CISTEAMINA RECUBIERTA ENTÉRICAMENTE, CISTAMINA Y DERIVADOS DE ELLAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN . La invención se 'relaciona a métodos, composiciones y tratamientos para condiciones metabólicas y daño de radicales libres. Más específicamente, la invención se relaciona a métodos y composiciones útiles para tratar Cistinosis y enfermedades , neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, de Al'zheimer y de Parkinson, como agentes de radicales libres y radioprotectores y como agentes hepto-protectores . ANTECEDENTES La cistinosis es 'una enfermedad recesiva autosomal, rara causada por la acumulación intra-lisosomal del aminoácido cistina dentro de varios tejidos, incluyendo el bazo, hígado, ganglios linfáticos, riñon, medula ósea y ojos. La cistinosis nefropática esta asociada con la falla del riñon que necesita transplánte de riñon. Hasta la fecha, el único tratamiento específico para la cistinosis nefropática es el agente de sulfhidrilo, cisteamina. La cisteamina se ha mostrado que disminuye los niveles de cistina intracelulares, para de esta manera reducir la velocidad de progresión de falla de riñon en niños. La cisteamina, a través de un mecanismo de producción incrementada de gastrina y ácido gástrico, es
ulcerogénica . Cuando se administra oralmente a niños con cistinosis, la cisteamina también se ha mostrado que causa un incremento de 3 veces en la producción de ácido gástrico y una elevación de 50% en los niveles de gastrina del suero. Como una consecuencia, los sujetos que usan cisteamina sufren de síntomas gastrointestinales (GI) y son frecuentemente incapaces de tomar cisteamina regularmente o en dosis completa . Para lograr la reducción sostenida de los niveles de cistina de leucocito, los pacientes normalmente se requieren que tomen cisteamina oral cada 6 horas, lo cual invariablemente significa que tienen que despertar del sueño. Sin embargo, cuando una sola dosis de cisteamina se administró intravenosamente el nivel de cistina de leucocito permaneció suprimido por más de 24 horas, posiblemente debido a que las concentraciones de cisteamina de plasma fueron más altas y se lograron más rápidamente que cuando el fármaco se administra oralmente. La administración intravenosa regular de cisteamina no sería práctica. Por consiguiente, hay una necesidad por formulaciones y métodos de suministro que den por resultado concentración en el plasma más alto, y de esta manera intracelular , así como disminución del número de dosis diarias y por lo tanto mejorar la calidad de vida para los pacientes . BREVE DESCRIPCIÓN
La invención proporciona una composición que comprende una cistamina recubierta entéricamente o derivado de cistamina. La invención también proporciona una composición que comprende una cisteamina recubierta entéricamente o derivado de cisteamina. La invención además proporciona una composición que comprende un agente terapéutico de cistinosis recubierto que tiene captación incrementada en el intestino delgado comparado con un agente terapéutico de cistinosis no recubierto cuado se administra oralmente. En un aspecto, el agente terapéutico de cistinosis recubierto comprende una cisteamina o derivado de cisteamina. La invención también proporciona un método para tratar un sujeto con cistinosis, que comprende administrar al sujeto una composición de la invención. La invención también contempla un método para tratar un sujeto con. una enfermedad o desorden neurodegenerativo que comprende administrar al sujeto una composición de la invención que comprende una cistamina recubierta entéricamente o derivado de cistamina. La invención : proporciona una formulación farmacéutica que comprende una composición de la invención que además incluye varios agentes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, saborizantes, aglutinantes y los
similares) en un portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona un método para tratar cistinosis o una enfermedad o desorden neurodegenerativo que comprende administrar una composición de la invención y un segundo agente terapéutico. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
I La Figura 1 muestra el tubo enterocolónico . (A) Es una película de rayos X abdominal que muestra la punta pesada radiopaca del tubo que entra al colón ascendente. (B) Es una imagen infusionada de contraste. El tubo ha pasado a través del intestino delgado y la punta es confirmada. La Figura 2 muestra los niveles de cisteamina de plasma medios tomados de pacientes con cistinosis y sujetos de control después del suministro de fármaco en varios sitios intestinales. Las barras de¡ error son el error estándar de la media. En 2 sujetos de control, el punto más distal de fármaco fue la región media-ilíaca. La Figura 3 muestra el cambio medio en los niveles de cistina de leucocito, comparado con los niveles de línea de base, durante un periodo de 12 horas después del suministro de cisteamina en sitios intestinales variables. Los niveles negativos significan la reducción de cistina de leucocito incrementada comparada con la línea de base. La Figura 4 muestra una gráfica de dispersión de max de cisteamina de plasma contra AOC de los cambios de
cistina de WBC desde la linea de base. El valor positivo significa disminución desde la linea de base. El valor negativo significa incremento desde la linea de base. El cambio de AOC desde la linea de base afectado por la Cmax para cisteamina (P < .001). La Figura 5 muestra niveles de cistina de leucocito de serie después que se dio el fármaco como Cystagon normal y cisteamina recubierta entérica (EC) en días alternos. Estos niveles de serie se tomaron durante la fase de paciente internado del estudio. Los niveles de cistina deseados están por debajo de 1 mmol l/2cistina/mg de proteina. El fármaco recubierto entérico (amarillo) ) de dosis más alta dio por resultado supresión de cistina prolongada con niveles de 12 horas todavía dentro del intervalo deseado. La Figura 6 muestra los niveles de cisteamina de la sangre después de una sola dosis de 450 mg de Cystagon (serie 1), 450mg de EC-cisteamina (serie 2) y 900mg de EC-cisteamina (serie 3) . La Cmax es más alta después del EC fármaco. Además, el tiempo a Cmax es más largo después de EC-fármaco, sugiriendo que el fármaco es liberado de la cápsula dentro del intestino delgado antes ; que en el estómago. DESCRIPCIÓN DETALLADA
I Como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "y", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto
claramente lo dicte de otra manera. Asi, por ejemplo, la referencia a "un derivado" incluye una pluralidad de tales derivados y la referencia a "un sujeto" incluye la referencia a uno o más sujetos conocidos para aquellos expertos en la técnica, y asi sucesivamente. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como es comúnmente entendido para uno de habilidad ordinaria en la técnica a la cual esta descripción pertenece. Auque los métodos y materiales similares o equivalentes a; aquellos descritos en la presente se pueden utilizar en la práctica de los métodos y composiciones divulgadas, los métodos ejemplares, dispositivos y materiales s'e describen en la presente. Las publicaciones discutidas en lo anterior y por todo el texto se proporcionan solamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. i Nada en la presente se va ¡a considerar como una admisión de que los inventores no estén autorizados a adelantar tal descripción en virtud de la! descripción previa. La cistinosis es una enfermedad metabólica caracterizada por una acumulación anormal del . aminoácido cistina en varios órganos del cuerpo tal como el riñon, ojo, músculo, páncreas y cerebro!. Diferentes órganos son afectados en diferentes edades.
