obtida uma Cmax mais elevada após distribuição de cisteamina no intestino delgado do que quando infundido no estômago ou cólon; isto pode ser devido à taxa de absorção melhorada do ID, à maior 30 área superficial do ID ou menos cisteamina a sofrer eliminação de primeira passagem hepática, quando absorvida rapidamente através do intestino delgado. Quando os dados foram combinados para doentes com cistinose e indivíduos de controlo, verificou-se uma diferença estatística entre distribuição duodenal versus ambas gástrica e no cólon para níveis de Cmax de cisteamina plasmática e AUC (ambos P &lt;0,05). A falta de significância estatística semelhante para o grupo da cistinose isoladamente, pode simplesmente reflectir o pequeno número de doentes estudados. As variações aos níveis de cistina do leucócito de linha de base foram estatisticamente significativas para os níveis absolutos de cistina e para AOC, quando a cisteamina foi infundida no duodeno comparativamente com o estômago e cólon. Como mostrado na Figura 3, os níveis de cistina do leucócito permaneceram abaixo dos níveis de pré-distribuição até 12 horas após uma única dose de cisteamina no intestino delgado. Isto sugeriria que a absorção eficaz da cisteamina através do ID, ao provocar um Cmax e AUC mais elevados no gradiente de concentração de cisteamina em função do tempo, poderia conduzir ao empobrecimento prolongado da cistina do leucócito e possivelmente a menor frequência da dosagem diária. Uma outra explicação seria aquela em que ao atingir uma concentração plasmática de cisteamina suficientemente alta, mais fármaco alcançaria o lisossoma (onde a cistina se acumula). No lisossoma, a cisteamina reage com a cistina formando o bissulfureto misto de cisteamina e cisteína. O bissulfureto misto sai do lisossoma presumivelmente através do transportador de lisina. No citoplasma, o bissulfureto misto pode ser reduzido pela sua reacção com o glutationo. A cisteína libertada pode ser utilizada para a síntese proteica ou de glutationo. A cisteamina libertada do bissulfureto misto entra novamente para o lisossoma onde pode reagir com outra molécula de cistina. Assim, 1 molécula de cisteamina pode libertar muitas moléculas de 31 cistina do lisossoma. Este estudo mostrou uma diminuição dramática na cistina do leucócito, no intervalo de uma hora da distribuição de cisteamina. Em retrospectiva, a verificação deste estudo foi que os níveis de cistina do leucócito permaneceram no nível de 1 hora durante 24 horas e mesmo após 48 horas da distribuição, os níveis não tinham voltado ao nível de pré-cisteamina. A cisteamina é um potente secretagogo de ácido gástrico que tem sido utilizada em animais de laboratório para induzir ulceração duodenal; estudos em humanos e animais mostraram que a hipersecreção de ácido gástrico induzida por cisteamina é, muito provavelmente, mediada por hipergastrinemia. Em estudos anteriores realizados em crianças com cistinose que sofriam de sintomas regulares do tracto gastrointestinal superior, foi mostrado que uma única dose oral de cisteamina (11-23 mg/kg) provocava hipergastrinemia e um aumento de 2 a 3 vezes na hipersecreção de ácido gástrico. Os sintomas sofridos por estes indivíduos incluíam dor abdominal, azia, náusea, vómitos e anorexia. Interessante, apenas 2 de 6 indivíduos com cistinose (quem se sabia sofrerem de sintomas GI regulares induzidos por cisteamina) tinham níveis aumentados de gastrina e sintomas, incluindo náuseas, indução de vómito e desconforto após cisteamina intragástrica. Os níveis de gastrina estavam apenas disponíveis após administração no intestino delgado em 1 das 2 crianças e os níveis permaneceram os mesmos como na linha de base. Nenhuma criança teve sintomas após distribuição entérica de cisteamina. Nenhum dos outros doentes com cistinose ou indivíduos de controlo tiveram um aumento nos níveis de gastrina com cisteamina infundida em qualquer local. Isto sugeriria que a hipergastrinemia induzida por cisteamina pode surgir como um efeito local nas células G gástricas predominantemente antrais apenas em indivíduos susceptíveis. Além disso, os níveis de 32 gastrina plasmática geralmente atingem o pico após distribuição intragástrica no intervalo de 30 minutos, enquanto os níveis de cisteamina plasmática atingem o pico posteriormente. Em 2 estudos anteriores, foi mostrado que crianças com cistinose têm um aumento significativo nos níveis de gastrina plasmática após terem recebido cisteamina intragástrica; como parte dos critérios de entrada neste estudo, todos os indivíduos sofriam, contudo, com sintomas GI regulares. Os dados deste estudo sugeririam que a cisteamina não provoca hipergastrinemia e, deste modo, hipersecreção de ácido, em todos os doentes com cistinose. Assim, a terapia por supressão de ácido não seria recomendada em doentes com cistinose sem sintomas do tracto GI superior.
