TWI659209B - 分析半胱胺組合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明描述分析包含半胱胺之組合物之純度及偵測半胱胺組合物中之雜質的方法。

Description

分析半胱胺組合物的方法
本發明主張2013年6月17日提申之美國臨時專利申請案第61/835,987號的優先權。
本發明大體上是關於分析包含半胱胺之組合物之純度及偵測半胱胺組合物中之雜質的方法。
半胱胺(HS-CH2-CH2-NH2)因其尺寸小而能夠容易跨越細胞膜。目前，FDA已批准半胱胺用於治療胱胺酸病(一種溶酶體內胱胺酸儲存病症)。在胱胺酸病中，半胱胺的作用為使胱胺酸轉化為半胱胺酸及半胱胺酸-半胱胺混合二硫化物，其接著均能夠分別經由半胱胺酸及離胺酸轉運蛋白而離開溶酶體(Gahl等人，N Engl J Med 2002；347(2)：111-21)。用半胱胺治療已顯示可降低循環白血球中之胞內胱胺酸含量(Dohil等人，J.Pediatr 148(6)：764-9,2006)。
由於在製造過程中形成副產物及/或由於在藥品儲存期間之變化(例如降解)，因此半胱胺調配物中可存在雜質。準確且完整測定含半胱胺調配物之純度在醫藥品獲得市售批准及證明醫藥品投與人類後在釋放時具有可接受之雜質含量及證明其具有可接受之儲存穩定性方面具有重要作用。 使用電化學偵測系統、使用HPLC方法分析含半胱胺調配物之純度已證明不具有偵測半胱胺調配物中所發現之某些雜質所必需的靈敏性。
本發明提供分析包含半胱胺之組合物之純度且偵測半胱胺組合物中之雜質的改良方法。
本發明是關於一種分析包含半胱胺之組合物之純度的方法。該方法包含將包含半胱胺之樣品溶液注射至逆相HPLC管柱上；使用包含烷基磺酸(例如1-己磺酸及/或1-辛磺酸)、緩衝劑、乙腈及甲醇的移動相使樣品自管柱中溶離；及使用UV偵測器量測所溶離樣品。所溶離樣品在約170nm至約250nm之波長下量測。
在相關方法中，本發明提供一種分析延遲釋放型半胱胺調配物(諸如腸溶包衣半胱胺珠粒)之純度的方法。此等珠粒包括裝載於調配成供經口投與患者之個別劑量膠囊中的珠粒。該方法包含研磨腸溶包衣半胱胺珠粒；將經研磨珠粒溶解於具有酸性pH的溶劑中以形成包含半胱胺的樣品溶液；將該樣品溶液注射至逆相HPLC管柱上；使用包含烷基磺酸(例如1-己磺酸及/或1-辛磺酸)、緩衝劑、乙腈及甲醇的移動相使樣品自管柱中溶離；及使用UV偵測器在約170nm至約250nm波長下量測所溶離樣品。
另外，本發明提供一種分析包含半胱胺之組合物之純度的方法，該方法包含(i)將半胱胺樣品溶解於具有酸性pH的溶劑中以形成包含半胱胺的樣品溶液；(ii)將該樣品溶液注射至C18逆相HPLC管柱上；(iii)使用第一及第二移動相使 樣品自管柱梯度溶離，其中該第一移動相包含約85體積%之具有約pH 2.6之水溶液，該水溶液包含約23.6mM 1-辛磺酸鈉及約29mM磷酸鈉；約3體積%乙腈；及約12體積%甲醇，且該第二移動相包含約10體積%之具有約pH 2.6之水溶液，該水溶液包含約0.2M 1-辛磺酸鈉及約0.1M磷酸鈉；約18體積%乙腈；及約72體積%甲醇；及(iv)使用UV偵測器在約210nm或小於210nm之波長下量測所溶離樣品。
熟習此項技術者結合隨附申請專利範圍、審閱以下實施方式可顯而易知本發明之其他態樣。雖然本發明容許實施例呈不同形式，但下文中描述本發明之特定實施例，應瞭解本發明為說明性的且不希望本發明限於本文所述的特定實施例。希望整個文件以統一揭示內容關聯，且應瞭解涵蓋本文所述特徵之所有組合，即使特徵組合未一同發現於此文件之相同句子或段落或章節中。舉例而言，在描述關於分析包含半胱胺之組合物之純度之方法之實施例的情況下，特別涵蓋關於分析具有相同特性及特徵之延遲釋放型半胱胺調配物(諸如腸溶包衣半胱胺及其類似物)之方法的實施例，且反之亦然。
除上述內容之外，本發明包括任何方面之範疇比上文特定提及之變化形式窄的本發明所有實施例作為另一態樣。就描述為屬之本發明態樣而言，所有個別物種個別地視為本發明之各別態樣。就描述為範圍內之選擇的元素而言，應瞭解該範圍內之所有離散子單位涵蓋為本發明之一實施例。範圍在本文中可以「約」或「大約」一特定值及/或至「約」或「大約」另一特定值表示。表示此範圍時，本發明之另一 實施例包括自該一特定值及/或至另一特定值。類似地，當特定值以近似值表示、但使用諸如「約」、「至少約」或「小於約」之先行詞時，應瞭解特定值形成另一實施例。