Existen tres formas clínicas de cistinosis. Cistinosis infantil (o nefropática) ; cistinosis de inicio tardío; y cistinosis benigna. La última forma no produce daño al riñon. La cistinosis infantil es usualmente diagnosticada entre 6 y 18 meses de edad con síntomas de sed y urinación excesiva, dejan de crecer, raquitismo, y episodios de deshidratación . Estos descubrimientos son causados por un desorden llamado tubulopatía renal o síndrome de Fanconi. Como una consecuencia nutrientes y minerales importantes se pierden en la orina. Los niños con cistinosis también tienen cristales en sus ojos (después de un año de edad) que puede conducir a fotosensibilidad. Ellos también tienen un nivel incrementado de cistina en sus glóbulos blancos sin efecto adverso pero permitiendo que la diagnosis sea averiguada. Sin el tratamiento específico, los niños con cistinosis desarrollan falla renal de etapa final, es decir, pierden su función del riñon, usualmente entre 6 y 12 años de edad. Sin el tratamiento con cisteamina los sujetos pueden desarrollar complicaciones en otros órganos debido a la acumulación continua de cistina por todo el cuerpo. Estas complicaciones pueden incluir debilitamiento muscular, tragamiento dificultoso, diabetes, e hipotiroidismo . Algunos síntomas ¦ incluyen la incapacidad de los ríñones para concentrar orina y permitir que cantidades importantes de sodio, potasio, fósforo, bicarbonato y
sustancia similares a carnitina sean excretadas en la orina. El tratamiento de los síntomas se compensa para estas perdidas urinarias. Los sujetos necesitan beber grandes cantidades de agua, debido a que hasta 2 a 3 litros de agua se pierden en la orina cada dia induciendo la sensación de estar sedientos. Además, la perdida de electrolitos urinarios (sodio, potasio, bicarbonato, fósforo) deben ser compensados en el sujeto. Es frecuentemente necesario adicionar un suplemento de sal en la forma de cloruro de sodio. Los niños también pierden bicarbonato y potasio en la orina, que puede ser compensado al dar bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio. Los tratamientos específicos de cistinosis se dirigen en reducir la acumulación de cistina dentro de las células. La cistinosis es actualmente tratada con cisteamina i (Cystagon™) . La cisteamina también mejora el crecimiento de los niños con cistinosis. La cisteamina es solamente activa en un período muy corto dé tiempo que no excede 5-6 horas, requiriendo de esta manera la administración de cápsulas Cystagon™ 4 veces al día, es decir aproximadamente cada 6 horas. Este tratamiento también es solo efectivo si se continua día después del día, indefinidamente con el fin de controlar la enfermedad. Aproximadamente 1000 niños requieren tratamiento de larga vida para prolongar sus vidas y prevenir el deterioro de la función, del riñon. Sin embargo, como se
mencionó en lo anterior, la administración de cisteamina da por resultado secrecione's gástricas incrementadas y es ulcerogénica . Además, las rutas y sincronización de administración proporcionan dificultad para los sujetos en necesidad de tal terapia. Recientemente, un fármaco similar llamado cistamina (la forma de disulfuro de cisteamina) se ha estudiado para desórdenes neurodegenerativos incluyendo enfermedades de Huntington y de Parkinson. La cistamina tiene efectos secundarios similares y dificultades de dosificación a aquella de la cisteamina.' ! La cisteamina es un potente secretagogo de ácido gástrico que se ha utilizado en animales de laboratorio para inducir ulceración duodenal; los estudios en humanos y animales han mostrado que la hipersecreción de ácido gástrico inducida por cisteamina es más probablemente mediada a través de hipergastrinemia . En estudios previos realizados en niños con cistinosis quienes sufrieron de síntomas gastrointestinales superiores regulares, una sola dosis oral de cisteamina (11-23 mg/kg) se mostró que causa hipergastrinemia y una elevación 2 a 3 veces en la hipersecreción de ácido gástrico. Los síntomas sufridos por estos individuos incluyeron dolor abdominal, acidez, náusea, vómito y anorexia. La descripción demuestra que la hipergastrinemia inducida cisteamina surge, en parte, como un efecto local sobre las células G antral-predominantes
gástricas en individuos susceptibles. Los datos también sugieren que es también un efecto sistémico de la liberación de gastrina por cisteamina. Dependiendo de la ruta de administración, los niveles de gastrina del plasma usualmente alcanzan un máximo después del suministro intragástrico dentro de 30 minutos, mientras que los niveles de cisteamina del plasma alcanzan un pico después. Los sujetos con cistinosis se requieren que ingieran cisteamina (Cystagon) oral cada 6 horas, día y noche. Cuando se toma regularmente, la cisteamina puede reducir la cistina intracelular por hasta 90% (como es medido en los glóbulos blancos circulantes) , y esto se ha mostrado que reduce la proporción de progresión a la falla/transplante de riñon y también evita la necesidad para la terapia de reemplazo de tiroides. Desafortunadamente, debido al regimiento de tratamiento estricto y los síntomas asociados, la no adherencia con la terapia de cisteamina permanece como un problema, particularmente entre adolescentes y pacientes adultos jóvenes. Al reducir la frecuencia de dosificación de cisteamina requerida, se puede mejorar la adherencia a un régimen terapéutico. La descripción demuestra que el suministro de cisteamina al intestino delgado reduce la aflicción gástrica y la ulceración y mejora la biodisponibilidad de la cisteamina en la circulación. El suministro de cisteamina en el intestino delgado es útil
debido a la proporción de absorción mejorada desde el SI, área de superficie más grande el SI, y/o menos cisteamina que se somete a la eliminación de primer paso hepática cuando se observa a través del intestino delgado. Esta descripción muestra una disminución notable en la cistina del leucocito dentro de una hora del suministro de cisteamina. Además, los compuestos de sulfhidrilo (SH) tales como cisteamina, cistamina, y glutationa están entre los antioxidantes intracelulares más importantes y activos. La cisteamina protege a los animales contra los síndromes de radiación de medula ósea y gastrointestinales. La exposición razonada para la importancia de los compuestos de SH es además sustentada por las observaciones en las células mitóticas. Estas son las más sensibles a la lesión por radiación en términos de la muerte reproductora celular y se observan que tienen el nivel más bajo de compuestos de SH. A la inversa, las células de fase S, que son las más resistentes a la lesión por radiación utilizando los mismos criterios, han demostrado los niveles más altos de compuestos de SH inherentes. Además, cuando las células mitóticas se trataron con cisteamina, ellas llegaron hacer muy resistentes a la radiación. También se ha observado que la cisteamina puede proteger directamente a las células contra mutaciones inducidas. La protección se piensa que resulta de la depuración de radicales libre, ya sea directamente o por la