Os dados sugerem que a administração directa de cisteamina no jejuno pode resultar em empobrecimento prolongado de cistina do leucócito. Num estudo anterior, uma criança que tinha um tubo de alimentação gastrojejunal para a aversão a alimentação oral e sintomas graves de UGI, respondeu a cisteamina intrajejunal com um aumento de 3 vezes na gastrina sérica, comparativamente à administração do fármaco no estômago. A resposta da cistina do leucócito não foi medida nesta criança. Deste modo, os doentes com os tubos de alimentação jejunal terão que ser adicionalmente avaliados.
As Figuras 5 e 6 mostram os resultados de um doente que permaneceu na EC-cisteamina duas vezes por dia, durante um período de tempo prolongado. Ao longo deste período, os níveis de cistina do leucócito do doente foram medidos regularmente. A dose de EC-cisteamina duas vezes por dia é titulada contra os sintomas dos doentes e os níveis de cistina. Os níveis de cistina do doente foram 0,4, 1,0, 0,36. 33
Este estudo proporciona dados que podem ser utilizado melhorar a qualidade de vida de doentes com cistino presente formulação de Cystagon compreende cisteamina cápsula que se dissolverá rapidamente em contacto com muito provavelmente no estômago.
Lisboa, 16 de Agosto de 2012 s para se. A numa água, 34

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo cistamina ou cisteamina revestida entericamente, na forma de um sal, éster ou amida farmacologicamente aceitável, para utilização no tratamento de cistinose por dosagem duas vezes ao dia.
  2. 2. Composição para utilização como reivindicado na reivindicação 1, compreendendo um revestimento entérico que liberta a cistamina ou a cisteamina a um pH superior a pH 4,5. Composição para reivindicações distribuição da éster ou amida delgado.
  3. 3. utilização como reivindicado em qualquer das 1 ou 2, em que a composição aumenta a cistamina ou cisteamina, na forma de um sal, farmacologicamente aceitável, ao intestino
  4. 4. Composição para utilização como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o revestimento entérico é seleccionado do grupo consistindo de gelatina polimerizada, goma-laca, copolímero de ácido metacrilico tipo C NF, butiratoftalato de celulose, hidrogenoftalato de celulose, proprionatoftalato de celulose, acetoftalato de polivinilo (PVAP), acetoftalato de celulose (CAP), acetotrimelitato de celulose (CAT, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de dioxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose (CMEC), acetossuccinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) e polímeros e copolímeros de ácido acrílico, tipicamente formados a partir de metilacrilato, etilacrilato, 1 metilmetacrilato e/ou etilmetacrilato com copolímeros de ésteres de ácido acrílico e metacrílico.
  5. 5. Composição para utilização como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, compreendendo um veículo ou estabilizador farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição para utilização como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para administração a uma dose diária total de cerca de 0,5 a 1,0 g/m2 de área superficial corporal.
  7. 7. Composição para utilização como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-6, para proporcionar um nível de cistina do leucócito de 12 horas abaixo de 1 nmol/^ cistina/mg de proteína.
  8. 8. Composição para utilização como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-7, em que o revestimento entérico proporciona absorção aumentada no intestino delgado.
  9. 9. Composição para utilização como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, a qual está na forma de um comprimido ou que é granulada e inserida numa cápsula.