就以「一(a或an)」描述或主張之本發明態樣而言，應瞭解，除非上下文明確需要受更多限制的含義，否則此等術語意謂「一或多個」。除非上下文另外明確需要，否則應瞭解術語「或」包涵替代或合在一起之物品。若本發明之態樣描述成「包含」一特徵，則亦涵蓋實施例「由該特徵組成」或「主要由該特徵組成」。
圖1提供根據本文所述方法獲得之半胱胺的HPLC層析譜。
圖2提供使用UV偵測器(左圖)及使用電化學偵測器(右圖)獲得之半胱胺的HPLC層析譜。
本發明提供分析包含半胱胺之組合物之純度且偵測半胱胺組合物中之雜質的改良方法。相對於非本發明方法，此等方法較佳提供較高靈敏性及較小選擇性。與較多選擇性方法所偵測相比，本發明方法藉由提供較小選擇性而允許偵測其他雜質。因此，本發明方法可更完整且更準確地測定存在於半胱胺調配物中之雜質及/或相關物質的種數及量。如本文所用，術語「半胱胺調配物」、「半胱胺組合物」或「包含半胱胺之組合物」是指包含半胱胺的任何調配物，包括包含半胱胺鹽的調配物。如本文所用，術語「相關物質」是指製備初始及/或儲存之後存在於半胱胺調配物中的衍生自半胱 胺之化合物。半胱胺相關物質包括(但不限於)半胱胺二聚物(亦即胱胺)及藉由修飾半胱胺及/或使半胱胺與存在於調配物中之其他組分(諸如鹽)反應所得的其他產物。
本發明進一步詳細描述於下文中。章節標題是為了方便閱讀起見且不希望本身具限制性。
HPLC方法
在一個態樣中，本發明提供分析包含半胱胺之組合物之純度且偵測半胱胺組合物中之雜質的方法。該方法包含：將包含半胱胺之樣品溶液注射至逆相HPLC管柱上；使用包含烷基磺酸、緩衝劑、乙腈及甲醇的移動相使樣品自管柱中溶離；及使用UV偵測器在約170nm至約250nm之波長下量測所溶離樣品。該方法視情況包括將半胱胺樣品溶解於具有酸性pH的溶劑中以形成包含半胱胺的樣品溶液。
在一相關態樣中，本發明提供分析腸溶包衣半胱胺珠粒之純度且偵測腸溶包衣半胱胺珠粒中之雜質的方法。該方法包含：研磨腸溶包衣半胱胺珠粒；將研磨珠粒溶解於具有酸性pH的溶劑中以形成包含半胱胺的樣品溶液；將樣品溶液注射至逆相HPLC管柱上；使用包含1-辛磺酸、緩衝劑、乙腈及甲醇的移動相使樣品自管柱中溶離；及使用UV偵測器量測所溶離樣品。
在各種實施例中，其中溶解半胱胺樣品的溶劑包含烷基磺酸、緩衝劑、乙腈及甲醇。例示性溶劑包括HPLC移動相。使用第一及第二移動相對樣品進行梯度溶離時，溶劑典型地為具有較高體積百分率之水性組分及較低體積百分率之有機組分的移動相(一般稱為第一移動相或移動相A)。
樣品溶液注射至逆相HPLC管柱上。樣品溶液典型地以10μL或100μL之體積注射，然而可使用其他注射體積(例如5μL、20μL、30μL、40μL、50μL、60μL、70μL、80μL或90μL樣品溶液)且可使用多次注射(例如兩、三、四或五次注射10μL樣品溶液)。向管柱上注射足量樣品，以便可偵測到與半胱胺相關的物質。注射至管柱上之半胱胺的量通常為至少30μg、至少40μg、至少50μg及/或至少60μg。
HPLC管柱包括填充材料(亦即固定相)。在逆相HPLC中，管柱含有疏水性填充材料。例示性逆相HPLC管柱包括(但不限於)C18管柱、C8管柱、二氧化矽管柱、氰基鍵結之二氧化矽管柱及苯基鍵結之二氧化矽管柱。HPLC管柱中之填充材料通常具有約1μm至約10μm，約1μm至約7μm，約2μm至約5μm，約3μm至約4μm，及/或約3.5μm直徑之粒徑。典型HPLC管柱的內徑為約0.1mm至約10mm、約0.1mm至約7mm、約0.15mm至約5mm、約0.3mm至約5mm、約0.5mm至約5mm、約0.7mm至約5mm、約1mm至約5mm、約1.5mm至約5mm、約2mm至約5mm、約3mm至約5mm、約4mm至約5mm，及/或約4.6mm。HPLC管柱長度通常為約5mm至約500mm，約10mm至約250mm，約20mm至約250mm，約30mm至約250mm，約50mm至約250mm，約75mm至約200mm，及/或約100mm至約150mm。