vía de liberación de GSH enlazada a proteina. Una enzima que libera cisteamina de la coenzima A se ha reportado en el hígado de aves y el riñon de cerdos. Recientemente, los estudios han aparecido demostrando un efecto protector de cisteamina contra los agentes hepatotóxicos , acetaminofén, bromobenceno y faloidina. La cistamina, además de su función como un radioprotector, se ha encontrado que alivia los temblores y prolonga la vida en ratonés con la mutación génica para la enfermedad de Huntington (HD) . El fármaco puede trabajar al incrementar la actividad de proteínas que protegen las células nerviosas, o neuronas, de la degeneración. La cistamina aparece para inactivar una enzima llamada transglutaminasa y de esta manera da por resultado una reducción de la proteína huntingtina (Nature Medicine 8, 143-149, 2002) . Además, la cistamina se encontró que incrementa los niveles de ciertas proteínas neuroprotectoras . Sin embargo, debido a lo métodos actuales y la formulación de suministro de cistamina, la degradación y pobre captación requiere dosificación excesiva. La descripción no esta limitada con respecto a una sal o éster o derivado de cisteamina o de cistamina específico; las composiciones de la descripción puede contener cualquier cisteamina o cistamina, derivado de cisteamina o cistamina, o combinación de cisteamina o
cistaminas. Los agentes activos en la composición, es decir, cisteamina o cistamina, se- pueden administrar en la forma de una sal, éster, amida, profármaco o análogo farmacológicamente aceptable, o como una combinación de los mismos. Las sales, ásteres, profármacos y análogos de los agentes activos se pueden preparar utilizando procedimientos estándares conocidos para aquellos expertos en la técnica de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms y Structure," 4th Ed. (New' York: Wiley- Interscience,. 1992). Por ejemplo, las sales de; adición básicas se preparan del fármaco neutro utilizando medios convencionales, que involucran la reacción de ,uno o más de los grupos hidroxilo libres del agente activo con una base adecuada. Generalmente, i la forma neutra de fármaco se disuelve en un solvente orgánico polar tal como metanol o etanol y la base se adiciona a lo mismo. La sal; resultante ya sea que precipita o se puede llevar de la solución mediante la adición de un solvente menos polar. Las bases adecuadas para formar sales de adición básica incluyen,: pero no están limitadas a, bases inorgánicas tales como el 'hidróxido de sodio, hidróxido de I potasio, hidróxido de ¡amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina, o los similares. La preparación de ésteres involucra la funcionalizaóión de grupos de hidróxilo que puede estar presentes dentro de la estructura molecular del
fármaco. Los ésteres son típicamente derivados sustituidos de acilo de grupos de alcohol libre, es decir, porciones que se derivan de ácidos carboxílicos de la formula R-COOH donde R es alquilo, y típicamente es alquilo inferior. Los ésteres pueden ser reconvertidos a1 los ácidos libres, si es deseado, al utilizar procedimientos de hidrogenólisis o hidrólisis convencionales. La preparación de amidas y profármacos se puede llevar a cavo de una manera análoga. Otros derivados y análogos de los agentes activos se pueden preparar utilizando técnicas estándares conocidas para aquellos expertos en la técnica de la química orgánica sintética, o se pueden deducir por referencia a la literatura pertinente. La descripción proporciona métodos de suministro y composiciones que superan los problemas asociados con el suministro de cisteamina y cistamina. Los métodos de composiciones de la descripción proporcionan composiciones recubiertas entéricas que dan por resultado dosificación menos frecuente (2X/día contra 4X/día) , satisfacción del paciente incrementada y: menores efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, dolor, acidez, producción de ácido, vómito) y otros efectos secundarios (por ejemplo, pacientes con olor similar a huevos podridos - un problema de satisfacción particular conforme los sujetos alcanzan la pubertad) . La descripción proporciona composiciones de cisteamina recubiertas entéricas ( sulfhidrilo/Cystagon™) y
composiciones de cistamina. La descripción proporciona métodos para el tratamiento de cistinosis, el tratamiento de enfermedad neurodegenerativa tal como la Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson y el daño I de radicales libres utilizando cisteamina recubierta entéricamente y cistamina, respectivamente. La descripción proporciona una composición que comprende derivados de cisteamina y cistamina formulados entéricamente. Ejemplos de derivados de cisteamina incluyen derivados de clorhidrato, bitartrato y fosfocisteamina . La cistamina y derivados de cistamina incluyen cistamina sulfatada. Los recubrimientos entéricos prolongan la liberación hasta que la cistamina, derivado de cistamina o derivado de cisteamina/Cystagon™ alcanza el tracto intestinal, típicamente el intestino delgado. Debido a los recubrimientos entéricos, el suministro al intestino delgado se mejora para de esta manera mejorar la captación del ingrediente activo mientras que se reducen los efectos secundarios gástricos. Esto dará por resultado una reducción en la necesidad para la administración frecuente que actualmente está asociada con la terapia con Cystagon, cistamina y la terapia con cisteamina. Un fármaco o tableta "recubierta entéricamente" se refiere a un fármaco o tableta que es recubierto con una
sustancia -- es decir, con un "recubrimiento entérico" -- que permanece intacto en el estómago pero que se disuelve y libera el fármaco una vez que se alcanza el intestino delgado. Como se utiliza en la presente "recubrimiento entérico", es un material, un material polimérico o materiales que encierran el núcleo de medicamento (por ejemplo, cistamina, cisteamina, Cystagon) . Típicamente, una cantidad sustancial o todo el material de recubrimiento entérico se disuelve antes de que el medicamento o agente terapéuticamente activo se libere de la forma de dosificación, para lograr disolución retardada del núcleo de medicamento. Un polímero sensible al pH adecuado es uno que se disolverá en los jugos ¡intestinales a un nivel de pH más altos (pH más grande que 4; 5), tal como dentro del intestino delgado y por lo tanto permite la liberación de la sustancia farmacológicamente activa en la regiones del intestino delgado y no en la porción superior del tracto GI, tal como el estómago. El material de recubrimiento se selecciona tal que el agente terapéuticamente activo será liberado cuando la forma de dosificación alcanza el intestino delgado o una región, en la cual el pH; es más grande que pH 4.5. El recubrimiento puede ser ün material sensible al pH, que permanece intacto en el ambiente de pH inferior del estómago,
pero que se desintegra o. se disuelve en el pH comúnmente encontrado en el intestino delgado del paciente. Por ejemplo, el material de recubrimiento entérico comienza a disolverse en una solución acuosa en pH entre aproximadamente 4.5 a aproximadamente 5.5. Por ejemplo, los materiales sensibles al pH no se someterán a disolución significante hasta que la forma de dosificación se ha vaciado del estómago. El pH del intestino delgado gradualmente se incrementa de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5 en bulbo duodenal a aproximadamente 7.2 en las porciones distales del intestino delgado (ileum) . Con el ; fin de proporcionar disolución predecible correspondiente al tiempo de tránsito del intestino delgado de aproximadamente 3 horas (pór ejemplo, 2-3 horas) y permitir la liberación reproductible en el mismo, el recubrimiento debe comenzar a disolverse dentro del intervalo de pH del duoden'o, y continua disolviéndose en el intervalo de pH dentro del intestino delgado. Por lo tanto, la cantidad de recubrimiento de polímero entérico debe ser suficiente para disolver sustancialmente durante el tiempo de tránsito de tres horas aproximado del intestino delgado (por ejemplo, el intestino delgado próximo y medio) . i Los recubrimientos entéricos se han utilizado por muchos años para detener la liberación del fármaco de formas ¡ de dosificación oralmente; ingeribles. Dependiendo de la t composición y/o espesor, los recubrimientos entéricos son
