BRPI0707277A2 - composição, métodos para tratar um indivìduo com cistinose e para tratar um indivìduo com uma doença ou um distúrbio neurodegenerativo, e, formulação farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO, METODOS PARA TRATAR UM INDIVìDUO COM CISTINOSE E PARA TRATAR UM INDIVIDUO COM UMA DOENçA OU UM DISTURBIO NEURODEGENERATIVO, E, FORMULAçãOFARMACêUTICA A descrição proporciona formulações farmacêuticas orais de cisteamina e cistamina úteis para tratar cistinose e doenças e distúrbios neurodegenerativos. As formulações proporcionam composições de liberação controlada que melhoram a qualidade de vida e efeitos colaterais reduzidos.

Description

"COMPOSIÇÃO, MÉTODOS PARA TRATAR UM INDIVÍDUO COMCISTINOSE E PARA TRATAR UM INDIVÍDUO COM UMA DOENÇAOU UM DISTÚRBIO NEURODEGENERATIVO, E, FORMULAÇÃOFARMACÊUTICA"

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. §119 aoPedido Provisório U.S. de No. Serial 60/762,715, depositado aos 27 de janeirode 2006, cuja descrição é aqui incorporada como referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se aos métodos, às composições e aostratamentos para condições metabólicas e dano de radical livre. Maisespecificamente, a invenção refere-se aos métodos e à composição úteis paratratar Cistinose e doenças neurodegenerativas tais como doença deHuntington; mal de Alzheimer e mal de Parkinson, como agentesradioprotetores e radical livre, e como agentes hepto-protetores.

FUNDAMENTOS

Cistinose é uma doença recessiva autossômica, rara, causadapor acúmulo intra-lisossomal de aminoácido cisteína dentro de vários tecidos,incluindo o baço, fígado, linfonodos, rim, medula óssea, e olhos. Cistinosenefropática está associada com insuficiência renal que necessita detransplantação de rim. Até o presente, o único tratamento específico paracistinose nefropática is é o agente sulfidrilado, cisteamina. Tem sido mostradoque cisteamina diminui os níveis intracelulares de cistina, reduzindo destemodo a velocidade de progressão de insuficiência renal em crianças.

Cisteamina, através de um mecanismo de produção aumentadade ácido gástrico e gastrina, é ulcerogênica. Quando administrada oralmente acrianças com cistinose, também tem sido mostrado que cisteamina causaaumento triplo em produção de ácido gástrico e uma elevação de 50% dosníveis de gastrina em soro. Como uma conseqüência, indivíduos que usamcisteamina sofrem de sintomas gastrointestinais (GI) e são muitas vezesincapazes de tomar cisteamina regularmente ou em dose total.

Para alcançar redução prolongada de níveis de cistina emleucócito, é normalmente requerido que os pacientes tomem cisteamina oral acada 6 horas, que invariavelmente significa ter que acordar do sono. Contudo,quando uma dose única de cisteamina foi administrada intravenosamente onível de cistina em leucócito permaneceu suprimido por mais de 24 horas,possivelmente por causa de as concentrações de cisteamina em plasmaestarem mais altas e serem alcançadas mais rapidamente do que quando adroga é administrada oralmente. Administração intravenosa regular decisteamina não seria prática. Conseqüentemente, há uma necessidade deformulações e métodos de liberação que resultem em concentração emplasma, e portanto intracelular mais alta bem como decréscimo do número dedoses diárias e portanto melhore a qualidade de vida para os pacientes.

SUMÁRIO

A invenção proporciona uma composição compreendendo umacistamina ou um derivado de cistamina entericamente revestido.

A invenção também proporciona uma composiçãocompreendendo uma cistamina ou um derivado de cistamina entericamenterevestido.

A invenção adicionalmente proporciona uma composiçãocompreendendo um agente terapêutico de cistinose revestido que possuicaptação aumentada no intestino delgado comparado com um agenteterapêutico de cistinose não-revestido quando administrado oralmente. Emum aspecto, o agente terapêutico de cistinose revestido compreende umacisteamina ou um derivado de cisteamina.

A invenção também proporciona um método de tratar umindivíduo com cistinose, compreendendo administrar ao indivíduo umacomposição da invenção.A invenção também contempla um método de tratar umindivíduo com uma doença ou um distúrbio neurodegenerativocompreendendo administrar ao indivíduo uma composição da invençãocompreendendo uma cistamina ou um derivado de cistamina entericamenterevestido.

A invenção proporciona uma formulação farmacêuticacompreendendo uma composição da invenção adicionalmente incluindovários agentes farmaceuticamente aceitáveis (e.g., aromatizantes, aglutinantese semelhante) em um veículo farmaceuticamente aceitável.

A invenção proporciona um método de tratar cistinose ou umadoença ou um distúrbio neurodegenerativo compreendendo administrar umacomposição da invenção e um segundo agente terapêutico.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1 mostra tubo enterocolônico. (A) E um filme de raios-X abdominal mostrando a ponta pesada radiopaca do tubo entrando no cólonascendente. (B) E uma figura de infusão de contraste. O tubo tem passadoatravés do intestino delgado e a ponta é confirmada.

Figura 2 mostra os níveis médios de cisteamina em plasmaobtidos de pacientes com cistinose e indivíduos de controle após liberação dadroga para dentro de vários sítios intestinais. Barras de erro são erro padrão damédia. Em 2 indivíduos de controle, ponto mais distai da liberação de drogafoi a região ileal-média.

Figura 3 mostra a mudança média em níveis de cistina emleucócito, comparado com níveis de linha base, durante um período de 12horas após liberação de cisteamina para dentro de vários sítios intestinais.Níveis negativos significam depleção aumentada de cistina em leucócitocomparado com linha base.

Figura 4 mostra uma plotagem de espalhamento de Cmax decisteamina em plasma χ vs. AOC de mudanças de cistina WBC da linha base.Valores positivos significam diminuição da linha base. Valor negativosignifica aumento da linha base. Mudança AOC da linha base foi afetada porCmax para cisteamina (P < 0,001).

Figura 5 mostra níveis seriais de cistina em leucócito apósadministração de droga como Cystagon normal e cisteamina entericamenterevestida (EC) em dias alternados. Estes níveis seriais foram tomados durantea fase de paciente internado do estudo. Níveis de cistina desejados estãoabaixo de 1 mmol de l/2.cistina/mg de proteína. Dose maior de drogaentericamente revestida (amarelo) resultou em supressão de cistinaprolongada com níveis de 12 horas ainda dentro da faixa desejada.

Figura 6 mostra os níveis de cisteamina em sangue após umaúnica dose de 450 mg de Cystagon (série 1), 450 mg de cisteamina-EC (série2) e 900 mg de cisteamina-EC (série 3). A Cmax é maior após droga EC. Emadição, o tempo pra Cmax é mais longo após droga-EC, sugerindo que a drogaé liberada da cápsula dentro do intestino delgado em vez de no estômago.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Como aqui usadas e nas reivindicações anexadas, as formassingulares "um", "um", "o" e "a" incluem as referências plurais a não ser queo contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo referência a "umderivado" inclui uma pluralidade de tais derivados e referência a "umindivíduo" inclui referência a um ou mais indivíduos conhecidos por aquelaspessoas experientes na técnica, e assim por diante.

A não ser que seja indicado de outro modo, todos os termostécnicos e científicos aqui usados possuem o mesmo significado comocomumente entendido para uma pessoa ordinariamente experiente na técnicaà qual esta descrição pertence. Todos os métodos e materiais similares ouequivalentes àqueles aqui descritos podem ser usados na prática dos métodose composições descritos, os métodos, dispositivos e materiais exemplares sãoaqui descritos.As publicações discutidas acima e em todo o texto sãoproporcionadas apenas para sua descrição antes da data de depósito dopresente pedido. Nada aqui é para ser entendido como uma admissão de queos inventores não têm o direito de antecipar tal descrição em virtude dadescrição anterior.