市售HPLC管柱包括XBRIDGE分析型管柱(Waters,Milford,Massachusetts)，例如內徑及長度分別如下之XBRIDGE分析型管柱：1.0×50mm、1.0×100mm、1.0×150 mm、2.1×10mm、2.1×10mm、2.1×20mm、2.1×30mm、2.1×50mm、2.1×75mm、2.1×100mm、2.1×150mm、3.0×20mm、3.0×30mm、3.0×50mm、3.0×75mm、3.0×100mm、3.0×150mm、4.6×20mm、4.6×30mm、4.6×50mm、4.6×75mm、4.6×100mm、4.6×100mm、4.6×150mm及4.6×250mm。XBRIDGE分析型管柱含有顆粒直徑為例如約2.5μm、約3.5μm及約5μm的填充材料。
使用包含烷基磺酸、緩衝劑、乙腈及甲醇的移動相使樣品自管柱溶離。溶離典型地為梯度溶離。在梯度溶離期間，使用具有不同組成的第一及第二移動相。第一及第二移動相在整個溶離期間以變化的比率混合，使得移動相之組成在溶離過程中發生變化。梯度溶離視情況包括移動相之比率的一或多種階梯式變化。
包含烷基磺酸及緩衝劑的水溶液典型地包含於移動相中的量為該移動相之約5體積%至約95體積%，例如約10體積%至約90體積%、約15體積%至約85體積%、約20體積%至約80體積%、約25體積%至約75體積%、約30體積%至約70體積%、約35體積%至約65體積%、約40體積%至約60體積%及/或約45體積%至約55體積%。亦可使用水溶液之其他量。舉例而言，對樣品進行梯度溶離時，一個移動相可包括較低濃度的水溶液且第二移動相可包括較高濃度的水溶液。因此，水溶液之其他例示性量包括約75體積%至約95體積%、約80體積%至約90體積%、約85體積%、約5體積%至約30體積%、約5體積%至約25體積%、約5體積%至約20體積%，及/或約5體積%至約10體積%。水溶液典型地具有酸性pH，例如pH為約1.5至約6.5、約2至約 6、約2至約5、約2至約4、約2至約3，及/或約2.4至約2.8。
適合烷基磺酸包括(但不限於)乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、戊磺酸、己磺酸、庚磺酸、辛磺酸、壬磺酸及癸磺酸。烷基磺酸(例如1-己磺酸或1-辛磺酸)可以任一種其鹽形式(諸如鈉鹽形式，例如1-己磺酸鈉或1-辛磺酸鈉)包含於移動相之水溶液中。烷基磺酸(或其鹽)典型地包含於水溶液中的濃度為約15mM至約300mM，約20mM至約200mM，約30mM至約150mM，約40mM至約120mM，約50mM至約100mM，及/或約60mM至約90mM。亦可使用烷基磺酸(或其鹽)之其他濃度。舉例而言，對樣品進行梯度溶離時，一個移動相可包括較低濃度的烷基磺酸(或其鹽)且第二移動相可包括較高濃度的烷基磺酸(或其鹽)。因此，烷基磺酸(或其鹽)在水溶液中的其他例示性濃度包括約15mM至約50mM、約15mM至約40mM、約20mM至約30mM、約100mM至約300mM、約120mM至約280mM，及/或約150mM至約250mM。
緩衝劑典型地包含於水溶液中的濃度為約15mM至約200mM，20mM至約150mM，及/或30mM至約100mM。亦可使用緩衝劑之其他濃度。舉例而言，對樣品進行梯度溶離時，一個移動相可包括較低濃度的緩衝劑且第二移動相可包括較高濃度的緩衝劑。因此，緩衝劑在水溶液中的其他例示性濃度包括約15mM至約100mM、約20mM至約75mM、約25mM至約50mM、約75mM至約125mM、約85mM至約115mM、約100mM至約200mM，及/或約 100mM至約150mM。例示性緩衝劑包括在酸性pH(例如pH為約1.5至約6、約2至約5、約2至約4、約2至約3，及/或約2至約2.5)具有pKa的任何緩衝劑。例示性緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、乙酸/乙酸鹽、甘胺酸、甲酸/甲酸鹽，及丁二酸/丁二酸鹽。在各種實施例中，緩衝劑包括磷酸鈉。