resistentes al ácido del estómago por periodos requeridos de tiempo antes de que comiencen a desintegrarse y permitir la liberación del fármaco en el estómago inferior o parte superior de los intestinos delgados. Ejemplos de algunos recubrimientos entéricos se divulgan en la Patente Norteamericana No. 5,225,;202 la cual es incorporada por referencia completamente en la presente. Como se expone en la Patente Norteamericana No: 5,225,202, algunos ejemplos de recubrimientos previamente empleados son cera de abejas y monoestearato de glicerilo; cera de abejas, laca y celulosa; y alcohol cetilico, mástique y laca, asi como laca y ácido esteárico (Patente Norteamericana No. 2,809,918); acetato de polivinilo y etil celulosa (Patente Norteamericana No. 3,835,221); y copolimero neutro de ásteres de ácido polimetacrilico (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart y colaboradores, Pharm. Tech., pp. 64-71, Abril 1984); copolimeros de ácido metacrilico y éster metílico de ácido metacrílico (Eudragits) , o un copolimero neutro de ésteres de ácido de polimetacrilico que contiene estearatos metálicos (Menta y colaboradores, Patentes Norteamericanas Nos. 4,728,512 y 4,794,001). Tales recubrimientos comprenden mezclas de grasas y ácidos grasos, laca y derivados de laca y los ftalatos de ácido de celulosa, por ejemplo, aquellos que tienen un contenido de carboxilo libre. Ver, Remington en la pagina 1590, y Zeitova y colaboradores. (Patente
Norteamericana No. 4,432,966), para descripciones de composiciones de recubrimiento entérico adecuadas. Por consiguiente, la adsorción incrementada en el intestino delgado debido a recubrimientos entéricos de cistamina, derivados de cisteamina (incluyendo Cystagon) pueden dar por resultado mejoras en la cistinosis asi como enfermedades neurodegenerativas que incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Huntington. Generalmente, el recubrimiento entérico comprende un material polimérico que previene la liberación de cisteamina o cistamina en el ambiente de bajo pH del estómago pero que se ioniza en un pH ligeramente más alto, típicamente un pH de 4 o 5, y de esta manera se disuelve lo suficiente en los intestinos delgados para liberar gradualmente el agente activo en el mismo. Por lo consiguiente, entre los materiales de recubrimientos entéricos más efectivos están los poliácidos que tienen un pKa en el intervalo de aproximadamente 3 a 5. Materiales de recubrimiento entéricos adecuados incluyen, pero no están limitados a, gelatina polimerizada, laca, copolímero de ácido metacrilico de tipo C NF, ftalato de butirato de celulosa, hidrogeno ftalato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) , ftalato de acetato de celulosa (CAP) , trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato de hidroxipropil
metilcelulosa , succinato de dioxipropil metilcelulosa , carboximetil etilcelulosa : (CMEC) , succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS) , y polímeros y copolímeros de ácido adrílico, típicamente formados de acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo cpn copolímeros de ásteres de ácido acrílico y metacrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS). Por ejemplo, el rjecubrimiento entéricamente puede comprender Eudragit ! L30D, trietilcitrato, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , Cystagon® (u otro derivado de cisteamina) , en donde él recubrimiento comprende de 10 a 13% del producto final. Por "portador , farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" se proponen materiales que son adecuados para administración oral y no biológicamente, o de otra manera, indeseables, es decir, que pueden ser administrados a un sujeto junto con un ingrediente activo sin causar ninguno de los efectos biológicos indeseables o que interactúan de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de una composición farmacéutica en la cual esta contenido. De manera similar, una sal, éster u otro derivado "farmacéuticamente aceptable" de un agente activo comprende, por ejemplo, sales, ésteres u otros derivados que no son biológicamente o de otra manera indeseables.
"Agentes estabilizantes" se refieren a compuestos que disminuyen la proporción en la cual la sustancia farmacéutica se degrada, , particularmente una formulación farmacéutica oral bajo condiciones ambientales de almacenamiento . Por los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" de una formulación entérica de cisteamina o cistamina se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente del agente para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Como; será puntualizado enseguida, la cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la edad, peso y condición general del sujeto, la severidad de la condición que es tratada y los similares. Una cantidad "efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por uno de habilidad ordinaria en la técnica utilizando solamente la experimentación de rutina. En un aspecto de ' la descripción se proporciona una composición farmacéutica estabilizada para la administración de una cisteamina o cistamina, en donde la cisteamina o cistamina es entéricamente recubierta. La cisteamina o cistamina está presente en la composición en una cantidad terapéuticamente efectiva; típicamente, la composición esta en una forma de dosificación unitaria. La cantidad de cisteamina o cistamina administrada,
por supuesto dependerá de la edad, peso y condición general del sujeto, la severidad de la condición que es tratada y el criterio del medico que prescribe. Las cantidades terapéuticas adecuadas serán conocidas para aquellos expertos en la técnica y/o son descritas en los textos de referencia pertinentes y en la literatura. En un aspecto, la dosis se i y administra dos veces por día en aproximadamente 0.5-1.0 g/m (por ejemplo, 0.7-0.8 g/m2) de área de superficie del cuerpo. Las dosis no recubiertas entéricamente actuales son de aproximadamente 1.35 g/m2 del área de superficie del cuerpo y se administran 4-5 veces por día. La cisteamina o cistamina recubierta entéricamente puede comprender varios excipientes, como es bien conocido en la técnica farmacéutica, con la condición de que tales excipientes no exhiban un efecto desestabilizante sobre cualquiera de los componentes en la composición. Asi, los excipientes tales como aglutinantes, agentes de formación de volumen, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, rellenadores , portadores y los similares se pueden combinar con la cisteamina o cistamina. Para composiciones sólidas, los diluyentes son típicamente necesarios para incrementar el volumen de una tableta de modo que se proporcione un tamaño práctico para compresión. Los diluyentes adecuados incluyen fosfato de dicalcio, sulfa'to de calcio, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en