  10. 10. Composição para utilização como reivindicado em qualquer das reivindicações 1-9, em que a composição é capaz de aumentar a distribuição da cistamina ou cisteamina ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ao intestino delgado. Lisboa, 16 de Agosto de 2012 2
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2535044B1 (en) 2006-01-27 2019-12-18 The Regents of The University of California Enterically coated cysteamine bitartrate and cystamine
DK2214480T3 (da) 2007-11-30 2013-07-08 Univ California Fremgangsmåder til behandling af nonalkoholisk steatohepatitis (NASH) ved anvendelse af cysteaminprodukter
WO2011011733A2 (en) 2009-07-24 2011-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Factor replacement therapy
US8815942B2 (en) 2010-10-20 2014-08-26 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Combination therapy and uses thereof for treatment and prevention of parasitic infection and disease
CA2732440C (en) * 2011-02-23 2017-10-31 Universite Laval Cystamine analogues for the treatment of parkinson`s disease
BR112014009789A2 (pt) 2011-10-26 2017-04-25 Seattle Children's Res Inst cisteamina no tratamento da doença fibrótica
US20140314841A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Use of Cysteamine and Derivatives Thereof to Suppress Tumor Metastases
AR096629A1 (es) * 2013-06-17 2016-01-20 Raptor Pharmaceuticals Inc Métodos para analizar composiciones de cisteamina
TWI649100B (zh) * 2013-06-17 2019-02-01 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法
EP4043011A1 (en) * 2014-05-16 2022-08-17 Children's Hospital Medical Center Methods for assessing responsiveness to asthma treatment based on vnn-1 expression and promoter methylation
TW201618760A (zh) * 2014-11-05 2016-06-01 雷普特製藥有限公司 使用半胱胺組合物治療亨廷頓氏病之方法
TWI759267B (zh) 2015-07-02 2022-04-01 美商地平線罕見醫學製藥有限責任公司 Ａｄｏ抗性半胱胺類似物及其用途
US10537528B2 (en) 2015-11-16 2020-01-21 The Regents Of The University Of California Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH) using cysteamine compounds
US10143665B2 (en) 2015-11-17 2018-12-04 Horizon Orphan Llc Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
US11173135B2 (en) 2016-03-17 2021-11-16 Thiogenesis Therapeutics, Inc. Compositions for controlled release of cysteamine and systemic treatment of cysteamine sensitive disorders
ITUA20161799A1 (it) 2016-03-18 2017-09-18 Recordati Ind Chimica E Farmaceutica S P A Composizione farmaceutica a rilascio prolungato comprendente cisteamina o un suo sale
EP3308773A1 (en) 2016-10-11 2018-04-18 Recordati Industria Chimica E Farmaceutica SPA Formulations of cysteamine and cysteamine derivatives
US11576871B2 (en) 2016-11-16 2023-02-14 The Regents Of The University Of California Formulations of cysteamine and cystamine
US10251850B2 (en) 2017-01-11 2019-04-09 Lupin Limited Process for preparation of cysteamine bitartrate
CA3076392A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Thiogenesis Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of cysteamine sensitive disorders
EP3684309A4 (en) * 2017-09-22 2021-06-09 University of Florida Research Foundation DEVICES AND METHODS FOR REDUCING CYSTINE CRYSTALS IN VIVO
WO2020198529A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 The Regents Of The University Ofcalifornia Substituted amino-thiol and amino-disulfide compounds, and uses thereof
MX2021012882A (es) * 2019-04-25 2021-12-15 Fremonta Corp Dispositivo de muestreo energizado.