乙腈典型地包含於移動相中的量為該移動相之約5體積%至約95體積%，例如約1體積%至約30體積%、約2體積%至約25體積%、約3體積%至約20體積%、約5體積%至約15體積%、約8體積%至約12體積%，及/或約10體積%。亦可使用乙腈之其他量。舉例而言，對樣品進行梯度溶離時，一個移動相可包括較低濃度的乙腈且第二移動相可包括較高濃度的乙腈。因此，乙腈之其他例示性量包括約1體積%至約8體積%、約1體積%至約6體積%、約1體積%至約5體積%、約2體積%至約4體積%、約3體積%、約8體積%至約30體積%、約10體積%至約25體積%、約15體積%至約20體積%，及/或約18體積%。
甲醇典型地包含於移動相中的量為該移動相之約5體積%至約85體積%，例如約10體積%至約80體積%、約15體積%至約75體積%、約20體積%至約70體積%、約25體積%至約65體積%、約30體積%至約60體積%，及/或約35體積%至約55體積%。亦可使用甲醇之其他量。舉例而言，對樣品進行梯度溶離時，一個移動相可包括較低濃度的甲醇且第二移動相可包括較高濃度的甲醇。因此，甲醇之其他例示性量包括約5體積%至約20體積%、約8體積%至約 15體積%、約12體積%、約50體積%至約85體積%、約60體積%至約80體積%，及/或約72體積%。
例示性移動相包含約5體積%至約95體積%之具有約2.0至3.0之pH的水溶液，該水溶液包含烷基磺酸(例如1-己磺酸及/或1-辛磺酸)及磷酸鹽緩衝液；約1體積%至約30體積%乙腈；及約5體積%至約85體積%甲醇。在各種實施例中，水溶液包含約15mM至約300mM烷基磺酸(例如1-己磺酸及/或1-辛磺酸)，及約15mM至約200mM磷酸鹽緩衝液。
可使用在整個溶離期間以不同比率混合之第一及第二移動相對樣品進行梯度溶離。例示性第一移動相包含約75體積%至約95體積%之具有約2.0至3.0之pH的水溶液，該水溶液包含烷基磺酸(例如1-己磺酸及/或1-辛磺酸)及磷酸鹽緩衝液；約1體積%至約8體積%乙腈；及約5體積%至約20體積%甲醇。在各種實施例中，第一移動相之水溶液包含約15mM至約50mM烷基磺酸(例如1-己磺酸及/或1-辛磺酸)，及約15mM至約100mM磷酸鹽緩衝液。例示性第二移動相包含約5體積%至約30體積%之具有約2.0至3.0之pH的水溶液，該水溶液包含烷基磺酸(例如1-己磺酸及/或1-辛磺酸)及磷酸鹽緩衝液；約8體積%至約30體積%乙腈；及約50體積%至約85體積%甲醇。在各種實施例中，第二移動相之水溶液包含約100mM至約300mM烷基磺酸(例如1-己磺酸及/或1-辛磺酸)，及約100mM至約200mM磷酸鹽緩衝液。
在梯度溶離中，梯度典型地始於高百分率之第一移動相(例如約100%之第一移動相)及0%之第二移動相、約 90%之第一移動相及約10%之第二移動相，及/或約80%之第一移動相及約20%之第二移動相。在例如至少5分鐘、至少10分鐘、至少15分鐘、至少20分鐘、至少25分鐘及/或至少30分鐘期間，第一移動相相對於第二移動相之比率連續降低。在時段結束時，第一移動相之百分率低於梯度開始時之百分率，例如約30%之第一移動相及約70%之第二移動相、約40%之第一移動相及約60%之第二移動相、約50%之第一移動相及約50%之第二移動相、約60%之第一移動相及約40%之第二移動相、及/或約70%第一移動相及約30%之第二移動相。在流動速率為1mL/min的例示性溶離中，溶離概況提供100%之第一移動相歷時2分鐘，接著在18分鐘期間內，第一移動相之量線性降低至60%且第二移動相之量線性增大至40%，接著提供60%之第一移動相及40%之第二移動相歷時5分鐘，且接著提供100%之第一移動相歷時15分鐘。
使用適合流動速率，例如約0.001mL/min至約2mL/min、約0.01mL/min至約2mL/min、約0.1mL/min至約2mL/min、約0.5mL/min至約2mL/min，及/或約1mL/min，使樣品自管柱溶離。此外，樣品在適合管柱溫度下溶離，例如約20℃至約80℃、約25℃至約60℃、約30℃至約50℃，及/或約40℃。