polvo. Los aglutinantes se: utilizan para impartir cualidades cohesivas a una formulación de tableta, y de esta manera aseguran que una tableta permanezca intacta después de la compresión. Los materiales aglutinantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado) gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa), polietilenglicol, ceras, y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, alginato de sodio de acacia, polivinilpirrolidona , polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metil celulosa, hidroxietil celulosa, y los similares), y Veegum. Los lubricantes se utilizan para facilitar la manufactura de tabletas; ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico, y están típicamente presentes en no más de aproximadamente 1 por ciento en peso con relación al peso de tableta. Los desintegrantes se utilizan para facilitar la desintegración o "rompimiento" de la tableta después de la administración, y son generalmente almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas o polímeros reticulados. Si es deseado, la composición farmacéutica a ser administrada también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o ¡emulsificantes , agente reguladores del pH y los similares, 1 por ejemplo, acetato de sodio,
monolaurato de sorbitán, ¡acetato sódico de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y los similares. Si es deseado, se pueden adicionar agentes saborizantes, colorantes y/o edulcorantes también. Otros componentes opcionales para la incorporación en una formulación oral en la presente incluyen, pero no están limitados a, conservadores, agentes de suspensión, agentes de espesamiento y los similares. Los rellenadores incluye, por ejemplo, materiales insolubles tales como dióxido de silicio, oxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa en polvo, celulosa microcristalina y los similares, así como materiales solubles tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro de sodio, sorbitol, y los similares. : Una composición farmacéutica también puede comprender un agente estabilizante tal como hidroxipropil metilcelulosa o polivinilpirrolidona, como es divulgado en la Patente Norteamericana No. 4,301,146. Otro agentes estabilizantes incluyen pero no están limitados a, polímeros celulósicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica; y polímeros de vinilo y copolímeros tales como acetato de polivinilo, ftalato de polivinilacetato, copolímero de acetato de vino
ácido crotónico y copolímeros de etileno-acetato de vinilo. El agente estabilizante está presente en una cantidad defectiva para proporcionar el efecto estabilizante deseado, generalmente, esto significa que la relación de cisteamina o cistamina al agente estabilizante es por lo menos aproximadamente 1:500 p/p, más comúnmente aproximadamente 1:99 p/p. Las tabletas se manufacturan al primero recubrir entéricamente la cisteamina o cistamina. Un método para formar tabletas en la presente es mediante la compresión directa de los polvos que contienen la cisteamina o cistamina, recubierta entéricamente, opcionalmente en combinación con diluyentes, aglutinantes, lubricantes desintegrantes, colorantes, estabilizantes o los similares. Como una alternativa a la compresión directa las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando procesos de granulación húmeda o granulación seca. Las tabletas también se pueden moldear antes que comprimir, iniciando con un material húmedo que contienen un lubricante soluble en agua . En una modalidad alternativa, la cisteamina o cistamina recubierta entéricamente se granulan y la granulación se. comprime en una tableta o se rellena una cápsula. Los materiales de cápsula pueden ser ya sean duros o blandos, y son típicamente ' sellados , tal como con bandas de
gelatina o los similares. Las tabletas y cápsulas para uso oral generalmente incluirán uno o más excipientes comúnmente utilizados como es discutido en la presente. Para la administración de la forma de dosificación, es decir, la tableta o cápsula que comprende la cisteamina o cistamina, recubierta entéricamente, un peso total en el intervalo de aproximadamente 100 mg a 1000 mg es utilizado. La forma de dosificación se administra oralmente a un paciente que sufre de una condición para la cual una cisteamina o cistamina típicamente sería indicado, incluyendo, pero no limitado a, cistinosis y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, Alzheimer y Parkinson. Las composiciones de la descripción se pueden utilizar en combinación con' otras terapias útiles para tratar cistinosis y enfermedades y desórdenes neurodegenerativos. Por ejemplo, la terapia de indometacina (Indocid® o Endol®) es un antiinflamatorio utiliza'do para tratar artritis reumatoide y lumbago, pero se puede utiilizar para reducir la perdida de agua y de electrolito de orina. En niños con cistinosis, la indometacina traduce el volumen de orina y por lo tanto el consumo de líquido por aproximadamente 30%, algunas veces a la mitad. En la mayoría de los casos esta asociado con una mejora del apetito. El tratamiento con indometacina es generalmente seguido por varios años.
Otras terapias pueden ser combinadas con los métodos y composiciones de la descripción par tratar enfermedades y desórdenes que son atribuidos o que resultan de la cistinosis. La perdida de fósforo urinario, por ejemplo, que abarca raquitismo, puede ser necesaria para dar un suplemento de fósforo. La carnitina se pierde en la orina y los niveles en la sangre son bajos. La carnitina permite que la grasa sea utilizada por los músculos para proporcionar energía. La suplementación de hormonas es algunas veces necesaria. Algunas veces la glándula tiroides no producirá bastantes hormonas de tiroides. Esto se da como tiroxinas (gotas o tabletas) . El tratamiento con insulina es alguna vez necesario si aparece la diabetes, cuando el páncreas no produce bastante insulina. Estos tratamientos han llegado a ser raramente necesarios en niños quienes son tratados con cisteamina, puesto que el tratamiento protege a la tiroides y el páncreas. Algunos muchachos adolescentes requieren un tratamiento de testosterona si la pubertad es tardía. La terapia de hormona de crecimiento puede ser indicada si el crecimiento no es suficiente a pesar de un buen balance de hidro electrolitos. Por consiguiente, tales terapias se pueden combinar con las ; composiciones de cisteamina y cistamina recubiertas entéricamente y métodos de la descripción . La efectividad de un método o composición de la
descripción se puede estimar al medir las concentraciones de cistina de leucocito. El ajuste y terapia de dosificación se puede hacer por un especialista medico dependiendo de, por ejemplo, la severidad de cistinosis y/o la concentración de cistina. Terapias adicionales que incluyen el uso de omeprazol (Prilosec®) pueden reducir estos síntomas. Además, varios profármacos pueden ser "activados" mediante el uso de la cisteamina recubierta entéricamente. Los profármacos son farmacológicamente inertes, ellos por si mismos no trabajan en el cuerpo, pero una vez que se han absorbido, el profármaco se descompone. El procedimiento de profármaco se ha utilizado exitosamente en un número de áreas terapéuticas incluyendo antibióticos, antihistaminas y tratamientos de ulcera. La ventaja de la utilización de profármaco es que el agente activo es químicamente camoflageado y ningún agente activo es liberado hasta que el fármaco ha pasado fuera del intestino y a las células del cuerpo. Por ejemplo, un número de profármacos usa enlaces de S-S. Los agentes de reducción débiles, tales como cisteamina, reducen estos enlaces y liberan el fármaco. Por consiguiente, las composiciones de la descripción son útiles en combinación con profármacos para la liberación sincronizada del fármaco. En este aspecto se puede administrar profármaco seguido por la administración de una composición de cisteamina recubierta entéricamente de la invención (en un tiempo deseado) para