Cistinose é uma doença metabólica caracterizada por umacúmulo anormal do aminoácido cistina em vários órgãos do corpo tais comorim, olho, músculo, pâncreas, e cérebro. Órgãos diferentes são afetados emidades diferentes.

Há três formas clínicas de cistinose. Cistinose infantil (ounefropática); cistinose de início tardio; e cistinose benigna. A última formanão produz dano no rim. Cistinose infantil é normalmente diagnosticada entre6 e 18 meses de idade com sintomas de urinação e sede excessivas, falha emprosperar, raquitismo, e episódios de desidratação. Estas descobertas sãocausadas por um distúrbio chamado de tubulopatia renal ou síndrome deFanconi. Como uma conseqüência nutrientes e minerais importantes sãoperdidos na urina. Crianças com cistinose também possuem cristais em seusolhos (após um ano de idade) que pode levar à fotossensibilidade. Tambémpossuem um nível aumentado de cistina em suas células brancas do sanguesem efeito adverso mas permitindo a diagnose ser averiguada. Sem tratamentoespecífico, crianças com cistinose desenvolvem insuficiência renal de estágiofinal, i.e., perdem a sua função renal, normalmente entre 6 e 12 anos de idade.Sem tratamento de cisteamina os indivíduos podem desenvolver complicaçõesem outros órgãos devido ao acúmulo continuado de cistina em todo o corpo.Estas complicações podem incluir definhamento muscular, dificuldade paraengolir, diabetes, e hipotiroidismo.

Alguns sintomas incluem a incapacidade dos rins paraconcentrar urina e permitir que quantidades importantes de sódio, potássio,fósforo, bicarbonato e substâncias como carnitina sejam excretadas naurina.Tratamento de sintomas compensa estas perdas urinárias. Indivíduosnecessitam beber grandes quantidades de água, porque 2 a 3 litros de água sãoperdidos na urina por dia conduzindo à sensação de se estar com sede. Emadição, a perda de eletrólitos urinários (sódio, potássio, bicarbonato, fósforo)tem que ser compensada no indivíduo. Muitas vezes é necessário adicionarum suplemento de sal na forma de cloreto de sódio. Crianças também perdembicarbonato e potássio na urina, que podem ser compensados pelaadministração de bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio.

Tratamentos específicos de cistinose almejam reduzir oacúmulo de cistina dentro das células. Cistinose é correntemente tratada comcisteamina (Cystagon™). Cisteamina também melhora o crescimento decrianças com cistinose. Cisteamina é apenas ativa em um período de tempomuito curto não ultrapassando 5-6 horas, requerendo assim administração decápsulas de Cystagon™ 4 vezes ao dia, que é a cada 6 horas. Este tratamentotambém é apenas efetivo se continuado dia após dia, indefinidamente com oobjetivo de controlar a doença. Cerca de 1.000 crianças requerem tratamentotoda a vida para prolongar suas vidas e prevenir deterioração da função renal.Contudo, como mencionado acima, administração de cisteamina resulta emsecreções gástricas e é ulcerogênica. Em adição, rotas e tempo deadministração proporcionam dificuldades para os indivíduos em necessidadede tal terapia. Recentemente, uma droga similar chamada cistamina (a formade dissulfeto de cisteamina) tem sido estudada para distúrbiosneurodegenerativos incluindo doenças de Huntington e de Parkinson.Cistamina tem efeitos colaterais e dificuldades de dosagem similares àquelesde cisteamina.

Cisteamina é um secretagogo de ácido gástrico potente quetem sido usado em animais de laboratório para induzir ulceração duodenal;estudos em humanos e animais têm mostrado que hipersecreção gástricainduzida por cisteamina é mais provavelmente mediada através dehipergastrinemia. Em vários estudos realizados em crianças com cistinose quesofriam de sintomas gastrointestinais superiores regulares, foi mostrado queuma dose oral única de cisteamina (11-23 mg/kg) causa hipergastrinemia eum aumento de 2 a 3 vezes em hipersecreção de ácido gástrico. Sintomassofridos por estes indivíduos incluíram do abdominal, azia, náusea, vômito, eanorexia. A descrição demonstra que hipergastrinemia induzida porcisteamina decorre, em parte, como um efeito local sobre células-G antral-predominantes gástricas em indivíduos suscetíveis. Os dados tambémsugerem que isto também é um efeito sistêmico de liberação de gastrina porcisteamina. Dependendo da rota de administração, níveis de gastrina emplasma normalmente atingem o pico após liberação intragástrica dentro de 30minutos, enquanto que os níveis de cisteamina em plasma atingem o picomais tarde.

E requerido que indivíduos com cistinose ingiram cisteaminaoral (Cystagon) a cada 6 horas, dia e noite. Quando tomada regularmente,cisteamina pode diminuir cistina intracelular em até 90% (como medido emcélulas brancas do sangue circulantes), e tem sido mostrado que isto reduz avelocidade de progressão para transplantação / insuficiência renal e tambémevita a necessidade de terapia de substituição de tiróide. Infelizmente, porcausa do regime de tratamento estrito e os sintomas associados, não adesão àterapia de cisteamina permanece um problema, particularmente dentrepacientes adolescentes e adultos jovens. Pela redução da freqüência dedosagem de cisteamina requerida, adesão a um regime terapêutico pode sermelhorada. A descrição demonstra que a liberação de cisteamina no intestinodelgado reduz ulceração e angústia gástrica e melhora a biodisponibilidade decisteamina na circulação. Liberação de cisteamina para dentro do intestinodelgado é útil devido à captação melhorada do SI, maior área de contato doSI, e/ou menos cisteamina sofrendo eliminação de primeira passagemhepática quando absorvida através do intestino delgado. Esta descrição mostraum decréscimo dramático em cistina de leucócito dentro de uma hora deliberação de cisteamina.

Em adição, compostos de sulfidrila (SH) tais como cisteamina,cistamina, e glutationa estão dentre os antioxidante intracelulares maisimportantes e ativos. Cisteamina protege animais contra síndrome de radiaçãogastrointestinal e de medula óssea. O fundamento para a importância decompostos SH é adicionalmente confirmado pelas observações em célulasmitóticas. Estas são as mais sensíveis à lesão de radiação em termos de mortereprodutiva celular e é notado que possuem o nível mais baixo de compostosSH. Inversamente células em fase-S, que são as mais resistentes à lesão deradiação usando os mesmos critérios, têm demonstrado os níveis mais altos decompostos SH inerentes. Em adição, quando células mitóticas foram tratadascom cisteamina, se tornaram muito resistentes à radiação. Também tem sidonotado que cisteamina pode diretamente proteger as células contra mutaçõesinduzidas. A proteção é considerada o resultado de eliminação de radicaislivres, quer diretamente quer via liberação de GSH ligado em proteína. Umaenzima que libera cisteamina de coenzima A tem sido relatada em fígado deave e rim de porco. Recentemente, estudos têm aparecido demonstrando umefeito protetor de cisteamina contra agentes hepatotóxicos acetaminofeno,bromo-benzeno, e faloidina.