使用UV偵測器量測所溶離樣品且使用適合記錄裝置記錄信號。所溶離樣品典型地在以下波長下量測：約170nm至約250nm、約170nm至約240nm、約170nm至約230nm、約170nm至約220nm、約170nm至約210nm、180nm至約250nm、約180nm至約240nm、約180nm至約230nm、 約180nm至約220nm、約180nm至約210nm、約190nm至約250nm、約190nm至約240nm、約190nm至約230nm、約190nm至約220nm、約190nm至約210nm、約200nm至約250nm、約200nm至約240nm、約200nm至約230nm、約200nm至約220nm、約200nm至約210nm、約250nm或小於250nm、約240nm或小於240nm、約230nm或小於230nm、約220nm或小於220nm、及/或約210nm或小於210nm。
半胱胺處理
用於根據本發明方法分析之半胱胺調配物包含所有形式的半胱胺，包括醫藥學上可接受之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」為經調配可變成用於醫藥用途之化合物的鹽，包括(但不限於)金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂、鈣等)及氨或有機胺之鹽。半胱胺衍生物之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽及磷酸半胱胺衍生物。半胱胺之例示性形式為半胱胺酒石酸氫鹽。
半胱胺調配物可為立即釋放型調配物。立即釋放型調配物通常可藉由溶於適合溶劑中形成樣品溶液來製備以供分析。若需要，則立即釋放型半胱胺調配物可在溶解之前研磨或以其他方式解聚。若半胱胺調配物存在於膠囊或其他個別劑量單元中，則膠囊或其他單元可敞開且將內含物排入適合容器中後進行溶解。
半胱胺調配物亦可為延遲釋放型調配物，諸如腸溶包衣半胱胺調配物。為了製備延遲釋放型半胱胺調配物， 諸如腸溶包衣半胱胺珠粒，通常將珠粒研磨而形成粉末或隨一定量的適合溶劑一起研磨而形成糊狀物。所得粉末或糊狀物接著溶解而形成供分析用之樣品溶液。
腸溶包衣延長釋放，直至半胱胺產物到達腸道，典型地到達小腸。由於腸溶包衣，因此遞送至小腸得以改良，從而改良活性成分之吸收、同時減少胃副作用。例示性腸溶包衣半胱胺產物描述於2007年8月9日公開的國際公開案第WO 2007/089670號中，該案以全文引用的方式併入本文中。
一般而言，腸溶包衣包含聚合物材料，此材料防止半胱胺產物在胃之較低pH環境中釋放，但在稍微較高的pH(典型地為4或5之pH)下離子化，且從而充分溶解於小腸中以逐漸釋放其中的活性劑。因此，pKa在約3至5範圍內的多元酸為最有效的腸溶包衣材料之一。適合的腸溶包衣材料包括(但不限於)聚合明膠、蟲膠、CNF型甲基丙烯酸共聚物、纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素鄰苯二甲酸氫酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、纖維素乙酸酯偏苯三酸酯(CAT)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯、二氧基丙基甲基纖維素丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)，及丙烯酸聚合物及共聚物，其典型地由丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯及/或甲基丙烯酸乙酯與丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之共聚物(Eudragit NE、Eudragit RL、Eudragit RS)形成。
實例 實例1
藉由使用XBRIDGE C18管柱(尺寸：150mm×4.6mm；填料粒徑：3.5μm)的梯度溶離HPLC(Waters,Milford,Massachusetts)評估半胱胺酒石酸氫鹽樣品。自動取樣器溫度為4℃。將約10μL或約100μL樣品注射至管柱上。管柱溫度為40℃且樣品根據以下概況、以1.0mL/min之流動速率溶離：
移動相A含有23.6mM 1-辛磺酸鈉及29.0mM磷酸鈉(pH 2.6)/乙腈/甲醇85/3/12(v/v/v)。移動相B含有0.20M 1-辛磺酸鈉及0.10M磷酸鈉(pH 2.6)/乙腈/甲醇10/18/72(v/v/v)。1-辛磺酸純度為98%。使用UV偵測器在210nm進行偵測。