activar el profármaco. Se va a entender que mientras, que la invención se ha descrito en conjunción con modalidades especificas de la misma, que la descripción anterior asi como los ejemplos que siguen se proponen para ilustrar y no para limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a la cual la invención pertenece. EJEMPLOS Sujetos. Niños con cistinosis, =12 años de edad, y que toman bitartrato de ci'steamina regular (Cystagon; Mylan, Morgantown, WV) se reclutaron para el estudio (Tabla I) . Pacientes de control adultos se reclutaron localmente. Los pacientes con cistinosis tuvieron un nivel de cistina de leucocito medio de menos de 2.0 nmol de semi-cistina/mg de proteina durante el pasado! año. La terapia de cisteamina se descontinuó 2 dias antes dé la admisión, y los supresores de ácido, antibióticos, fármacos antiinflamatorios no i esferoidales, agentes pro-cinéticos y antihistaminas se descontinuaron 2 semanas antes de la admisión. Ninguno de los pacientes se ha sometido ai transplante de riñon. La química ! de línea de base, el estudio serológico de Helicobacter I pylori, el conteo sanguíríeo completo y la urinálisis se realizaron. :
Dosis de base de cisteamina suministrada en sitios de suministro variantes Suministro de bitartrato de cisteamina. Cisteamina se infusionó a través de un tubo nasoentérico de caucho de silicona (Dentsleeve Pty Ltd, Australia) , 3 mm en diámetro y 4.5 metros de largo. El tubo, específicamente hecho para este estudio, tubo una punta pesada de tungsteno, e inmediatamente próximo a éste estuvo un balón inflable (5-mL de capacidad) . Inmediatamente próximo al balón estuvo un orificio de infusión (1 mm de diámetro) a través del cual se suministró el fármaco. Después de un ayuno durante la noche (excepto para agua), la dosis de bitartrato de cisteamina (10 mg/kg/de dosis de base, máximo de 500 mg) se disolvió en 10 mL de agua y se infusionó durante a 1 a 2 minutos. En el día 1 del estudio, el tubo nasoentérico se insertó en el estómago. Por
el día 3 del estudio el tubo ha pasado al intestino delgado próximo (SI) solo distante al ligamento de Treitz (confirmado fluoroscópicamente) . El balón luego se infló, y la peristalsis propulso el tubo distalmente. La posición del tubo dentro del intestino ciego se confirmó fluoroscópicamente en el d'ía 5 (dia 7 en 4 pacientes debido al tránsito lento). Si el; tubo ha migrado demasiado lejos, este fue retraído a la ubicación deseada. Mediciones de gastrina de suero, cisteamina y cistina de leucocitos. Después de un ayuno durante la noche (excepto para agua) muestras de sangre se tomaron en la línea de base y en intervalos variantes después del suministro intraluminal de cisteamina. Los niveles de gastrina del suero luego se midieron en 30, 60, 90, y 120 minutos y 3 y 4 horas; los niveles de cisteamina se midieron en 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, y 150 minutos y 3, 4, 6, 8, 10, 12, y 16 horas; los niveles de cistina de leucocito se midieron en 1, 2, 3, 4, 6, y 12 horas en pacientes con cistinosis solamente. La gastrina se; midió en picogramos/mL con el equipo de radioinmunoensayd-ensayo de gastrina de Diagnostic Products Corporation (Los Angeles, Calif ) . Los niveles de cistina de leucocito se midieron en nmol de semi-cistina por mg de proteína por el Cystine Determination Lab (La Jolla, Calif) . Para medir la cisteamina de plasma, muestras de
plasma de 100- L se recolectaron en vacurecipientes heparinizados y se giraron en una centrifuga dentro de 1 hora, y el plasma se almacenó a -18°C. La concentración de cisteamina se midió mediante el uso de la espectroscopia de masas en tándem (API 2000 LC/MS/MS; Applied Biosystems, Foster City, Calif ) . Las : concentraciones de cisteamina se calcularon con una curva' de calibración que se preparó mediante el plasma recolectado con soluciones de cisteamina reguladas, y las muestras de control de calidad se analizaron con cada lote. Análisis estadístico. El análisis de medidas repetidas de probabilidad máxima restringida de modelo mezclado (REML) de variación con sujetos como un efecto aleatorio se realizó sobre los niveles de cistina de leucocito absolutos, sobre los cambios de nivel de cistina de leucocito desde la linea de base, y sobre el "área sobre la curva" (AOC) para los cambios de nivel de cistina de leucocito desde la linea de base después de la administración de cisteamina para los .sujetos con cistinosis. AOC es computacionalmente análoga al área bajo la curva, pero se aplica cuando los valores están predominantemente disminuyendo por debajo de los valores de la linea de base. Los valores de AOC grandes reflejan disminuciones grandes, y una AOC negativa refleja un incremento neto en el valor. Los efectos principales para el sitio de suministro, tiempo
después del suministro, y la interacción entre el sitio y el tiempo se probaron, excepto que solo el efecto del sitio se probó para AOCs. En la ausencia de interacción significante cuando se detectó un efecto principal, la prueba de diferencia significante honestamente de Tukey (HSD) se aplicó para identificar donde ocurrieron diferencias dentro de una proporción de error de familia de 5%. El procedimiento de HSD de Tukey controla para el nivel de significado total cuando se realizan todas las comparaciones emparejadas. Un análisis adicional se realizó con ! la Cmax de cisteamina de plasma adicionada al modelo AOC. Los análisis de medidas repetidas REML de variación con sujetos como un efecto aleatorio también se realizaron, como es descrito arriba sobre AUC y la Cmax durante el tiempo para los niveles de cisteamina de plasma separadamente para los sujetos con cistinosis y sujetos de control y con ambos grupos de sujetos combinados. Las diferencias entre las medias para los tres sitios se probaron, más el grupo y el grupo x sitio de interacción de los efectos para los grupos combinados. Si se detectó un efecto del sitio, HSD de Tukey se aplicó para determinar que sitios difirieron entre si. Los análisis de medidas repetidas REML de variación también se realizaron como' es descrito en lo anterior sobre niveles de gastrina.. Los análisis se realizaron sobre 2 versiones de conjuntos dé datos: el conjunto de datos
completo y todos los datos después de omitir las observaciones recolectadas en 30 minutos (1 sujeto estuvo perdiendo una muestra de sangre tomada en 30 minutos después del suministro de cisteamina al intestino delgado) . Un nivel de significado de 5% se utilizó sin ajuste para toda la prueba estadística. Seis pacientes con cistinosis, (3 masculinos, 3 femeninos) con una edad media de 15.2 años (intervalo de 13-19 años) se reclutaron en el estudio (Tabla I) . Ocho pacientes de control adultos sanos (6 masculinos, 2 femeninos) con una edad media de 23.2 años (intervalo de 19-28 años) se enrolaron. Ninguno de los niños con cistinosis se han sometido a transplante de riñon. Todos los sujetos de control recibieron 500 mg de base de cisteamina, mientras que la dosis media para sujetos con cistinosis fue de 453 mg (intervalo de 406-500 mg) . Todos lo sujetos tuvieron resultados de prueba de función del hígado normales. En todos los sujetos el tubo nasoentérico pasó exitosamente del estómago al SI superior; sin embargo, no progresó nada adicionalmente en 2 sujetos con cistinosis. En 2 de los sujetos de control el tubo solamente alcanzó el íleum medio pero sin embargo, progresó al intestino ciego en 8 sujetos (4 sujetos de control, 4 con cistinosis) . No hubo efectos adversos reportados con la inserción o remoción del tubo nasoentérico (Figura 1).