Cistamina, em adição, ao seu papel como radioprotetor, temsido verificado que alivia tremores e prolonga a vida em camundongos com amutação de gene para doença de Huntington (HD). A droga pode funcionarpelo aumento da atividade das proteínas que protege as células nervosas, ouneurônios, da degeneração. Cistamina parece inativar uma enzima chamadatransglutaminase e assim resulta em uma redução de proteína huntingtina(Nature Medicine 8, 143-149, 2002). Em adição, foi verificado que cistaminaaumenta os níveis de certas proteínas neuroprotetoras. Contudo, devido aosmétodos e formulações correntes de liberação de cistamina, degradação ecaptação insatisfatória requerem dosagem excessiva.

A descrição não é limitada com respeito a um derivado ouéster ou sal específico de cisteamina ou cistamina; as composições dadescrição podem conter qualquer cisteamina ou cistamina, derivado decisteamina ou cistamina, ou combinação de cisteamina ou cistaminas. Osagentes ativos na composição, i.e., cisteamina ou cistamina, podem seradministrados na forma de um análogo, pró-droga, amida, éster ou salfarmaceuticamente aceitável ou como uma combinação dos mesmos. Sais,ésteres, amidas, pró-drogas e análogos dos agentes ativos podem serpreparados usando procedimentos padrão conhecidos por aquelas pessoasexperientes na técnica de química orgânica sintética e descritos, por exemplo,por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms andStructure," 4a Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992). Por exemplo, saisde adição de base são preparados a partir da droga neutra usando meioconvencional, envolvendo a reação de um ou mais dos grupos hidroxilaslivres de agente ativo com uma base adequada. Geralmente, a forma neutra dadroga é dissolvida em um solvente orgânico polar tal como metanol ou etanole a base é adicionada no mesmo. O sal resultante quer precipita quer pode sertrazido para fora da solução pela adição de um solvente menos polar. Basesadequadas para formar sais de adição de base adequados incluem, mas nãosão limitados a, bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, hidróxido de amônio, hidróxido de cálcio, trimetil-amina, ousemelhante. Preparação de ésteres envolve a funcionalização de gruposhidroxila que podem estar presentes dentro da estrutura molecular da droga.Os ésteres são tipicamente derivados acil-substituídos de grupos álcool livre,i.e., grupos que são derivados de ácidos carboxílicos de fórmula R-COOHonde R é alquila, e tipicamente é alquila inferior. Ésteres podem serreconvertidos nos ácidos livre, se desejado, pelo uso de procedimentos dehidrólise ou hidrogenólise convencionais. Preparação de amidas e pró-drogaspode ser realizada em uma maneira análoga. Outros derivados e análogos dosagentes ativos podem ser preparados usando técnicas padrão conhecidas poraquelas pessoas experientes na técnica de química orgânica sintética, oupodem ser deduzidos por referência à literatura pertinente.

A descrição proporciona composições e métodos de liberaçãoque suplantam os problemas associados com a liberação de cisteamina ecistamina. Os métodos de composições da descrição proporcionamcomposições entericamente revestidas que resultam em dosagem menosfreqüente (2X/dia vs. 4X/dia), aceitação aumentada do paciente e menosefeitos colaterais gastrointestinais (e.g., dor, azia, produção de ácido, vômito)e outros efeitos colaterais (e.g., pacientes cheirando como ovos podres - umaproblema de aceitação particular quando os indivíduos alcançam apuberdade). A descrição proporciona composições de cisteamina(sulfidril/Cystagon ) e composições de cistamina entericamente revestidas.

A descrição proporciona métodos para o tratamento decistinose, o tratamento de doença neurodegenerativa tal como Mal deAlzheimer, doença de Huntington e mal de Parkinson e dano de radical livreusando cisteamina e cistamina entericamente revestidas, respectivamente.

A descrição proporciona composição compreendendoderivados de cisteamina e cistamina entericamente formulados. Exemplos dederivados de cisteamina incluem derivados de cloridrato, bitartarato efosfocisteaminas. Cistamina e derivados de cistamina incluem cistaminasulfatada. Revestimentos entéricos prolongam a liberação até que a cistamina,o derivado de cistamina, ou derivado de cisteamina /Cystagon™ alcance otrato intestinal, tipicamente o intestino delgado. Por causa dos revestimentosentéricos, liberação no intestino delgado é melhorada melhorando deste modoa captação de ingrediente ativo ao mesmo tempo reduzindo os efeitoscolaterais gástricos. Isto resultará em uma redução na necessidade deadministração freqüente que correntemente está associada com terapia deCystagon, terapia de cistamina e cisteamina.

Uma droga ou tablete "entericamente revestido" refere-se auma droga ou a um tablete que está revestido com uma substância - i.e., comum "revestimento entérico" - que permanece intacto no estômago mas que sedissolve e libera a droga uma vez alcançado o intestino delgado.

Como aqui usado "revestimento entérico", é um material, ummaterial de polímero ou materiais de polímero que envolvem um núcleo demedicamento (e.gcistamina, cisteamina, Cystagon). Tipicamente, umaquantidade substancial ou todo o material de revestimento entérico édissolvido antes de o medicamento ou agente terapeuticamente ativo serliberado da forma de dosagem, de modo a alcançar dissolução retardada donúcleo de medicamento. Um polímero sensível ao pH adequado é um que sedissolverá em sucos intestinais em um nível de pH mais alto (pH maior doque 4,5), tal como dentro do intestino delgado e portanto permitirá a liberaçãoda substância farmacologicamente ativa nas regiões do intestino delgado enão na porção superior do trato GI, tal como o estômago.

O material de revestimento é selecionado de tal modo que oagente terapeuticamente ativo será liberado quando a forma de dosagemalcança o intestino delgado ou uma região na qual o pH é maior do que pH4,5. O revestimento pode ser de materiais sensíveis ao pH, que permaneceintacto nos ambientes de pH menor do estômago, mas que se desintegra ou sedissolve no pH comumente encontrado no intestino delgado do paciente. Porexemplo, o material de revestimento entérico começa a se dissolver em umasolução aquosa em pH entre cerca de 4,5 e cerca de 5,5. Por exemplo,materiais sensíveis ao pH não sofrerão dissolução significativa até que aforma de dosagem tenha saído do estômago. O pH do intestino delgadogradualmente aumenta de cerca de 4,.5 para cerca de 6,5 no bulbo duodenalpara cerca de 7,2 nas porções distais do intestino delgado (íleo). Com oobjetivo de proporcionar dissolução previsível correspondendo ao tempo detrânsito no intestino delgado de cerca de 3 horas (e.g., 2-3 horas) e permitirliberação reproduzível lá, o revestimento deve começar a se dissolver dentroda faixa de pH do duodeno, e continuar a se dissolver na faixa de pH dentrodo intestino delgado. Portanto, a quantidade de revestimento de polímeroentérico deve ser suficiente para substancialmente se dissolver durante otempo de trânsito de aproximadamente três horas dentro do intestino delgado(e.g., o intestino delgado proximal e médio).