參考溶液製備。半胱胺酒石酸氫鹽分析性參考標準物之參考溶液如下製備。使用低光化玻璃器皿，製備在移動相A中具有0.54mg/mL半胱胺酒石酸氫鹽分析性參考標準物之標稱濃度的工作標準及工作檢查標準溶液。使用低光化玻璃器皿，製備在移動相A中具有0.30mg/mL半胱胺酒石酸氫鹽分析性參考標準物之標稱濃度的工作靈敏性溶液，其對應於半胱胺之定量極限(limit of quantification，LOQ)。使用之前不超過7天，藉由卡爾費歇爾滴定(Karl Fischer titration)或熱解重量分析(thermal gravimetric analysis，TGA)測定半胱 胺酒石酸氫鹽分析性參考標準物之水含量。參考標準物在氮氣下保護下冷藏儲存。
珠粒製備型分析樣品製備。根據以下程序製備腸溶包衣半胱胺(RP103)微珠粒用於分析。腸溶包衣半胱胺調配物RP103描述於共同擁有之申請案第___號(代理人案號31075/47722)(以引用的方式併入本文中)中。使用球磨，在27Hz歷時約1分鐘將約3.7g RP103珠粒研磨成細粉末。將細粉末轉移至琥珀色瓶中儲存。藉由添加370.4mg±5mg細粉末至250mL低光化容量瓶中且用移動相A稀釋來雙重複製備儲備珠粒製備型分析樣品溶液。混合物用攪拌棒攪拌至少15分鐘。經由0.45μm耐綸過濾器過濾約15mL所得溶液，前5mL丟棄。所得儲備珠粒製備型分析樣品溶液之半胱胺濃度為約0.300mg/mL。藉由將4.0mL儲備珠粒製備型分析樣品溶液置放於25mL低光化容量瓶中且用移動相A足量稀釋來製備工作珠粒製備型樣品溶液。所得工作珠粒製備型樣品溶液之半胱胺濃度為約0.048mg/mL。
分析樣品製備。根據以下程序製備含有腸溶包衣半胱胺(RP103)微珠粒的膠囊用於分析。為了減少暴露於光及氧，一天內完成樣品製備(從完整膠囊之初始稱重至樣品小瓶向HPLC裝載)。對十個膠囊稱重。將膠囊內含物排空且對空殼稱重以測定平均膠囊填充重量。使用球磨，在27Hz歷時約1分鐘將膠囊內含物研磨成細粉末。將細粉末轉移至琥珀色瓶中儲存。藉由添加1個膠囊之適量細粉末(如依據平均膠囊填充重量所測定)至25mL低光化容量瓶中且用移動相A稀釋來雙重複製備儲備樣品溶液。混合物用攪拌棒攪拌至少15 分鐘。所得溶液在約3400rpm離心5分鐘。經由0.45μm耐綸過濾器(Acrodisc，25mm直徑)過濾約15mL離心溶液，前5mL丟棄，獲得儲備樣品溶液。藉由將6.0mL儲備樣品溶液(對於25mg膠囊)或2.0mL樣品儲備溶液(對於75mg膠囊)置放於10mL低光化容量瓶中且用移動相A足量稀釋來製備工作樣品溶液。
內含物均一性樣品製備。根據以下程序製備含有腸溶包衣半胱胺(RP103)微珠粒的膠囊用於分析。為了減少暴露於光及氧，一天內完成樣品製備(從完整膠囊之初始稱重至樣品小瓶向HPLC裝載)。對十個膠囊稱重。將各膠囊之內含物排入各別研缽中且對空殼稱重以測定個別膠囊填充重量。向研缽內添加約1至2mL移動相A。珠粒立即研磨成糊狀物。若需要，則向糊狀物中再添加多達總共5mL的移動相A。糊狀物轉移至250mL低光化容量瓶中。研缽及杵用移動相A充分沖洗且沖洗溶液收集於同一燒瓶中。移動相A填滿燒瓶之約四分之三且攪拌至少15分鐘。燒瓶用移動相A補足。經由0.45μm耐綸過濾器(Acrodisc，25mm直徑)過濾約20mL所得溶液，前5mL丟棄，獲得儲備CU樣品溶液。藉由將12.0mL儲備CU樣品溶液(對於25mg膠囊)或4.0mL儲備CU樣品溶液(對於75mg膠囊)置放於25mL低光化容量瓶中且用移動相A足量稀釋來製備工作CU樣品溶液。所得工作CU樣品溶液之半胱胺濃度為約0.048mg/mL。
資料分析。半胱胺工作標準溶液濃度是根據以下方程式計算：半胱胺濃度(Cstd)=半胱胺酒石酸氫鹽分析性參考標準物mg×Pf/25.0mL
Pf表示標準材料之純度係數。Pf是根據以下方程式計算：Pf=B×(100-水)×C/100
其中B=半胱胺酒石酸氫鹽分析性參考標準物中之無水半胱胺游離鹼(標準瓶標籤上以十進位值表示)，水=水含量，如使用前不超過7天依據卡爾費歇爾滴定或TGA所測定(以百分比表示)，及C=胱胺校正值(以標準瓶標籤上之十進位值表示)。