Síntomas. Solamente 2 pacientes (1 masculino, 1 femenino) con cistinosis reportó síntomas de GI regulares antes del estudio, y estos han respondido a la terapia de supresión de ácido. El sujeto masculino tuvo severas náuseas y vómito aproximadamente 15 minutos después de recibir la cisteamina intragástrica pero no tuvo ninguno de los síntomas cuando el fármaco se irifusionó en el intestino delgado próximo. La niña femenina con cistinosis tuvo náusea transiente leve después del suministro del fármaco SI solamente. Nada de otros síntomas se reportaron después de algún otro suministro de cisteamina en la niña con cistinosis. No hubo eventos adversos asociados con lo colocación o remoción de tubo. Cisteamina de plasma. Entre los sujetos con cistinosis como es medido por el análisis de variación, la Cmax de cisteamina de plasma media y AUCs (del gradiente de concentración-tiempo) difirió por el sitio de suministro de cisteamina (ambos P < .03). El sitio (†) se refiere a cualquiera de los pacientes con cistinosis o sujetos de control. Para las AUCs de cisteamina de plasma, las medias difirieron entre los sitios duodenales y tanto gástricos y cecales de suministro (HSD: de Tukey global P < .05). Entre los sujetos de control, el AUC media no difirió entre los sitios de suministro (P > .4), pero Cmax media lo hizo (P < .05). Para ambos grupos de cistinosis y de control los
valores de Cmax medios difirieron solamente entre el duodeno y el intestino ciego; los valores de Cmax medios después del suministro duodenal contra gástrico o gástrico contra cecal no fueron estadísticamente diferentes (Tablas II y III) . Tabla II. Niveles de Cmax de cisteamina de plasma media (vmol/L) y mediciones de área bajo la curva ( AUC ) en sujetos de cistinosis, controles y sujetos combinados de cistinosis y de control , después del suministro de cisteamina en el estómago, intestino delgado e intestino ciego Cmax e AUC de AUC de Cmax AUC cistinosis cistinosis control control combinado combinado
Estómago 35.5 3006 39.5 3613 37.8 3353 (20.5) (1112) (16.4) (1384) (17.6) (1267)
Intestino 55.8 4299 51.1 3988 53.2 4047 delgado (13.0) (1056) (20.7) (1659) (17.4) (1376)
Intestino 21.9 3002 (909) 23.1 2804 22.5 2903 ciego (13.1) (15.3) (1323) (13.2) (1056) Las desviaciones estándares están entre paréntesis
Diferencia significante 'utilizando la prueba HSD de Tukey = 0.05) - ninguna diferencia significante * Prueba de ANOVA para la igualdad de tres sitios de suministro Cuando los datos de los sujetos de control se combinaron con los datos de sujeto de cistinosis, hubo tanto un efecto del grupo (P < .05) y un efecto del sitio (P < .01) para AUCs, con una diferencia significante entre los niveles de AUC medios para el duodeno contra tanto el estómago y el intestino ciego. Los valores de Cmax difirieron entre los sitios (P < .01) pero no entre los grupos (P > .4). El grupo (*) se refiere al sitio de 'suministro intestinal. Cmax difirió entre el duodeno contra tanto el estómago como el intestino ciego (Figura 2) . Cistina de leucocito. Hubo diferencias significantes entre los 3 sitios de suministro para niveles de cistina (P < .04), cambios de valores de linea de base (P < .0001), y AOCs para cambios desde la linea de base (P < .02). Una prueba HSD de Tukey, que controla para múltiples comparaciones, mostró que los niveles de cistina de leucocito medios difirieron entre los sitios del intestino ciego y el
estómago, pero que el intestino ciego contra duodeno y el estómago contra duodeno produjo valores medios similares. Cuando los niveles de cistina absoluto o AOCs para cambios desde los niveles de linea de base se evaluaron, las diferencias significantes en los sitios se encontraron entre el duodeno y tanto el estómago como el intestino ciego, pero no entre el estómago y el intestino ciego (global HSD de Tukey P < .05) (Figura 3).. Cmax de cistamina de plasma y AUC contribuyeron un efecto estadístico sobre AOC ( P< .001 y < .02, respectivamente), aun después de controlar el sitio de suministro (Figura 4). Gastrina de sangre. Para el conjunto de datos de gastrina completo, hubo una diferencia significante entre los medios para los sitios de suministro diferentes (P < 0.1), con el intestino ciego que da por resultado una media inferior de aquella del estómago y del intestino delgado. Ambos efectos significantes del grupo * y sitio † se detectaron después de omitir las observaciones de 30 minutos después del suministro (P < .05 y P < .01, respectivamente). Las observaciones de 30 minutos se omitieron debido a una perdida del conjunto de datos. Para estas observaciones, los niveles medios de gastrina después del suministro en el intestino ciego fueron diferentes de aquellos de tanto el duodeno como el estómago, aunque este ultimo no difirió entre sí. El muchacho 1 (14 años) quien tuvo severos síntomas de GI
después del suministro de cisteamina intragástrico, pero no entérico o cecal, tuvo una elevación en la gastrina de linea de base de 70 pg/mL a 121 pg/mL en 30 minutos después de la cisteamina gástrica. Dentro del grupo de control, más de la mitad de la linea de base y los niveles de gastrina de post-cisteamina permanecieron indetectables (<25 pg/mL) , y ninguno de los sujetos de control tuvo una elevación significante en la gastrina después del suministro de cisteamina en cualquier sitio. Los pacientes con cistinosis se requieren que ingieran cisteamina oral (Cystagon) cada 6 horas, día y noche. Cuando se toma regularmente, la cisteamina puede reducir la cistina intracelular por hasta 90% (como es medido en los glóbulos blancos circulantes) y esto se ha mostrado que reduce la proporción de progresión a la falla/transplante de riñon y también evita la necesidad para la terapia de reemplazo de tiroides. Desafortunadamente, debido al régimen de tratamiento estricto y los síntomas asociados, la no adherencia con la terapia de cisteamina permanece como un problema, particularmente entre pacientes adolescentes y adultos jóvenes. Ciertamente, al reducir la frecuencia de dosificación de cisteamina requerida se puede mejorar la adherencia. La descripción muestra una asociación estadística fuerte entre la concentración de plasma máxima (Cmax) de cisteamina y mediciones de AOC para cistina de leucocito (P <