Revestimentos entéricos têm sido usados há muitos anos paraatrasar a liberação de droga das formas de dosagem oralmente ingeríveis.Dependendo da composição e/ou espessura, os revestimentos entéricos sãoresistentes ao ácido do estômago por períodos de tempo requeridos antes decomeçarem a se desintegrar e permitir a liberação da droga no estômagoinferior ou parte superior do intestino delgado. Exemplos de algunsrevestimentos entéricos são descritos em Patente U.S. de No. 5.225.202 que éaqui totalmente incorporada como referência. Como descrito em Patente U.S.de No. 5.225.202, alguns exemplos de revestimento previamente empregadossão cera de abelha e monoestearato de glicerila; cera de abelha, shellac ecelulose; e cetil-álcool, mástique e shellac, bem como shellac e ácidoesteárico (Patente U.S. de No. 2.809.918); poli(acetato de vinila) e etil-celulose (Patente U.S. de No. 3.835.221); e copolímero neutro de poli(ésteresde ácido metacrílico) (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech.,pp. 64-71, abril 1984); copolímeros de ácido metacrílico e metil-éster deácido metacrílico (Eudragits), ou um copolímero neutro de poli(ésteres deácido metacrílico) contendo estearatos metálicos (Mehta et al., Patentes U.S.de Nos. 4.728.512 e 4.794.001). Tais revestimentos compreendem misturas degorduras e ácidos graxos, shellac e derivados de shellac e os ftalatos ácidos decelulose, e.g., aqueles possuindo um conteúdo de carboxila livre. Veja,Remington1S na página 1590, e Zeitova et al. (Patente U.S. de No. 4.432.966),para descrições de composições de revestimento entérico adequadas.Conseqüentemente, adsorção aumentada no intestino delgado devido aosrevestimentos entéricos de cistamina, derivados de cisteamina (incluindoCystagon) podem resultar em melhorias em cistinose bem como em doençasneurodegenerativas incluindo, por exemplo, doença de Huntington.

Geralmente, o revestimento entérico compreende um materialpolimérico que previne a liberação de cisteamina ou cistamina em umambiente de pH baixo do estômago mas que ioniza em um pH ligeiramentemaior, tipicamente um pH de 4 ou 5, e assim se dissolve suficientemente nosintestino delgado para gradualmente liberar o agente ativo no mesmo.Conseqüentemente, dentre os materiais de revestimento entérico mais efetivosestão poliácidos possuindo um pKa dentro da faixa de cerca de 3 a 5.Materiais de revestimento entérico adequados incluem, mas não são limitadosa, gelatina polimerizada, shellac, copolímero de ácido metacrílico de tipo CNF, ftalato de butirato de celulose, hidrogeno-ftalato de celulose, ftalato depropionato de celulose, ftalato de acetato de polivinila (PVAP), ftalato deacetato de celulose (CAP), trimetilato de acetato de celulose (CAT), ftalato dehidróxi-propil-metil-celulose, acetato de hidróxi-propil-metil-celulose,succinato de dioxipropil-metil-celulose, carbóxi-metil-etil-celulose (CMEC),succinato de acetato de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMCAS), ecopolímeros e polímeros de ácido acrílico, tipicamente formados de acrilatode metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou metacrilato de etila comcopolímeros de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico (Eudragit NE,Eudragit RL, Eudragit RS). Por exemplo, o revestimento entérico podecompreender Eudragit L30D, citrato de trietila, hidróxi-propil-metil-celulose(HPMC), Cystagon® (ou outro derivado de cisteamina), no qual orevestimento compreende 10 a 13% do produto final.

"Veículo farmaceuticamente aceitável" ou "agente detransporte farmaceuticamente aceitável" significam materiais que sãoadequados para administração oral e não biologicamente, ou diferentemente,indesejáveis, i.e., que podem ser administrados a um indivíduo juntamentecom um ingrediente ativo sem causar quaisquer efeitos biológicosindesejáveis em uma maneira deletéria com qualquer um dos outroscomponentes de uma composição farmacêutica na qual ele está contido.

Similarmente, um sal, éster ou outro derivado"farmaceuticamente aceitável" de um agente ativo compreende, por exemplo,sais, ésteres ou outros derivados que não são biologicamente oudiferentemente indesejáveis.

"Agentes estabilizadores" referem-se aos compostos queabaixam a velocidade na qual o agente farmacêutico se degrada,particularmente uma formulação farmacêutica oral sob condições ambientaisde armazenagem.

Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidadeterapeuticamente eficaz" de uma formulação entérica de cisteamina oucistamina refere-se a uma quantidade não-tóxica mas suficiente do agentepara proporcionar o efeito terapêutico desejado. Como será realçado abaixo, aquantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendoda idade, do peso, e da condição geral do indivíduo, da severidade dacondição sendo tratada, e semelhante. Uma quantidade "eficaz" apropriadaem um caso individual pode ser determinada por uma pessoa ordinariamenteexperiente na técnica usando apenas experimentação rotineira.

Em um aspecto da descrição é proporcionada uma composiçãofarmacêutica estabilizada para administração de uma cisteamina ou cistamina,na qual a cisteamina ou cistamina está entericamente revestida.

A cisteamina ou cistamina está presente na composição emuma quantidade terapeuticamente eficaz; tipicamente, a composição está naforma de dosagem unitária. Claro que a quantidade de cisteamina oucistamina administrada será dependente da idade, do peso, e da condição geraldo indivíduo, e da severidade da condição sendo tratada, e do julgamento domédico provedor de prescrição. Quantidades terapêuticas adequadas serãoconhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica e/ou são descritas naliteratura e nos textos de referência pertinentes. Em um aspecto, a dose éadministrada duas vezes ao dia e a cerca de 0,5-1,0 g/m (e.g., 0,7-0,8 g/m )de área superficial corporal. Doses não-entericamente revestidas correntes sãode cerca de 1,35 g/m de área superficial corporal e são administradas 4-5vezes ao dia.

Cisteamina ou cistamina entericamente revestida podecompreender vários excipientes, como é bem conhecido na técnicafarmacêutica, desde que tais excipientes não exibam um efeitodesestabilizador sobre quaisquer componentes na composição. Assim,excipientes tais como aglutinantes, agentes encorpantes, diluentes,desintegrantes, lubrificantes, cargas, e semelhante podem ser combinadoscom a cisteamina ou cistamina. Para composições sólidas, diluentes sãotipicamente necessários para aumentar o volume de um tablete de modo queum tamanho prático seja proporcionado por compressão. Diluentes adequadosincluem fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, celulose, caulim,manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Aglutinantes sãousados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de tablete, e assimgarantem que um tablete permaneça intacto após compressão. Materiaisaglutinantes adequados incluem, mas não são limitados a, amido (incluindoamido de milho e amido pré-gelatinizado), gelatina, açúcares (incluindosacarose, glicose, dextrose e lactose), poli(etileno-glicol), ceras, e gomasnaturais e sintéticas, e.g., acácia, alginato de sódio, poli(vinil-pirrolidona),polímeros celulósicos (incluindo hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, metil-celulose, hidróxi-etil-celulose, e semelhante), e Veegum.Lubrificantes são usados para facilitar a manufatura de tablete; exemplos delubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio,estearato de cálcio, e estão tipicamente presentes em não mais do queaproximadamente 1 por cento em peso em relação ao peso de tablete.

Desintegrantes são usados para facilitar a desintegração ou a "fragmentação"de tablete após a administração, e são geralmente amidos, argilas, celulose,alginas, gomas ou polímeros reticulados. Se desejado, a composiçãofarmacêutica a ser administrada também pode conter quantidades menores desubstâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes umectantes ouemulsificadores, agentes tamponantes de pH e semelhante, por exemplo,acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, acetato de sódio e trietanol-amina, oleato de trietanol-amina, e semelhante. Se desejado, agentesaromatizantes, colorantes e/ou edulcorantes também podem ser adicionados.

Outros componentes opcionais para incorporação em uma formulação oralaqui incluem, mas não são limitados a, conservantes, agentes de suspensão,agentes espessantes, e semelhante. Cargas incluem, por exemplo, materiaisinsolúveis tais como dióxido de silício, óxido de titânio, alumina, talco,caulim, celulose em pó, celulose microcristalina, e semelhante, bem comomateriais solúveis tais como manitol, uréia, sacarose, lactose, dextrose,cloreto de sódio, sorbitol, e semelhante.