EP4247356A1 (en) * 2020-11-19 2023-09-27 Birch Therapeutics, Inc. Cystamine formulations and uses thereof

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2809918A (en) 1955-10-17 1957-10-15 Victor M Hermelin Sustained release pharmaceutical preparations
DE2010416B2 (de) 1970-03-05 1979-03-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Oral anwendbare Arzneiform mit Retardwirkung
US4110441A (en) 1974-04-29 1978-08-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Gamma-l-glutamyl cholamine phosphate
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4301146A (en) 1980-07-29 1981-11-17 G. D. Searle & Co. Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives
US4728512A (en) 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US4959306A (en) 1986-11-28 1990-09-25 Sclavo, Inc. Labeling design for a binding assay reagent
US5668117A (en) * 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
US5225202A (en) 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
US5639743A (en) * 1992-11-13 1997-06-17 University Of Georgia Research Foundation Compositions and methods for treating exocrine gland atrophy
CA2236344A1 (en) * 1998-04-30 1999-10-30 Hemosol Inc. Hemoglobin-haptoglobin complexes
UA69413C2 (uk) 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
US6794414B1 (en) 1998-06-17 2004-09-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Method and compositions for treating diseases mediated by transglutaminase activity
UA73092C2 (uk) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
US20030137125A1 (en) 2000-02-14 2003-07-24 Len Booysen Stabilizer unit
US20050004075A1 (en) 2000-12-13 2005-01-06 Walcom Animal Science (I.P.2) Limited Composition for regulating animal growth, method of manufacture and use thereof
CN1144585C (zh) 2000-12-13 2004-04-07 华扩达动物科学[I.P.2]有限公司 含有半胱胺或其盐类的促进动物快速生长的组合物及用途
GB2377874B (en) 2001-07-23 2005-06-22 Walcom Bio Chemicals Ind Ltd Poultry feed and the use thereof
US7449451B2 (en) * 2001-08-29 2008-11-11 Premier Micronutrient Corporation Use of multiple antioxidant micronutrients as systemic biological radioprotective agents against potential ionizing radiation risks
GB2379854B (en) 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
AU2002352982B2 (en) 2001-11-29 2008-03-06 Sound Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy
AU2003202219B2 (en) 2002-01-04 2008-10-23 Sound Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating hearing loss
GB2386817B (en) * 2002-02-20 2006-08-23 Walcom Animal Science Feed for fish and use therof
US8017651B2 (en) 2002-11-22 2011-09-13 Bionexus, Ltd. Compositions and methods for the treatment of HIV-associated fat maldistribution and hyperlipidemia
GB2398497A (en) 2003-02-19 2004-08-25 Walcom Animal Science Composition for improving immunity of animals
US8029822B2 (en) * 2003-05-22 2011-10-04 Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT Rupturing controlled release device having a preformed passageway
WO2005049002A1 (en) 2003-11-19 2005-06-02 Omega Bio-Pharma International Ltd. Materials and methods for improving alcohol metabolism and alleviating the effects of hangovers
MXPA06007100A (es) 2003-12-19 2007-01-19 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd Composiciones y metodos para tratar la diabetes.
WO2005092914A1 (en) 2004-03-22 2005-10-06 Blue Mountain Technology Development Lab Process for promoting proper folding of human serum albumin using a human serum albumin ligand
CN101822658A (zh) 2004-05-03 2010-09-08 奥加生物药业(I.P.3)有限公司 半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症
US8822535B2 (en) 2005-04-20 2014-09-02 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods, compositions and articles of manufacture for enhancing survivability of cells, tissues, organs, and organisms
AR057623A1 (es) 2005-11-28 2007-12-05 Omega Bio Pharma H K Ltd Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales
KR101394245B1 (ko) 2005-12-30 2014-05-14 에스케이바이오팜 주식회사 아이속사졸 유도체 및 이의 용도
US20070172514A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Francis Chi Materials and methods for improving livestock productivity
EP2535044B1 (en) 2006-01-27 2019-12-18 The Regents of The University of California Enterically coated cysteamine bitartrate and cystamine
DK2214480T3 (da) 2007-11-30 2013-07-08 Univ California Fremgangsmåder til behandling af nonalkoholisk steatohepatitis (NASH) ved anvendelse af cysteaminprodukter
US20090209650A1 (en) 2008-02-17 2009-08-20 Francis Chi Materials and Methods for Improving the health of Shrimp

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Publication number Publication date
CA2640531C (en) 2017-01-03
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US20200338033A1 (en) 2020-10-29
US9795578B2 (en) 2017-10-24
NL300649I2 (pt) 2017-01-03
WO2007089670A2 (en) 2007-08-09
US8129433B2 (en) 2012-03-06
EA023971B1 (ru) 2016-08-31
IL193044A (en) 2016-04-21
US9511039B2 (en) 2016-12-06
US9925158B2 (en) 2018-03-27

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