.001). Una Cmax más alta se logra después del suministro de cisteamina en el intestino ; delgado que cuando se infusiona en el estómago o el colon; esto puede ser debido a la proporción de absorción mejorada desde el SI, área de superficie más grande del SI o menos ¡ cisteamina que se somete a la eliminación hepática de ¡ primer paso cuando se absorbe rápidamente a través del intestino delgado. Cuando los datos se combinaron para pacientes con cistinosis y sujetos de control, hubo una diferericia estadística entre el duodeno I contra tanto el suministró gástrico y colónico para Cmax de cisteamina de plasma y niveles de AUC (ambos P < .05). La falta de significado estadístico similar para el grupo de cistinosis solo puede reflejar simplemente el número pequeño de pacientes estudiados. Los cambios de niveles de cistina de leucocito de línea de( base fueron estadísticamente significantes para los niveles de cistina absolutos y para AOC cuando la cisteamina sé inficionó en el duodeno comparado con tanto el estómago y él colon. Como se muestra en la Figura 3, los niveles de cistina de leucocito permanecieron por debajo de los niveles de pre-suministro por hasta 12 horas después de una sola dosis de cisteamina en el intestino delgado. Esto sugeriría ¡ que la absorción efectiva de cisteamina a través del SI,; al causar una Cmax más alta y AUC i sobre el gradiente de concentración de cisteamina-tiempo, podría conducir a la reducción prolongada de cistina de
leucocito y posiblemente la dosificación diaria menos frecuente. Otra explicación seria al lograr una concentración de cisteamina de plasma bastante alta, más fármaco alcance lisosoma (donde se acumula la cistina) . En el lisosoma, la cisteamina reacciona con cistina formando disulfuro mezclado de cisteamina y cistina. El disulfuro mezclado sale del lisosoma presumiblemente por la vía del portador de lisina. En el citosol el disulfuro mezclado puede ser reducido mediante su reacción glutátiona. La cistina liberada puede ser utilizada para la síntesis de proteína glutátiona. La cisteamina liberada del disulfuro mezclado reentra al lisosoma donde puede reaccionar con otra molécula de cistina. Así 1 molécula de cisteamina puede liberar muchas moléculas de cistina desde el lisosoma. Este estudio mostró una disminución dramática en la cistina del leucocito dentro de una hora de suministro de cisteamina. En retrospectiva, el descubrimiento de este estudio fue que los niveles de cistina de leucocito permanecieron en el nivel de 1 hora durante 24 horas, y aún en 48 horas después del suministro los niveles no han retornado al nivel de pre-cisteamina . La cisteamina es un potente segretágogo de ácido gástrico que se ha utilizado en animales de laboratorio para inducir la ulceración duodenal; los estudios en humanos y animales han mostrado que la hipersecreción de ácido gástrico inducida por cisteamina es más probablemente mediada a través
de hipergastrinemia . En los estudios previos realizados en niños con cistinosis quienes sufrieron síntomas gastrointestinales superior regulares, una sola dosis oral de cisteamina (11-23 mg/kg) se mostró que causa hipergastrinemia y una elevación de 2 a 3 v¡eces en la hipersecreción de ácido gástrico. Los síntomas sufridos por estos individuos incluyeron dolor abdominal, acidez, náuseas, vómito y anorexia. De manera interesante, solamente 2 de 6 sujetos con cistinosis (quienes se conocieron que sufren síntomas de GI inducido por cisteamina regulares) han incrementado los niveles de gastrina y los síntomas, incluyendo náusea, basqueamiento e incomodidad después de la cisteamina intragástrica . Los niveles de gastrina fueron solamente disponibles después de la administración al intestino delgado en 1 de los 2 niños y los, niveles permanecieron los mismos como la línea de. base. Ningún niño tuvo síntomas después del suministro de cisteamina entérica. Ninguno de los otros pacientes con cistinosis o sujetos de control tuvieron incremento en los niveles de gastrina con la cisteamina infusionada en cualquier sitio. Esto sugeriría que la hipergastrinemia inducida por cisteamina puede surgir como un efecto local sobre las células G antral-predominantes gástricas solamente en individuos susceptibles. Además, los niveles de gastrina de plasma usualmente alcanzan un máximo después del suministro int'ragástrico dentro de 30 minutos,
mientras que los niveles de cisteamina de plasma alcanzaron un pico después de .8, 10. En 2 estudios previos, los niños con cistinosis se mostraron que tienen una elevación significante a los niveles de gastrina de plasma después recibir cisteamina intragástrica; como parte de estos criterios de entrada del estudio todos los sujetos sin embargo sufrieron con síntomas de GI regulares. Los datos de este estudio sugerirían , que la cisteamina no causa i hipergastrinemia, y por lo tanto hipersecreción de ácido, en todos los pacientes con cistinosis. Así la terapia de supresión de ácido no será recomendada en pacientes con cistinosis sin síntomas de GI superior. Los datos sugieren que la administración directa de cisteamina en el yeyuno puede dar por resultado reducción de cistina de leucocito prolongada. En un estudio previo, un niño quien tuvo un tubo de alimentación gastroyeyunal para la aversión de alimentación oral y severos síntomas de UGI, respondió a la cisteamina intrayeyunal con elevación de 3 veces en la gastrina de suero como es comparado con la administración de fármaco en el estómago. La respuesta de cistina de leucocito no se midió en este niño. Por lo tanto, los pacientes con tubos de alimentación yeyunales tendrán que ser evaluados adicionalmente . Las Figuras 5 y 6 muestran resultados de un paciente que permaneció en; la EC-cisteamina diariamente dos
veces durante un periodo prolongado de tiempo. Durante este periodo los niveles de cistina de leucocito del paciente se han medido regularmente. La dosis de EC-cisteamina diariamente dos veces se titula contra los síntomas de los pacientes y los niveles de cistina. Los niveles de cistina del paciente han sido 0.4, 1.0, 0.36. Este estudio proporciona datos que pueden ser utilizados para mejorar la calidad de vida para pacientes con cistinosis. La presente formulación de Cystagon comprende cisteamina en una cápsula que se disolverá rápidamente en el contacto con agua, más probablemente dentro del estomago. Aunque un número' de modalidades y características se han descrito en lo antérior, será entendido por aquellos expertos en la técnica que las modificaciones y variaciones de las modalidades y características descritas se pueden hacer sin apartarse de las enseñanzas de la descripción o el alcance de la invención como es definido por las reivindicaciones adjuntas.