Uma composição farmacêutica também pode compreender umagente estabilizador tal como hidróxi-propil-metil-celulose ou poli(vinil-pirrolidona), como descrito em Patente U.S. de No. 4.301.146. Outros agentesestabilizadores incluem, mas não são limitados a, polímeros celulósicos taiscomo hidróxi-propil-celulose, hidróxi-etil-celulose, metil-celulose, etil-celulose, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, trimetilato deacetato de celulose, ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose, celulosemicrocristalina e sódio-carbóxi-metil-celulose; e polímeros e copolímeros devinila tais como poli(acetato de vinila), ftalato de acetato de polivinila,copolímero de acetato de vinila / ácido crotônico, e copolímeros de etileno -acetato de vinila. O agente estabilizador está presente em uma quantidadeeficaz para proporcionar o efeito de estabilização desejado; geralmente, istosignifica que a razão de cisteamina ou cistamina para o agente estabilizador éde pelo menos cerca de 1:500 p/p, mais comumente de cerca de 1:99 p/p.

Os tabletes são manufaturados primeiro por revestimentoentérico de cisteamina ou cistamina. Um método para formar tabletes aqui épor compressão direta dos pós contendo a cisteamina ou cistaminaentericamente revestida, opcionalmente em combinação com diluentes,aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, colorantes, estabilizadores ousemelhante. Como uma alternativa à compressão direta, tabletes comprimidospodem ser preparados usando processos de granulação úmida ou granulaçãoseca. Tabletes também podem ser moldados em vez de comprimidos, partindode um material umedecido contendo um lubrificante solúvel em água.

Em uma modalidade alternativa, a cisteamina ou cistaminaentericamente revestida são granuladas e a granulação é comprimida em umtablete ou uma cápsula é cheia com a granulação. Materiais de cápsula podemser quer duros quer moles, e são tipicamente vedados, tais como com bandasde gelatina ou semelhante. Tabletes e cápsulas para uso oral geralmenteincluirão um ou mais excipientes comumente usados aqui discutidos.

Para administração da forma de dosagem, i.e, o tablete ou acápsula compreendendo a cisteamina ou cistamina entericamente revestida, éusado um peso total dentro da faixa de aproximadamente 100 mg a 1.000 mg.

A forma de dosagem é oralmente administrada a um paciente sofrendo deuma condição para a qual uma cisteamina ou cistamina tipicamente seriaindicada, incluindo, mas não limitada a cistinose e doençasneurodegenerativas tais como doenças de Huntington, Alzheimer e Parkinson.

As composições da descrição podem ser usadas emcombinação com outras terapias úteis para tratar cistinose e doenças edistúrbios neurodegenerativos. Por exemplo, terapia de indometacina(Indocid® ou Endol®) é um antiinflamatório usado para tratar artritereumatóide e lumbago, mas pode ser usada para reduzir perda de água e deeletrólito de urina. Em crianças com cistinose, indometacina reduz o volumede urina e portanto o consumo de líquido em cerca de 30%, algumas vezes em50%. Na maioria dos casos isto está associado com uma melhoria do apetite.Tratamento com indometacina é geralmente seguido por vários anos.

Outras terapias podem ser combinadas com os métodos e ascomposições da descrição para tratar doenças e distúrbios que são atribuídos àou resultam da cistinose. Perda de fósforo urinário, por exemplo, acarretaraquitismo, e pode ser necessário dar um suplemento de fósforo. Carnitina éperdida na urina e níveis sangüíneos são baixos. Carnitina permite quegordura seja usada pelos músculos para proporcionar energia. Suplementaçãohormonal é algumas vezes necessária. Algumas vezes o glândula tireóide nãoproduzirá hormônios de tireóide suficientes. Isto é dado como tiroxina (gotasou tabletes). Tratamento de insulina é algumas vezes necessário se diabetesaparece, quando o pâncreas não produz insulina suficiente. Estes tratamentostêm se tornado raramente necessários em crianças que são tratadas comcisteamina, porque o tratamento protege a tireóide e o pâncreas. Algunsmeninos adolescentes requerem um tratamento de testosterona se a puberdadeestiver atrasada. Terapia de hormônio de crescimento pode ser indicada secrescimento não for suficiente a despeito de um bom equilíbrio de hidro-eletrólitos. Conseqüentemente, tais terapias podem ser combinadas com osmétodos e as composições de cisteamina e cistamina entericamente revestidasda descrição.

A efetividade de um método ou de uma composição dadescrição pode ser avaliada pela medição de concentrações de cistina emleucócito. Terapia e ajuste de dosagem podem ser feitas por um especialistamédico dependendo de, por exemplo, da severidade de cistenose e/ou daconcentração de cistina. Terapias adicionais incluindo o uso de omeprazol(Prilosec®) podem reduzir estes sintomas.

Em adição, várias pró-drogas podem ser "ativada" pelo uso decisteamina entericamente revestida. Pró-drogas são farmacologicamenteinertes, elas mesmas não funcionam no corpo, mas uma vez tendo sidoabsorvidas, elas, as pró-drogas, se decompõem. A abordagem de pró-drogatem sido bem sucedida em numerosas áreas terapêuticas incluindoantibióticos, anti-histamínicos e tratamentos de úlcera. A vantagem do uso depró-drogas é que o agente ativo está quimicamente camuflado e nenhumagente ativo é liberado até que a droga tenha saído do intestino e entrado nascélulas do corpo. Por exemplo, numerosas pró-drogas usam ligações S-S.

Agentes redutores fracos, tal como cisteamina, reduzem estas ligações eliberam a droga. Conseqüentemente, as composições da descrição são úteisem combinação com pró-drogas para liberação temporizada da droga. Nesteaspecto, uma pró-droga pode ser administrada seguida pela administração deuma composição de cisteamina entericamente revestida da invenção (em umahora desejada) para ativar a pró-droga.

É para ser entendido quantidade eficaz embora a invençãotenha sido descrita conjuntamente com suas modalidades específicas, que adescrição acima bem como os exemplos que seguem são intencionados parailustrarem e não limitarem o escopo da invenção. Outros aspectos, vantagense modificações dentro do escopo da invenção serão evidentes para aquelaspessoas experientes na técnica à qual a invenção pertence.

EXEMPLOS

Indivíduos. Crianças com cistinose, >12 anos de idade etomando bitartarato de cisteamina regular (Cystagon; Mylan, Morgantown,WV) foram recrutadas para o estudo (Tabela I). Pacientes de controle adultosforam recrutados localmente. Pacientes com cistinose tiveram um nível médiode cistina em leucócito de menor do que 2,0 nmol de 1/2-cistina/mg deproteína durante o ano passado. Terapia de Cisteamina foi descontinuada 2dias antes da admissão, e supressores ácidos, antibióticos, drogasantiinflamatórias não-esteroidais, agentes pró-cinéticos, e anti-histamínicosforam descontinuados 2 semanas antes da admissão. Nenhum dos pacienteshavia sofrido transplantação de rim. Química de linha base, estudo sorológicode Helicobacter pylori, contagem de sangue completa, e análise de urinaforam realizados.

Tabela I. Dados de paciente com cistinose

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* Dose de base cisteamina liberada em vários sítios de liberação

Liberação de bitartarato de cisteamina. Cisteamina foiinfusionada através de um tubo nasoentérico de borracha de silicone(Dentsleeve Pty Ltd, Austrália), 3 mm em diâmetro e 4,5 metros decomprimento. O tubo, especificamente feito para este estudo, tinha uma pontapesada de tungstênio, e imediatamente proximal a esta estava um balãoinflável (capacidade de 5-ml). Imediatamente proximal ao balão estava umaporta de infusão (1 mm de diâmetro) através da qual a droga foi liberada.