每個膠囊之半胱胺量是根據以下方程式計算：每個膠囊之半胱胺mg=(ASam/AStd)×CStd×DF×(AveWt/SamWt)其中ASam=在10μL注射情況下，樣品層析譜中之半胱胺峰面積，AStd=在10μL注射情況下，所有工作標準溶液層析譜中之半胱胺平均峰面積，CStd=工作標準溶液中之半胱胺濃度(mg/mL)，DF=稀釋係數(對於75mg膠囊為125；對於25mg膠囊為41.6667)，AveWt=平均膠囊填充重量(mg)，及SamWt=樣品重量(mg)。
對於內含物均一性，根據以下方程式計算每個膠囊之半胱胺量：每個膠囊之半胱胺mg=(ASam/AStd)×CStd×DF其中ASam=在10μL注射情況下，樣品層析譜中之半胱胺峰面積，AStd=在10μL注射情況下，所有工作標準溶液層析譜中之半胱胺平均峰面積，CStd=工作標準溶液中之半胱胺濃度(mg/mL)，及 DF=稀釋係數(對於75mg膠囊為1562.5；對於25mg膠囊為520.8)。
對於珠粒製備型分析，根據以下方程式計算每個膠囊之半胱胺量：每個膠囊之半胱胺mg=(ASam/AStd)×CStd×DF×(AveWt/SamWt)
其中ASam=在10μL注射情況下，樣品層析譜中之半胱胺峰面積，AStd=在10μL注射情況下，所有工作標準溶液層析譜中之半胱胺平均峰面積，CStd=工作標準溶液中之半胱胺濃度(mg/mL)，DF=稀釋係數(使用75mg稀釋係數1562.5)，AveWt=平均膠囊填充重量(mg)(使用目標填充重量370.4mg)，及SamWt=樣品重量(mg)(使用樣品製備中所用的實際重量)。
根據以下方程式計算分析、內含物均一性及珠粒製備型分析樣品溶液的標籤宣稱百分比(% LC)：%LC=(半胱胺mg)/LC×100%
其中半胱胺mg=依據上文適用方程式計算的量，及LC=標籤宣稱之量(75mg或25mg)(珠粒製備型分析使用75mg)。
與半胱胺酒石酸氫鹽(包括半胱胺雜質)相關之物質(諸如胱胺)的量是根據以下方程式計算：相關物質mg=(ARS/AStd)×(CStd/RRF)×DF×(AveWt/SamWt)
其中ARS=在100μL注射情況下，工作樣品溶液層析譜中之任何相關物質之峰面積(RRT 0.48之前的峰值不考慮；移動 相A/空白(100μL注射)之第二次注射之層析譜中所觀測到之峰值亦不考慮)，AStd=在10μL注射情況下，所有工作標準溶液層析譜中之半胱胺平均峰面積，CStd=工作標準溶液中之半胱胺濃度(mg/mL)，RRF=相對反應係數(胱胺為0.98；其他相關物質為1.00)，DF=稀釋係數(對於75mg膠囊為12.5；對於25mg膠囊為4.16667)，AveWt=平均膠囊填充重量(mg)，及SamWt=由工作樣品溶液製得之樣品細粉末重量(mg)。
胱胺及其他個別相關物質之重量百分比是根據以下方程式測定：個別相關物質%=相關物質mg/半胱胺mg×100%
其中相關物質mg=上文所計算之相關物質之量，及半胱胺mg=分析樣品中之半胱胺之量。
總相關物質之百分比是藉由對大於或等於0.05%之所有相關物質求和來確定。28分鐘之後的峰值不考慮。與不考慮與純度計算無關之早期溶離峰之先前電化學偵測方法相比，上述方法測定早期峰為雜質且如上文所述求出早期溶離峰之積分。
根據確定相關物質之重量百分比的上述程序測試五批腸溶包衣半胱胺(RP103)(延遲釋放型，75mg強度)及兩批無腸溶包衣半胱胺(Cystagon®)(立即釋放型)。在分批釋放時(「0時」)及在分批釋放之後12個月或18個月測試五個RP103分批。各種相關物質之百分比是以半胱胺之重量百分 比計算。由於測定RRF的足量相關物質未分離，因此向各種相關物質(除胱胺外)指定1.00之RRF。對於胱胺而言，RRF經測定為0.98。測試結果提供於表1中且代表性層析譜提供於圖1中。

Claims (18)