Após um jejum durante a noite (exceto para água), a dose de bitartarato decisteamina (10 mg/kg/dose de base, máximo de 500 mg) foi dissolvida em 10ml de água e infusionada durante 1 a 2 minutos. No dia 1 do estudo, o tubonasoentérico foi inserido no estômago. Pelo dia 3 do estudo o tubo haviapassado dentro do intestino delgado (SI) proximal imediatamente distai aoligamento de Treitz (confirmado fluoroscopicamente). O balão foi entãoinflado, e peristalsia avançou o tubo distalmente. A posição do tubo dentro doceco foi confirmado fluoroscopicamente no dia 5 (dia 7 em 4 pacientes porcausa do trânsito lento). Se o tubo havia migrado muito rápido, ele foi retraídopara a localização desejada.

Medições de gastrina, cisteamina em soro, e de cistina emleucócito. Após um jejum durante a noite (exceto para água) amostras desangue foram tiradas na linha base e em intervalos variados após liberaçãointraluminal de cisteamina. Níveis de gastrina em soro foram então medidosem 30, 60, 90, e 120 minutos e 3 e 4 horas; níveis de cisteamina forammedidos em 0, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, e 150 minutes e 3, 4, 6,8, 10, 12, e 16 horas; níveis de cistina em leucócito foram medidos em 1, 2, 3,4, 6, e 12 horas em pacientes com apenas cistinose. Gastrina foi medida empicogramas/ml com o kit de radioimunoensaio de gastrina DiagnosticProducts Corporation (Los Angeles, Calif). Níveis de cistina em leucócitoforam medidos em nmol semi-cistine por mg proteína por CystineDetermination Lab (La Jolla, Calif).

Para medir cisteamina em plasma, 100- μί de amostras deplasma foram coletados em recipientes de vácuo heparinizados ecentrifugados em uma centrífuga dentro de 1 hora, e plasma foi armazenado a-18°C. A concentração de cisteamina foi medida pelo uso de espectroscopiade massa tandem (API 2000 LC/MS/MS; Applied Biosystems, Foster City,Calif). Concentrações de cisteamina foram calculadas com uma curva decalibração que foi preparada por inoculação de plasma com soluçõestamponadas de cisteamina, e amostras de controle de qualidade foramanalisadas em cada batelada.

Análise estatística. Análise de variância de medidas repetidasde probabilidade máxima restrita a modelo misto (REML) em indivíduoscomo um efeito aleatório foi realizada nos níveis absolutos de cistina emleucócito, nas mudanças de nível de cistina em leucócito a partir da linhabase, e na "área sob a curva" (AOC) para mudanças de nível de cistina emleucócito a partir da linha base após administração de cisteamina para osindivíduos com cistinose. AOC é computacionalmente análoga à área sob acurva, mas é aplicada quando valores estão predominantemente diminuindoabaixo dos valores de linha base. Valores de AOC grandes refletemdiminuições grandes, e uma AOC negativa reflete um aumento efetivo emvalor. Efeitos principais para sítio de liberação, tempo após liberação, e ainteração entre sítio e tempo foram testados, exceto somente o efeito de sítiofoi testado para AOCs. Na ausência de interação significativa quando umefeito principal foi detectado, teste de diferença honestamente significativa(HSD) de Tukey foi aplicado para identificar onde diferenças ocorreramdentro de uma probabilidade de se fazerem uma ou mais descobertas falsas(family wise error rate) de 5%. O procedimento de HSD de Tukey controla onível de significância total quando se realizam todas as comparações empares. Uma análise adicional foi realizada com Cmax de cisteamina em plasmaadicionada no modelo de AOC.

Análises de variância de medidas repetidas de REML comindivíduos como um efeito aleatório também foram realizadas como descritoacima sobre AUC e a Cmax no decorrer do tempo para níveis de time for níveisde cisteamina em plasma separadamente para os indivíduos com cistinose eindivíduos de controle e com ambos os grupos de indivíduos combinados.

Diferenças entre médias para os 3 sítios foram testadas, mas efeitos deinteração de sítio χ grupo e grupo para os grupos combinados, e um efeito desítio foi detectado, HSD de Tukey foi aplicado para determinar quais sítiosdiferiram uns dos outros.

Análises de variância de medidas repetidas de REML tambémforam realizadas como descrito acima sobre níveis de gastrina. As análisesforam realizadas em 2 versões de conjuntos de dados: o conjunto de dadosinteiro e todos os dados após omissão de observações coletadas em 30minutos (1 indivíduo perdeu uma amostra de sangue retirada a 30 minutosapós a liberação de cisteamina de intestino delgado). Foi usado um nível designificância de 5% sem ajuste de todo o teste estatístico.

Seis pacientes com cistinose, (3 masculinos, 3 femininos) comuma idade média de 15,2 anos (faixa de 13-19 anos) foram recrutados para oestudo (Tabela I). Oito pacientes de controle adultos saudáveis (6 masculinos,2 femininos) com uma idade média de 23,2 anos (faixa de 19-28 anos) foramincluídos. Nenhuma das crianças com cistinose havia sofrido transplantaçãode rim. Todos os indivíduos de controle receberam 500 mg de basecisteamina, enquanto que a dose média para indivíduos com cistinose foi 453mg (faixa de 406-500 mg). Todos os indivíduos tiveram resultados de teste defunção hepática normal. Em todos os indivíduos o tubo nasoentérico passoucom sucesso do estômago para dentro do SI superior; contudo, ele nãoavançou mais em 2 indivíduos com cistinose. Em 2 dos indivíduos de controleo tubo apenas alcançou o íleo médio mas, contudo, avançou para o ceco em 8indivíduos (4 indivíduos de controle, 4 com cistinose). Não houve efeitosadversos relatados com a inserção ou remoção do tubo nasoentérico (Figura 1).

Sintomas. Apenas 2 pacientes (1 masculino, 1 feminino) comcistinose relataram sintomas de GI regulares antes do estudo, e estes haviamrespondido à terapia de supressão de ácido. O indivíduo masculino teve ânsiade vômito e êmese severas cerca de 15 minutos após receber cisteaminaintragástrica mas não teve quaisquer sintomas quando a droga foi infusionadapara dentro do intestino delgado proximal. A criança feminina com cistinoseteve uma náusea transiente suave após apenas a liberação de droga no SI.Nenhuns outros sintomas foram relatados após qualquer outra liberação decisteamina nas crianças com cistinose. Não houve eventos adversosassociados com a inserção ou a remoção do tubo.

Cisteamina em plasma. Dentre os indivíduos com cistinoseconforme medida por análise de variância, as Cmax e AUCs (do gradiente deconcentração-tempo) médias de cisteamina em plasma diferiram pelo sítio deliberação de cisteamina (ambos P < 0.03). Sítio (+) refere-se a qualquer umdos pacientes com cistinose ou indivíduos de controle. Para as AUCs decisteamina em plasma, a média diferiu entre o sítio de liberação duodenal eambos os sítios de liberação gástricos e cecais (global de HSD de Tukey <0,05). Dentre os indivíduos de controle, a AUC média não diferiu dentre ossítios de liberação (P > 0,4), Cmax média diferiu (P <0,05). Para ambos osgrupos de controle e de cistinose os valores médios de Cmax diferiram apenasentre o duodeno e o ceco; valores médios de Cmax após liberação duodenalversus gástrica ou gástrica versus cecal não foram estatisticamente diferentes(Tabelas II e III).

Tabela Π. Níveis médios de medições de Cmax e de área sob a curva (AUC) de cisteamina em plasma (ymol/L) em indivíduos com cistinose, controles, e indivíduos de controle e com cistinose combinados, após liberação de cisteamina em estômago, intestino delgado, e ceco

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Os desvio padrão estão entre parênteses

Tabela EQ. Comparações de medições médias de AUC e de Cmax (ymol/L) de cisteamina em plasma para indivíduos com cistinose combinado e indivíduos de controle dentre os sítios de liberação

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+ Diferença significativa usando o teste de HSD de Tukey (a = 0,05)- Sem diferença significativa

* Teste de ANOVA para igualdade de três sítios de liberação

Quando dados dos indivíduos de controle foram combinadoscom dados de indivíduo com cistinose, houve apenas um efeito de grupo (P <0,05) e um efeito de sítio (P < 0,01) para AUCs, com uma diferençasignificativa entre níveis médios de AUC para duodeno versus ambos oestômago e ceco. Valores de Cmax diferiram dentre os sítios (P < 0,01) masnão entre os grupos (P > 0,4). Grupo (*) refere-se ao sítio de liberaçãointestinal. Cmax diferiu entre duodeno versus ambos estômago e ceco (Figura 2).

Cistina em leucócito. Houve diferenças significativas dentreos 3 sítios de liberação para níveis de cistina (P < 0,04), mudanças de valoresde linha base (P < 0,0001), e AOCs para mudanças a partir da linha base (P <0,02). Um teste de HSD de Tukey, que controla comparações múltiplas,mostrou que os níveis médios de cistina em leucócito diferiram entre os sítiosceco e estômago, mas que ceco versus duodeno e estômago versus duodenoproduziram valores médios similares. Quando AOCs ou níveis de cistinaabsolutos a partir dos níveis de linha base foram avaliados, as diferençassignificativas nos sítios foram verificadas entre o duodeno e ambos oestômago e ceco, mas não entre estômago e ceco (P global de HSD de Tukey< 0,05) (Figura 3). AUC e Cmax de cisteamina em plasma contribuíram comum efeito estatístico sobre AOC (P< 0,001 e < 0,02, respectivamente), atémesmo após controle para sítio de liberação (Figura 4).

Gastrina em sangue. Para o conjunto de dados totais degastrina, houve uma diferença significativa dentre as médias para os sítios deliberação diferentes (P < 0,1), com o ceco resultando em uma média menordaquela do estômago e intestino delgado. Ambos os efeitos significativos degrupo * e sítio + foram detectados após omissão de observações de 30 minutosapós liberação (P < 0,05 e P < 0,01, respectivamente). As observações de 30minutos foram omitidas por causa de um conjunto de dados perdido. Paraestas observações, níveis médios de gastrina após liberação no ceco foramdiferentes daqueles do duodeno e do estômago, embora os últimos nãodiferissem uns dos outros. O 1 menino (14 anos) que teve sintomas GI severosapós liberação de cisteamina intragástrica, mas não entérica ou cecal, teve umaumento em gastrina de linha base de 70 pg/ml para 121 pg/ml a 30 minutosapós cisteamina gástrica. Dentro do grupo de controle, mais da metade dosníveis de gastrina de linha base e pós-cisteamina permaneceu indetectável(<25 pg/ml), e nenhum dos indivíduos de controle teve um aumentosignificativa em gastrina após liberação de cisteamina em qualquer sítio.

E requerido que pacientes com cistinose tomem cisteaminaoral (Cystagon) a cada 6 horas, dia e noite. Quando tomada regularmente,cisteamina pode diminuir cistina intracelular em até 90% (conforme medidoem células brancas do sangue circulantes), e tem sido mostrado que isto reduza velocidade de progressão para insuficiência / transplantação de rim etambém evita a necessidade de terapia de substituição de tireóide.

Infelizmente, por causa do regime de tratamento estrito e dos sintomasassociados, não adesão à terapia de cisteamina permanece um problema,particularmente dentre pacientes adolescentes e adultos jovens. Certamente,pela redução da freqüência de dosagem de cisteamina requerida adesão podeser melhorada. A descrição mostra uma forte associação estatística entre aconcentração máxima em plasma (Cmax) de cisteamina e medições de AOCpara cistina em leucócito (P < 0,001). Uma Cmax mais alta é alcançada apósliberação de cisteamina no intestino delgado do que quando infusionada noestômago ou cólon; isto pode ser devido à taxa de captação melhorada do SI,área superficial maior do SI, ou menos cisteamina sofrendo eliminação deprimeira passagem hepática quando absorvida rapidamente através dointestino delgado. Quando dados foram combinados para pacientes comindivíduos com cistinose e de controle, houve uma diferença estatística entreliberação duodenal versus ambas gástrica e colônica para níveis de AUC eCmax de cisteamina em plasma (ambos P < 0,05). A falta de significânciaestatística similar para o grupo de cistinose sozinho pode simplesmenterefletir o número pequeno de pacientes estudados. Mudanças dos níveis decistina em leucócito de linha base foram estatisticamente significativas paraníveis absolutos de cistina e para AOC quando cisteamina foi infusionada noduodeno comparado com ambos estômago e cólon. Como mostrado emFigura 3, os níveis de cistina em leucócito permaneceram abaixo de níveis depré-liberação por até 12 horas após uma única dose de cisteamina no intestinodelgado. Isto sugeriria que captação eficaz de cisteamina através de SI, pelacausação de uma AUC e Cmax mais alta no gradiente de tempo-concentraçãode cisteamina, poderia acarretar diminuição prolongada de cistina emleucócito e possivelmente dosagem diária menos freqüente. Outra explanaçãoseria que pelo alcance de uma concentração de cisteamina em plasmasuficientemente alta, mais droga alcança o lisossomo (onde cistina seacumula). No lisossomo a cisteamina reage com cistina formando o dissulfetomisto de cisteamina e cistina. O dissulfeto misto sai do lisossomopresumivelmente via o carreador de lisina. No citosol o dissulfeto misto podeser reduzido por sua reação com glutationa. A cisteína liberada pode ser usadapara síntese de proteína e glutationa. A cisteamina liberada de dissulfeto mistoreentra no lisossomo onde pode reagir com outra molécula de cisteína. Assim1 molécula de cisteamina pode liberar muitas moléculas de cistina dolisossomo. Este estudo mostrou uma diminuição drástica em cistina deleucócito dentro de uma hora da liberação de cisteamina. Em retrospectiva, adescoberta deste estudo foi que os níveis de cistina em leucócitopermaneceram no nível de 1 hora por 24 horas, e até mesmo em 48 horas apósliberação os níveis não haviam retornado para o nível de pré-cisteamina.