  1. 一種分析包含半胱胺之組合物之純度的方法，該方法包含：(i)將包含半胱胺之樣品溶液注射至逆相HPLC管柱上；(ii)使用包含烷基磺酸、緩衝劑、乙腈及甲醇之移動相使該樣品自該管柱溶離；及(iii)使用UV偵測器在約170nm至約250nm之波長下量測該溶離之樣品；其中該樣品係利用梯度溶離加以溶離，該溶離包含利用第一及第二移動相對該樣品進行梯度溶離，其中該第一移動相包含：約75體積%至約95體積%之水溶液，該水溶液具有約2.0至3.0之pH且包含烷基磺酸及磷酸鹽緩衝液，約1體積%至約8體積%之乙腈，及約5體積%至約20體積%之甲醇；及該第二移動相包含：約5體積%至約30體積%之水溶液，該水溶液具有約2.0至3.0之pH且包含烷基磺酸及磷酸鹽緩衝液，約8體積%至約30體積%之乙腈，及約50體積%至約85體積%之甲醇。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含將半胱胺樣品溶解於具有酸性pH之溶劑中以形成包含半胱胺之樣品溶液。
  3. 一種分析腸溶包衣半胱胺珠粒之純度之方法，該方法包含：(i)研磨腸溶包衣半胱胺珠粒；(ii)將該等經研磨之珠粒溶解於具有酸性pH之溶劑中以形成包含半胱胺之樣品溶液；(iii)將該樣品溶液注射至逆相HPLC管柱上；(iv)使用包含烷基磺酸、緩衝劑、乙腈及甲醇之移動相使該樣品自該管柱溶離；及(v)使用UV偵測器在約170nm至約250nm之波長下量測該溶離之樣品；其中該樣品係利用梯度溶離加以溶離，該溶離包含利用第一及第二移動相對該樣品進行梯度溶離，其中該第一移動相包含：約75體積%至約95體積%之水溶液，該水溶液具有約2.0至3.0之pH且包含烷基磺酸及磷酸鹽緩衝液，約1體積%至約8體積%之乙腈，及約5體積%至約20體積%之甲醇；及該第二移動相包含：約5體積%至約30體積%之水溶液，該水溶液具有約2.0至3.0之pH且包含烷基磺酸及磷酸鹽緩衝液，約8體積%至約30體積%之乙腈，及約50體積%至約85體積%之甲醇。
  4. 如請求項2或3之方法，其中該溶劑包含烷基磺酸、緩衝劑、乙腈及甲醇。
  5. 如請求項1或3之方法，其中該HPLC管柱中之填充材料具有約1μm至約10μm直徑之粒徑。
  6. 如請求項1或3之方法，其中該HPLC管柱具有約0.1mm至約10mm之內徑。
  7. 如請求項1或3之方法，其中該溶離之樣品係使用UV偵測器在約180nm至約230nm之波長下量測。
  8. 如請求項1或3之方法，其中該第一移動相之該水溶液包含：約15mM至約50mM之烷基磺酸，及約15mM至約100mM磷酸鹽緩衝液。
  9. 如請求項1或3之方法，其中該第二移動相之該水溶液包含：約100mM至約300mM之烷基磺酸，及約100mM至約200mM磷酸鹽緩衝液。
  10. 如請求項1或3之方法，其中該樣品係使用約0.001mL/min至約2mL/min之流動速率加以溶離。
  11. 如請求項1或3之方法，其中該樣品溶液包含半胱胺酒石酸氫鹽。
  12. 如請求項3之方法，其中該等珠粒經研磨形成粉末。
  13. 如請求項3之方法，其中該等珠粒經研磨形成糊狀物。
  14. 一種分析包含半胱胺之組合物之純度之方法，該方法包含：(i)將半胱胺樣品溶解於具有酸性pH之溶劑中以形成包含半胱胺之樣品溶液；(ii)將該樣品溶液注射至C18逆相HPLC管柱上；(iii)使用第一及第二移動相使該樣品自該管柱梯度溶離，其中該第一移動相包含：約85體積%之水溶液，該水溶液具有約2.6之pH且包含約23.6mM 1-辛磺酸鈉及約29mM磷酸鈉；約3體積%乙腈；及約12體積%甲醇，及該第二移動相包含：約10體積%之水溶液，該水溶液具有約2.6之pH且包含約0.2M 1-辛磺酸鈉及約0.1M磷酸鈉；約18體積%乙腈；及約72體積%甲醇；及(iv)使用UV偵測器在約210nm或小於210nm之波長下量測該溶離之樣品。
  15. 如請求項14之方法，其包含根據以下概況以約1.0mL/min之流動速率進行梯度溶離：
  16. 如請求項14之方法，其中該HPLC管柱中之填充材料具有約3.5μm直徑之粒徑。
  17. 如請求項14之方法，其中該HPLC管柱具有約150mm之長度及約4.6mm之內徑。
  18. 如請求項1、3及14中任一項之方法，其包含將至少30μg半胱胺注射至該管柱上。
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