Cisteamina é um potente secretagogo de ácido gástrico quetem sido usado em animais de laboratório para induzir ulceração duodenal;estudos em humanos e animais têm mostrado que hipersecreção de ácidogástrico induzida por cisteamina é mais provavelmente mediada através dehipergastrinemia. Em estudos prévios realizados em crianças com cistinoseque sofriam de sintomas gastrointestinais superiores regulares, foi mostradoque uma dose oral única de cisteamina (11-23 mg/kg) causa hipergastrinemiae um aumento de duas a 3 vezes em hipersecreção de ácido gástrico. Sintomassofridos por estes indivíduos incluíram dor abdominal, azia, náusea, vômito, eanorexia. O interessante é que apenas 2 de 6 indivíduos com cistinose(sabidamente sofrendo de sintomas de GI induzidos cisteamina regular)tiveram sintomas e níveis de gastrina aumentados, incluindo náusea, ânsia devômito, e desconforto após cisteamina intragástrica. Níveis de gastrinaestavam apenas disponíveis após administração em intestino delgado em 1 das2 crianças e os níveis permaneceram iguais aos da linha base. Nenhumacriança teve sintomas após liberação de cisteamina entérica. Nenhum dosoutros pacientes com cistinose ou indivíduos de controle tiveram um aumentoem níveis de gastrina com cisteamina infusionada em qualquer sítio. Istosugeriria que hipergastrinemia induzida por cisteamina pode ocorrer como umefeito local sobre células-G antral-predominantes gástricas apenas emindivíduos suscetíveis. Em adição, níveis de gastrina em plasma normalmentealcançaram pico após liberação intragástrica dentro de 30 minutos, enquantoque os níveis de cisteamina em plasma alcançaram o pico mais tarde.8,10 Em2 estudos prévios, foi mostrado que crianças com cistinose possuem umaumento significativo em níveis de gastrina de plasma após receberemcisteamina intragástrica; como parte destes critérios de entrada de estudotodos os indivíduos sofreram, contudo, de sintoma de GI regular. Dados desteestudo sugeririam que cisteamina não causa hipergastrinemia, e portantohipersecreção de ácido, em todos os pacientes com cistinose. Assim terapia desupressão de ácido não seria recomendado em pacientes com cistinose semsintomas de GI superior.

Os dados sugerem que administração direta de cisteamina nojejuno pode resultar em diminuição prolongada de cistina em leucócito. Emum estudo prévio, uma criança que tinha tubo de alimentação gastrojejunalpara aversão de alimentação oral e sintomas UGI severos, respondeu àcisteamina intrajejunal com um aumento de 3 vezes em gastrina de soro emcomparação com a administração de droga no estômago. A resposta de cistinaem leucócito não foi medida nesta criança. Portanto pacientes com tubos dealimentação jejunal terão que ser adicionalmente avaliados.

Figuras 5 e 6 mostram os resultados de um paciente quepermaneceu sob cisteamina-EC duas vezes ao dia por um período de tempoprolongado. Durante este período os níveis de cistina em leucócito dopaciente têm sido medidos regularmente. A dose dupla diária de cisteamina-EC é titulada contra os níveis de cistina e os sintomas dos pacientes. Os níveisde cistina do paciente tem sido de 0,4, 1,0, 0,36.

Este estudo proporciona dados que podem ser usados paramelhorar a qualidade de vida dos pacientes com cistinose. A presenteformulação de Cystagon compreende cisteamina em uma cápsula quedissolverá rapidamente ao contato com água, mais provavelmente dentro doestômago.

Embora numerosas modalidades e características tenham sidoacima descritas, será entendido por aquelas pessoas experientes na técnica quemodificações e variações das modalidades e características descritas podemser feitas sem se desviarem dos ensinamentos da descrição ou do escopo dainvenção como definido pelas reivindicações anexas

Claims (24)

1. Composição, caracterizada pelo fato de compreender:um agente terapêutico de cistinose revestido que possuicaptação aumentada no intestino delgado comparado com um agenteterapêutico de cistinose não-revestido quando administrado oralmente.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o agente terapêutico de cistinose revestido compreende umacisteamina ou um derivado de cisteamina.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o agente terapêutico de cistinose revestido compreende umrevestimento que libera o agente terapêutico quando a composição alcança ointestino delgado ou uma região do trato gastrointestinal de um indivíduo noqual o pH é maior do que pH 4,5.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o agente terapêutico de cistinose revestido compreende umrevestimento selecionado do grupo consistindo de gelatina polimerizada,shellac, copolímero de ácido metacrílico de tipo C NF, ftalato de butirato decelulose, hidrogeno-ftalato de celulose, ftalato de propionato de celulose,ftalato de acetato de polivinila (PVAP), ftalato de acetato de celulose (CAP),trimetilato de acetato de celulose (CAT), ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose, acetato de hidróxi-propil-metil-celulose, succinato de dioxipropil-metil-celulose, carbóxi-metil-etil-celulose (CMEC), succinato de acetato dehidróxi-propil-metil-celulose (HPMCAS), e copolímeros e polímeros de ácidoacrílico, tipicamente formados de acrilato de metila, acrilato de etila,metacrilato de metila e/ou metacrilato de etila com copolímeros de ésteres deácido acrílico e de ácido metacrílico.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de ser formulada para administração oral.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de adicionalmente compreender um veículo farmaceuticamenteaceitável.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de compreender um estabilizador.

8. Composição, caracterizada pelo fato de compreender:uma cistamina ou um derivado de cistamina entericamenterevestido.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de que o revestimento entérico de cistamina ou derivado decistamina entericamente revestido libera a cistamina ou o derivado decistamina quando a composição alcança o intestino delgado ou uma região dotrato gastrointestinal de um indivíduo no qual o pH é maior do que pH 4,5.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico é selecionado do grupoconsistindo de gelatina polimerizada, shellac, copolímero de ácido metacrílicode tipo C NF, ftalato de butirato de celulose, hidrogeno-ftalato de celulose,ftalato de propionato de celulose, ftalato de acetato de polivinila (PVAP),ftalato de acetato de celulose (CAP), trimetilato de acetato de celulose (CAT),ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose, acetato de hidróxi-propil-metil-celulose, succinato de dioxipropil-metil-celulose, carbóxi-metil-etil-celulose(CMEC), succinato de acetato de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMCAS), ecopolímeros e polímeros de ácido acrílico, tipicamente formados de acrilatode metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou metacrilato de etila comcopolímeros de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico.

11. Composição de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de ser formulada para administração oral.

12. Composição de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender um veículofarmaceuticamente aceitável.

13. Composição de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de compreender um estabilizador.

14. Composição, caracterizada pelo fato de compreender:uma cistamina ou um derivado de cistamina entericamenterevestido.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico de cistamina ouderivado de cistamina entericamente revestido libera a cistamina ou oderivado de cistamina quando a composição alcança o intestino delgado ouuma região do trato gastrointestinal de um indivíduo no qual o pH é maior doque pH 4,5.

16. Composição de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico é selecionado do grupoconsistindo de gelatina polimerizada, shellac, copolímero de ácido metacrílicode tipo C NF, ftalato de butirato de celulose, hidrogeno-ftalato de celulose,ftalato de propionato de celulose, ftalato de acetato de polivinila (PVAP),ftalato de acetato de celulose (CAP)5 trimetilato de acetato de celulose (CAT),ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose, acetato de hidróxi-propil-metil-celulose, succinato de dioxipropil-metil-celulose, carbóxi-metil-etil-celulose(CMEC), succinato de acetato de hidróxi-propil-metil-celulose (HPMCAS), ecopolímeros e polímeros de ácido acrílico, tipicamente formados de acrilatode metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e/ou metacrilato de etila comcopolímeros de ésteres de ácido acrílico e de ácido metacrílico.

17. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de ser formulada para administração oral.

18. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de adicionalmente compreender um veículofarmaceuticamente aceitável.

19. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de compreender um estabilizador.

20. Método para tratar um indivíduo com cistinose,caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo umacomposição como definida na reivindicação 1 ou 14.

21. Método para tratar um indivíduo com uma doença ou umdistúrbio neurodegenerativo, caracterizado pelo fato de compreenderadministrar ao indivíduo uma composição como definida na reivindicação 8.

22. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender uma composição como definida na reivindicação 1, 8 ou 14 emum veículo farmaceuticamente aceitável.

23. Método de acordo com a reivindicação 20 ou 21,caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender tratar o indivíduo comum segundo agente terapêutico.

24. Método, caracterizado pelo fato de compreender:administrar uma pró-droga;administrar uma composição como definida na reivindicação-14 sob condições e em uma quantidade eficaz para ativar a pró-droga..